CN110381926A - 新型剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种固体口服药物剂型，其具有新颖且定义明确的特定包衣顺序，允许非常确定和控制释放至少一种药物活性成分(API)和广泛的潜在用途。特别地，根据本发明的剂型包含即时释放活性芯、包含肠溶包衣的第一延迟释放层、包含阻滞聚合物的第二持续释放层和包含活性药物成分的第三即时释放层。这样的固体口服药物剂型的特征在于具有至少一种API的双峰释放曲线，其具有比已知的现有技术药物组合物变化小得多的第二延迟释放，允许应用不同的API或其组合以用于各种适应症。

Description

新型剂型

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地涉及用于改善治疗的控释固体口服剂型领域。根据所含的活性药物成分，本发明的剂型可用于不同的适应症。例如，它可以用于治疗ADHD、疼痛、失眠、胃食管反流疾病、过敏症如过敏性鼻炎、高血压和糖尿病等。

背景技术

通过改善患者依从性和降低药物不良反应的发生率，控制释放剂型是开发改进疗法的关键。受控剂型可用于延迟药物活性成分(API)的吸收，直至其到达消化道的某些部分。与施用即时释放(immediate release，IR)剂型后获得的时段相比，持续释放(sustained release，SR)制剂旨在提供更长时间的药理作用。与常规IR剂型施用时相比，它们进一步用于在血流中更长的时间地维持所需的API浓度。这种较长的反应时间提供了许多治疗益处，这些益处是相应的短效IR制剂所无法实现的。例如，可以在不中断患者睡眠的情况下继续治疗。这对于患有轻度至重度疼痛的患者的治疗尤其重要。长效药物制剂的另一个优点是避免由于患者健忘错过剂量而改善患者依从性。

除非以频繁的间隔小心地施用常规速效药物，否则可能由于化合物的快速吸收、代谢失活和全身排泄而出现API的血液水平中的峰和谷，从而在患者的治疗维持中产生问题。因此，在药理学研究领域中的共同目标是开发持续释放剂量制剂，该制剂在血液中提供治疗浓度的API，其在整个给药间隔期间保持，同时降低峰/谷浓度比。因此，药物开发集中于影响体内释放和随后从胃肠道吸收活性成分的许多变量。

存在几种现有技术的组合物，它们在口服施用后提供组合物中所含药理活性物质的持续释放。这些已知的持续释放制剂包括特殊的基质制剂、具有扩散膜的包衣制剂、渗透系统和离子交换树脂。制剂可以是丸剂、片剂、胶囊的形式。在这些制剂中，活性药物的缓慢释放是通过包衣的选择性孔隙、通过孔、或通过与特殊基质混合以影响药物的释放而实现的。一些持续释放制剂在施用后的预定时段提供单剂量活性化合物的相关顺序释放。

控释组合物在本领域中具有明显的进步，特别是对于诸如注意力缺陷多动障碍(ADHD)等病症的药物、用于治疗失眠、疼痛等。

注意力缺陷症是儿童常见的精神疾病，其特点是注意力不集中和冲动。

刺激剂，例如安非他明，已被证明可有效治疗患有活动调节和注意力调节障碍的儿童。哌甲酯{dl-苏-甲基-2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸酯}是最常用于治疗活动过度和注意力缺陷障碍的精神兴奋剂。与其他精神兴奋剂相比，它似乎具有更高的阳性效应发生率和更低的不良反应发生率。一些研究显示哌甲酯在改善注意力和行为症状方面的功效。

由于其半衰期短，即时释放哌醋甲酯制剂需要在短时间内频繁施用以确保充分治疗，例如儿童的整个上学日。即时释放哌醋甲酯制剂的快速起效和失效意味着患有ADHD的用药儿童将在白天相对短暂的时段内受到最大影响。由于半衰期短，哌醋甲酯通常每天给药两次，通常在早餐后一次和在上学日期间一次，一些儿童和一些学校工作人员明显遗漏这一事件，导致对处方方案的依从性差。可能的是，服用药物的部分参与度不佳可能解释了在许多关于药物改善多动症儿童行为的研究中报道的可变和相互矛盾的结果。即时释放哌醋甲酯的这些限制导致对具有更长有效作用时间的产品的兴趣。

