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CN110431139A - 氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途 - Google Patents

氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途 Download PDF

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CN110431139A CN201880017916.4A CN201880017916A CN110431139A CN 110431139 A CN110431139 A CN 110431139A CN 201880017916 A CN201880017916 A CN 201880017916A CN 110431139 A CN110431139 A CN 110431139A
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Abstract

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中R1具有本文所定义的含义。本说明书还涉及具有式(I)的化合物及其盐治疗或预防ATM介导的疾病，包括癌症的用途。本说明书进一步涉及包含经取代的咪唑并[4,5‑c]喹啉‑2‑酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及包含此类化合物和盐的试剂盒。

Description

氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的 用途
技术领域
本说明书涉及经氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物和盐选择性地调节共济失调毛细血管扩张症突变的(“ATM”)激酶，并且因此本说明书还涉及氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其盐治疗或预防ATM介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及包含氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及包含此类化合物和盐的试剂盒。
背景技术
ATM激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，最初鉴定为在共济失调毛细血管扩张症中的突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22-23上并且编码约350kDa的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3-激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域由调节ATM激酶活性和功能的FRAP-ATM-TRRAP结构域和FATC结构域侧翼。ATM激酶已被鉴定为通过双链断裂引起的DNA损伤应答的主要参与者。它主要在S/G2/M细胞周期过渡中并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、HR修复以及促存活信号级联放大，以便在DNA损伤后保持细胞完整性(Lavin,M.F.；Rev.Mol.CellBiol.[分子细胞生物学综述]2008,759-769)。
ATM激酶信号传导大致可分为两类：典型途径，该途径与来自双链断裂的Mre11-Rad50-NBS1复合物在一起发信号并激活DNA损伤检查点；和活化的若干非典型模式，这些模式通过其他形式的细胞应激被激活(Cremona等人,Oncogene[癌基因]2013,3351-3360)。
ATM激酶迅速地、强劲地被激活以响应于双链断裂，且据说能够在过量的800种底物中磷酸化(Matsuoka等人,Science[科学]2007,1160-1166)，协调多个应激反应途径(Kurz和Lees Miller,DNA Repair[DNA修复]2004,889-900)。ATM激酶以无活性同型二聚体形式主要存在于细胞的细胞核中，但在感测到DNA双链断裂(典型途径)时在Ser1981上自磷酸化，导致具有全激酶活性的单体的解离(Bakkenist等人,Nature[自然]2003,499-506)。这是一个关键的激活事件，并且因此针对肿瘤途径依赖性，ATM phospho-Ser1981是直接药效学生物标志物和患者选择生物标志物。
ATM激酶响应于由常见抗癌治疗如电离辐射和拓扑异构酶-II抑制剂(多柔比星、依托泊苷)所造成的直接的双链断裂，而且通过复制过程中的单链断裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶-I抑制剂(例如伊立替康和托泊替康)。ATM激酶抑制可以增强任何这些药剂的活性，并且结果是ATM激酶抑制剂预期在癌症的治疗中是有用的。
CN102372711A报道了某些咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物被称为PI3-激酶α和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(“mTOR”)激酶的双重抑制剂。在CN102372711A中报道的这些化合物如下：
在CN102372711A中报道的某些化合物
CN102399218A报道了某些咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物被称为PI3-激酶α抑制剂。在CN102399218A中报道的这些化合物如下：
在CN102399218A中报道的某些化合物
虽然这些化合物或CN102372711A以及CN102399218A被报道具有对抗PI 3-激酶α并且在某些情况下对抗mTOR激酶的活性，但对研发更有效对抗不同激酶(如ATM激酶)的新化合物仍存在需求。对以高选择性方式(即，通过比其他生物靶标更有效地调节ATM)作用于某些激酶(像ATM激酶)的新化合物进一步存在需求。
如在本说明书中别处(例如在实验部分中描述的基于细胞的测定中)证明的，本说明书的这些化合物通常具有非常强的ATM激酶抑制活性，但对其他酪氨酸激酶，如PI 3-激酶α、mTOR激酶以及共济失调毛细血管扩张症和Rad3-相关蛋白(“ATR”)激酶具有不太强的活性。因此，本说明书的这些化合物不仅抑制ATM激酶，还可以被认为是ATM激酶的高选择性抑制剂。
作为其高选择性性质的结果，本说明书的这些化合物预期在ATM激酶牵连于其中的疾病的治疗中(例如，在癌症的治疗中)特别有用，但其中希望的是最小化由于其他酪氨酸激酶，如PI 3-激酶α、mTOR激酶以及ATR激酶的抑制可能产生的脱靶作用或毒性。
希望的是药物化合物具有药代动力学特性，这些特性允许它们以可耐受的水平向患者给药。不良的药代动力学特性可能是临床开发中候选药物失败的原因。不良的药代动力学特性的实例是快速代谢，这可导致药物快速从体内清除，从而降低其治疗益处。尽管可能通过更频繁的或更高剂量的给药来克服快速药物清除，但是此类方法可能降低患者依从性和/或使患者暴露于副作用增加的风险中。解决快速代谢问题的另一种方法是用氘取代药物分子中的一个或多个碳键合的氢原子(A.B.Foster,Trends in PharmacologicalSciences[药理科学趋势],1984(5),524-527)。与氢相比，氘与碳形成更强的键，并且在一些情况下，增加的键稳定性可以影响药物的药代动力学特性，例如，通过延迟其代谢的某些途径。用氘取代药物分子中的一个或多个碳键合的氢原子赋予可忽略的空间效应，因此与其非氘代等效物相比，氘代替氢预期不会影响药物的生物活性。然而，到目前为止，仅一小部分的氘代药物获得批准，并且即使当氘原子掺入已知的代谢位点时，氘修饰对药物的药代动力学特性的影响也是不可预测的。
预期本说明书的化合物显示出以下药代动力学特性，这些药代动力学特性表明适用于向患者给予的特征。
发明内容
共同未决的申请PCT/EP2016/071782描述了经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物是ATM激酶的选择性调节剂；本文描述了这些调节剂的衍生物。简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是H或D。
本说明书还部分地描述了药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
本说明书还部分地描述了用于在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本发明不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。
在第一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是H或D。
“氢”或“H”基团相当于氢原子。其上附接氢基团的原子可被认定为是未经取代的。
在本文所描述的具有式(I)的化合物中，具体指定为“D”或“氘”的位置应理解为具有在丰度上比氘的天然丰度(其为0.015％，即氘的掺入至少为45％)大至少3000倍的氘。在其他实施例中，具有式(I)的化合物对于每个指定的氘原子具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。例如，具有式(I)的化合物对于每个指定的氘原子可具有至少6466.7(97％氘掺入)的同位素富集因子。氘掺入可通过本领域已知的技术(如1H NMR光谱法)测量。
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和使用],P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA[魏因海姆/苏黎世：威利-VCH/VHCA出版社],2002。具有式(I)的化合物的合适的药学上可接受的盐例如是酸-加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与合适的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自下组的无机酸来形成，该组由以下组成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自下组的有机酸来形成，该组由以下组成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是甲磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是单-甲磺酸盐，即具有式(I)的化合物对甲磺酸的化学计量是1:1。
