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CN110381925A - 间苯三酚和三甲基间苯三酚的药物制剂 - Google Patents

间苯三酚和三甲基间苯三酚的药物制剂 Download PDF

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CN110381925A
CN110381925A CN201880014492.6A CN201880014492A CN110381925A CN 110381925 A CN110381925 A CN 110381925A CN 201880014492 A CN201880014492 A CN 201880014492A CN 110381925 A CN110381925 A CN 110381925A
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CN
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CN201880014492.6A
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皮约什·帕特尔
凯瑟琳·皮尔斯
乔纳森·伊萨克松
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Xin Rex Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Xin Rex Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本公开提供一种用于向患者口服施用的间苯三酚和/或三甲基间苯三酚和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。

Description

间苯三酚和三甲基间苯三酚的药物制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月8日提交的美国临时专利申请号62/468,501的权益，该申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及包含间苯三酚、三甲基间苯三酚、药学上可接受的盐或其组合的药物组合物。
背景技术
间苯三酚在化学上是苯三酚，具体地为1,3,5-苯三酚。它具有三取代苯的对称芳烃取代模式。作为一种烯醇，其以两种处于平衡状态的互变异构形式存在：具有苯酚样特征的1,3,5-三羟基苯和具有酮样特征的1,3,5-环己三酮(间苯三酚)。
三个羟基可被甲基化，从而产生1,3,5-三甲氧基苯(三甲基间苯三酚)。间苯三酚酰化衍生物具有脂肪酸合酶抑制活性。
间苯三酚(PhloroglucinTM、PhloroglucinolTM、斯帕丰(Spasfon))在医学上用作非特异性解痉剂。它具有非常弱的抗胆碱能特性，并通过直接松弛平滑肌细胞发挥其主要作用。它用于治疗痉挛，痉挛被定义为血管以及其它脉管、支气管、肠、输尿管和胆囊的突然不由自主的肌肉收缩。特定用途包括治疗例如尿路痉挛、胆结石、痉挛性疼痛和相关的胃肠病症、肾绞痛以及与中度腹痛相关的胆道痉挛病状。平滑肌细胞松弛呈现出高选择性，与肠和血管床相比，其对输尿管和胆道具有更大影响。其松弛特性的一部分是由于其抑制儿茶酚-O-甲基转移酶。三甲基间苯三酚具有与间苯三酚类似的药理学和毒理学特征，但三甲基间苯三酚的作用持续时间约为间苯三酚持续时间的六倍。
在对间苯三酚或其甲基化形式超敏的患者中施用间苯三酚是禁忌的，但尚未确定预防措施。已知其不常引起皮肤超敏(过敏性皮肤反应)。据报道，静脉内或肌肉内施用间苯三酚可引起过敏性休克。
间苯三酚被用于治疗功能性肠功能紊乱(FBD)，也称为功能性肠病。诊断标准(Rome III)为持续超过六个月的症状，基于三个每月评估，所述症状每个月至少有三天发生；典型的最初症状是因排便缓解的腹痛和传输失调。诊断通过排除潜在的器质性病症诸如克罗恩氏病或结肠直肠癌进行。治疗的主要目的是恢复正常的胃肠传输和通过缓解便秘和腹泻的主要症状来减轻疼痛。
肠易激综合征(IBS)是FBD的最常见原因。一般成年群体中当前估计的IBS的患病率约为8％。IBS是一种具有急性发作的慢性病状，其特征在于与排便和/或排便习惯变化(腹泻和/或便秘)相关的腹痛和/或腹胀。症状波动并且通常在生活压力事件中加剧。发病机理包括小肠和/或结肠中的内脏超敏性和/或增加或紊乱的运动活动。以腹泻为主的IBS个体在移行性复合运动的第II阶段期间和餐后比健康受试者具有更多的空肠收缩，其中疼痛发作的出现与空肠运动活动簇的发作之间存在关系。疼痛发作也与改变的结肠阶段性收缩和对进食作用和压力的反应性增加有关。内脏疼痛和改变的肠运动可能取决于消化道敏感性增加所引起的改变的运动反射，从而为使用解痉剂诸如间苯三酚来短期治疗急性疼痛发作提供了合理性。
膀胱过度活动症或急迫性尿失禁是如下病状的通俗术语，其中膀胱需要排尿感突然发生，通常是严重且不加警告的。膀胱肌肉挤压，从而迫使尿液从膀胱排出并导致泄漏。痉挛被描述为类似于严重痛经或分娩收缩的绞痛，并且有时具有灼烧感。膀胱痉挛的病因可能是饮食、药物、使膀胱无力的神经供给血管的改变、感染、由于近期手术、神经损伤、肌肉损伤等。
患有FBS、IBS和膀胱过度活动症的个体的生活质量受到不利影响。治疗的目标是恢复规则的肠传输，控制膀胱排尿和消除疼痛。将治疗与生活方式(避免加剧症状的食物，开始规律的运动)和饮食改变(如果便秘是一种症状，则增加纤维消耗，并且如果腹泻是一种症状，则减少纤维消耗)结合。药理学治疗是施用解痉剂，特别是当腹痛和腹胀是主要症状时。
间苯三酚可以通过增强直肠乙状结肠运动反应来治疗FBS和IBS。然而，调控证据尚无定论，因此尚未在美国获准用于治疗。
在一个实施方式中，以80mg的剂量一天最多6次口服施用间苯三酚，并且在另一个实施方式中，以80mg的剂量一天最多3次口服施用间苯三酚。控制尿道痉挛病状的典型口服剂量为80mg，每天六次；一些研究报道口服施用剂量为80mg，一天3次。已经使用了40mg一天2-3次的肠胃外途径，但目前不建议使用。膀胱痉挛和胆道痉挛的典型直肠施用剂量为150mg，一天3次。
间苯三酚在单次口服给药160mg之后20分钟实现了677ng/ml的峰值血液浓度。口服给药之后其生物利用度(吸收)为47％，主要是肾代谢。间苯三酚在尿中主要以羟基化代谢物、葡糖醛酸结合物和磺基结合物的形式排泄，部分以未修饰的药物形式排泄。其具有1.5小时的短血浆半衰期。
IBS的患病率与国家和所使用的诊断标准有关；其为1％至20％不等。一项法国研究以调查为基础，并通过自填问卷在20,000名个体中进行，根据Rome II标准定义得出了4.7％患病率(4.36％-5.04％)。另一项法国研究是根据电话问题对8,221名个体进行的调查，根据Manning标准定义，得出了估计的12％患病率(不提及症状持续时间)，2.5％(包括症状持续时间)，根据Rome I为2.1％，根据Rome II标准为1％。没有流行病学研究根据当前标准(Rome Ill)评估IBS的患病率；根据Rome III标准得出的患病率应高于Rome II标准，因为Rome III标准在活动症状的持续时间方面的限制较少(与根据Rome II标准一年相比，根据Rome III标准，症状必须至少存在六个月)。
需要含有间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的新组合物，所述组成物释放更多间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
发明内容
在一些实施方式中，本公开提供口服剂量单位。口服剂量单位包括包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl溶液的水溶液中测量，以立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约5分钟至约2小时内从剂量单位释放。口服剂量单位还包括包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从剂量单位释放。