SR是市售的哌甲酯持续释放形式之一。然而，几位治疗ADHD的意见领袖已经就 SR的临床试验结果声明，它起效不够早，从而不足以在清晨进行行为管理。所述专家还指出， SR不具有由午餐时间剂量的即时释放哌甲酯所产生的有益的后期效果，因此未达成使用SR制剂的目的。此外， SR的效果在一天中不一致或不稳定。

因此，需要开发药物双峰制剂，其提供快速起效和延长的作用，继而快速抵消作用，以克服现有技术的缺陷。

WO 9903471 A1涉及用于口服施用哌甲酯的剂型。根据WO 9903471 A1的剂型在摄取时提供基本即时剂量的哌甲酯，然后在预定时间提供一个或更多个另外的剂量。WO9903471 A1中描述的相应剂型含有两组颗粒，每组含有哌甲酯药物，其中第一组颗粒提供基本即时剂量，第二组颗粒提供延迟释放。

存在几种其他现有技术公开了这种多颗粒改性释放组合物。所有这些剂型的共同之处在于它们是复杂的颗粒混合物，其中必须将颗粒以非常确定的比例引入片剂中或包封，导致制造中的变化性并降低患者安全性。

其他现有技术文献涉及具有持续释放层包衣的包含活性成分的控释制剂。这些系统避免了多颗粒系统的制造问题。此外，与仅包含肠溶包衣的常规即时释放系统相反，具有持续释放包衣的系统具有以下优点：活性成分不会在肠溶包衣溶解后即时释放。然而，这种系统的缺点在于，持续释放包衣从与水接触的那一刻起缓慢地开始变得可渗透。渗透性的这种逐渐增加完全不依赖于pH，并且仅取决于片剂与水接触的时间量。具有这种包衣的片剂的问题在于从吞咽片剂的那一刻开始就缓慢开始释放活性成分。

在现有技术中还描述了多层释放(MLR)系统，其包括外侧即时释放(IR)层，涂覆在持续释放层上的释放延迟层(即，由于肠溶包衣)，和IR芯。这些系统还避免了多颗粒系统的制造问题，并且具有以下优点：由于下面的持续释放层，在肠溶包衣溶解后活性成分不会即时释放。

然而，在这些多层系统中，活性成分的释放也仅在肠溶包衣溶解后开始，即一旦片剂达到肠中的特定pH。达到该pH的点取决于每个人，例如取决于患者先前摄入了什么。因此，API的释放时间在这种控释组合物中也没有确切限定，并且片剂开始释放活性成分的位置和时间存在很大差异。因此，这种组合物在延迟释放阶段显示出不同患者之间的高度可变性。

这些问题清楚地表明，开发合适且安全的控释系统并非易事。尽管可获得各种现有技术，仍然需要改进的药物递送系统，其在不同患者之间显示出较小的可变性，同时易于生产，具有低制造可变性和高患者依从性和安全性。根据本发明的新型剂型满足了这种需要。

发明内容

本发明涉及一种固体口服药物剂型，其具有新颖且定义明确的特定包衣顺序并含有至少一种药物活性成分(API)。特别地，根据本发明的剂型包含即时释放活性芯、包含肠溶包衣的第一延迟释放层、包含阻滞聚合物(retard polymer)的第二持续释放层、和包含活性药物成分的第三即时释放层。因此，根据本发明的新型剂型的特征在于具有双峰释放曲线，其具有比现有技术药物组合物实现的更加明确和受控的第二释放。

