CN110430869A - 直肠泡沫配制物 - Google Patents

Abstract

本文描述医药直肠泡沫配制物，其适用于例如经直肠施用治疗剂，如5‑氨基水杨酸(5‑ASA)，以及制成所述泡沫配制物的方法，和使用其的治疗方法。

Description

直肠泡沫配制物

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年12月16日提交的美国临时专利申请62/435,265的优先权，所述美国临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本文描述医药直肠泡沫配制物，其适用于例如经直肠施用治疗剂，如5-氨基水杨酸(5-ASA)，以及制成所述泡沫配制物的方法，和使用其的治疗方法。

背景技术

5-ASA(也被称为美沙拉明(mesalamine))是用于治疗炎性肠病，如溃疡性结肠炎和轻度到中度克罗恩氏病(Crohn's disease)的抗炎药。5-ASA对这些病况的活性主要是局部的，并且因此5-ASA通常通过例如将5-ASA递送到结肠的剂型和施用途径施用。因此，5-ASA可用于口服和直肠剂型，包括直肠栓剂和直肠泡沫配制物。

5-ASA直肠泡沫配制物已在英国以名称(Warner Chilcott英国有限公司)销售。所述产品包括脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯20、乳化蜡、无水胶状二氧化硅、偏亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、十二水合磷酸钠或七水合磷酸钠、酸式磷酸钠、甘油、聚乙二醇300、纯化水、丙烷、异丁烷和正丁烷，并且每计量剂量提供1g5-ASA。

另一种直肠泡沫配制物是(Salix Pharmaceuticals公司)，其含有活性成分布地奈德(budesonide)和非活性成分鲸蜡醇、单水合柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乳化蜡、聚烃氧(10)十八烷基醚、丙二醇和纯化水和推进剂正丁烷，异丁烷和丙烷。美国专利5,914,122在橙皮书列出，并且公开pH不超过6.0的地奈德溶液，其中布地奈德溶解在可以是水、醇(如乙醇、异丙醇或丙二醇)或水/醇混合物的溶剂中。溶液优选还含有稳定剂，如乙二胺四乙酸钠、环糊精或其混合物，并且据说适用作直肠灌肠剂或直肠泡沫中的活性成分。

然而，现有的直肠泡沫配制物可以受益于在局部活性化合物(如5-ASA)向结肠递送方面的改善。举例来说，当经直肠施用5-ASA以递送到结肠以治疗例如溃疡性结肠炎时，理想的泡沫将从直肠给药点深入结肠扩散，逐渐膨胀，膨胀到大体积，使得其在内部均匀分布在预期治疗区域上，并且在结肠内展现良好的保留。

因此，仍然需要直肠泡沫配制物，包括5-ASA配制物，其展现改良的特性。

发明内容

描述了医药直肠泡沫配制物，包括无水和乳液直肠泡沫配制物，其适用于经直肠施用治疗剂。

在一些实施例中，如本文所描述的无水医药直肠泡沫配制物包含治疗剂(如氨基水杨酸药物或其医药学上可接受的盐或酯)、蜡质/脂质组分、溶剂/载剂组分、乳化剂/表面活性剂组分、树胶/树脂组分和推进剂。示例性蜡质/脂质组分是一种或多种选自由以下组成的组的组分：矿脂、鲸蜡醇、硬脂醇、辛酸/癸酸三甘油酯(CCT)、辛酸/癸酸甘油酯和硬脂酸钠。示例性溶剂/载剂组分是一种或多种选自由以下组成的组的组分：聚乙二醇400、甘油、丙二醇和矿物油。示例性乳化剂/表面活性剂组分是一种或多种选自由以下组成的组的组分：异硬脂酸甘油酯、乳化蜡、硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、油酸脱水山梨糖醇酯、月桂酸聚甘油-3酯和二异硬脂酸聚甘油-3酯。示例性树胶/树脂组分是一种或多种选自由以下组成的组的组分：甲基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、果胶和糊精。

在一些实施例中，无水配制物包括约5-15％w/w的蜡质/脂质组分。在一些实施例中，无水配制物包括约55-65％w/w的溶剂/载剂组分。在一些实施例中，无水配制物包括约5-25％w/w的乳化剂/表面活性剂组分。在一些实施例中，无水配制物包括约0.1-2％w/w的树胶/树脂组分。

在特定实施例中，无水配制物包含约20％w/w5-ASA、约25％w/w聚乙二醇400、约4％w/w甘油、约29.35％w/w丙二醇、约2.9％w/w CCT、约2.1％w/w乳化蜡、约0.6％w/w硬脂酸甘油酯、约0.8％w/w油酸脱水山梨糖醇酯、约12％w/w矿脂、约0.2％w/w黄原胶和约10％w/w推进剂A31。

在一些实施例中，如本文所描述的水包油乳液医药直肠泡沫配制物包含治疗剂(如氨基水杨酸药物或其医药学上可接受的盐或酯)、包含水的溶剂/载剂组分、乳化剂/表面活性剂组分、蜡质/脂质组分、树胶/树脂组分和推进剂。示例性溶剂/载剂组分是一种或多种选自由以下组成的组的组分：聚乙二醇400、甘油、丙二醇和苯甲酸C₁₂-C₁₅烷基酯。示例性乳化剂/表面活性剂组分是一种或多种选自由以下组成的组的组分：聚乙二醇75、聚乙二醇40硬脂酸酯和油酸脱水山梨糖醇酯。示例性蜡质/脂质组分是一种或多种选自由以下组成的组的组分：矿脂、鲸蜡醇、辛酸/癸酸三甘油酯(CCT)、辛酸/癸酸甘油酯和硬脂酸。示例性树胶/树脂组分是一种或多种选自由以下组成的组的组分：羟乙基纤维素和黄原胶。

在一些实施例中，乳液配制物包括约30-50％w/w水和约4％w/w丙二醇。在一些实施例中，乳液配制物包括约2-25％w/w的乳化剂/表面活性剂组分。在一些实施例中，乳液配制物包括约10-25％w/w的蜡质/脂质组分。在一些实施例中，乳液配制物包括约0.1-0.2％w/w的树胶/树脂组分。

在特定实施例中，本文所描述的乳液配制物包含约20％w/w5-ASA、约47.95％w/w水、约4％w/w丙二醇、约1.5％w/w聚乙二醇75、约5％w/w聚乙二醇40硬脂酸酯、约0.5％w/w、约18％w/w矿脂、约1.25％w/w鲸蜡醇、约0.2％w/w黄原胶和约8％w/w推进剂A31。

在特定实施例中，氨基水杨酸药物是5-ASA或其医药学上可接受的盐或酯。在一些实施例中，无水或乳液配制物包含约5％w/w到约30％w/w5-ASA。

在一些实施例中，配制物进一步包含推进剂。在一些实施例中，配制物包含约5-15％w/w推进剂，如推进剂A-31和推进剂A-46中的一种或多种。

在一些实施例中，配制物进一步包含渗透增强剂，如二甲基异山梨醇。

在一些实施例中，配制物进一步包含一种或多种选自由以下组成的组的额外组分：pH调节剂、抗氧化剂和防腐剂。

还提供了由本文所描述的配制物制成的泡沫。在一些实施例中，当根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)的专论1105测试时，泡沫可以在5分钟内展现至少15mL的膨胀体积。在一些实施例中，泡沫塌陷测试中到达泡沫塌陷的时间可以是至少3分钟。在一些实施例中，泡沫倒置测试中到达泡沫移位的时间可以是至少20分钟。在一些实施例中，泡沫可以在5分钟的时段内展现每1-2g泡沫不超过6cm/g的泡沫附着。在一些实施例中，泡沫可以展现至少0.10g/mL的泡沫密度。