在其它实施方式中，本公开提供口服剂量单位，所述口服剂量单位包含多个如下珠粒，每个珠粒包括包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl溶液的水溶液中测量，以立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约5分钟至约2小时内从剂量单位释放；和多个如下珠粒，每个珠粒包括包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从剂量单位释放。
在其它实施方式中，本公开提供包含多个珠粒的口服剂量单位。在一些方面中，每个珠粒包括为包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂形式的核心，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl溶液的水溶液中测量，以立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约5分钟至约2小时内从剂量单位释放。珠粒还包括核心上的包衣，所述包衣为(i)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从剂量单位释放；(ii)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约4至约6小时后从剂量单位释放；或(iii)(i)和(ii)的组合。
在其它实施方式中，本公开提供治疗受试者的痉挛病状的方法，所述方法包含向受试者施用本文所述的口服剂量单位。
本发明的其它方面和实施方式将由本发明的以下详细描述而显而易见。
附图说明
当结合附图阅读时，将进一步理解本申请。出于说明主题的目的，图式中显示了主题的示例性实施方式；然而，本发明所公开主题不限于所公开特定组合物、方法、装置和系统。另外，图式不一定按比例绘制。
图1显示了本公开的立即释放(IR)制剂和调整释放制剂的代表性药物释放曲线。
图2是来自本公开的立即释放部分和调整释放部分的间苯三酚的模拟血浆曲线。
图3显示了具有立即释放层和调整释放层的本公开的双层片剂。
图4显示了含有立即释放层、调整释放层和缓冲层的本公开的三层片剂。
图5显示了具有调整释放基质和立即释放包衣的本公开的片剂。
图6显示了本公开的胶囊，所述胶囊含有立即释放片剂、填料和具有渗透系统的调整释放片剂。
图7显示了含有立即释放珠粒和调整释放珠粒的本公开的胶囊。
图8显示了含有立即释放小片剂和调整释放小片剂的本公开的胶囊。
图9显示了含有立即释放颗粒和调整释放颗粒的本公开的胶囊。
图10显示了本公开的胶囊，所述胶囊含有包衣有立即释放层的调整释放珠粒。
图11显示了本公开的压缩片剂，所述压缩片剂含有包埋在压缩片剂内的立即释放颗粒和包衣的调整释放片剂。
图12显示了本公开的压缩立即释放片剂，所述压缩立即释放片剂具有包埋在立即释放片剂内的调整释放片剂。
图13显示了悬浮在立即释放液体中的本公开的调整释放片剂。
图14显示本公开的小药囊(sachet)，所述小药囊含有立即释放颗粒或珠粒和调整释放颗粒或珠粒的混合物。
图15显示本公开的小药囊，所述小药囊含有泡腾立即释放颗粒或珠粒和包衣的调整释放颗粒或珠粒。
图16显示了本公开的片剂，其中中间层通过条带分隔。
图17显示了本公开的口服崩解片剂，所述口服崩解片剂含有包衣的延迟释放/调整释放药物粒子、珠粒或颗粒；插图显示了聚合物基质中的药物。
图18显示了本公开的胶囊，所述胶囊含有药物溶液和包衣的延迟释放/调整释放药物粒子、珠粒或颗粒。
图19显示了本公开的软凝胶，所述软凝胶含有药物溶液和包衣的延迟释放/调整释放药物粒子、珠粒或颗粒。
图20显示了本公开的液体媒介物，所述液体媒介物含有包衣的调整释放药物粒子、珠粒或颗粒。
图21为实施例1的立即释放/调整释放制剂的延迟释放曲线。
具体实施方式
在本公开中，除非上下文另外明确指示，否则未指定数量的形式包括复数指称，并且对特定数值的指称至少包括所述特定值。因此，例如，对“材料”的指称是指至少一种此类材料中和本领域技术人员已知的其等效物等。
修饰词“约”应被认为是公开由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约2至约4”还公开了“2至4”的范围。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指加或减指示数字的10％并且包括该指示数字。例如，“约10％”可以指示9％至11％的范围，并且“约1”指0.9至1.1。
当呈现清单时，除非另外说明，否则应理解该清单的每个单个要素和该清单的每个组合都应解释为单独的实施方式。例如，呈现为“A、B或C”的实施方式的清单应被解释为包括实施方式“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或“A、B或C”。
应理解，为了清楚起见，本文在分开的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征还可以在单个实施方式中以组合形式提供。也就是说，除非明显矛盾或排除，否则每个单个实施方式被认为可与任何其它实施方式组合，并且此种组合被认为是另一个实施方式。相反，为简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分别提供或以任何子组合形式提供。还应注意，可以撰写权利要求书以排除任何任选要素。因此，本声明旨在用作与叙述要求保护的要素结合使用诸如“单独”、“仅”等的排他性术语或使用“否定性”限制的先行基础。最后，尽管可以将实施方式描述为一系列步骤的一部分或更通用结构的一部分，但是每个所述步骤本身也可以被认为是独立的实施方式。
“药学上可接受”是指联邦或州政府的管理机构或美国以外的国家的相应机构批准或可批准，或美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物并且更特别用于人类中。
如本文所用的术语“患者”或“受试者”是指哺乳动物并且可互换使用。在一些实施方式中，患者或受试者为人类。在其它实施方式中，患者或受试者是兽医或农畜、家畜或宠物或通常用于临床研究的动物。
在一些实施方式中，“治疗”任何疾病或病症是指改善疾病或病症(即阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。“治疗”是指使用间苯三酚、三甲基间苯三酚或其组合改善疾病或病症。在一些实施方式中，“治疗”是指改善至少一种物理参数，该改善可能是受试者无法辨别的。在其它实施方式中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理学上(例如稳定物理参数)或两方面调节疾病或病症。在其它实施方式中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
如本文所用，术语“间苯三酚”是指以下化合物。
间苯三酚还包括其任何互变异构形式，包括下示其已知酮式互变异构体。
类似地，如本文所用，术语“三甲基间苯三酚”是指以下化合物。
如本文所讨论，本公开提供了配制用于口服施用的剂量单位，即口服剂量单位。口服剂量单位可采用多种递送形式。在一些实施方式中，剂量单位是片剂、胶囊(硬或软)、小药囊、软凝胶、液体、凝胶、条带、膜或胶囊内片剂。在其它实施方式中，剂量单位为片剂、胶囊、小药囊、软凝胶或液体。在其它实施方式中，口服剂量单位为片剂。在其它实施方式中，口服剂量单位为胶囊。在又其它实施方式中，口服剂量单位为小药囊。