在一个实施例中，提供了4,6-二氘-7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了4,6-二氘-7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了4,6-二氘-7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了4-氘-7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了4-氘-7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了4-氘-7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半-水合物、一-水合物、二-水合物、三-水合物或其替代量。本发明涵盖具有式(I)的化合物的所有此类溶剂化和非溶剂化形式，特别是就此类形式具有ATM激酶抑制活性的程度而言，如例如使用本文所描述的测试测量的。
本说明书中所描述的化合物和盐的原子能以其同位素存在。本发明涵盖具有式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如具有式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素)。
本说明书中所描述的化合物和盐能以互变异构体的混合物存在。“互变异构体”是结构异构体，其存在于由氢原子的迁移产生的平衡中。本发明包括具有式(I)的化合物的所有互变异构体，特别是就此类互变异构体具有ATM激酶抑制活性的程度而言。
本说明书中所描述的化合物和盐可以是晶体，并且可以展示一种或多种晶体形式。本发明涵盖具有式(I)的化合物的任何晶体或非晶形形式，或此类形式的混合物，它们都具有ATM激酶抑制活性。
通常已知可以使用常规技术表征结晶物质，如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法。这些结晶物质的水含量可以通过卡尔费歇尔分析(Karl Fischer analysis)测定。
作为其ATM激酶抑制活性的结果，预期具有式(I)的化合物、及其药学上可接受的盐在疗法中(例如在至少部分由ATM激酶介导的疾病或医学病症，包括癌症的治疗中)是有用的。
在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
“ATM激酶抑制活性”是指作为对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的存在的直接或间接响应，ATM激酶的活性相对于在不存在具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐下ATM激酶的活性降低。此类活性的降低可以归因于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与ATM激酶的直接相互作用，或归因于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种反过来影响ATM激酶活性的其他因素相互作用。例如，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过直接与ATM激酶结合、通过(直接或间接)引起另一因素降低ATM激酶活性、或通过(直接或间接)降低存在于细胞或生物体中的ATM激酶的量来降低ATM激酶。
术语“治疗(therapy)”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“治疗(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”应以相应的方式被解释。
术语“预防(prophylaxis)”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和次级预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“治疗”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加治疗”(applying therapy)，其中“治疗”(therapy)是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由ATM激酶介导的疾病中使用。在一个实施例中，由ATM激酶介导的所述疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在亨廷顿病的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作神经保护剂。
“神经保护剂”是指有助于相对保留神经元结构和/或功能的试剂。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗由ATM激酶介导的疾病的药物的用途。在一个实施例中，由ATM激酶介导的所述疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗癌症的药物的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗亨廷顿病的药物的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用作神经保护剂的药物的用途。
在一个实施例中，提供了用于在需要此类治疗的温血动物中治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在任何实施例中，其中ATM激酶的抑制是有益的疾病可以是亨廷顿病。
在一个实施例中，提供了用于在需要此类治疗的温血动物中有助于相对保留神经元结构和/或功能的治疗方法，该治疗方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所描述的具有式(I)的化合物的量，该量在受试者中有效地提供“治疗”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或障碍。在癌症的情况下，如在以上“治疗(therapy)”、“治疗(treatment)”和“预防(prophylaxis)”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察或可测量的变化。例如，该有效量可以减少癌症或肿瘤细胞的数量；减小总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官(例如包括软组织和骨)中；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；改善生活质量；或此类作用的组合。有效量可以是足以减少响应于ATM激酶活性的抑制的疾病的症状的量。对于癌症治疗，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、应答期、和/或生活质量来测量体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以根据给予途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂的共同使用而改变。例如，在使用组合疗法的情况下，当组合时，本说明书中所描述的具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是共同有效于治疗动物患者中的所靶向的障碍。在该背景下，如果它们在组合时足以降低如以上所述的响应于ATM活性抑制的疾病的症状，则组合的量是“治疗有效量”。典型地，本领域技术人员可以通过例如从针对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的、本说明书中所描述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。
“温血动物”包括例如人类。
在一个实施例中，提供了用于在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，所述癌症可以选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。所述癌症还可以选自下组，该组由以下组成：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，可以采用以下实施例：
在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。
在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，该癌症是食道癌。
在一个实施例中，该癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，该癌症是子宫内膜癌。
在一个实施例中，该癌症是宫颈癌。
在一个实施例中，该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施例中，该癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。
在一个实施例中，该癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是三阴性乳腺癌。
“三阴性乳腺癌”是不表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu的基因的任何乳腺癌。
在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是肺癌。在一个实施例中，该肺癌是小细胞肺癌。在一个实施例中，该肺癌是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
当癌症扩散到脑膜(覆盖脑和脊髓的组织层)时，“柔脑膜转移”发生。转移可以通过血液扩散至脑膜，或它们可以从脑转移开始行进，该脑转移由流经脑膜的脑脊髓液(CSF)运载。在一个实施例中，该癌症是非转移性癌症。