还提供了制成无水配制物的方法，其包含：(a)制备溶剂/载剂组分、蜡质/脂质组分和乳化剂/表面活性剂组分的第一混合物；(b)向第一混合物中添加树胶/树脂组分；(c)向混合物(b)中添加治疗剂，如氨基水杨酸药物或其医药学上可接受的盐或酯，以形成最终混合物；和(d)将最终混合物与推进剂组合。

还提供了制成乳液配制物的方法，其包含：(a)制备包含水的溶剂/载剂组分与树胶/树脂组分的第一混合物；(b)制备乳化剂/表面活性剂组分与蜡质/脂质组分的第二混合物；(b)将第一混合物与第二混合物混合以获得第三混合物；(c)向第三混合物中添加治疗剂，如氨基水杨酸药物或其医药学上可接受的盐或酯，以形成最终混合物；和(d)将最终混合物与推进剂组合。

还提供了向有需要的个体施用治疗剂(如氨基水杨酸药物)的方法，包含经直肠施用如本文所描述的配制物。在一些实施例中，配制物可以包含5-ASA，并且可以从气雾剂分配器施用，所述气雾剂分配器分配每剂量提供约1g到约5g5-ASA的量的配制物。

还提供了治疗有需要的个体的炎性肠病的方法，其包含向有需要的个体经直肠施用如本文所描述的配制物。炎性肠病可以选自溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。

还提供了如本文所描述的配制物，其用于将氨基水杨酸药物向有需要的个体施用，或用于治疗有需要的个体的炎性肠病，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。

还提供了如本文所描述的配制物在制备药剂中的用途，所述药剂用于向有需要的个体施用氨基水杨酸药物，或用于治疗有需要的个体的炎性肠病，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。

附图说明

图1报道了实例5中所描述的体外测试的结果。左图展示以70°角放置的猪结肠组织上的泡沫附着测试的结果。右图展示使用倒置猪结肠组织的泡沫倒置测试的结果。

具体实施方式

本文描述医药直肠泡沫配制物，其适用于例如经直肠施用治疗剂，如5-氨基水杨酸(5-ASA)。根据一些实施例，本文所描述的泡沫配制物产生具有所需特性的泡沫，包括逐渐膨胀、膨胀到大的总体积和/或在结肠内展现良好保留的泡沫。

术语和定义

除非另外定义，否则本文所使用的技术和科学术语具有本发明所涉及的医药配制物领域的一般技术人员通常理解的含义。本文参考所属领域的一般技术人员已知的各种方法。可以使用所属领域的一般技术人员已知的任何适合的材料和/或方法来实施本发明。然而，描述了具体的材料和方法。除非另外说明，否则在以下描述和实例中参考的材料、试剂等从商业来源获得。

如本文所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”表示单数和复数，除非明确规定仅表示单数。

如本文所使用，术语“约”意指数目或范围不限于所列举的确切数目或范围，而是取决于使用所述数目或范围的上下文，如所属领域的一般技术人员将理解，涵盖所述数目或范围周围的值。除非从上下文或所属领域的惯例中另外显而易见，否则“约”意指特定术语至多加上或减去10％。

如本文所使用，“个体”表示任何哺乳动物，包括人类。举例来说，个体可能罹患病况或具有患有病况的风险，所述病况可以用本文所描述的药物诊断、治疗或预防，或可能出于其它目的服药。

如本文所使用的术语“施用(administer/administration/administering)”是指(1)由保健专家或其授权代理人或在其指导下提供、给予、给药和/或开处，和(2)如由保健专家或患者或个人本人投入、服用或消耗。

如本文所使用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括缓解、减轻或改善疾病或病况或其一种或多种症状，无论疾病或病况是否被视为“治愈”或“愈合”，并且无论是否所有症状都消退。所述术语进一步包括减少或预防疾病或病况或其一种或多种症状的进展、阻碍或阻止疾病或病况或其一种或多种症状的潜在机制，和实现任何治疗和/或预防益处。

如本文所使用，短语“有效量”是指提供特定药理学效果的剂量，药物在需要这种治疗的个体中施用以便获得所述效果。需要强调的是，治疗有效量在治疗本文所描述的病况方面并不总是有效的，即使这种剂量被所属领域的技术人员认为是治疗有效量。仅为了方便起见，在下文参考成年人类个体提供示例性剂量和治疗有效量。所属领域的技术人员可以根据治疗具体个体和/或病况/疾病所需的标准实践来调节这类量。

治疗剂

如上文所指出，本文所描述的医药直肠泡沫配制物可以包括一种或多种可以经直肠施用以获得治疗效果的治疗剂。在一些实施例中，治疗剂展现在结肠的一个或多个级别的局部作用，如具有抗感染/抗生素、抗炎/消炎、解痉、抗气、促动或轻泻剂效果的试剂。

医药直肠泡沫配制物可以包括水杨酸衍生物，如氨基水杨酸酯药物，如5-ASA，或其医药学上可接受的盐或酯。5-ASA也被称为美沙拉嗪(mesalazine)、5-氨基水杨酸、2-羟基-5-氨基苯甲酸、3-羧基-4-羟基苯胺、美沙拉明和5-氨基-2-羟基苯甲酸，并且分子式为C₇H₇NO₃且分子量为153.14。其在CAS登记号89-57-6和Einecs 201-919-1下登记。示例性医药学上可接受的盐包括酸加成盐，如盐酸盐。

通常，直肠泡沫配制物用诊断或治疗有效量的一种或多种治疗剂配制，例如，可有效发挥预期效果的量。治疗剂的量将取决于所制备的配制物、每次致动分配的配制物的量、所配制的特定治疗剂、所需效果和配制物提供疗法的持续时间。在一些实施例中，以总配制物计，治疗剂可以约1％w/w到约50％w/w，包括约5％w/w到约40％w/w、约10％w/w到约30％w/w和约15％w/w到约25％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括1％w/w、5％w/w、10％w/w、15％w/w、20％w/w、25％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w或50％w/w用于配制物中。

直肠泡沫分配器每次致动所分配的治疗剂的量可以是约0.1g到约10g，包括约0.5g到约5g、约1g到约3g和约1g到约2g，以及这些值中任一者之间的量。

在特定实施例中，如本文所描述的直肠泡沫配制物包括约5％w/w到约30％w/w5-ASA，包括约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w5-ASA、约25％w/w5-ASA或约30％w/w5-ASA，以及这些值中任一者之间的量，并且直肠泡沫分配器每次致动时分配的治疗剂的量是约0.5g到约5g，包括约1g到约2g，以及这些值中任一者之间的量。

配制物

本文所描述的医药直肠泡沫配制物包括无水配制物和水包油乳液配制物，如下文更详细地描述。除一种或多种治疗剂外，本文所描述的无水配制物包括蜡质/脂质组分、非水溶剂/载剂组分、乳化剂/表面活性剂组分、树胶/树脂组分和推进剂，而本文所描述的乳液配制物包括溶剂/载剂组分(包括水)、乳化剂/表面活性剂组分、蜡质/脂质组分、树胶/树脂组分和推进剂。