具体实施方式

本发明人出乎意料地发现，采用根据本发明的由新颖且定义明确顺序的特定包衣组成并且包含至少一种药物活性成分的特定剂型时，可以实现至少一种活性药物成分(API)的非常确定和受控的释放。该新型口服剂型产生特定且有益的药代动力学，其有助于必须用一种或更多种API治疗的患者。本发明的剂型可以应用于广泛的API，因此具有许多适应症。

因此，在第一方面，本发明涉及固体口服药物剂型，其包含至少一种活性药物成分或其药学上可接受的盐、异构形式、前药或代谢物，其中所述固体口服药物剂型包含即时释放活性芯、包含肠溶包衣的第一延迟释放层、包含阻滞聚合物的第二持续释放层，和包含活性药物成分的第三即时释放层，并且其中所述固体口服药物剂型显示出至少一种活性药物成分的双峰释放曲线。

根据本发明的新型控释剂型就其自身而言是基于一系列具有不同特征的层：包含API的外即时释放层、持续释放层、包含肠溶聚合物的释放延迟层和即时释放活性芯。设计这种分层制剂，使得在口服施用时，该制剂提供含有一部分即时释放形式的API的制剂外层的快速溶解和吸收，从而导致药物迅速升高至治疗血浆水平。然后从制剂中控制释放药物一段时间。API的主要部分的吸收被延迟到这样的点，此时持续释放层具有足够的渗透性并且达到使下面的肠溶包衣溶解的pH值。如此，剂型能够减轻由肠中pH变化引起的释放起始的可变性，并提供优于现有技术的特定和预料不到的优点。

因此，根据本发明的剂型的特征在于具有API的第一即时释放(IR release)和稍后的相同API或另一种的API的延迟第二释放(DR)，导致根据本发明的一种或更多种API的双峰释放曲线。

因此，新型剂型可基本上用于其中活性成分的第一即时释放是必需的或有益的，随后需要相同或不同API的第二延迟释放(例如，稍后在白天或患者睡觉时提供药物)的任何疗法。

API的第二释放可以是即时或持续释放。然而，在任何情况下，第二释放的起始是非常明确的并且比现有技术药物组合物中的其他双峰释放制剂的变化小得多。这一优点通过层的特定顺序来实现。本发明人出乎意料地发现，当具有其中将持续释放层涂覆在肠溶层上的组成时，第二释放的变化小得多，从而产生根据本发明的特定控释剂型。

在控释剂量系统领域中，肠溶包衣通常用于防止胃的酸性，因此置于持续释放层上。在这样的系统中，肠溶包衣在高于限定的pH溶解，随后使持续释放层作用于整个肠道。因此，技术人员不会设计其中持续释放层位于肠溶层之上的组合物。然而，取决于个体和先前的食物摄入，达到该pH的肠道部分可能在不同个体之间显著变化，使得API的第二释放比根据本发明的组合物中更加可变。因此，现有技术的药物组合物更不安全，并且不能应用于如下文详述的本发明剂型的各种广泛的适应症。

在根据本发明的一个实施方式中，固体口服药物剂型的芯是丸粒，并且每层施加到芯上，形成包衣丸粒。通过将活性成分挤出或分层到起始芯上可以观察到所述芯。

这些丸粒形式提供了若干优点，例如改善剂型的功效。由于API的量被分成较小的单位，它们受食物摄入的影响较小，并导致药代动力学行为的更高再现性。

丸粒形式因此进一步增加了剂型的安全性，因为它降低了由个体之间的食物摄入差异引起的API释放的可变性。

此外，通过不溶性膜对局部刺激的风险较低，因此通过膜的损伤降低剂量突释(dose-dumping)的风险较低。进一步的改进包括药物组合物的更好的可储存性和总体上改善的患者依从性。

根据本发明的固体口服药物剂型的包衣丸粒可以压制成片剂。包衣丸粒也可以被包封。

在根据本发明的一些实施方式中，在层之间或第三层之上存在一个或更多个附加层。这些层可以是例如保护层，以避免API和不相容的聚合物之间的接触或保护API免受湿气的影响。