如本文所用，术语“片剂”是指固体剂量单位。片剂可以具有便于口服施用的任何形状或尺寸，例如圆形、椭圆形等。通过压制立即释放和调整释放制剂中的一者或两者来制备片剂。在一些实施方式中，通过压缩立即释放制剂来制备片剂。在其它实施方式中，通过压缩一或多种调整释放制剂来制备片剂。在其它实施方式中，通过压缩立即释放和一或多种调整释放制剂来制备片剂。视片剂的基剂而定，该片剂可以用包含立即释放制剂或调整释放制剂的层包衣。在一些实施方式中，片剂是含有彼此相邻的立即释放(IR)层和调整释放层的双层片剂。参见例如图3。在其它实施方式中，片剂是含有用层例如缓冲层分隔的立即释放层和调整释放层的三层片剂。参见例如图4。在其它实施方式中，片剂含有包埋在片剂内的包衣有立即释放制剂的颗粒和包衣有调整释放制剂的珠粒。参见例如图11。在其它实施方式中，片剂含有包埋在包含立即释放制剂的片剂内的包含调整释放制剂的片剂。参见例如图12。在其它实施方式中，片剂含有悬浮在包含立即释放制剂的液体溶液中的包含调整释放制剂的片剂，其中液体溶液包含在胶囊内。参见例如图13。在其它实施方式中，本公开的胶囊含有包含立即释放制剂的溶液和包衣有调整释放制剂的包衣的珠粒或颗粒。参见例如图18。在其它实施方式中，本公开的软凝胶含有包含立即释放制剂的溶液和包衣有调整释放制剂的珠粒或颗粒。参见例如图19。在其它实施方式中，图20显示了包含立即释放制剂和包衣有调整释放制剂的珠粒或颗粒的液体媒介物。
如本文所用，术语“胶囊”是指固体剂量单位。胶囊通常是椭圆形的，但是如本领域技术人员所确定，也可以采用其它形式。根据需要，胶囊可以是硬或软明胶胶囊。在一些实施方式中，胶囊含有包含立即释放制剂的片剂和包含调整释放制剂的片剂。在其它实施方式中，胶囊含有立即释放片剂、填料和调整释放片剂。参见例如图6。在其它实施方式中，胶囊含有包衣有立即释放制剂的珠粒和包衣有调整释放制剂的珠粒。参见例如图7。在其它实施方式中，胶囊含有立即释放小片剂和调整释放小片剂。参见例如图8。在其它实施方式中，胶囊含有立即释放颗粒以及包衣有调整释放制剂的颗粒。参见例如图9。在其它实施方式中，胶囊含有多个包衣有层形式的调整释放和立即释放制剂的珠粒。
如本文所用，术语“小药囊”是指含有立即释放和调整释放颗粒的混合物或包含立即释放制剂的珠粒和包含调整释放制剂的颗粒或珠粒的包装。参见例如图14。包装可以由本领域技术人员选择。
无论剂量单位的形式如何，其都可以可替选地或附加性地含有珠粒、颗粒或其组合。如本文所用，“珠粒”是通过立即释放制剂、调整释放制剂或其组合的挤出和滚圆制备的固体粒子。类似地，“颗粒”为固体粒子，但其经由制粒制备。本领域技术人员将能够选择合适的制粒方法来制备用于本文的颗粒。在一些实施方式中，制粒方法特别包括高剪切制粒、熔融制粒、干法制粒或湿法制粒等。在一些实施方式中，剂量单位含有包含立即释放制剂的珠粒。在其它实施方式中，剂量单位含有包含调整释放制剂的珠粒。在其它实施方式中，剂量单位含有包含立即释放制剂的珠粒和包含调整释放制剂的珠粒。在其它实施方式中，剂量单位含有包含立即释放制剂的珠粒。在其它实施方式中，剂量单位含有包含调整释放制剂的珠粒。在其它实施方式中，剂量单位含有包含立即释放制剂的珠粒和包含调整释放制剂的珠粒。
通常，将多个珠粒或颗粒并入本文所述的剂量单位中。如本文所用，术语“多个”是指许多珠粒或颗粒，其提供剂量单位所需量的间苯三酚、三甲基间苯三酚或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，剂量单位包含多个珠粒。在其它实施方式中，剂量单位包含多个颗粒。在其它实施方式中，剂量单位包含多个珠粒和多个颗粒。
珠粒和/或颗粒含有立即释放或调整释放制剂中的一者或两者。在一些实施方式中，珠粒包含立即释放制剂。在其它实施方式中，珠粒包含调整释放制剂。在其它实施方式中，珠粒包含立即释放和调整释放制剂。在其它实施方式中，颗粒包含立即释放制剂。在其它实施方式中，颗粒包含调整释放制剂。在其它实施方式中，颗粒包含立即释放和调整释放制剂。
每个珠粒或颗粒包含核心和一个或多个任选的包衣层。因此，核心含有立即释放或调整释放制剂中的一者或两者。在一些实施方式中，核心还含有无活性药剂，诸如如本文所述的赋形剂。核心的直径为约50至约1500μm。在一些实施方式中，核心的直径为约50至约1300μm、约50至约1100μm、约50至约900μm、约50至约800μm、约50至约700μm、约50至约600μm、约50至约500μm、约50至约400μm、约50至约300μm、约50至约200μm、约100至约1500μm、约100至约1300μm、约100至约1100μm、约100至约900μm、约100至约800μm、约100至约700μm、约100至约600μm、约100至约500μm、约100至约400μm、约100至约300μm、约100至约200μm。在其它实施方式中，核心直径为约100至约800μm。
剂量单位可以具有多个活性核心，这些核心具有不同的溶解特性。因此，核心可以包衣有一个或多个层。在一些实施方式中，核心包衣有两个或更多个层，即多层片剂。在其它实施方式中，核心包衣有立即释放制剂层。在其它实施方式中，核心包衣有调整释放制剂层。在其它实施方式中，核心包衣有立即释放制剂并且包衣有调整释放制剂。
其它层可以施加作为外部包衣或施加于其它层之间。所述层可以含有药学惰性组分，即作为缓冲层，或药学活性组分，如本领域技术人员所确定。
口服剂量单位包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或间苯三酚或三甲基间苯三酚的药学上可接受的盐中的一种或多种。在一些实施方式中，口服剂量单位包含间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，口服剂量单位包含三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，口服剂量单位包含间苯三酚或其药学上可接受的盐和三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，药学上可接受的盐可以由有机和无机酸形成，所述有机和无机酸包括例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受酸。
在其它实施方式中，药学上可接受的盐也可以由无机碱形成，所述无机碱理想地是碱金属盐，包括例如钠、锂或钾，诸如碱金属氢氧化物。无机碱的实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。药学上可接受的盐也可以由有机碱形成，所述有机碱诸如铵盐、单甲铵、二甲铵和三甲铵、单乙铵、二乙铵和三乙铵、单丙铵、二丙铵和三丙铵、乙基二甲铵、苯甲基二甲铵、环己铵、苯甲铵、二(苯甲)铵、哌啶鎓、吗啉鎓、吡咯烷鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基吗啉鎓、1-异丙基吡咯烷鎓、1,4-二甲基哌嗪鎓、1-正丁基哌啶鎓、2-甲基哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、单乙醇铵、二乙醇铵和三乙醇铵、乙基二乙醇铵、正丁基单乙醇铵、三(羟基甲基)甲铵、苯基单乙醇铵、二乙醇胺、乙二胺等。在一个实例中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或其混合物。
上文所讨论的化合物可以以衍生自药学上或生理学上可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属的盐的形式使用。
理想地，间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的量足以治疗患者，如下所述。在一些实施方式中，口服剂量单位含有约50至约1000mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐或其组合。在其它实施方式中，口服剂量单位含有约50至约900mg、约50至约800mg、约50至约700mg、约50至约600mg、约50至约500mg、约50至约400mg、约50至约300mg、约50至约200mg、约50至约100mg、约100至约900mg、约100至约800mg、约100至约700mg、约100至约600mg、约100至约500mg、约100至约400mg、约100至约300mg、约100至约200mg、约100至约100mg、约200至约900mg、约200至约800mg、约200至约700mg、约200至约600mg、约200至约500mg、约200至约400mg、约200至约300mg、约300至约900mg、约300至约800mg、约300至约700mg、约300至约600mg、约300至约500mg、约300至约400mg、约400至约900mg、约400至约800mg、约400至约700mg、约400至约600mg、约400至约500mg、约500至约900mg、约500至约800mg、约500至约700mg、约500至约600mg、约600至约900mg、约600至约800mg或约600至约700mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐或其组合。