虽然不希望受任何理论的束缚，但据信本文所描述的组分的组合产生具有所需特性的泡沫，如逐渐膨胀，膨胀到大的总体积和/或展现良好的保留时间，在分配后不立即塌陷，并且在乳液分解、分离、凝胶化或倒置储存方面稳定的泡沫。关于本文所描述的泡沫的特性的其它信息在以下和实例中更详细地阐述。

无水配制物

如本文所使用，术语“无水”配制物表示包含少于5重量％水的配制物。在一些实施例中，尽管可以存在一些水，但在不添加水的情况下制备无水配制物。在一些实施例中，无水配制物基本上不含水，例如含有不多于痕量的水。

如上文所指出，本文所描述的无水配制物包括活性剂、蜡质/脂质组分、溶剂/载剂组分、乳化剂/表面活性剂组分、树胶/树脂组分和推进剂。

无水配制物的蜡质/脂质组分可以包含矿脂、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、羊毛脂、含水羊毛脂、羊毛脂醇、石蜡、辛酸/癸酸三甘油酯(CCT)、辛酸/癸酸甘油酯和硬脂酸钠中的一种或多种。

在一些实施例中，以总配制物计，蜡质/脂质组分可以以约1％w/w到约25％w/w、约2％w/w到约20％w/w或约5％w/w到约15％w/w，包括约10％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括1％w/w、2％w/w、5％w/w、10％w/w、15％w/w、20％w/w和25％w/w存在于无水配制物中。在特定实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约5％w/w到约15％的蜡质/脂质组分，如5％w/w、10％w/w或15％w/w蜡质/脂质成分。

无水配制物的溶剂/载剂组分可以包含聚乙二醇(如PEG 400)、甘油、丙二醇、丁二醇、乙酸乙酯、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚、邻苯二甲酸二乙酯、乙醇、苯甲酸C₁₂-C₁₅烷基酯、二甲醚、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、杏仁油、花生油、红花油、芝麻油、葵花油、大豆油、蓖麻油、矿物油和轻质矿物油中的一种或多种。

在一些实施例中，以总配制物计，溶剂/载剂组分可以以约30％w/w到约65％w/w，包括约40％w/w到约65％w/w、约45％w/w到约65％w/w或50％w/w到约65％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w、60％w/w和65％w/w存在于无水配制物中。在特定实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约55％w/w到约65％w/w溶剂/载剂组分。

无水配制物的乳化剂/表面活性剂组分可以包括异硬脂酸甘油酯、阴离子和非离子乳化蜡、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、油酸脱水山梨糖醇酯、月桂酸聚甘油-3酯、二异硬脂酸聚甘油-3酯、聚乙二醇75、聚乙二醇40硬脂酸酯、肉豆蔻醇、矿物油醇、羊毛脂醇、卵磷脂、亚油酸、泊洛沙姆(poloxamer)(聚氧乙烯/聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物，如泊洛沙姆181、182和/或331)、聚氧乙烯烷基醚、聚乙氧基化蓖麻油(如聚烃氧35蓖麻油和/或聚烃氧40氢化蓖麻油)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚烃氧甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯、海藻酸丙二醇酯和皂石中的一种或多种，在具体实施例中，无水配制物的乳化剂/表面活性剂组分可以包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：异硬脂酸甘油酯(包括Globa4075，其为异硬脂酸甘油酯与辛酸/癸酸甘油酯的共混物)、乳化蜡(例如，Polawax NF)、硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、油酸脱水山梨糖醇酯(例如，Span80)、月桂酸聚甘油-3酯和二异硬脂酸聚甘油-3酯。

在一些实施例中，以总配制物计，乳化剂/表面活性剂组分可以以约1％w/w到约45％w/w，包括约5％w/w到约45％w/w、或约5％w/w对到约35％w/w、或约5％w/w到约20％w/w或约5％w/w到约15％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括约5％w/w、10％w/w、15％w/w和20％w/w存在于无水配制物中。在特定实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约5％w/w到约25％w/w，包括约5％w/w到约10％w/w乳化剂/表面活性剂组分。

无水配制物的树胶/树脂组分可以包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、黄原胶、瓜尔胶、高岭土、阿拉伯胶、琼脂、褐藻酸、绿坡缕石、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、明胶、果胶、聚卡波非、海藻酸钾、海藻酸钠、黄蓍胶、聚维酮和糊精。在特定实施例中，无水配制物的树胶/树脂组分包括羟乙基纤维素和黄原胶中的一种或多种。

在一些实施例中，以总配制物计，树胶/树脂组分可以以约0.01％w/w到约5％w/w，包括约0.1％w/w到约5％w/w、约0.1％w/w到约2％w/w或约2％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括0.1％w/w、0.5％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w和5％w/w存在于无水配制物中。在特定实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约0.1％w/w到约2％w/w树胶/树脂组分，或约0.2％w/w。

乳液配制物

如上文所指出，本文所描述的乳液配制物包括活性剂、蜡质/脂质组分、包括水的溶剂/载剂组分、乳化剂/表面活性剂组分、树胶/树脂组分和推进剂。

乳液配制物的蜡质/脂质组分可以包含矿脂、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、羊毛脂、辛酸/癸酸三甘油酯(CCT)、辛酸/癸酸甘油酯、含水羊毛脂、羊毛脂醇、石蜡和硬脂酸钠中的一种或多种。在特定实施例中，5-ASA乳液配制物包括矿脂、鲸蜡醇和硬脂酸中的一种或多种作为蜡质/脂质组分。

在一些实施例中，以总配制物计，蜡质/脂质组分可以以约5％w/w到约30％w/w、或约10％w/w到约25％w/w，包括约10％w/w、约15％w/w和约20％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括10％w/w、15％w/w、20％w/w和25％w/w存在于乳液配制物中。在特定实施例中，5-ASA乳液配制物可以包括约10％w/w到约25％w/w蜡质/脂质组分，例如约20％w/w蜡质/脂质组分。

乳液配制物的溶剂/载剂组分包括水和任选的另一溶剂/载剂组分，如一种或多种可与水混溶的溶剂/载剂组分，如上文参考无水配制物所列的任何可与水混溶的溶剂/载剂组分，包括聚乙二醇(如PEG 400)、甘油、丙二醇、丁二醇、乙酸乙酯、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚、邻苯二甲酸二乙酯、乙醇、二甲醚、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、苯甲酸C₁₂-C₁₅烷基酯、杏仁油、花生油、红花油、芝麻油、葵花油、大豆油、蓖麻油、矿物油和轻质矿物油中的一种或多种。

在一些实施例中，以总配制物计，乳液配制物包含约20％w/w到约60％w/w，包括约30％w/w到约50％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括20％w/w、25％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w或60％w/w的水。在特定实施例中，5-ASA乳液配制物包括约40％w/w到约50％w/w水，如40％w/w、45％w/w或50％w/w水。