一些现有的药物组合物显示出类似的双峰释放曲线。然而，此类组合物通常是包含API的珠粒的复杂多颗粒混合物，其进一步压制成片剂或填充到胶囊中，其中每个珠粒显示出不同的释放曲线并且必须以特定比例混合以显示所需的释放性质。

因此，根据本发明的特定剂型具有显示出非常有益的释放性质而不需要困难而复杂地制造在胶囊或片剂内具有不同释放性质的多颗粒珠粒/丸粒的优点。与包含多种即时释放和延迟释放珠粒的胶囊相比，这导致更低的制造可变性，并且因此提高了患者的安全性。

现有技术中存在的其他片剂是避免了这种制造困难的包衣片剂。然而，取决于这些片剂的类型和层顺序，它们还有其他几个缺点：

其中活性成分具有肠溶包衣的组合物的原理是当片剂到达肠中具有一定pH的部分时，包衣溶解并且活性成分即时释放。这有两个问题：肠道中的pH达到所述pH值的位置点取决于每个个体并且取决于例如受试者摄入消化的物质。因此，API的释放点没有明确定义。第二个问题是在肠溶包衣溶解后即时释放出所有活性成分。

其中活性成分具有持续释放包衣的组合物显示出这样的问题：持续释放包衣从与水接触的那一刻起缓慢地开始变得可渗透。渗透性的这种逐渐增加完全不依赖于pH，并且仅取决于片剂与水接触的时间量。具有这种涂层的片剂的问题在于从吞咽片剂的那一刻起就开始缓慢地释放活性成分。

此外，有一些组合物，其中活性成分具有持续释放包衣，而其本身涂覆有肠溶包衣。只有当片剂在肠道中达到一定的pH时才开始释放活性成分。然后通过持续释放包衣控制释放。然而，如上所述，对于仅具有肠溶包衣的片剂，达到某一pH的点没有明确地确定，因此片剂开始释放活性成分的位置和时间存在很多变化。

用本发明解决了这些问题：

与现有技术的分层组合物相反，本发明制剂中的活性成分首先用肠溶包衣进行涂覆，制成延迟释放(delayed release，DR)丸粒。然后在该肠溶包衣后用阻滞聚合物进行涂覆，制成持续释放层。与现有技术相比，这制造了具有更明确限定的释放起点的片剂。其原因是持续释放包衣以时间依赖性方式变得可渗透。这意味着即使早期达到具有一定pH的点，持续释放包衣内的肠溶包衣也不会受到影响，直到持续释放包衣变得充分可渗透从而使得肠溶包衣溶解的时刻。因此，片剂能够减少由肠道中的pH变化引起的释放开始的可变性。

因此，根据本发明的新型剂型具有以下优点：活性成分的释放得到更好的控制并且变化较小，因此比现有技术的片剂更安全。

在本发明的一个实施方式中，固体口服控释剂型在一天中或者相应地在整个所需时段内结合了快速起效、延迟和持续的血浆浓度。因此，根据本发明的本发明剂型除了肠溶包衣和持续释放包衣之外，还包含涂覆在持续释放丸粒上的含有活性药物成分的层，这允许在施用后API的第一快速释放。

这种特定顺序的限定的包衣以及含有药物活性成分，允许API非常明确地和受控地释放。因此，新型剂型可用于所有类型的药物活性成分，并且可以将作用持续时间延长所需的时间长度，或者在不发生释放的“间隙期(gap-phase)”之后提供API的第二延迟快速释放。

在肠溶聚合物选自包括纤维素及其衍生物的酯(乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸共聚物和虫胶的组的情况下，特别好地实现了根据本明的固体口服药物剂型的积极效果。

对于本发明最优选的是肠溶聚合物是衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物。

在本发明的剂型中，肠溶层涂有持续释放(SR)层，如上所述，其确保了在延迟释放阶段不同患者之间的控制释放和较小的可变性。

为了获得最佳结果，阻滞聚合物可选自包括纤维素衍生物、羧甲基纤维素钠、羟烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、烷基纤维素如甲基纤维素和乙基纤维素、聚乙二醇、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、聚丙烯酸酯分散体、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯及其混合物的组。