在本说明书中所描述的抗癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的治疗的组合。此类常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地给予，以进行治疗。
放射疗法可以包括以下治疗类别中的一种或多种：
i.使用电磁辐射的外部放射治疗，和使用电磁辐射的术中放射治疗；
ii.内部放射治疗或近距离放射治疗；包括间质性放射治疗或腔内放射治疗；或
iii.全身放射治疗，包括但不限于碘131和锶89。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法，用于在癌症的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，该癌症选自胶质母细胞瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该癌症选自胶质母细胞瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及放射疗法。在一个实施例中，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症选自胶质母细胞瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时地、分别地或顺序地给予放射疗法。在一个实施例中，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
在任何实施例中，该放射疗法选自由以上点(i)-(iii)下列出的放射疗法类别中的一种或多种组成的组。
化学疗法可以包括以下抗肿瘤物质类别中的一种或多种：
i.抗肿瘤剂及其组合，如DNA烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥样异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亚硝基脲像卡莫司汀)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素(adriamycin)、博莱霉素、多柔比星、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像紫杉醇和泰索帝，以及保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康以及喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；和Hsp90抑制剂，如坦螺旋霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)、ATR激酶的抑制剂(如AZD6738)；和WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)；
ii.抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)以及西地尼布(AZD2171)；如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856以及WO 98/13354中披露的那些化合物；和通过其他机理起作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)、或血管生成素及其受体(Tie-1和Tie-2)的抑制剂、PLGF的抑制剂、δ-样配体的抑制剂(DLL-4)；
iii.免疫治疗方法，包括例如体外和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒性白细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无反应性或调节性T细胞功能的方法；增强对肿瘤的T细胞应答的方法，如对于CTLA4(例如易普利姆玛和曲美木单抗)、B7H1、PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)、PD-L1(例如MEDI4736)的阻断抗体和对于CD137的激动剂抗体；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，使用肿瘤相关抗原的抗体和耗尽靶细胞类型的抗体(例如未缀合的抗CD20抗体，如利妥昔单抗、放射性标记的抗CD20抗体托西莫(Bexxar)和泽娃灵(Zevalin)、以及抗CD54抗体坎帕斯(Campath))的方法；使用抗独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；和利用抗体-毒素偶联物(例如，抗CD33抗体麦罗塔(Mylotarg))；免疫毒素，如莫西莫单抗(moxetumumab)pasudotox；toll样受体7或toll样受体9的激动剂的方法；
iv.功效增强剂，如亚叶酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质被组合给予。在一个实施例中，存在另外一种抗肿瘤物质。在一个实施例中，存在另外两种抗肿瘤物质。在一个实施例中，存在另外三种或更多种抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于同时、分别或顺序治疗癌症。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在一个实施例中，提供了在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分别地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及该另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：列于以上点(i)-(iv)下的抗肿瘤物质的一种或多种。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被组合给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种抗肿瘤剂，用于同时、分别或顺序治疗癌症。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于癌症治疗，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予，该抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。在一个实施例中，该癌症是乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)。在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及伊立替康，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被组合给予。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及FOLFIRI，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与FOLFIRI被组合给予。在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
FOLFIRI是包含亚叶酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的组合的给药方案。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被组合给予。在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与托泊替康被组合给予。在一个实施例中，该癌症是小细胞肺癌。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与免疫疗法被组合给予。在一个实施例中，该免疫疗法是列于以上点(iii)下的药剂中的一种或多种。在一个实施例中，该免疫疗法是抗-PD-L1抗体(例如MEDI4736)。
根据另一个实施例，提供了试剂盒，该试剂盒包括：
a)呈第一单位剂型的、具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)呈另外的单位剂型的又另一抗肿瘤物质；
c)用于包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在一个实施例中，该抗肿瘤物质包括抗肿瘤剂。
在抗肿瘤剂被提及的任何实施例中，该抗肿瘤剂是列于以上点(i)下的药剂中的一种或多种。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物被给予，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种赋形剂将取决于以下因素，如给予方式和提供的组合物的形式。合适的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如，描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用赋形剂手册]中,第六版,英国医药出版社(Pharmaceutical Press),由Rowe,Ray C；Sheskey,Paul J；Quinn,Marian编写。药学上可接受的赋形剂可以作为例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂起作用。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
这些药物组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入给予(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入给予(例如作为细碎粉末)，或肠胃外给予(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药的栓剂。这些组合物可以通过本领域熟知的常规方法来获得。旨在用于口服使用的组合物可含有另外的组分，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