如上文所指出，在一些实施例中，除了水之外，乳液配制物还包含另外的溶剂/载剂组分，如聚乙二醇(如PEG 400)、甘油和丙二醇中的一种或多种，或上述其它溶剂/载剂组分中的任何一种或多种。根据这类实施例，以总配制物计，另外的溶剂/载剂组分可以以任何量，包括约0.1％w/w到约10％w/w，包括约1.0％w/w到约5％w/w，包括1.0％w/w到5％w/w，以及这些值中任一者之间的量，包括1.0％w/w、2.0％w/w、3.0％w/w、4.0％w/w或5.0％w/w存在。在特定实施例中，5-ASA乳液配制物包括约30％w/w到约50％w/w水，和约1.0％w/w到约5％w/w丙二醇，如约4％w/w丙二醇。

乳液配制物的乳化剂/表面活性剂组分可以包括丙二醇二月桂酸酯、三油酸脱水山梨糖醇酯和聚蓖麻油酸聚甘油-3酯、聚山梨醇酯20、异硬脂酸甘油酯、阴离子和非离子乳化蜡、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、甘油基酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、油酸脱水山梨糖醇酯、月桂酸聚甘油-3酯、二异硬脂酸聚甘油-3酯、聚乙二醇75、聚乙二醇40硬脂酸酯、肉豆蔻醇、矿物油醇、羊毛脂醇、卵磷脂、亚油酸、泊洛沙姆泊洛沙姆(聚氧乙烯/聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物，如泊洛沙姆181、182和/或331)、聚氧乙烯烷基醚、聚乙氧基化蓖麻油(如聚烃氧35蓖麻油和/或聚烃氧40氢化蓖麻油)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚烃氧甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯、海藻酸丙二醇酯和皂石中的一种或多种。在特定实施例中，乳液配制物的乳化剂/表面活性剂组分可以包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：异硬脂酸甘油酯(包括Globa 4075)、乳化蜡(例如，Polawax NF)、硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、油酸脱水山梨糖醇酯(例如，Span80)、月桂酸聚甘油-3酯和二异硬脂酸聚甘油-3酯。在乳液配制物的具体实施例中，乳化剂/表面活性剂组分可以包含聚乙二醇75、聚乙二醇40硬脂酸酯和油酸脱水山梨糖醇酯中的一种或多种。

在一些实施例中，以总配制物计，乳液配制物包含约1％w/w到约25％w/w，包括约2％w/w到约20％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括约2％w/w、2.5％w/w、3％w/w、5％w/w、10％w/w、15％w/w和20％w/w的乳化剂/表面活性剂组分。在特定实施例中，5-ASA乳液配制物包括约2％w/w到约15％w/w乳化剂/表面活性剂组分。

乳液配制物的树胶/树脂组分可以包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、黄原胶、瓜尔胶、高岭土、阿拉伯胶、琼脂、褐藻酸、绿坡缕石、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、明胶、果胶、聚卡波非、海藻酸钾、海藻酸钠、黄蓍胶、聚维酮和糊精。在特定实施例中，无水配制物的树胶/树脂组分包括羟乙基纤维素和黄原胶中的一种或多种。在特定实施例中，乳液配制物的树胶/树脂组分包括羟乙基纤维素和黄原胶中的一种或多种。

在一些实施例中，以总配制物计，树胶/树脂组分可以以约0.01％w/w到约5％w/w，包括约0.1％w/w到约5％w/w、约0.1％w/w到约2％w/w或约2％w/w的量，以及这些值中任一者之间的量，包括0.1％w/w、0.5％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w和5％w/w存在于无水配制物中。在特定实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约0.1％w/w到约2％w/w树胶/树脂组分，或约0.2％w/w。

其它组分

除前述之外，本文所描述的配制物可以包括一种或多种其它任选组分，如一种或多种渗透增强剂，一种或多种pH调节剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂和/或适用于医药直肠泡沫配制物的一种或多种其它组分。在特定实施例中，所使用的任何任选组分大体上不影响配制物的治疗功效。另外或可替代地，在具体实施例中，所使用的任何任选组分大体上不影响配制物的泡沫特性。任选的组分如果存在，则可以以足以具有组分的预期效果的任何适合的量并入于配制物中，而大体上不干扰组合物的所需特性，如其发泡和药物递送特性。示例性组分和其量在本文下文中提供。

根据本文描述的任何实施例，可以使用渗透增强剂。在5-ASA配制物的具体实施例中，渗透增强剂是或包括二甲基异山梨醇、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、癸二酸二乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、油烯醇、单月桂酸丙二醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂基硫酸钠、乙醇、戊二醇、丙二醇和丁二醇。在一些实施例中，渗透增强剂可以以约0.5％w/w到约5％w/w的量用于无水或乳液配制物中。在特定实施例中，渗透增强剂可以以约1％w/w到约2.5％w/w的量用于无水或乳液配制物中。在其它具体实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约1％w/w二甲基异山梨醇。在其它具体实施例中，5-ASA乳液配制物可以包括约2.5％w/w二甲基异山梨醇。

根据本文所描述的任何实施例，可以使用pH调节剂。在特定实施例中，pH调节剂可以是或包括三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钠或碳酸钾、柠檬酸钾或柠檬酸钠、二乙醇胺、单乙醇胺或氨丁三醇。在一些实施例中，pH调节剂可以以约0.1％w/w到约2％w/w的量用于无水或乳液配制物中。在其它具体实施例中，无水5-ASA配制物不包括pH调节剂。在其它具体实施例中，5-ASA乳液配制物可以包括约0.75％w/w三乙醇胺作为pH调节剂。根据本文所描述的任何实施例，可以使用抗氧化剂。在特定实施例中，抗氧化剂可以选自α生育酚、乙酸生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、单水合柠檬酸、偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素E聚乙二醇丁二酸酯、没食子酸丙酯、丁基化羟基大茴香醚(BHA)或丁基化羟基甲苯(BHT)中的一种或多种。在一些实施例中，抗氧化剂可以以约0.01％w/w到约1％w/w的量用于无水或乳液配制物中。在其它具体实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约0.3％w/w到约0.7％w/w抗氧化剂。在其它具体实施例中，5-ASA乳液配制物可以包括约0.05％w/w到约0.2％w/w抗氧化剂。

根据本文所描述的任何实施例，可以使用防腐剂。在特定实施例中，防腐剂可以选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、EDTA四钠、苯扎氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯甲酚、咪唑烷脲、单硫代甘油、硼酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、苯甲酸、十一烷酸和戊二醛中的一种或多种。

在一些实施例中，防腐剂可以以约0.1％w/w到约1.0％w/w的量用于无水或乳液配制物中。在其它具体实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约0.1％w/w到约0.2％w/w防腐剂，包括约0.15％w/w防腐剂。在其它具体实施例中，5-ASA乳液配制物可以包括约0.2％w/w到约0.4％w/w防腐剂。

推进剂

配制物进一步包括推进剂。在一些实施例中，推进剂是用于医药配制物的常规气雾剂推进剂，例如烃推进剂(例如，丙烷、戊烷、丁烯、丁烷、异丁烷)、氢氟碳推进剂(如HFC-134a)或其组合。适合用于任一类型配制物的推进剂的具体实例包括推进剂A-31(异丁烯)、推进剂A-46(丙烷/异丁烷)和推进剂HFC-134a(四氟乙烷)，反-1,3,3,3-四氟丙-1-烯(如来自霍尼韦尔(Honeywell)的1234ze)、二甲醚(DME)中的一种或多种，或其两种或更多种的组合。在特定实施例中，推进剂包括推进剂A-31和推进剂A-46中的一种或多种。当使用多于一种推进剂时，其可以以任何比例(包括1:1)使用。在特定实施例中，无水5-ASA配制物可以包括约10％w/w到约25％w/w推进剂，包括约10％w/w和约20％w/w推进剂。在进一步具体的实施例中，5-ASA乳液配制物可以包括约10％w/w到约20％w/w推进剂，包括约14％w/w、15％w/w和16％w/w推进剂。