口服剂量单位含有一种或多种立即释放组分和一种或多种调整释放组分。在一些实施方式中，口服剂量单位含有至少一种立即释放制剂和至少一种调整释放制剂。在其它实施方式中，剂量单位含有至少一种立即释放制剂和至少两种调整释放制剂，即第一调整释放制剂和第二调整释放制剂。在其它实施方式中，剂量单位含有至少一种立即释放制剂和至少三种调整释放制剂，即第一调整释放制剂、第二调整释放制剂和第三调整释放制剂。在其它实施方式中，剂量单位含有至少一种立即释放制剂和至少四种调整释放制剂，即第一调整释放制剂、第二调整释放制剂、第三调整释放制剂和第四调整释放制剂。
立即释放制剂和调整释放制剂两者都含有间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，立即释放制剂含有间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，立即释放制剂含有三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，立即释放制剂含有(i)间苯三酚或其药学上可接受的盐和(ii)三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，调整释放制剂含有间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，调整释放制剂含有三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，调整释放制剂含有(i)间苯三酚或其药学上可接受的盐和(ii)三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
以口服剂量单位的重量计，口服剂量单位包含约10至约50重量％的立即释放制剂。在一些实施方式中，以口服剂量单位的重量计，口服剂量单位包含约10至约50重量％、约10至约40重量％、约10至约30重量％、约10约20重量％、约20至约50重量％、约20至约40重量％、约20至约30重量％、约30至约50重量％或约40至约50重量％的立即释放制剂。在其它实施方式中，以口服剂量单位的重量计，口服剂量单位包含约10、15、20、25、30、35、40、45或50重量％的立即释放制剂。
以口服剂量单位的重量计，口服剂量单位包含约10至约50重量％的调整释放制剂。在一些实施方式中，以口服剂量单位的重量计，口服剂量单位包含约10至约50重量％、约10至约40重量％、约10至约30重量％、约10约20重量％、约20至约50重量％、约20至约40重量％、约20至约30重量％、约30至约50重量％或约40至约50重量％的调整释放制剂。在其它实施方式中，以口服剂量单位的重量计，口服剂量单位包含约10、15、20、25、30、35、40、45或50重量％的调整释放制剂。
关于上述口服剂量单位，立即释放制剂或调整释放制剂中的一者或两者是片剂、胶囊(硬胶囊或软胶囊)、小药囊、软凝胶、液体、凝胶、条带、膜或胶囊中的片剂(tablet-in-capsule)。在其它实施方式中，立即释放制剂或调整释放制剂中的一者或两者为片剂、胶囊、小药囊、软凝胶或液体。
如本文所用，术语“立即释放”是指一种剂量单位，其在人口服摄入后，以重量计，基本上将所有间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐释放到胃肠道(例如胃或肠，优选胃)的一部分中以供短时间内生物摄取。用于判定剂量单位是否表现出立即释放或延长释放溶解曲线的、测量剂量单位释放曲线的体外方法在药学领域是已知的。通过此类方法，本文所述的剂量单位可以被测量为能够释放立即释放制剂中含有的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的总量的基本上全部。在一些实施方式中，以立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐释放到溶液(例如酸性水溶液)中。在其它实施方式中，约90至约100重量％、约95至约100重量％、约98至100重量％、约99至约100重量％或90、91、92、93、94、95、96、97、89、99或100重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐从立即释放制剂释放。间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约5分钟至约2小时，例如约5分钟至约1.5小时、约5分钟至约1小时、约5分钟至约45分钟、约5分钟至约30、约15或约10分钟内从立即释放制剂释放。在一些实施方式中，本文所述的剂量单位的立即释放制剂部分的释放曲线通过USP711方法测量。在一些实施方式中，本文所述的剂量单位的立即释放制剂部分的释放曲线通过USP 2桨法测量。在其它实施方式中，本文所述的剂量单位的立即释放制剂部分的释放曲线通过如下方法测量，该方法使立即释放制剂部分暴露于约45至约55rpm(例如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55rpm，优选约50rpm)的速度和最多约900mL(例如约300mL、750mL或约900mL，基于各种测试方法)体积的盐酸(约0.01至约0.2N，优选约0.1N，例如盐酸水溶液)和约35至约40(例如35、36、37、38、39或40℃，优选约37℃)的温度。例如，本说明书的剂量单位的立即释放制剂的释放曲线可以通过如下方法测量，该方法使剂量单位在约37℃下以约50rpm暴露于约750mL包含约0.1N HCl溶液的水溶液。
如本文所用，术语“调整释放”是指间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在数小时内缓慢释放到胃肠道(例如胃或肠)和结肠中以供长时间生物摄取。用于判定剂量单位是否表现出调整释放溶解曲线的测量剂量单位释放曲线的体外方法在药学领域是已知的。通过此类方法，本文所述的剂量单位可以被测量为能够释放调整释放制剂中含有的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的总量的基本上全部。在一些实施方式中，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐释放到溶液(例如酸性水溶液)中。在其它实施方式中，约90至约100重量％、约95至约100重量％、约98至100重量％、约99至约100重量％或90、91、92、93、94、95、96、97、89、99或100重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐从调整释放制剂释放。间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时、约2至约12小时、约2至约11小时、约2至约10小时、约2至约9小时、约2至约8小时、约2至约7小时、约2至约6小时、约2至约5小时、约2至约4小时、约2至约3小时、约4至约12小时、约4至约11小时、约4至约10小时、约4至约9小时、约4至约9小时、约4至约8小时、约4至约7小时、约4至约6小时、约6至约12小时、约6至约11小时、约6至约10小时、约6至约9小时、约6至约8小时、约8至约12小时、约8至约11小时、约8至约10小时或约10至约12小时内从调整释放制剂释放。理想地，每种调整释放制剂含有不同释放曲线。