具有式(I)的化合物通常以2.5-5000mg/m2动物体面积、或约0.05-100mg/kg范围内的单位剂量给予温血动物，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如0.1-250mg的活性成分。日剂量将必然随所治疗的宿主、具体的给予途径、共给予的任何治疗、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体患者的执业医生可以确定最佳剂量。
本文所描述的这些药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且因此预期在治疗中是有用的。
同样地，在一个实施例中，提供了用于治疗的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在癌症的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在其中ATM激酶的抑制是有益的癌症的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在治疗以下疾病中使用的药物组合物：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实例
通过以下实例阐明本发明的多个实施例。本发明不被解释为受限于这些实例。在实例的制备期间，通常：
i.除非另行说明，否则在环境温度(即在约17℃至30℃的范围内)和在惰性气体(如氮气)的气氛下进行操作；
ii.通过旋转蒸发或使用Genevac真空设备进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理程序；
iii.在自动Armen Glider Flash：Spot II Ultimate(阿芒仪器公司(ArmenInstrument)，圣阿韦(Saint-Ave)，法国)上或自动Presearch combiflash上伴随使用从德国达姆施塔特的默克公司(Merck，Darmstad，Germany)获得的预包装Merck正相Si60二氧化硅柱体(粒度测量：15-40或40-63μm)、silicycle二氧化硅柱体或graceresolv二氧化硅柱体进行快速色谱纯化；
iv.在装有ZMD或ZQ ESCi质谱仪和沃特斯X-Terra反相柱或沃特斯X-Bridge反相柱或沃特斯SunFire反相柱(C-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm直径，100mm长度，40mL/分钟的流速)的沃特斯仪器(600/2700或2525)上，使用水(含有1％氨)和乙腈的极性递减混合物或者水(含有0.1％甲酸)和乙腈的极性递减混合物作为洗脱液进行制备型色谱法；
v.产率，在存在的情况下，不必是可达到的最大值；
vi.具有式(I)的终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法，伴随以δ标尺测量的NMR化学位移值来证实。使用Bruker advance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker 400(400MHz)或Bruker 300(300MHz)仪器测定质子核磁共振谱；在282MHz或376MHz处测定19F NMR；在75MHz或100MHz处测定13C NMR；除非另外指明，在大约20℃-30℃下进行测量；已使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号；
vii.具有式(I)的终产物还通过液相色谱法之后的质谱法(LCMS)来表征；使用装有沃特斯ZQ ESCi或ZMD ESCi质谱仪和XBridge 5μm C-18柱(2.1x 50mm)的沃特斯Alliance HT(2790&2795)在2.4mL/min的流速下，使用95％A+5％C至95％B+5％C的溶剂系统(其中A＝水，B＝甲醇，C＝1:1甲醇:水(含有0.2％碳酸铵))经4分钟；或通过使用装有Phenomenex Gemini-NX C18 3.0x50 mm、3.0μM柱或等效物(碱性条件)，或Shim pack XR–ODS 3.0x 50mm、2.2μM柱，或沃特斯BEH C18 2.1 x 50mm、1.7μM柱或等效物的ShimadzuUFLC或UHPLC外加DAD检测器、ELSD检测器和2020EV质谱仪(或等效物)，使用95％D+5％E至95％E+5％D的溶剂系统(其中D＝水(含有0.05％TFA)、E＝乙腈(含有0.05％TFA)(酸性条件))经4分钟或90％F+10％G至95％G+5％F的溶剂系统(其中F＝水(含有6.5mM碳酸氢铵并且通过添加氨调至pH 10)、G＝乙腈(碱性条件))经4分钟进行LCMS；
viii.中间体通常没有完全表征，并且通过薄层色谱、质谱、HPLC和/或NMR分析评估纯度；
ix.通过将结晶物质样品固定在Bruker单硅晶体(SSC)晶片支架上且借助于显微镜载片将样品展布成薄层来测定(使用Bruker D4分析仪器)X射线粉末衍射谱。使样品以每分钟30转旋转(以改良计数统计)且用由在40kV和40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有1.5418埃的波长的X射线来辐照。使准直X射线源穿过设定在V20下的自动可变发散狭缝且引导反射的辐射穿过5.89mm防散射狭缝和9.55mm检测器狭缝。在θ-θ模式中从2°至40°2-θ的范围内，使样品每0.00570°2-θ增量暴露0.03秒(连续扫描模式)。运行时间是3分36秒。该仪器装备有位置敏感性检测器(联凯公司(Lynxeye))。对照和数据采集是通过用Diffrac+软件操作的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站进行的；
x.在TA仪Q1000 DSC上进行差示扫描量热法。典型地，将包含在装有盖子的标准铝盘中的小于5mg的物质以每分钟10℃的恒定加热速率在温度范围为25℃至300℃内加热。以每分钟50ml流速使用经氮气净化的气体。
xi.已使用以下缩写：h＝小时；r.t.＝室温(约18℃-25℃)；conc.＝浓缩的；FCC＝使用二氧化硅的快速柱色谱法；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA＝N,N-二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；Et2O＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；K2CO3＝碳酸钾；MeOH＝甲醇；MeCN＝乙腈；MTBE＝甲基叔丁基醚；MgSO4＝无水硫酸镁；Na2SO4＝无水硫酸钠；THF＝四氢呋喃；sat.＝饱和水溶液；以及
xii.使用“Canvas”或‘IBIS’，即阿斯利康(AstraZeneca)专利程序，生成IUPAC名称。如引言中所述的，本发明的这些化合物包括咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮芯。然而，在某些实例中，IUPAC名称将该芯描述为咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。尽管该咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮芯和咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮芯是相同的，但是由于周边基团，命名约定不同。
实例1：4,6-二氘-7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将在250mL三颈烧瓶中的5％铑碳(210mg，0.10mmol)和7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(200mg，0.42mmol)在干THF(20mL)中的混合物抽真空并用氮气回填两次。将烧瓶抽真空并置于氘气(2.26E+04mg，5610.44mmol)气氛下，并在环境温度和压力下搅拌4.5h，在此期间将氘气(99.8原子％D)更换3次。通过硅藻土过滤去除催化剂并用THF洗涤。将滤液在40℃下在真空中蒸发成油状物，将该油状物固化成灰白色固体(202mg)。添加甲苯(3mL)，然后在减压下去除。将固体用乙腈(3mL)研磨，过滤并用乙腈洗涤，然后在40℃下在真空下干燥过夜，以得到呈灰白色固体的所希望的物质(85mg，0.177mmol)。NMR谱：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.43(2H,m),1.49(4H,p),1.64(6H,d),1.85-1.98(2H,m),2.34(4H,m),2.39(2H,t),3.50(3H,s),4.36(2H,t),5.28(1H,p),6.98(1H,dd),8.04(1H,dt),8.32(1H,d),8.50(1H,ddd)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝480。
在大约δ7.92和δ8.91处没有峰表明在咪唑并[4,5-c]喹诺酮芯的4和6位处掺有氘。
以下描述了7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备：
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将在THF(15mL)中的3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(1.051g，7.34mmol)缓慢添加至氰化钠(0.587g，14.67mmol)在THF(15mL)中的浆液中并且将该溶液在50℃下搅拌40分钟。添加7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(2.0g，5.64mmol)在THF(15mL)中的混合物，并将该反应在50℃下搅拌6h然后允许冷却至室温并用水淬灭。静置后观察到固体沉淀并通过过滤收集。将该物质通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，然后通过制备型HPLC(redisep gold C18柱，80g)进行纯化，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱液，以得到所希望的物质。将该产物从沸腾的EtOH重结晶以得到呈白色固体的所希望的物质(1.512g，56.1％)。NMR谱：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.44(2H,m),1.50(4H,p),1.65(6H,d),1.91(2H,p),2.29-2.37(4H,m),2.39(2H,q),3.51(3H,s),4.37(2H,t),5.29(1H,p),6.99(1H,dd),7.92(1H,d),8.05(1H,dt),8.33(1H,d),8.50(1H,s),8.91(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝478。