最优选的是阻滞聚合物是乙基纤维素。

在根据本发明的一个实施方式中，在固体口服药物剂型中，第二持续释放层引入了一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

优选地，第二持续释放层包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂，其不是肠溶包衣聚合物。优选地，第二持续释放层包含一种或更多种非pH依赖性的药学上可接受的赋形剂。

在根据本发明的固体口服药物剂型中，各个层可以还包含赋形剂如粘合剂、润滑剂、增塑剂、造孔剂、溶剂或pH调节用缓冲溶液。

有益的双模式释放曲线结合其高患者依从性和安全性使得本发明可用于多种适应症的多种API的应用。因此，根据本发明的固体药物剂型可包含一种API或多于一种的API。因此，本发明也可用于递送具有不同释放特征的多种药物。这进一步增加了可以应用本发明的可能疾病或方式的范围。

因此，在根据本发明的剂型的一些实施方式中，活性芯中的API不同于第三层中的API。在另选的实施方式中，活动芯中的API与第三层中的API相同。

因此，新型剂型可用于由于不相容性而需要物理分离的API。该剂型也适用于具有不同半衰期的API。在这种情况下，具有较长半衰期的API在剂型的第三即时释放层中，而具有较短半衰期的API在活性芯中。该剂型也适用于在酸性介质中不稳定的API。在这样的实施方式中，敏感API包含在活性芯内。

根据本发明优选的API包括但不限于阿片类药物、哌甲酯、唑吡坦、地尔硫卓、氯雷他定、伪麻黄碱、非索非那定、奥美拉唑、双氯芬酸或其药学上可接受的盐。

在API是阿片类镇痛药的情况下，它可以来自包括阿芬太尼、烯丙基脯氨酸、α脯氨酸、阿尼利定、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、贝索吗啡(besomorphine)、吗散痛、地佐辛、双胺丙酰胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、二苯哌庚酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙基甲基丁烯、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基噻嗪、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬吗烷(levophenacylmorphane)、洛芬太尼、哌替啶、美他齐诺、美他唑新、美沙酮、美托酮(metopone)、吗啡、密罗啡因、那碎因、烟碱酰吗啡、去甲左啡诺、原美沙冬、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、原匹潘浓、阿片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、芬那多松、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、左啡烷、哌替啶、美沙酮、左美沙酮和右美沙酮的组。

例如，对于治疗患有高血压和心绞痛的患者，根据本发明的剂型可包含地尔硫卓，例如盐酸地尔硫卓作为活性成分。然后，本发明的剂型可以包含盐酸地尔硫卓作为API，用于即时释放和延长释放层。在一个具体实施方式中，剂型可包含300mg盐酸地尔硫卓，并将活性丸粒进行包封。

在本发明的一个优选实施方式中，固体口服药物剂型包含哌甲酯或其药学上可接受的盐、异构形式、前药或代谢物作为活性药物成分。活性成分优选为哌甲酯的盐酸盐。进一步优选的是，哌甲酯是d-和1-苏式对映体的外消旋混合物。