示例性配制物

以下描述了各种示例性无水5-ASA配制物。根据以下实例中说明的具体实施例，无水5-ASA配制物包含约20％w/w5-ASA、约25％w/w聚乙二醇400、约4％w/w甘油、约29.35％w/w丙二醇、约2.9％w/w CCT、约2.1％w/w乳化蜡、约0.6％w/w硬脂酸甘油酯、约0.8％w/w油酸脱水山梨糖醇酯、约12％w/w矿脂、约0.2％w/w黄原胶和约10％w/w推进剂A31。

以下描述了各种示例性5-ASA乳液配制物。根据以下实施例中说明的具体实施例，5-ASA乳液配制物包括约20％w/w5-ASA、约47.95％w/w水、约4％w/w丙二醇、约1.5％w/w聚乙二醇75、约5％w/w聚乙二醇40硬脂酸酯、约0.5％w/w、约18％w/w矿脂、约1.25％w/w鲸蜡醇、约0.2％w/w黄原胶和约8％w/w推进剂A31。

泡沫配制物的制备

本文所描述的泡沫配制物可通过所述领域中已知的方法制备。举例来说，可以将除了推进剂之外的所有组分组合并且填充到适合的分配器中，并且其后可以添加推进剂。通常，将配制物(除推进剂外)添加到分配器中，并且随后添加推进剂并且加压并密封分配器。组分(除推进剂外)可以以任何适合的顺序组合和混合。

在一些实施例中，通过包含以下的方法制备无水配制物：(a)制备溶剂/载剂组分、蜡质/脂质组分和乳化剂/表面活性剂组分的第一混合物；(b)向第一混合物中添加树胶/树脂组分；(c)向混合物(b)中添加治疗剂以形成最终混合物；和(d)将最终混合物与推进剂组合。在一些实施例中，所述方法进一步包括在与推进剂组合之前在适当阶段添加其它任选组分。

在一些实施例中，通过包含以下的方法制备乳液配制物：(a)制备包含水的溶剂/载剂组分与树胶/树脂组分的第一混合物；(b)制备乳化剂/表面活性剂组分与蜡质/脂质组分的第二混合物；(c)将第一混合物与第二混合物混合以获得第三混合物；(d)向第三混合物中添加治疗剂以形成最终混合物；和(d)将最终混合物与推进剂组合。在一些实施例中，所述方法进一步包括在与推进剂组合之前在适当阶段添加其它任选组分。

泡沫配制物的分配器

本文所描述的泡沫配制物可以在任何适合的医药泡沫配制物分配器中提供。典型地，所述分配器适于给药途径，例如，经直肠。在一些实施例中，分配器是计量剂量分配器，如具有计量剂量分配阀的分配器，其每次分配一剂量的配制物。在一些实施例中，分配器是气雾剂分配器。

单位剂量将取决于所施用的治疗剂、其在配制物中的浓度和所治疗的病况，并且可以随其它因素而变化，如个体的年龄、体重或状况。在涉及5-ASA配制物的具体实施例中，单位剂量可以提供约0.1g到约10g的5-ASA(或当量的另一种氨基水杨酸药物，或5-ASA或其它氨基水杨酸药物的医药学上可接受的盐或酯)，包括约0.5g到约5g、约1g到约3g和约1g到约2g，以及这些值中任一者之间的量，包括0.5g、1g、1.5g、2g、3g、4g或5g的5-ASA(或当量的另一种氨基水杨酸药物，或5-ASA或其它氨基水杨酸药物的医药学上可接受的盐或酯)。在一些实施例中，计量剂量含有1g的5-ASA、2g的5-ASA或4g的5-ASA(或当量的另一种氨基水杨酸药物，或5-ASA或其它氨基水杨酸药物的医药学上可接受的盐或酯)。

泡沫配制物的特性

本文所描述的泡沫配制物的各种特性可以通过所属领域中已知的方法评估，如欧洲药典的专论1105中所列举的那些。举例来说，泡沫膨胀、泡沫附着、泡沫倒置、泡沫密度和泡沫塌陷中的一种或多种，并且可以通过所属领域中已知的方法评估。

在根据一些实施例，本文所描述的5-ASA泡沫配制物展现相比于泡沫配制物改良的一个或多个特性。

泡沫膨胀

如上文所指出，当经直肠施用5-ASA以递送到结肠以治疗例如溃疡性结肠炎时，理想的泡沫将逐渐膨胀并且膨胀至大体积，使得其在内部均匀分布在预期治疗区域上。

膨胀体积可以如下评估，其基于欧洲药典1105：

使用具有l mL刻度的72.5cm×l.3cm派热克斯玻璃(Pyrex)50mL滴定管作为测量装置。其通过7.5cm×5mm的柔性管附接到摩丝致动器(精密阀，Juno，1英寸摩丝喷口，4mm阀杆直径)。在测试之前，将样品容器在约25℃下保持至少24小时。剧烈摇动样品约30秒，并且在附接到柔性管/摩丝喷口之前将5到10ml的泡沫分配到废料中。在致动器牢固地附接到柔性管后，将容器倒置并且压下致动器以分配足够量的泡沫到达40-30mL滴定管刻度。立即关闭滴定管旋塞，并且利用经过校准的秒表开始对膨胀时间计时。每分钟(0-5)记录泡沫水平(L)，持续5分钟。如果在5分钟期满之前泡沫水平超过0mL刻度，则记录并且标注达到0mL标记所花费的时间。测试期段内的膨胀体积计算为最大水平与初始水平之间的差值。

当在存储之前根据这一方案测试时，泡沫配制物在5分钟内展示约5ml的膨胀体积。相比之下，本文所描述的泡沫配制物(在储存之前根据这一方案测试时)可以展现大于5ml，如大于10ml、大于15ml、大于20ml、大于25ml、大于30ml或大于35ml的膨胀体积。在特定实施例中，如本文所描述的泡沫配制物在5分钟内展现至少15mL的膨胀体积。在特定实施例中，如本文所描述的泡沫配制物在5分钟内展现至少20mL的膨胀体积。

泡沫附着

如上文所指出，当经直肠施用5-ASA以递送到结肠以治疗例如溃疡性结肠炎时，理想的泡沫在结肠内展现良好的保留。虽然不一定代表结肠腔，但是泡沫附着可以按一克泡沫在特定时段(如5分钟)内沿特定斜面(如60°倾面)行进的距离在试管内或体外测量。(距离越短，“附着”特性越强。)至少对于进行测试的表面而言，泡沫附着特性改良表明泡沫配制物的粘结性和/或粘附性改良