所希望的物质还可以作为甲磺酸盐按以下进行分离。在环境温度下，将在DCM(0.5mL)中的甲磺酸(0.026g，0.27mmol)添加至分离的游离碱(127mg，0.27mmol)中。将所得的溶液在环境温度下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩并将残余物在真空下干燥，以得到呈白色固体的所希望的甲磺酸盐(336mg，100％)。NMR谱：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.78(6H,d),1.86-1.99(4H,m),2.11-2.25(2H,m),2.37-2.48(2H,m),2.6-2.74(2H,m),2.84(3H,s),3.22-3.31(2H,m),3.59(3H,s),3.69(2H,d),4.48-4.56(2H,m),5.17-5.27(1H,m),6.90(1H,dd),7.90(1H,dt),7.96(1H,d),8.23(1H,d),8.39(1H,d),8.76(1H,s),10.75(1H,s)。
质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝478。
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮也可以直接从8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮使用下面所描述的方法进行制备。
在惰性气氛下，将3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.555mg，2.07mmol)添加至在水(12mL)中的单钯(IV)四氯化二钠(0.304g，1.03mmol)中。将所得的混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后在环境温度下，在惰性气氛下，将该反应混合物一次性添加至在二噁烷(450mL)和水(90mL)中的7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(35.0g，103.50mmol)、2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(62.2g，129.37mmol)以及碳酸钾(42.9g，310.49mmol)中。将所得的溶液在80℃下搅拌16h并将该反应蒸发。将粗物质溶解于DCM(500mL)中，用盐水(2x 100mL)洗涤，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％(在MeOH中的0.1％NH3)，以得到呈棕色固体的所希望的物质(40.5g，82％)。将该物质与从类似制备获得的物质合并(总计51.3g)并在MeCN(100mL)中使其成为浆液。将沉淀通过过滤收集，用MeCN(100mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的所希望的物质(32.0g，62.4％)。分析数据与来自先前制备的样品的数据是一致的。
中间体A1：7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将二氯双(二-叔-丁基(3-磺丙基)磷鎓基)钯酸盐(II)(在水中的0.05M溶液，11.83mL，0.59mmol)添加至8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(4.0g，11.83mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(2.0g，14.19mmol)以及2M碳酸钾溶液(17.74mL，35.48mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和水(12.5mL)中的脱气混合物中。将该混合物用氮气净化并加热至80℃持续1h，然后允许冷却并在减压下浓缩以去除。将剩余的溶液用DCM(250mL)稀释，用水(200mL)洗涤并且将有机层用相分离柱干燥并且蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，以得到呈白色固体的所希望的物质(3.70g，88％)。NMR谱：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.77(6H,dd),3.58(3H,d),5.20(1H,s),7.11(1H,ddd),7.93(1H,d),8.06-8.14(1H,m),8.22(1H,d),8.46-8.51(1H,m),8.72(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝355.3。
二氯双(二-叔-丁基(3-磺丙基)磷鎓基)钯酸盐(II)(在水中的0.05M溶液)可以按下面所描述的进行制备：
在环境温度下，在惰性气氛下，将脱气水(30mL)添加至四氯钯酸钠(II)(0.410g，1.39mmol)和3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.748g，2.79mmol)中。将该悬浮液搅拌5分钟，然后将固体通过过滤去除并丢弃，以留下呈红棕色溶液的所希望的溶液。
中间体A2：8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将氢氧化钠(11.29g，282.28mmol)在水(600mL)中的溶液添加至8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(61g，188.19mmol)、四丁基溴化铵(6.07g，18.82mmol)以及碘甲烷(23.53mL，376.37mmol)在DCM(1300mL)中的搅拌混合物中，并且将该混合物在环境温度下搅拌17h。以相同的规模重复同一程序并且将该反应混合物合并，浓缩并用MeOH(750mL)稀释。将沉淀通过过滤收集，用MeOH(500mL)洗涤并且将固体在真空下干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(108g，85％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76(6H,d),3.57(3H,s),5.13(1H,t),7.83(1H,d),8.41(1H,d),8.69(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380。
中间体A3：8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将三乙胺(164mL，1173.78mmol)一次性添加至在DMF(1500mL)中的6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸(128g，391.26mmol)中，并且将该混合物在环境温度下在惰性气氛下搅拌30分钟。添加二苯基磷酰基叠氮化物(101mL，469.51mmol)并且将溶液在环境温度下再次搅拌30分钟然后在60℃下搅拌3h。将该反应混合物倾倒入冰水中，将沉淀通过过滤收集，用水(1L)洗涤并且在真空下干燥，以得到呈黄色固体的所希望的物质(122g，96％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62(6H,d),5.12-5.19(1H,m),7.92(1H,d),8.57(1H,d),8.68(1H,s),11.58(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝324。
中间体A4：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸
在15℃下，将2N氢氧化钠溶液(833mL，1666.66mmol)分批添加至在THF(1500mL)中的6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(148g，416.66mmol)中并且将所得的混合物在60℃下搅拌5h。将该反应混合物浓缩，用水(2L)稀释并且将该混合物用2M盐酸酸化。将沉淀通过过滤收集，用水(1L)洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色固体的所希望的物质(128g，94％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.36(6H,m),4.37(1H,s),7.78(1H,t),8.55(1H,s),8.90(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝327。
中间体A5：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯
在环境温度下，将DIPEA(154mL，884.07mmol)分批添加至在DMA(600mL)中的丙-2-胺(39.2g，663.05mmol)和6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(147g，442.04mmol)中并将所得的混合物在100℃下搅拌4h。将该反应混合物倾倒入冰水中，将沉淀通过过滤收集，用水洗涤(1L)并在真空下干燥，以得到呈浅棕色固体的所希望的物质(148g，94％)。NMR谱：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.33(9H,m),4.17-4.25(1H,m),4.32-4.37(2H,m),7.28(1H,d),8.50(1H,d),8.59(1H,d),8.86(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝355。