在其中剂量配方包含多于一种API的实施方式中，API的可能组合有但不限于：

-氯雷他定PR/伪麻黄碱IR

-伪麻黄碱PR/非索非那定IR

-奥美拉唑ER/双氯芬酸PR

-双氯芬酸IR/奥美拉唑ER

因此，在根据本发明的一些实施方式中，剂型包含活性芯中的氯雷他定和第三即时释放层中的盐酸伪麻黄碱。

根据本发明的剂型还可以包含即时释放的非索非那定和持续释放的伪麻黄碱，即第三层中的非索非那定和活性芯中的伪麻黄碱。该实施方式特别适用于治疗过敏性鼻炎。

本发明的口服剂型具有显示双峰释放曲线的优点。

根据本发明的双峰释放曲线意指(在剂型仅包含一种API的情况下)在第一即时释放阶段中释放一定百分比的活性成分，在第二阶段释放剩余百分比的活性成分。

因此，在哌醋甲酯或其盐酸盐作为活性药物成分的情况下，在第一即时释放阶段释放30％-50％哌甲酯，并且在第二次延迟释放中释放剩余的70％-50％哌甲酯。

优选地，在第一即时释放阶段释放20％至50％的哌甲酯，在第二次延迟释放中，释放80％至50％的哌甲酯。更优选地，在即时释放中释放30％-50％哌甲酯，并在第二延迟释放阶段释放50％-70％哌甲酯。最优选地，50％哌甲酯在第一释放阶段释放，50％在第二释放阶段释放。

观察到具有其特定释放曲线的本发明组合物适合于至少20小时的施用期。优选地，它用于超过24小时的施用。因此，本发明的剂型显示出高水平的患者依从性，并且在本发明的一个实施方式中，固体口服药物剂型每天施用一次。

作为另选，它可以用于少于20小时的施用期。

根据本发明的典型剂型包含5mg-100mg哌甲酯或其药学上可接受的盐。优选地，它包含5mg-80mg、5mg-70mg、10mg-60mg、15mg-50mg、20mg-40mg、25mg-35mg或30mg-40mg。更优选地，根据本发明的剂型包含约5、10、15、20、25、30、35、40、50、60或70mg哌甲酯或其他药学上可接受的盐。最优选的是，根据本发明的剂型包含5、10、15、20、25、30、35、40、50、60或70mg哌甲酯或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐优选为HCl。

在本发明的一个实施方式中，其中API是阿片类，本发明的剂量包括相当于每天至少10、30、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、200、240、250、300、320或400mg吗啡或其药学上可接受的盐的剂量。吗啡等同物的剂量越高，则更优选根据本发明的剂型的实施方式。药学上可接受的盐优选为硫酸盐。

在本发明更优选的实施方式中，剂量当量为每天70mg至300mg吗啡，优选相当于每天75mg至270mg吗啡，更优选每天85mg至260mg吗啡，最优选相当于每天80mg至250mg吗啡的剂量。优选地，在所述范围内使用硫酸吗啡。

在某些优选的实施方式中，口服剂型提供了在禁食条件下口服施用后约0.5至约4小时达到最大血浆浓度的时间。在某些进一步优选的实施方式中，由口服剂型中包含的哌甲酯提供的作用持续时间在口服施用后约8至约12小时降至低于有效血浆浓度。

该新型固体口服药物剂型还可另外包含用于预防滥用的化合物。这些化合物可选自包含增粘剂、催吐剂、刺激性物质和/或活性成分拮抗剂的化合物的组。

如前所述，因为其限定的控制释放具有很小的可变性和改善的安全性，所以可以对广谱的疾病和治疗建议本发明的药物剂型。例如，剂型可用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)、糖尿病、疼痛、失眠、高血压、过敏症如过敏性鼻炎、胃食管反流疾病等等。

由于高患者依从性和安全性，本发明提供了新型口服剂型，其代表了对于目前可用于诸如注意力缺陷多动障碍(ADHD)等病症的制剂的巨大改进。因此，在一个实施方式中，根据本发明的剂型用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)。在这种情况下，所述新型口服剂型可以包含哌醋甲酯或类似作用的药物，并确保在儿童的整个上学日中对ADHD的充分治疗。在这种情况下，所述新型口服剂型可以允许患有ADHD的儿童在整个白天得到最大程度的治疗，同时仅施用一次，即在早晨施用。

实施例

实施例1

制备包含哌甲酯的调节释放双峰释放组合物

步骤(i)：制备活性丸粒

在第一阶段制备活性药物成分(API)喷洒悬浮液。将0.2kg羟丙甲纤维素和2.0kg盐酸哌甲酯溶于12.4kg水中。将0.2kg滑石悬浮在该溶液中。在喷洒过程中搅拌所得悬浮液。