在一些实施方式中，第一调整释放制剂在约5分钟至约2小时内从调整释放制剂释放间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，第二调整释放制剂在存在时在至少约2小时内从调整释放制剂释放间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，第二调整释放制剂在存在时在至少约4至约6小时内从调整释放制剂释放间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文所述的剂量单位的调整释放制剂部分的释放曲线通过USP 2桨法测量。在其它实施方式中，通过如下方法测量本文所述的剂量单位的调整释放制剂部分的释放曲线，该方法使调整释放制剂部分暴露于约45至约55rpm(例如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55rpm，优选约50rpm)的速度和最多约1100mL(例如约300mL、约500mL、约750mL或约1000mL，优选约1000mL，基于各种测试方法)体积的包含基于磷酸盐的缓冲液的水溶液(例如包含盐酸(约0.01至约0.2N，优选约0.1N，例如盐酸水溶液)和磷酸三钠(约10至约30mM、约10至约20mM、约20至约30mM、约15至约25mM、优选约20mM)且pH为约6.5至约7(例如6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7，优选6.8)的水溶液)和约35至约40(例如35、36、37、38、39或40℃，优选约37℃)的温度。在一些实施方式中，本说明书的剂量单位的调整释放制剂的释放曲线通过如下方法测量，该方法使剂量单位在约37℃下以约50rpm暴露于约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液。在其它实施方式中，剂量单位的调整释放制剂的释放曲线通过如下方法测量，该方法使剂量单位在约37℃下以约50rpm暴露于约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液。在其它实施方式中，剂量单位含有调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从剂量单位释放。在其它实施方式中，剂量单位含有调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约4小时至约6小时后从剂量单位释放。在其它实施方式中，剂量单位含有两种调整释放制剂：(i)调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从剂量单位释放；和(ii)调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约4小时至约6小时后从剂量单位释放。
在一些实施方式中，口服剂量单位具有立即释放曲线和调整释放曲线。在其它实施方式中，口服剂量单位具有定义为不少于90％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约5分钟至约2小时内释放的立即释放曲线，和定义为不少于90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时内释放的延长释放曲线。
在一些实施方式中，立即释放制剂含有约50至约800mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，立即释放制剂含有约50至约700mg、约50至约600mg、约50至约500mg、约50至约400mg、约50至约300mg、约50至约200mg、约50至约100mg、约100至约800mg、约100至约700mg、约100至约600mg、约100至约500mg、约100至约400mg、约100至约300mg、约100至约200mg、约100至约100mg、约200至约800mg、约200至约700mg、约200至约600mg、约200至约500mg、约200至约400mg、约200至约300mg、约300至约800mg、约300至约700mg、约300至约600mg、约300至约500mg、约300至约400mg、约400至约800mg、约400至约700mg、约400至约600mg、约400至约500mg、约500至约800mg、约500至约700mg、约500至约600mg、约600至约800mg或约600至约700mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
类似地，调整释放制剂含有约50至约800mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，调整释放制剂含有约50至约700mg、约50至约600mg、约50至约500mg、约50至约400mg、约50至约300mg、约50至约200mg、约50至约100mg、约100至约800mg、约100至约700mg、约100至约600mg、约100至约500mg、约100至约400mg、约100至约300mg、约100至约200mg、约100至约100mg、约200至约800mg、约200至约700mg、约200至约600mg、约200至约500mg、约200至约400mg、约200至约300mg、约300至约800mg、约300至约700mg、约300至约600mg、约300至约500mg、约300至约400mg、约400至约800mg、约400至约700mg、约400至约600mg、约400至约500mg、约500至约800mg、约500至约700mg、约500至约600mg、约600至约800mg或约600至约700mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
当本文所述的剂量单位含有间苯三酚和三甲基间苯三酚两者或其药学上可接受的盐时，间苯三酚与三甲基间苯三酚(或其盐)的比率为约90:10至约10:90。在一些实施方式中，间苯三酚与三甲基间苯三酚(或其盐)的比率为约80:20至约20:80、约70:30至约30:70、约60:40至约40:60、约50:50至约50:50、约40:60至约60:40、约30:70至约70:30或约20:80至约80:20。在其它实施方式中，间苯三酚与三甲基间苯三酚(或其盐)的比率为约90:10、约85:15、约80:20、约75:25、约70:30、约65:35、约60:40、约55:45、约50:50、约45:55、约40:60、约35:65、约30:70、约25:75、约20:80、约15:85或约10:90。
剂量单位可以含有作为单独和不连续部分的立即释放制剂和一种或多种调整释放制剂，即他们在物理上是分离的。因此，在一些实施方式中，剂量单位可以含有立即释放制剂和调整释放制剂。在其它实施方式中，剂量单位可以含有立即释放制剂、第一调整释放制剂和第二调整释放制剂。
可替选地，使立即释放制剂的一部分和调整释放制剂的一部分结合，即一种制剂是另一种制剂上的层。如本文所用，术语“部分”是指制剂的表面。在一些实施方式中，部分是指以制剂的重量计至少约50重量％，例如至少约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约98、约99或100重量％。在一些实施方式中，立即释放制剂含有调整释放制剂的层。在其它实施方式中，调整释放制剂含有立即释放制剂的层。当剂量单位含有两种或更多种调整释放制剂时，在一些实施方式中，将立即释放制剂用第一调整释放制剂包衣，接着用第二调整释放制剂包衣。在其它实施方式中，将立即释放制剂用第二调整释放制剂包衣，接着用第一调整释放制剂包衣。在一些实施方式中，口服剂量单位包含多个珠粒，每个珠粒包含为包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂形式的核心，核心上的包衣，所述包衣为(i)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，(ii)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，(iii)或(i)和(ii)的组合。