中间体A6：6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯
在10℃下，在惰性气氛下，将DMF(0.535mL，6.91mmol)添加至在亚硫酰氯(600mL)中的6-溴-7-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯(200g，460.56mmol)中并将所得的混合物在70℃下搅拌3小时。将该混合物蒸发至干燥并将残余物与甲苯(300mL)共沸以得到粗产物。将该粗产物通过从己烷结晶进行纯化，以得到呈白色固体的所希望的物质(147g，96％)。
NMR谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(3H,t),4.51-4.56(2H,m),7.91(1H,d),8.71(1H,d),9.26(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝334。
中间体A7：6-溴-7-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
在10℃下，经5分钟的时间段，在惰性气氛下，将DBU(76mL，506.32mmol)缓慢添加至在丙酮(800mL)中的2-(5-溴-2,4-二氟-苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯(230g，506.32mmol)中并将所得的混合物在环境温度下搅拌16h。将沉淀通过过滤收集，用Et2O(3x 500mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色固体的所希望的物质(166g，75％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t),3.72(3H,s),4.22-4.27(21H,m),5.57(2H,s),6.92-6.95(2H,m),7.24(2H,d),7.79(1H,d),8.40(1H,d),8.89(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝434。
中间体A8：2-(5-溴-2,4-二氟-苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯
在环境温度下，在惰性气氛下，将(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(80mL，555.50mmol)滴加至DIPEA(132mL，757.50mmol)和5-溴-2,4-二氟-苯甲酰氯(129g，505.00mmol)在甲苯(600mL)中的混合物中。将所得的溶液在70℃下搅拌17h然后允许冷却。将(4-甲氧基苯基)甲胺(66.0mL，505.29mmol)分批添加至该混合物中并将该反应在环境温度下搅拌3h。将该反应混合物用DCM(2L)稀释，顺序地用水(4x 200mL)、饱和盐水(300mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈浅棕色固体的所希望的物质(230g，100％)，将其不进行进一步纯化而用于下一步。NMR谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t),3.82(3H,s),4.00-4.10(2H,m),4.55(2H,t),6.84-6.96(3H,m),7.20-7.29(2H,m),7.55(1H,d),8.18(1H,t)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝454。
中间体A9：5-溴-2,4-二氟-苯甲酰氯
在15℃下，经5分钟的时间段，在惰性气氛下，将亚硫酰氯(55.4mL，759.50mmol)分批添加至DMF(7.84mL，101.27mmol)和5-溴-2,4-二氟苯甲酸(120g，506.33mmol)在甲苯(600mL)中的混合物中。将所得的混合物在70℃下搅拌4h然后蒸发至干燥并将残余物与甲苯共沸，以得到呈棕色油状的所希望的物质(129g，100％)，将其不进行纯化直接用于下一步。NMR谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.09(1H,m),8.34-8.42(1H,m)。
中间体A3 8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮还可以按下面所描述的进行制备：
在5℃下，将1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(5.91g，25.45mmol)分批添加至6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酰胺(16.6g，50.89mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(15.22mL，101.79mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌悬浮液中。将所得的悬浮液在环境温度下搅拌1h。将该反应过滤并将固体在真空烘箱中干燥2h，以得到呈浅黄色固体的所希望的物质(14.18g，86％)。在留下滤液静置2天并且然后过滤之后，获得另外的物质。将分离的另外的固体在EtOH(50mL)中加热30分钟，然后允许冷却并过滤以提供呈白色固体的另外的所希望的物质(2.6mg)。分析数据与从先前所描述的替代性制剂获得的数据是一致的。
中间体A10：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酰胺
将丙-2-胺(2.80ml，32.62mmol)添加至6-溴-4-氯-7-氟-喹啉-3-甲酰胺(10g，29.65mmol)和碳酸钾(8.20g，59.31mmol)在乙腈(250mL)中的悬浮液中并将该混合物在95℃下搅拌4h。再次添加丙-2-胺(2mL)并将该混合物在95℃下再搅拌4h然后在环境温度下搅拌过夜。将水添加至该混合物中并将固体通过过滤收集，并且在真空下干燥以得到所希望的物质(8.25g，85％)。NMR谱：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.25(6H,d),4.17(1H,d),7.51(1H,s),7.69(1H,d),8.11(2H,s),8.61(1H,s),8.67(1H,d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝236。
中间体A11：6-溴-4-氯-7-氟-喹啉-3-甲酰胺
将DMF(0.5mL)添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸(22.5g，78.66mmol)在亚硫酰氯(140g，1179.85mmol)中的搅拌悬浮液中并将该混合物加热至回流2h。允许将反应冷却，在真空中浓缩，并且将残余物与甲苯共沸两次，以得到黄色固体。在0℃下，将该固体分批添加至氢氧化铵的溶液(147mL，1179.85mmol)中。将白色悬浮液搅拌15分钟然后将固体过滤，用水洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色粉末状的所希望的物质(23.80g，100％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(1H,s),8.59(1H,d),8.21(1H,s),8.09(1H,d),7.98(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝304.8。
中间体A12：6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸
在环境温度下，将氢氧化钠(18.34g，458.44mmol)在水(100mL)中的溶液添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(28.8g，91.69mmol)在EtOH(500mL)中的搅拌悬浮液中。然后将该反应混合物在75℃下搅拌2h，允许冷却并使用2N盐酸将pH调节至4。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色粉末状的所希望的物质(23.30g，89％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.78(1H,s),13.45(1H,s),8.93(1H,s),8.46(1H,d),7.70(1H,d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝287.8。
中间体A13：6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯
将2-[(4-溴-3-氟-苯胺基)亚甲基]丙二酸二乙酯(90g，249.88mmol)在二苯醚(600mL，3.79mol)中的溶液在240℃下搅拌2.5h。允许将该混合物冷却至70℃，将这些固体通过过滤收集并在真空烘箱中干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(50g，64％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱：1H NMR(500MHz,DMSO-d6,(100℃))δ1.26-1.33(3H,m),4.25(2H,q),7.52(1H,d),8.37(1H,d),8.48(1H,s),12.05(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝314。
中间体A14：2-[(4-溴-3-氟-苯胺基)亚甲基]丙二酸二乙酯