在第二阶段，将0.89kg 丸粒填充到流化床处理器中。将在第一阶段中制备的悬浮液喷洒到丸粒上，并将所得活性丸粒过筛。

步骤(ii)：制备延迟释放丸粒

在第一阶段制备延迟释放丸粒包衣悬浮液。将8.5kg甲基丙烯酸共聚物加入31.0kg水中并搅拌。

将4.25kg柠檬酸三乙酯和4.25kg滑石加入15.5kg水中并均化。在搅拌下将悬浮液加入分散体中。在喷洒期间搅拌所得悬浮液。

在第二阶段，将来自步骤(i)的活性丸粒填充到流化床处理器中。然后将延迟释放丸粒包衣悬浮液喷洒到活性丸粒上。将得到的延迟释放丸粒过筛。

步骤(iii)：制备持续释放丸粒

第一阶段中在搅拌下，将0.84kg乙基纤维素和0.56kg羟丙基纤维素加入到31.0kg异丙醇和1.0kg水的溶剂混合物中。在搅拌下加入0.17kg柠檬酸三乙酯直至获得澄清溶液。在搅拌下再加入0.25kg滑石粉以制备持续释放丸粒包衣悬浮液。

在第二阶段，将步骤(ii)中制备的延迟释放丸粒填充到流化床处理器中。在搅拌下将持续释放丸粒包衣悬浮液喷洒到延迟释放丸粒上。将得到的持续释放丸粒过筛。

步骤(iv)：制备活性包衣丸粒

第一阶段中在搅拌下，将2.0kg盐酸哌甲酯和0.2kg羟丙甲纤维素溶于13.0kg水中，制得活性丸粒包衣溶液。

在第二阶段，将来自步骤(iii)的持续释放丸粒填充到流化床处理器中。将活性丸粒包衣溶液喷洒到持续释放丸粒上。将得到的活性包衣丸粒过筛。

在第三阶段，将活性包衣丸粒与0.12kg滑石混合，并将所得混合物装入硬明胶胶囊中。最后将胶囊包装在HDPE瓶中。

实施例2

制备包含哌甲酯的调节释放双峰释放组合物

步骤(i)：制备活性丸粒

将0.5kg羟丙甲纤维素和5.0kg盐酸哌甲酯溶于31.0kg水中，然后加入0.5kg滑石，制备盐酸哌甲酯喷洒悬浮液。在流化床处理器中用盐酸哌甲酯喷洒悬浮液喷洒12.6kg丸粒。

步骤(ii)：制备延迟释放丸粒

通过将45.0kg甲基丙烯酸共聚物加入异丙醇和水的混合物中，然后加入4.5kg柠檬酸三乙酯和22.5kg滑石，制备延迟释放丸粒包衣悬浮液。将来自步骤(i)的活性丸粒填充到流化床处理器中，然后将延迟释放丸粒包衣悬浮液喷洒到其上。

步骤(iii)：制备持续释放丸粒

通过将1.25kg乙基纤维素和1.25kg羟丙基纤维素加入到46kg异丙醇和1.6kg水的溶剂混合物中，然后加入0.25kg柠檬酸三乙酯和0.37kg滑石来制备持续释放丸粒包衣悬浮液。将所述悬浮液在流化床处理器中喷洒到步骤(ii)中制备的延迟释放丸粒上。

步骤(iv)：制备活性包衣丸粒

将5.0kg盐酸哌甲酯和0.5kg羟丙甲纤维素溶于32.5kg水中，制成活性丸粒包衣溶液。在流化床处理器中将所述溶液喷洒到步骤(iii)的持续释放丸粒上。最后将活性包衣丸粒与0.5kg滑石粉混合并包封。