泡沫附着可以如下评估：

将5mm×28.5cm×28.5cm的普列克斯玻璃(Plexiglas)板以l cm增量从l水平标记到25cm。将板放置在铝基座中，铝基座先前已经被铣削以与垂直方向成60°容纳并且固持板。在测试之前，将样品容器在约25℃下保持至少24小时。剧烈摇动样品约30秒，并且将5到10ml的泡沫分配到废料中。对容器称重并且将重量记录为初始重量(W₀)。将样品致动约2秒到2cm标记线上。使用经过校准的秒表来立即开始计时(T₀＝初始时间)，持续不超过5分钟的时段。在分配后对容器称重，并且将重量记录为最终重量(W_F)，并且通过从W_F减去W₀来计算重量。通过从最终时间(T_F)减去T₀来计算时间。泡沫附着如下计算：

泡沫附着(cm/g)＝(D_F-D₀)/(W₀-W_F)

泡沫附着((厘米/克)/分钟)＝((D_F-D₀)/(W₀-W_F))/(T_F T₀)

在储存之前根据这一方案测试时，泡沫配制物展现约7.5cm/g的泡沫附着。根据一些实施例，由如本文所描述的任一类型的配制物产生的泡沫(在储存之前根据这一方案测试时)展现小于7.5cm/g，如小于5cm/g、小于3cm/g或小于2cm/g的泡沫附着。33.在特定实施例中，如本文所描述的泡沫展现每1-2g泡沫不超过6cm/g的泡沫附着。

泡沫倒置

泡沫倒置是泡沫保留特性(例如泡沫配制物的粘结性和/或粘附性)的另一量度。

泡沫倒置可以按泡沫从倒置玻璃中移位并且落下所经过的时间测量。具体方案概述如下：

在测试之前，将样品容器在约25℃下保持至少24小时。剧烈摇动样品约30秒，并且将5到10ml的泡沫分配到废料中。记录样品容器重量(W₀)并且在先前在30.5cm×45.7cm(12英寸×18英寸)透光钢化玻璃板上标记的直径为12.lcm(4³/₄英寸)的圆上致动样品。分配泡沫以覆盖一个圆圈轮廓内的区域，并且对样品容器再次称重(W_F)。(为了比较测试之间的值，尝试在相等的面积上分配大致相等的量，以获得每表面积相等的重量。)将玻璃板倒置，使得泡沫面朝下，并且将时间记录为T₀。使用经过校准的秒表来测量泡沫从倒置表面中移位并且落下所花费的时间(T_X)。

泡沫倒置(分钟/克)＝T_X/(W₀-W_F)

在储存之前根据这一方案测试时，泡沫配制物展现每约20g约1.6分钟的泡沫倒置时间。根据一些实施例，由如本文所描述的任一类型的配制物产生的泡沫(在储存之前根据这一方案测试时)展现泡沫比泡沫配制物更长的倒置时间，例如超过约5分钟、超过约10分钟、超过约15分钟或超过约20分钟，其都是对于约20g的泡沫。

泡沫密度

泡沫密度按每单位体积泡沫的重量测量。

在储存之前进行测试时，泡沫配制物展现约0.067g/ml的泡沫密度。根据一些实施例，由如本文所描述的乳液配制物产生的泡沫(在存储之前进行测试时)展现与泡沫相当的泡沫密度，如约0.05g/ml到约0.07g/ml的泡沫密度。根据一些实施例，由如本文中所描述的无水配制物产生的泡沫(在存储之前进行测试时)展现比泡沫更大的泡沫密度，例如大于约0.067g/ml，如至少约0.08g/ml，或至少约0.1g/ml，包括约0.1g/ml的泡沫密度。根据一些实施例，由如本文所描述的乳液配制物产生的泡沫(在存储之前进行测试时)展现至少0.05g/ml，包括约0.05g/ml的泡沫密度。

泡沫塌陷

在施用用于经粘膜递送活性剂的泡沫配制物的情况下，泡沫塌陷是泡沫配制物的活性组分与粘膜的接触有多快和持续多长的量度，因为一旦泡沫破坏，配制物主体就与粘膜表面直接接触，但可能限制粘膜与配制物之间的总接触持续时间。泡沫塌陷可以按从当将泡沫放置在设置在36-37℃的干燥炉中到最后一个可观察到的泡沫气泡破裂时所经过的时间(以分钟为单位)测量。

在储存之前根据这一方案测试时，泡沫配制物展现大于5分钟泡沫塌陷时间。根据一些实施例，由如本文所描述的乳液配制物产生的泡沫(在存储之前进行测试时)展现与泡沫相当的泡沫塌陷，如大于5分钟泡沫塌陷时间。根据一些实施例，通过如本文所描述的无水配制物产生的泡沫(在存储之前进行测试时)展现与泡沫相当或更小的泡沫塌陷时间，如大于5分钟的泡沫塌陷时间或小于5分钟的泡沫塌陷时间，如小于4分钟或小于3分钟的泡沫塌陷时间。

稳定性

在一些实施例中，本文所描述的泡沫配制物在储存后展现良好的泡沫特性，如良好的膨胀、附着、倒置、密度和塌陷特性。在特定实施例中，在储存之前和之后，如在加速条件(40℃和70％相对湿度)下储存14天之前和之后，膨胀、倒置、附着、密度和塌陷特性中的一个或多个基本相同，如展现相同特性，或大体上相同的特性，相差所测参数(其可以如上说明测量)的+/-20％、+/-10％或更小。

治疗方法

如上文所指出，本文所描述的泡沫配制物可以用于经直肠施用任何药物，以获得任何所需效果，包括诊断、预防、治疗或美容效果。在这类方法中，配制物通常从专门为此目的设计的分配器中经直肠施用。在一些实施例中，泡沫配制物一天施用1-3次。在其它实施例中，泡沫配制物每天施用一次。

在特定实施例中，用5-ASA(或另一种氨基水杨酸药物，或5-ASA或其它氨基水杨酸药物的医药学上可接受的盐或酯)配制的本文所描述的泡沫配制物可以经直肠使用以治疗炎性肠病，包括溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。在一些实施例中，如本文所描述的5-ASA泡沫配制物一天施用一次或两次，持续4到6周的时段。

实例

包括以下具体实例作为本文所描述的组合物的说明，使用5-ASA作为代表性治疗剂。这些实例决不意图限制本发明的范围。对于本发明所涉及领域的技术人员来说，本发明的其它方面是显而易见的。

可以使用以下程序来产生以下实例中所描述的泡沫配制物。

实例1：无水泡沫配制物的制备

使用以下组分制备无水泡沫配制物：

将甘油添加到适当设定大小的侧容器中并且使用螺旋桨搅拌。撒上黄原胶并且继续混合直到充分分散。保持甘油/黄原胶预混合物直到需要。

将PEG 400添加到主混合容器中，并且向容器中装入氮气以使对空气的暴露于最小化。随着螺旋桨搅拌，氮气流以低水平继续进入容器。除非另外指出，否则在整个批料中继续混合。在加热到70-75℃时，添加Polawax^TMNF(可从禾大公司(Croda,Inc)获得的自乳化蜡)、硬脂酸甘油酯、Span80(油酸脱水山梨糖醇酯)、矿脂、二甲基异山梨醇、辛酸/癸酸三甘油酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、BHA和BHT，其中在添加之间进行混合。继续加热到70-75℃。