将4-溴-3-氟苯胺(56.6g，297.87mmol)和1,3-2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(72.45g，335.06mmol)在EtOH(560mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。允许将该反应混合物冷却，将这些固体通过过滤收集并在烘箱中干燥以得到呈灰白色固体的所希望的物质(90g，84％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(6H,q),4.14(2H,q),4.22(2H,q),7.18-7.25(1H,m),7.57(1H,dd),7.64-7.7(1H,m),8.33(1H,d),10.62(1H,d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝360。
8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮还可以直接从8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮使用下面所描述的方法进行制备。
在惰性气氛下，将3-(二-叔-丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.467mg，1.77mmol)添加至在水(50mL)中的单钯(IV)四氯化二钠(0.261g，0.89mmol)中。将所得的混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后在环境温度下在惰性气氛下，将该反应混合物一次性添加至在二噁烷(500mL)和水(100mL)中的8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(42.4g，110.89mmol)以及碳酸钾(36.8g，266.13mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。将该反应溶液在真空下浓缩并用DCM稀释。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到粗产物。将该粗品通过二氧化硅纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至2％MeOH(在MeOH中的7MNH3)，以得到一种固体，将其用MeCN研磨以得到呈黄色固体的所希望的物质(25.00g，64.4％)。将该纯物质与以类似方式制备的另外的物质合并(总计38.6g)并在MeCN(100mL)中加热10min，然后允许冷却至0℃并搅拌2h。将该固体在真空下过滤并且在真空烘箱中干燥16h，以得到呈浅黄色结晶固体的所希望的物质(35.5g)。分析数剧与来自先前制备的物质的数据是一致的。
中间体B1：2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
经10分钟的时间段，在惰性气氛下，将正-丁基锂(139mL，347.59mmol)滴加至在冷却至-78℃的THF(400mL)中的5-溴-2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]吡啶(80g，267.37mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(64.7g，347.59mmol)中。允许将所得的混合物加温至环境温度并搅拌12h。将该反应混合物用氯化铵饱和水溶液(100mL)淬灭并且将该混合物在减压下浓缩。将该混合物用EtOAc(2x 500mL)萃取，将有机层用饱和盐水(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈黄色油状的所希望的物质(92g，99％)。将该产物不进行进一步纯化直接用于下一步。NMR谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(12H,s),1.60(5H,p),1.93-2.08(3H,m),2.39-2.53(6H,m),4.34(2H,dt),6.67-6.77(1H,m),7.92(1H,dd),8.50-8.56(1H,m)。
中间体B2：5-溴-2-[3-(1-哌啶基)丙氧基]吡啶
在环境温度下，在惰性气氛下，将氰化钠(20.91g，522.77mmol)分批添加至在THF(400mL)中的3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(35.8g，250.02mmol)中。将所得的悬浮液在50℃下搅拌30分钟然后允许冷却并添加5-溴-2-氟吡啶(40.0g，227.29mmol)。将该溶液在50℃下搅拌2h然后允许冷却。以类似的方式使用氰化钠(5.23g，130.69mmol)、3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(8.95g，62.50mmol)、THF(100mL)以及5-溴-2-氟吡啶(10g，56.82mmol)重复该反应。将这两种反应混合物合并并且倾倒入冰/水(1000mL)中。将溶剂在减压下浓缩并且用DCM(3x150mL)萃取，将有机层用饱和盐水(3x 150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈棕色油状的所希望的物质(96g，113％)。将该物质不进行进一步纯化而使用。NMR谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43-1.49(2H,m),1.61(5H,p),1.99(2H,dq),2.46(6H,dd),4.31(2H,t),6.65(1H,d),7.64(1H,dd),8.19(1H,d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝299。
生物学测定
使用以下测定方法来测量本发明的这些化合物的作用：a)ATM细胞效价测定；b)PI3K细胞效价测定；c)mTOR细胞效价测定；d)ATR细胞效价测定。
在这些测定的描述中，通常：
i.已使用以下缩写：4NQO＝4-硝基喹啉N-氧化物；Ab＝抗体；BSA＝牛血清白蛋白；CO2＝二氧化碳；DMEM＝杜氏改良的伊格尔氏培养基；DMSO＝二甲基亚砜；EDTA＝乙二胺四乙酸；EGTA＝乙二醇四乙酸；ELISA＝酶联免疫吸附测定；EMEM＝伊格尔氏最小必需培养基；FBS＝胎牛血清；h＝小时；HRP＝辣根过氧化物酶；i.p.＝腹膜内；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；PBST＝磷酸盐缓冲盐水/吐温；TRIS＝三(羟基甲基)氨基甲烷；MTS试剂：[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，内盐，以及电子偶联剂(吩嗪硫酸甲酯)PMS；s.c.＝皮下。
ii.使用Genedata智能拟合模型计算IC50值。IC50值是抑制50％生物活性的测试化合物的浓度。
测定a)：ATM细胞效价
基本原理：
细胞辐照诱导DNA双链断裂和丝氨酸1981的快速分子间自磷酸化，这导致二聚体解离并引发细胞ATM激酶活性。在辐照剂量低至0.5Gy后，细胞中的大多数ATM分子在此位点上快速磷酸化，并且磷酸特异性抗体的结合是在细胞中引入只有少数DNA双链断裂后可检测的。
pATM测定的基本原理是识别细胞中ATM的抑制剂。在X射线辐照之前，将HT29细胞用测试化合物孵育1h。1h后，将这些细胞固定并用pATM(Ser1981)染色。在测定扫描成像平台上读取荧光。
方法细节：
将HT29细胞(ECACC#85061109)以3500个细胞/孔的密度接种于384孔测定板(科斯塔公司(Costar)#3712)中包含1％L谷氨酰胺和10％FBS的40μl EMEM培养基中且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的具有式(I)的化合物添加到测定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，使用相当于约600cGy的X-RAD 320仪器(PXi)对这些板(多至一次6个)进行辐照。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后将细胞通过添加在PBS溶液中的20μl的3.7％甲醛并且在室温下孵育20分钟来进行固定，之后使用伯腾(Biotek)EL405洗板机，用50μl/孔PBS进行洗涤。然后添加在PBS中的20μl的0.1％曲通X100，并在室温下孵育20分钟以渗透细胞。然后使用伯腾EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤这些板一次。
将磷酸-ATM Ser1981抗体(密理博公司(Millipore)#MAB3806)稀释10000倍于包含0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA的PBS中，并且将20μl添加至每个孔，并且在室温下孵育过夜。次日早晨使用伯腾EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且然后添加20μl在PBS中的二级抗体溶液，该二级抗体溶液包含500倍稀释的Alexa 488山羊抗兔IgG(生命技术公司(Life Technologies)，A11001)以及0.002mg/ml Hoeschst染料(生命技术公司#H-3570)，该PBS包含0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA。在室温下孵育1h之后，使用伯腾EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且将板密封并在4℃保持在PBS中直至读取。使用测定扫描VTI仪器，使用具有10X物镜的XF53滤光器来读取板。使用双激光设置来分析Hoeschst染色的细胞核(405nm)和pSer1981染色的二级抗体(488nm)。
测定b)：ATR细胞效价
基本原理：
ATR是PI 3-激酶相关的激酶，其使响应于DNA损伤或复制阻滞的丝氨酸或苏氨酸残基上的多个底物磷酸化。Chk1(ATR的下游蛋白激酶)在DNA损伤检查点控制中起重要作用。Chk1的激活涉及Ser317和Ser345的磷酸化(后者视为通过ATR磷酸化/激活的优先目标)。这是基于细胞的测定，用以通过在用具有式(I)的化合物和UV模拟剂4NQO(西格玛公司(Sigma)#N8141)处理之后测量HT29细胞中Chk1(Ser 345)的磷酸化减少，来测量ATR激酶的抑制。
方法细节：