实施例3

制备唑吡坦的调节释放双峰释放组合物

步骤(i)：制备活性丸粒

通过将22.3g酒石酸氢钾、4.3g羟丙甲纤维素和22.3g酒石酸唑吡坦溶于186.0g乙醇和46.0g水的混合物中，然后加入2.1g滑石，制备酒石酸唑吡坦喷洒悬浮液。在流化床处理器中的100.0g 丸粒用酒石酸唑吡坦喷洒悬浮液喷洒以产生活性丸粒。

步骤(ii)：延迟释放丸粒的制备

通过将64.8g Eudragit 加入355.0g水和36.0g 1.0N氨水溶液的混合物中，然后加入32.4g柠檬酸三乙酯和32.4g滑石来制备延迟释放丸粒包衣悬浮液。将来自步骤(i)的活性丸粒填充到流化床处理器中，然后将延迟释放丸粒包衣悬浮液喷洒到其上。

步骤(iii)：制备持续释放丸粒

通过将4.7g SR 30D和1.4g羟丙基纤维素加入到8.2g水中，然后加入0.14g柠檬酸三乙酯和0.56g滑石来制备持续释放丸粒包衣悬浮液。在流化床处理器中将所述悬浮液喷洒到步骤(ii)中制备的延迟释放丸粒上。

步骤(iv)：制备活性包衣丸粒

将18.8g酒石酸唑吡坦、18.8g酒石酸氢钾和3.6g羟丙甲纤维素溶于156.0g乙醇和37.0g水的混合物中，制得活性丸粒包衣溶液。在流化床处理器中将所述溶液喷洒到步骤(iii)的持续释放丸粒上。最后将活性包衣丸粒与1.7g滑石粉混合。

Claims (14)

1.一种固体口服药物剂型，其包含至少一种活性药物成分或其药学上可接受的盐、异构形式、前药或代谢物，其中所述固体口服药物剂型包含：

(i)即时释放活性芯，

(ii)包含肠溶包衣的第一延迟释放层，

(iii)包含阻滞聚合物的第二持续释放层，和

(iv)包含活性药物成分的第三即时释放层，

其中所述固体口服药物剂型展示出所述至少一种活性药物成分的双峰释放曲线，并且其中所述活性芯中的活性药物成分与第三层中的活性药物成分相同或不同，以及

其中所述芯是丸粒，每个层涂覆在芯上以产生包衣丸粒。

2.根据权利要求1所述的固体口服药物剂型，其中，将包衣丸粒压制成片剂形式。

3.根据权利要求1所述的固体口服药物剂型，其中，所述丸粒是包封的。

4.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，在所述层之间或在所述第三层的顶部上存在一个或更多个附加层。

5.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述第一延迟释放层包含肠溶聚合物，该肠溶聚合物选自包括纤维素及其衍生物的酯(乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、pH敏感性甲基丙烯酸共聚物和虫胶的组。

6.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述第二持续释放层包含一种或更多种非pH依赖性的药学上可接受的赋形剂。

7.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述阻滞聚合物选自包括纤维素衍生物、羧甲基纤维素钠、羟烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、烷基纤维素如甲基纤维素和乙基纤维素、聚乙二醇、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、聚丙烯酸酯分散体、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯及其混合物的组。

8.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，各个层还可包含赋形剂如粘合剂、润滑剂、增塑剂、造孔剂、溶剂或pH调节用缓冲溶液。

9.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，双峰释放曲线意指即时释放30％-50％的活性药物成分，并且第二延迟释放剩余的70％-50％的活性药物成分。

10.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述剂型每天施用一次。

11.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，还包含用于预防滥用的化合物。

12.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其用于治疗选自包括注意缺陷多动障碍(ADHD)、糖尿病、疼痛、失眠、高血压、过敏症如过敏性鼻炎以及胃食管反流病的组的疾病或病症。

13.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述至少一种活性药物成分是哌甲酯或其药学上可接受的盐，其中所述哌甲酯是哌甲酯的d-和l-苏式对映体的外消旋混合物或哌甲酯的d-苏式对映体或其药用盐。

14.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服药物剂型，其中，所述剂型包含5mg-100mg哌甲酯或其盐酸盐。