调整释放制剂包含提供上文所讨论的调整释放特性的药剂。在一些实施方式中，调整释放制剂包含肠溶聚合物。肠溶聚合物是指如下聚合物，其对在胃液中的降解具有抗性(即在胃中存在的低pH水平下相对不溶)，但在肠道中存在的较高pH水平下溶解。肠溶聚合物的实例包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素；偏苯三酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，诸如聚合物；羧甲基乙基纤维素；甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物，诸如L 12.5、L100或S12.5、S100；甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，诸如聚合物；或紫胶桐酸的酯，诸如虫胶。还可以应用水性胶体聚合物分散液或再分散液，例如L 30D-55、L 100-55、S100、制剂4110D(Rohm Pharma)；CPD 30(FMC)；KOLLICOAT30D和30DP(BASF)；30D(Eastman Chemical)。在一些实施方式中，肠溶聚合物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，诸如聚合物。在其它实施方式中，肠溶聚合物为邻苯二甲酸酯聚合物，诸如聚合物。
所述组合物可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂被认为是安全且有效的，并且可以施用于个体而不会引起不期望的生物学副作用或不想要的相互作用。示例性赋形剂包括但不限于抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味试剂、助流剂、等渗性调节剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、甜味剂、稳定剂、悬浮剂、粘度增加剂或其组合。
粘合剂包括阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、明胶、蔗糖、预胶化淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸钙铵、甲基纤维素、纤维素钠衍生物诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝(aluminum ciliate)和聚丙烯酰胺。
崩解试剂或崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素羟基乙酸淀粉钠交联聚乙烯吡咯烷酮等。
着色剂或着色试剂包括合成染料和天然染料以及其组合。
稀释剂或载体可以包括水、醇、油、二醇诸如聚乙二醇等等。稀释剂的实例包括但不限于花生油(arachis oil)、杏仁油、花生油(peanut oil)、棕榈油、棕榈仁油、胡椒薄荷油、黑加仑籽油、米糠油、大豆油、芥花油、玉米油、椰子油、棉籽油、蓖麻油、橄榄油、印楝油(Neem)、芝麻油、报春花油、植物油、108(abitec)、小麦胚芽油、鱼油、菜籽油、葵花油和红花油、聚乙二醇、聚氧乙烯32月桂酸甘油酯(M-44)、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯(MC-8)、硬脂酸甘油酯聚氧乙烯化油酸甘油酯矿物油；甘油单酯和甘油二酯乳化剂诸如单油酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯二甲基聚硅氧烷，诸如二甲基硅油、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、甘油、乙醇甘油、丙二醇或聚乙二醇(PEG)-400。在一些实施方式中，载体是水或醇。
调味剂或调味试剂可以用来遮蔽填充制剂的不良气味和味道。合适的调味剂包括合成调味剂和天然调味剂。
保湿剂可以用于抑制软凝胶的水活性。合适的保湿剂包括甘油和山梨糖醇，其通常是增塑剂组合物的组分。
当包封的活性剂对光敏感时，使用遮光剂使胶囊壳不透明。合适的遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、碳酸钙和其组合。
增塑剂是添加到明胶中使材料更柔软且更柔韧的化学试剂。合适的增塑剂包括但不限于甘油、作为山梨糖醇和脱水山梨糖醇的混合物的山梨糖醇溶液以及其它多元醇诸如丙二醇和麦芽糖醇或其组合。
防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯，诸如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和庚酯(统称为“对羟基苯甲酸酯”)或其组合。
增溶剂包括柠檬酸、丁二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、顺丁烯二酸、戊二酸、碳酸氢钠、碳酸钠，等等。
甜味剂包括蔗糖、乳糖、右旋糖、甘露糖醇或糖精。
表面活性剂包括离子、非离子和/或胆汁盐表面活性剂，其中阴离子表面活性剂包括烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)和磺基丁二酸酯衍生物，诸如多库酯钠，非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)，诸如20、80、40、20，聚乙二醇的脂肪酸酯，诸如44/14、50/13，饱和聚乙二醇化甘油酯(包括甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)，中链甘油单酯(6-10个碳)，诸如单辛酸甘油酯(308)、单己酸甘油酯(MCM C-8)、辛酸/癸酸甘油酯(MCM)、聚氧乙烯辛酸甘油酯和聚氧乙烯己酸甘油酯中链脂肪酸酯，诸如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯(612)，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，诸如泊洛沙姆(poloxamer)188(F-68)、泊洛沙姆237(F-87)、泊洛沙姆338F-108)、泊洛沙姆407(F-127)、泊洛沙姆124(L-44)，聚乙二醇硬脂酸酯-聚乙氧基化(40)硬脂酸(MYRJTM52)，乙氧基化蓖麻油-聚乙氧基化(60)氢化蓖麻油(EL)，乙氧基化氢化硬脂酸聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(HS 15)，聚氧乙烯烷基醚(12-18碳)，诸如聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚(ATLASTMG-3713)、聚乙二醇10油醚(BRIJTM96、BRIJTM97、Oleth 10)，聚乙二醇醚(TRITONTMX-100、TRITONTMX-114、TRITONTMX-405、TRITONTMN-101)和卵磷脂，诸如磷脂(二肉豆蔻酰基DL-α-磷脂酰胆碱)，胆汁盐表面活性剂，包括脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、胆酸、牛磺胆酸钠；等等。
稳定剂包括抗氧化剂、缓冲剂、酸等。抗氧化剂的实例可以包括但不限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、依地酸盐(edetate)(EDTA)、单硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、氨基三乙酸盐(triglycoamate)、维生素E或其衍生物、没食子酸丙酯、其组合等。
粘度增加剂包括明胶、甘油、角叉菜胶、胶体二氧化硅、氢化植物油；聚维酮或丙二醇海藻酸酯。