将HT29细胞(ECACC#85061109)以6000个细胞/孔的密度接种于384孔测定板(科斯塔公司#3712)中包含1％L谷氨酰胺和10％FBS的40μl EMEM培养基中且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的具有式(I)的化合物添加到测定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，通过声学分配将在100％DMSO中的40nl的3mM 4NQO添加至全部孔中，未用4NQO处理以产生空应答对照的最小对照孔除外。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后将细胞通过添加20μl的在PBS溶液中的3.7％甲醛并在室温下孵育20min来固定。然后添加在PBS中的10μl的0.1％曲通X100，并在室温下孵育20分钟以渗透细胞。然后使用伯腾EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤这些板一次。
将磷酸-Chk1 Ser 345抗体(细胞信号传导技术公司(Cell SignallingTechnology)#2348)稀释150倍于包含0.05％聚山梨醇酯/吐温的PBS中，并且将15μl添加至每个孔并且在室温下孵育过夜。次日早晨使用伯腾EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且然后添加20μl于PBST中的二级抗体溶液，该二级抗体溶液包含500倍稀释的AlexaFluor 488山羊抗兔IgG(分子探针公司(Molecular Probes)#A-11008)和0.002mg/mlHoeschst染料(分子探针公司#H-3570)。在室温下孵育2h之后，使用伯腾EL405洗板机，用50μl/孔PBS洗涤板三次，并且然后将板用黑色板密封物密封直至读取。使用测定扫描VTI仪器，使用具有10X物镜的XF53滤光器来读取板。使用双激光设置来分析Hoeschst染色的细胞核(405nm)和pChk1染色的二级抗体(488nm)。
测定c)：PI3K细胞效价
基本原理：
这一测定用于测量细胞中的PI3K-α抑制。PDK1被鉴定为蛋白激酶B(Akt1)的上游激活环激酶，其对PKB的激活是必需的。脂质激酶磷酸肌醇3激酶(PI3K)的激活对于通过PDK1激活PKB是至关重要的。
在受体酪氨酸激酶的配体刺激后，PI3K被激活，它将PIP2转换为PIP3，PIP3由PDK1的PH结构域结合，这导致PDK1向质膜募集，在此处PDK1使激活环中的Thr308处的AKT磷酸化。
这种基于细胞的作用方式测定的目的是识别抑制PDK活性或通过抑制PI3K活性而导致PDK1向细胞膜募集的化合物。用化合物处理2h后BT474c细胞中磷酸-Akt(T308)的磷酸化是PDK1的直接度量并且是PI3K活性的间接度量。
方法细节：
将BT474细胞(人乳腺导管癌，ATCC HTB-20)以5600个细胞/孔的密度接种于黑色384孔板(科斯塔公司，#3712)中包含10％FBS和1％谷氨酰胺的DMEM中并且允许其粘附过夜。
次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的化合物添加到测定板中。在37℃和5％CO2下孵育2h之后，抽吸培养基，并且用包含25mM Tris、3mM EDTA、3mM EGTA、50mM氟化钠、2mM原钒酸钠、0.27M蔗糖、10mM β-甘油磷酸盐、5mM焦磷酸钠、0.5％曲通X-100以及康普利特(complete)蛋白酶抑制剂混合片剂(罗氏公司(Roche)#04 693 116 001，每50ml溶解缓冲液使用1片)的缓冲液溶解这些细胞。
20分钟后，将细胞溶解物转移到已预涂有PBS缓冲液中的抗完全-AKT抗体的ELISA板(葛莱娜公司(Greiner)#781077)中，并且用在包含0.05％吐温20的PBS中的1％BSA阻断非特异性结合。在4℃下将板孵育过夜。次日用包含0.05％吐温20的PBS缓冲液洗涤板并且再与小鼠单克隆抗磷酸AKT T308一起孵育2h。再次如上洗涤板，随后添加马抗小鼠HRP缀合的二级抗体。在室温下孵育2h后，洗涤板并且向每个孔中添加QuantaBlu底物工作溶液(赛默科技公司(Thermo Scientific)#15169，根据供应商说明书制备)。60分钟后通过向孔中添加停止溶液以停止荧光产物的形成。使用帝肯(Tecan)Safire读板仪分别使用325nm激发波长和420nm发射波长读取板。除非有所说明，否则在这一ELISA测定中使用来自细胞信号传导公司(Cell Signalling)(#7144)的Path Scan磷酸AKT(Thr308)夹心ELISA试剂盒中所含的试剂。
测定d)：mTOR细胞效价
基本原理：
该测定用于测量细胞中的mTOR抑制。使用Acumen探测器，磷酸-AKT的基于细胞的作用机制测定的目的是识别PI3Kα或mTOR-Rictor(mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣)的抑制剂。这是通过用化合物处理后MDA-MB-468细胞中的Ser473处的Akt蛋白(AKT位于信号转导途径中PI3Kα的下游)的磷酸化的任何降低测量的。
方法细节：
将MDA-MB-468细胞(人乳腺腺癌#ATCC HTB 132)以1500个细胞/孔接种于葛莱娜384孔黑色平底板中的包含10％FBS和1％谷氨酰胺的40μlDMEM中。将细胞板在37℃孵育箱中孵育18h，之后使用声学分配给予在100％DMSO中的具有式(I)的化合物。在12点浓度范围中将化合物给予到随机板图中。通过给予100％DMSO(最大信号)或者添加完全消除pAKT信号的参比化合物(PI3K-β抑制剂)(最小对照)来产生对照孔。然后通过两个测定方案A或B中的一种测试这些化合物：
方案A：
将板在37℃下孵育2h；然后通过添加10μl 3.7％甲醛溶液将细胞固定。30分钟后，使用帝肯PW384洗板机用PBS洗涤这些板。将孔封闭，并且将细胞通过添加40μl包含0.5％吐温20和1％MarvelTM(干乳粉)的PBS进行透化，并且在室温下孵育60分钟。将板用包含0.5％(v/v)吐温20的PBS进行洗涤，并且添加在相同PBS-吐温+1％MarvelTM中的20μl兔抗磷酸AKTSer473(细胞信号传导技术公司，#3787)，并且在4℃孵育过夜。
使用帝肯PW384，用PBS+0.05％吐温20将板洗涤3次。向每个孔中添加在包含1％MarvelTM的PBS+0.05％吐温20中稀释的20μl二级抗体Alexa Fluor 488抗兔(分子探针公司，#A11008)且在室温下孵育1h。如之前般将板洗涤三次，接着向每个孔中添加20μl PBS且用黑色板密封物对板进行密封。
在用488nm激光激发之后，尽可能快地在Acumen读板仪上读取这些板，测量绿色荧光。使用该系统，产生IC50值，并且通过对照孔确定板的质量。每次均设置参比化合物以监测测定性能。
方案B：
然后将这些细胞板在37℃下孵育2h，之后通过添加在PBS/A(1.2％最终浓度)中的20μl 3.7％甲醛进行固定，随后是30分钟室温孵育，并且然后使用BioTek Elx406洗板机用150μl PBS/A洗涤2次。使细胞透化并且将细胞在室温下用20μl的测定缓冲液(在PBS/A中的0.1％曲通X-100+1％BSA)阻断1h，并且然后用50μl PBS/A洗涤1次。将初级磷-AKT(Ser473)D9E兔单克隆抗体(#4060，细胞信号传导科技公司)以1:200稀释于测定缓冲液中，每孔添加20μl，并将这些板在4℃下孵育过夜。将细胞板用200μl PBS/T洗涤3次，然后向每孔中添加20μl的于Alexa488山羊抗兔IgG二级抗体(#A11008，分子探针公司，生命科技公司)的测定缓冲液中的1:750稀释液，以及Hoechst 33342的1:5000稀释液。在室温下孵育1h后，将板用200μl PBS/T洗涤3次，并将40μl PBS w/o Ca、Mg以及Na Bicarb(Gibco#14190-094)添加至每孔中。
将染色的细胞板用黑色密封物覆盖，并且然后在细胞透视成像平台(CellInsight imaging platform)(赛默科技公司)上用10x物镜读数。使用第一通道(Hoechst蓝色荧光405nM，BGRFR_386_23)自动对焦并计数事件数目(这提供了关于所测试的化合物的细胞毒性的信息)。第二通道(绿色488nM，BGRFR_485_20)测量pAKT染色。分析数据并且使用Genedata软件计算IC50。
表2示出在测试a)、b)、c)、以及d)中测试这些实例的结果。这些结果可以是若干次测试的几何平均值。
表2：在测定a)-d)中针对实例1的效价数据
表3示出在测试a)、b)、c)和d)中，CN102399218A(段落[0249]、[0252]和[0102])和CN102372711A(段落[0101]和[0268])中报道的某些化合物的比较性数据。这些结果可以是若干次测试的几何平均值。
表3：在测定a)-d)中针对CN102399218A和CN102372711A中报道的某些化合物的效价数据

Claims (9)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是H或D。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其中该化合物是4,6-二氘-7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
4.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中使用。
5.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
6.如权利要求5所述的、用于在癌症的治疗中使用的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(I)的化合物与放射疗法被同时地、分别地或顺序地给予。
7.如权利要求5所述的、用于在癌症的治疗中使用的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(I)的化合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该另外的抗肿瘤物质选自下组，该组由以下组成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
8.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
9.一种用于在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
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