将甘油/黄原胶预混合物添加到主混合容器中并且混合不少于10分钟。

随后在螺旋桨搅拌下添加丙二醇，并且使混合物冷却到35-40℃。当批料温度低于35℃并且主容器中存在适当水平的氮气时，撒上美沙拉明，并且根据需要提高混合速度。最后一次添加后，将混合物均质化最少15分钟或直到均匀。

添加乙酸生育酚酯并且继续混合最少15分钟。

使批料在填充前至少静置12小时，在氮气层下储存在密封良好的容器中并且避免暴露在光线下。

为了填充，将批料在氮气层下充分混合并且称取到分配器中，如35×70 CCL(铝)罐中，以便分配医药泡沫组合物。将分配器真空卷曲，以90.0％配制物/10.0％推进剂的填充比率)用推进剂充气，并且将分配阀(如S90 630 EQL阀)放置在适当位置。在用推进剂填充之前，可以任选地用氮气吹扫分配器。

如下文所描述的另外的无水泡沫配制物根据上文所描述的方法制备。

使用上文所列的的配制物，分别以90.0％配制物/10.0％推进剂填充比率使用A31和A46作为推进剂制备六种泡沫配制物。

实例2：水包油乳液泡沫配制物的制备

使用以下组分制备水包油乳液泡沫配制物：

预混合物：将丙二醇添加到适当设定大小的侧容器中并且使用螺旋桨搅拌。撒上黄原胶并且继续混合直到充分分散。保持预混合物直到需要。

主混合物：将纯化水添加到主混合容器中。容器装有氮气头以使对空气的暴露最小化。氮气流以低水平继续进入容器，并且开始螺旋桨搅拌。除非另外指出，否则在整个批料中继续混合。将预混合物添加到主混合容器中并且混合不少于10分钟。

将对羟基苯甲酸甲酯、PEG-75、二甲基异山梨醇和EDTA四钠添加到主混合容器中，并且加热到80-85℃。在80-85℃下继续混合直到添加支持混合物。

支持混合物：将支持混合物组分(矿脂、鲸蜡醇、Span80、聚乙二醇40硬脂酸酯、对羟基苯甲酸丙酯、BHT和BHA)添加到支持容器中并且在螺旋桨搅拌下加热到83-88℃。当支持混合物处于83-88℃时，将其缓慢添加到主混合容器中。

在主混合容器中在80-88℃下继续混合10分钟，随后在螺旋桨搅拌和氮气流下使混合物冷却到25℃。

当批料温度低于35℃并且主容器中存在适当水平的氮气时，撒上美沙拉明，并且根据需要提高混合速度。当批料温度达到25℃时，再继续混合10分钟。

使批料在填充前静置至少12小时，储存在具有氮气层的密封良好的容器中并且避免暴露在光线下。

为了填充，将批料在氮气层下充分混合并且称取到分配器中，如35×70 CCL(铝)罐中，以便分配医药泡沫组合物。将分配器真空卷曲，以92.0％配制物/8.0％推进剂的填充比率)用推进剂充气，并且将分配阀(如S90 630 EQL阀)放置在适当位置。在用推进剂填充之前，可以任选地用氮气吹扫分配器。

如下文所描述的另外的水包油乳液泡沫配制物根据上文所描述的方法制备。

	配制物F(％W/W)
		预混合物
丙二醇，USP	4.00
		黄原胶	0.20
主混合物
		纯化水，USP	47.95
对羟基苯甲酸甲酯，NF	0.15
		PEG75	1.50
二甲基异山梨醇	1.00
		EDTA四钠	0.20
支持混合物
		矿脂	10.00
鲸蜡醇	1.25
		硬脂酸	2.50
苯甲酸C12-15烷基酯	8.00
		油酸脱水山梨糖醇酯(Span80)	0.50
聚乙二醇40硬脂酸酯	2.50
		对羟基苯甲酸丙酯	0.05
BHA	0.10
		BHT	0.10
活性剂
		美沙拉明	20.00
总计	100

使用上文所描述配制物，以92.0％配制物/8.0％推进剂的填充比率分别使用A31和A46作为推进剂制备两种泡沫配制物。

实例3：泡沫特性和稳定性研究

根据上文所阐述的方法，在储存之前(例如，在制造之后30天内)(T0)或在加速条件下储存14天之后(40℃(±2℃)和75％RH(±5％RH))(14天加速)评估上文所描述的泡沫配制物和泡沫配制物的泡沫特性。对每种配制物评估两种推进剂。

无水：A＝推进剂为10％w/w A-31；B＝推进剂为10％w/w A-46。

乳液：A＝推进剂为8％w/w A-31；B＝推进剂为8％w/w A-46。

结果阐述如下。

稳定性研究展示所有实例都维持了适合的特性，使得组分的量保持在90-110％范围内。

实例4：稳健性研究

无水配制物

将以上实例1中所描述的配制物A用作无水泡沫配制物稳健性研究的参考配制物。如下表所指示改变配制物，并且评估所得配制物的特性。

乳液配制物

将以上实例2中所描述的配制物E用作乳液泡沫配制物稳健性研究的参考配制物。如下表所指示改变配制物，并且评估所得配制物的特性。

基于结果，确定以下组分影响以下参数：

实例5：体外研究

使用泡沫作为比较物，将实例1中所描述的配制物A和实例2中所描述的配制物E在体外泡沫附着和泡沫倒置研究中使用猪结肠粘膜进行测试。结果报告于图1中。

在泡沫附着测试(左图)中，配制物E(“水包油”)每克每单位时间行进最短距离。根据曼-惠特尼测试(Mann-Whitney test)，这一值显著低于泡沫(“比较物”)。对于配制物A(“无水”)，六个测试重复实验中的三个具有比比较物泡沫更低的泡沫运动，而观察到沿结肠组织快速向下移动的两个异常值。在涉及施加到肠结肠表面和倒置的泡沫倒置测试(右图)中，两种测试配制物都展示比比较物配制物更好的粘附力。

结果展示，与泡沫相比，本文所描述的调配物在施加到相关生物表面(结肠组织)后展现增加的粘附力。

Claims (47)

1.一种无水医药直肠泡沫配制物，其包含氨基水杨酸药物或其医药学上可接受的盐或酯、蜡质/脂质组分、溶剂/载剂组分、乳化剂/表面活性剂组分、树胶/树脂组分和推进剂。

2.根据权利要求1所述的无水配制物，其中所述蜡质/脂质组分包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：矿脂、鲸蜡醇、硬脂醇、辛酸/癸酸三甘油酯(CCT)、辛酸/癸酸甘油酯和硬脂酸钠。

3.根据权利要求1到2中任一项所述的无水配制物，其包含约5-15％w/w的所述蜡质/脂质组分。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的无水配制物，其中所述溶剂/载剂组分包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：聚乙二醇400、甘油、丙二醇和矿物油。

5.根据权利要求1到4中任一项所述的无水配制物，其包含约55-65％w/w的所述溶剂/载剂组分。

6.根据权利要求1到5中任一项所述的无水配制物，其中所述乳化剂/表面活性剂组分包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：异硬脂酸甘油酯、乳化蜡、硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、油酸脱水山梨糖醇酯、月桂酸聚甘油-3酯和二异硬脂酸聚甘油-3酯。

7.根据权利要求1到6中任一项所述的无水配制物，其包含约5-25％w/w的所述乳化剂/表面活性剂组分。

8.根据权利要求1到7中任一项所述的无水配制物，其中所述树胶/树脂组分包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：甲基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、果胶和糊精。