除了间苯三酚或三甲基间苯三酚之外，剂量单位还可以含有另一种药学活性组分。在一些实施方式中，剂量单位还可以含有解痉剂，诸如柠檬酸阿维林(alverinecitrate)、美贝维林(meberverine)、奥替溴铵(otilonium bromide)、匹维溴铵(pinaverium bromide)、盐酸双环胺(dicyclomine hydrochloride)、XIFASAN(利福昔明(rifaximin))、(伊卢多啉(eluxadoline))或(阿洛司琼(alosetron))，等等。其它解痉剂包括“解痉剂在治疗肠易激综合征中的作用(Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome)”,WorldJ.Gastroenterol.,2014年5月28日,20(20):6031-6043中所讨论的解痉剂，该参考文献通过引用并入本文中。
其它层/包衣可以被施加作为外包衣或被施加于其它层/包衣之间。因此，可以提供包衣以使处理期间的粉末化达最少，改善外观，改善吞咽性，提供光泽，用作密封剂，使静电达最小和/或提供颜色等。合适的包衣厚度可以由本领域技术人员确定。所述层可以含有药学惰性组分或药学活性组分，如本领域技术人员所确定。
在一些实施方式中，提供一种口服剂量单位，其包含(i)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl溶液的水溶液中测量，以立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或药学上可接受的盐在约5分钟至约2小时内从剂量单位释放；和包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以所述调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从剂量单位释放。
在其它实施方式中，提供一种口服剂量单位，其包含(i)多个珠粒，每个珠粒包括包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl的水溶液中测量，以立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约1小时后从剂量单位释放；和(ii)多个珠粒，每个珠粒包括包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中如通过所述USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mLpH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从剂量单位释放。
在其它实施方式中，提供一种口服剂量单位，其包含多个珠粒，每个珠粒包含(a)为包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂形式的核心，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl的水溶液中测量，以立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约1小时后从剂量单位释放；和(b)核心上的包衣，所述包衣为：(i)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从剂量单位释放；或(ii)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约4至约6小时后从剂量单位释放；或(iii)(i)和(ii)的组合。
本文所述的剂量单位和制剂可用于治疗受试者的痉挛病状。所述方法包含向受试者施用本文所述的口服剂量单位。在一些实施方式中，痉挛病状为受试者身体部分诸如器官或肌肉的突然不由自主的肌肉收缩。在其它实施方式中，痉挛病状为支气管、胃、肠、输尿管、胆囊、肾或胆管的突然不由自主的肌肉收缩。在其它实施方式中，痉挛病状为尿道痉挛、胆结石、胃肠病症、炎症性肠综合征、肾绞痛或胆道痉挛病状。
除非另外指示，否则制剂是一种剂型。片剂是剂型的一个非限制性实例。将制剂的分散和崩解作为同义词使用。如本文所用，缩写为“活性剂”的活性成分是间苯三酚、三甲基间苯三酚或间苯三酚和三甲基间苯三酚的组合。如本文所用，通常将延长释放和持续释放作为同义词使用。
珠粒和丸粒各自是剂型的任何离散组分，例如胶囊壳可以填充有多个珠粒和/或多个丸粒。
立即释放制剂和延迟释放制剂指示活性剂的开始释放相对于施用的关系。立即释放制剂指示在施用后相对较短的时间段例如几分钟或更短时间内从制剂释放活性剂。延迟释放制剂指示活性剂从制剂的释放不是在施用后相对较短的时间段内开始，而是延迟并且在施用后相对较长的时间段例如超过一个小时后开始或引发。
快速释放制剂和缓慢释放制剂指示开始后的释放速率。活性剂的递送开始后，活性剂可以相对快速或相对缓慢地释放。快速释放指示，在开始后，在相对较短的时间段内达到最大或峰值剂量。缓慢释放指示，在开始后，在相对较长的时间段内达到最大或峰值剂量。达到后，最大剂量可以以任何速率例如快速、缓慢或恒定速率下降。
持续释放制剂和连续释放制剂指示持续释放的时间段，并且是指活性剂的递送在初始开始后继续或持续延长的时间段，通常超过一小时，无论剂量释放曲线的形状如何。例如，活性剂的释放在最大值和超过零的最小值之间持续某个相对较长的时间段。该释放可以以恒定剂量进行，或以随时间减少的剂量进行。
恒定释放制剂指示释放的剂量。恒定释放是指活性剂以相对恒定的剂量在中等或延长的时间段内递送。这可以通过剂量释放曲线表示，该曲线相对平坦或仅在初始开始后轻微倾斜，即没有高度不同的峰和谷。因此，恒定释放通常是持续或连续的，但持续或连续释放可以不是恒定的。
脉冲释放制剂指示活性剂在一个时间段内以在最大剂量和最小剂量之间波动的一种或多种剂量递送。这可以用具有一个或多个不同的峰或谷的剂量释放曲线来表示。然而，两个或更多个脉冲释放可以产生看起来恒定或实际上恒定的重叠、总的或复合释放曲线。当发生两次或更多次脉冲释放时，脉冲之间可以存在或不存在无释放期。通常，脉冲释放引起在约60分钟或更短时间内基本上所有活性剂的释放。
延长释放制剂提供活性剂在相对较长时间段内在目标剂量范围内的释放，或在相对较长时间段内目标剂量范围内的药物血浆水平，而不考虑释放的具体机制或特征，例如持续、脉冲或恒定释放。
口服施用的药物的释放曲线指示制剂在施用后将活性剂释放或递送到胃、肠等的方式和时间。已知评价药物释放并产生释放曲线的各种方法，所述方法包括模拟制剂的体内行为的体外测试并且所述体外测试包括立即释放和控制释放固体剂型的USP溶解测试。
药物释放曲线与血浆曲线不同。血浆曲线指示哺乳动物例如接受药物制剂的患者的血流中活性剂的剂量或水平。当活性剂从制剂释放到例如肠中时，可以测定血流中存在的活性剂的量随时间的变化。
可以设计药物释放曲线来产生期望或目标血浆曲线，并且血浆曲线可以模拟释放曲线。例如，尽管预期活性剂的持续释放会在血浆中产生持续剂量，并且预期脉冲释放会产生脉冲(有峰和谷的)血浆曲线，但情况不一定如此。血流中活性剂的半衰期(T1/2)(其衰变速率)可以使得可以从脉冲递送曲线产生持续或连续血浆曲线。其它因素也可以起作用，诸如生物吸收、生物利用度和首过效应。由特定活性剂释放曲线产生的血浆曲线也可能因患者而异。
生物利用度的测量是本领域已知的，并且包括血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)、浓度最大值(Cmax)和达到Cmax的时间(Tmax)。
AUC测量血浆浓度-时间曲线下面积，并且表示在施用单次剂量药物后吸收的药物的量(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Gennaro编,2000,第999页)。
Cmax为口服药物施用后实现的最大血浆浓度(Remington,第999页)。口服药物施用产生一个Cmax，但可以产生超过一个峰值血浆浓度，例如在施用脉冲剂量制剂后。
Tmax是口服药物施用后达到Cmax所需的时间量，并且与活性剂的吸收速率有关(Remington,第999页)。
控制释放包衣涵盖延迟释放、持续释放、防止释放和/或以其它方式延长药物从包衣有控制释放包衣的粒子释放的包衣。术语控制释放涵盖持续释放、延迟释放和定时脉冲释放。因此，控制释放包衣涵盖持续释放包衣、定时脉冲释放包衣或迟延时间包衣。