9.根据权利要求1到8中任一项所述的无水配制物，其包含约0.1-2％w/w的所述树胶/树脂组分。

10.根据权利要求1到9中任一项所述的无水配制物，其包含约20％w/w 5-氨基水杨酸(5-ASA)、约25％w/w聚乙二醇400、约4％w/w甘油、约29.35％w/w丙二醇、约2.9％w/w CCT、约2.1％w/w乳化蜡、约0.6％w/w硬脂酸甘油酯、约0.8％w/w油酸脱水山梨糖醇酯、约12％w/w矿脂、约0.2％w/w黄原胶和约10％w/w推进剂A31。

11.一种水包油乳液医药直肠泡沫配制物，其包含氨基水杨酸药物或其医药学上可接受的盐或酯、包含水的溶剂/载剂组分、乳化剂/表面活性剂组分、蜡质/脂质组分、树胶/树脂组分和推进剂。

12.根据权利要求11所述的乳液配制物，其中所述溶剂/载剂组分包含水和选自由以下组成的组的一种或多种组分：聚乙二醇400、甘油、丙二醇和苯甲酸C₁₂-C₁₅烷基酯。

13.根据权利要求11到12中任一项所述的乳液配制物，其包含约30-50％w/w水和约4％w/w丙二醇。

14.根据要求11到13中任一项所述的乳液配制物，其中所述乳化剂/表面活性剂组分包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：聚乙二醇75、聚乙二醇40硬脂酸酯和油酸脱水山梨糖醇酯。

15.根据权利要求11到14中任一项所述的乳液配制物，其包含约2-25％w/w的所述乳化剂/表面活性剂组分。

16.根据要求11到15中任一项所述的乳液配制物，其中所述蜡质/脂质组分包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：矿脂、鲸蜡醇、辛酸/癸酸三甘油酯(CCT)、辛酸/癸酸甘油酯和硬脂酸。

17.根据权利要求11到16中任一项所述的乳液配制物，其包含约10-25％w/w的所述蜡质/脂质组分。

18.根据权利要求11到17中任一项所述的乳液配制物，其中所述树胶/树脂组分包含选自由以下组成的组的一种或多种组分：羟乙基纤维素和黄原胶。

19.根据权利要求11到18中任一项所述的乳液配制物，其包含约0.1-0.2％w/w的所述树胶/树脂组分。

20.根据权利要求11到19中任一项所述的乳液配制物，其包含约20％w/w5-氨基水杨酸(5-ASA)、约47.95％w/w水、约4％w/w丙二醇、约1.5％w/w聚乙二醇75、约5％w/w聚乙二醇40硬脂酸酯、约0.5％w/w、约18％w/w矿脂、约1.25％w/w鲸蜡醇、约0.2％w/w黄原胶和约8％w/w推进剂A31。

21.根据权利要求1到20中任一项所述的配制物，其中所述氨基水杨酸药物是5-ASA或其医药学上可接受的盐或酯。

22.根据权利要求1到20中任一项所述的配制物，其包含约5％w/w到约30％w/w 5-ASA。

23.根据权利要求1到22中任一项所述的配制物，其进一步包含推进剂。

24.根据权利要求23所述的配制物，其包含约5-15％w/w推进剂。

25.根据权利要求22到23中任一项所述的配制物，其中所述推进剂是推进剂A-31和推进剂A-46中的一种或多种。

26.根据权利要求1到25中任一项所述的配制物，其进一步包含渗透增强剂。

27.根据权利要求26所述的配制物，其中所述渗透增强剂包含二甲基异山梨醇。

28.根据权利要求1到27中任一项所述的配制物，其进一步包含选自由以下组成的组的一种或多种额外组分：pH调节剂、抗氧化剂和防腐剂。

29.一种泡沫，其由根据权利要求1到28中任一项所述的配制物制成。

30.根据权利要求29所述的泡沫，其中当根据欧洲药典的专论1105测试时，所述泡沫在5分钟内展现至少15mL的膨胀体积。

31.根据权利要求29到30中任一项所述的泡沫，其中泡沫塌陷测试中到达泡沫塌陷的时间是至少3分钟。

32.根据权利要求29到31中任一项所述的泡沫，其中泡沫倒置测试中到达泡沫移位的时间是至少20分钟。

33.根据权利要求29到32中任一项所述的泡沫，其中所述泡沫在5分钟的时段内展现每1-2g泡沫不超过6cm/g的泡沫附着。

34.根据权利要求29到33中任一项所述的泡沫，其中所述泡沫由无水配制物制成，并且展现至少0.10g/mL的泡沫密度。

35.根据权利要求29到33中任一项所述的泡沫，其中所述泡沫由乳液配制物制成，并且展现至少0.05g/mL的泡沫密度。

36.一种制成根据权利要求1到10或21到28中任一项所述的无水配制物的方法，其包含：

(a)制备溶剂/载剂组分、蜡质/脂质组分和乳化剂/表面活性剂组分的第一混合物；

(b)向所述第一混合物中添加树胶/树脂组分；

(c)向所述混合物(b)中添加所述氨基水杨酸药物或其医药学上可接受的盐或酯以形成最终混合物；和

(d)将所述最终混合物与推进剂组合。

37.一种制成根据权利要求11到28中任一项所述的乳液配制物的方法，其包含：

(a)制备包含水的溶剂/载剂组分与树胶/树脂组分的第一混合物；

(b)制备乳化剂/表面活性剂组分与蜡质/脂质组分的第二混合物；

(b)将所述第一混合物与所述第二混合物混合以获得第三混合物；

(c)向所述第三混合物中添加所述氨基水杨酸药物或其医药学上可接受的盐或酯以形成最终混合物；和

(d)将所述最终混合物与推进剂组合。

38.一种向有需要的个体施用氨基水杨酸药物的方法，其包含经直肠施用根据权利要求1到28中任一项所述的配制物或根据权利要求29到35中任一项所述的泡沫。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述配制物或泡沫包含5-ASA，并且从气雾剂分配器施用，所述气雾剂分配器分配每剂量提供约1g到约5g5-ASA的量的配制物。

40.一种治疗有需要的个体的炎性肠病的方法，其包含向所述个体经直肠施用根据权利要求1到28中任一项所述的配制物或根据权利要求29到35中任一项所述的泡沫。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述炎性肠病选自溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。

42.根据权利要求1到28中任一项所述的配制物或根据权利要求29到35中任一项所述的泡沫，其用于向有需要的个体施用氨基水杨酸药物。

43.根据权利要求1到28中任一项所述的配制物或根据权利要求29到35中任一项所述的泡沫，其用于治疗有需要的个体的炎性肠病。

44.根据权利要求43所述的配制物或泡沫，其中所述炎性肠病选自溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。

45.一种根据权利要求1到28中任一项所述的配制物或根据权利要求29到35中任一项所述的泡沫的用途，其用于制备用于向有需要的个体施用氨基水杨酸药物的药剂。

46.一种根据权利要求1到28中任一项所述的配制物或根据权利要求29到35中任一项所述的泡沫的用途，其用于制备用于治疗有需要的个体的炎性肠病的药剂。

47.根据权利要求46所述的用途，其中所述炎性肠病选自溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。