肠溶聚合物是指如下pH敏感性聚合物，其对胃液具有抗性(即在胃中存在的低pH水平下相对不溶)，并且其在肠道中存在的较高pH水平下溶解。
关于可以是剂型或剂型组分的药物组合物，立即释放是指如下药物组合物，在施用剂型后约1小时内其释放大于或等于约50％活性剂，在另一个实施方式中，大于约75％活性剂，在另一个实施方式中，大于约90％活性剂，并且在其它实施方式中，大于约95％活性剂。该术语还可以指如下药物组合物，其中在活性剂的释放几乎不发生的迟延时间之后发生活性剂的相对快速释放。
立即释放(IR)珠粒或立即释放粒子广义上是指含有活性剂的珠粒或粒子，其关于活性剂表现出立即释放特性。
持续释放(SR)珠粒或持续释放粒子广义上是指含有设置在含活性剂核心上的SR包衣的珠粒或粒子。
迟延时间包衣或定时脉冲释放包衣(TPR)是指组合水不溶性和肠溶聚合物的控制释放包衣；TPR包衣本身在预定的迟延时间后提供活性剂的立即释放脉冲。在障碍包衣(SR包衣)上设置有TPR包衣的定时持续释放(TSR)珠粒在预定的迟延时间后提供持续的活性剂释放曲线。
延迟释放(DR)珠粒或延迟释放粒子广义上是指含有活性剂的核心。DR包衣是指包含任选地与增塑剂组合的肠溶聚合物的控制释放包衣。
控制释放(CR)珠粒或控制释放粒子广义上是指含有活性剂的核心，所述核心具有内部SR包衣，任选地接着是外部DR或TPR包衣，或者内部TPR包衣，然后是外部DR包衣。
迟延时间是指如下的时间段，其中在摄入组合物或包含所述组合物的剂型后，或在使组合物或包含所述组合物的剂型暴露于模拟的体液后，例如用USP装备使用两阶段溶解介质(前2小时在37℃下在700mL 0.1N HCl中，接着在通过添加200mL pH调节剂获得的pH6.8下进行溶解测试)评价，从药物组合物释放少于约10％活性剂。
设置在之上，例如关于基材上的包衣，是指例如包衣相对于基材的相对位置，但不要求包衣与基材直接接触。例如，“设置在基材上”的第一包衣可以与基材直接接触，或可以在第一包衣和基材之间插入一种或多种居间材料或包衣。例如，设置在含有活性剂的核心上的SR包衣可以指直接沉积在含有活性剂的核心或酸晶体或含酸核心上的SR包衣，或可以指沉积在保护性密封包衣上的SR包衣，所述保护性密封包衣沉积在含有活性剂的核心上。
密封剂层或保护性密封包衣是指设置在含有活性剂的核心粒子或功能性聚合物包衣上的保护膜，所述保护膜使粒子在处理期间免于磨损和磨耗，和/或使加工期间的静电达最小。
口服崩解片剂或ODT是指在施用后不咀嚼就在口腔中快速崩解的片剂。参见例如图17。崩解速率可以变化，但是当例如根据USP<701>测试方法进行测试时，比旨在于施用后立即吞咽的常规固体剂型(例如片剂或胶囊)的崩解速率更快，或比可咀嚼的固体剂型的崩解速率更快。
术语基本上崩解是指崩解合计为至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％崩解的崩解水平。崩解与溶解不同；崩解是指例如构成片剂的组成粒子的结构内聚力的破坏或丧失，而溶解(dissolution)是指固体在液体中的溶解(dissolution)，例如药物在溶剂或胃液中的溶解。
水不溶性聚合物是与pH无关，或在宽pH范围内(例如pH 0至pH 14)，不溶于或非常微弱地溶于水性介质的聚合物。在水性介质中溶胀但不溶解的聚合物可以是水不溶性的。
水溶性聚合物是与pH无关在水性介质中可溶，即大量溶解的聚合物。
肠溶聚合物是在肠条件下，即在中性至碱性条件下的水性介质中可溶，即大量溶解；并且在酸性条件(即低pH)的水性介质中不溶的聚合物。
反向肠溶聚合物或胃溶性聚合物是指在酸性条件下可溶并且在中性和碱性条件下不溶的聚合物。
除非另外说明，否则各种包衣或层的量(包衣重量)表示为相对于包衣之前粒子或珠粒的初始重量，由干包衣提供的粒子或珠粒的重量增加百分比；例如，10％包衣重量是指使粒子的重量增加10％的干包衣。
生物等效性是当在类似条件下以相同剂量施用时，活性成分的利用度没有显著不同的吸收速率和程度。生物等效性可以通过药代动力学参数例如AUC和Cmax测量。
一个实施方式是口服间苯三酚制剂，其含有调整释放制剂(MR)。在该实施方式中，单一剂型含有立即释放(IR)剂型和延长释放(XR)剂型两者。如本文所用，立即释放剂型在施用后立即释放活性剂。如本文所用，延长释放剂型涵盖延迟释放、定时释放、控制释放或持续释放形式。如本文所用，延长释放剂型随时间以预定速率释放活性剂，以在特定时间段内维持恒定的药物浓度，同时具有最小的副作用。延长释放制剂可以通过各种制剂实现，如随后通过说明性但非限制性实施例所描述，包括与活性剂和活性剂的脂质体制剂缀合的聚合物。
递送系统可以包含可以载有或不载有活性剂的核心、种芯或基质，以及包含活性剂和/或包含控制活性剂的开始和释放特征的具有释放特征的层的一个或多个包衣层。核心、种芯或基质可以制得或购得。仅作为一个实例，可以存在糖或微晶纤维素核心，所述核心具有由以下制成的亲水性基质，例如羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、黄原胶、卡波姆(carbomer)、角叉菜胶、菌胶团(zooglan)等。
包衣层可以提供立即释放、延迟脉冲释放或持续释放。从立即释放层立即释放活性剂可以通过如下方法进行，例如使用胃液可以快速渗透的非常薄的层或包衣，从而有利于活性剂的快速浸出；或将活性剂并入包括支持粘合剂或其它惰性材料的混合物中，所述支持粘合剂或其它惰性材料容易在胃液中溶解并释放活性剂；或使用在与胃液接触后快速崩解的支持粘合剂或其它惰性材料，其中所述材料和活性剂两者以小粒子形式快速分散到胃液中。此类快速崩解和分散材料包括例如乳糖和微晶纤维素。羟基丙基甲基纤维素是悬浮剂和粘合剂的一个实例。
用于延迟脉冲释放组分的肠溶包衣可以是pH依赖性或pH无关的。用于持续释放组分的肠溶包衣是pH依赖性的。将pH依赖性包衣活化以在已知pH范围内释放药物，该pH范围通常与其中需要延迟释放的环境的局部pH相匹配。示例性pH依赖性包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素；偏苯三酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯；羧甲基乙基纤维素；共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，诸如以商品名L12.5、L100或S 12.5、S100已知的材料，或用于获得肠溶包衣的类似化合物。还可以应用水性胶体聚合物分散液或再分散液，例如L 30D-55、L100-55、S 100、制剂4110D(Rohm Pharma)；CPD 30(FMC)；KOLLICOAT30D和30DP(BASF)；30D(Eastman Chemical)。
pH无关性包衣包括易被肠细菌中的偶氮还原酶酶促活化的材料(即偶氮聚合物)或易被结肠中的多糖酶降解的材料(天然多糖)。偶氮聚合物的非限制性实例包括甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物。天然多糖的非限制性实例包括直链淀粉、壳聚糖、软骨素、葡聚糖和木聚糖。
持续释放组分可以包括持续释放包衣、持续释放基质和持续释放渗透系统。可以使用水不溶性聚合物、水不溶性聚合物的组合或水不溶性和水溶性聚合物的组合来制备持续释放包衣。本领域普通技术人员已知的常规持续释放聚合物可以用于持续释放基质。
示例性持续释放包衣包括聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸及其酯、烷基醇、蜡、玉米醇溶蛋白(来自玉米的醇溶蛋白)和水性聚合物分散液诸如RS和RL30D、NE30D、 SR30D和乙酸纤维素乳胶。
丸粒或珠粒可以基于与活性剂的相容性和丸粒或珠粒的物理化学特性由任何药学上可接受的材料制成。
粘合剂包括纤维素衍生物，诸如甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物等。
崩解试剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素羟基乙酸淀粉钠交联聚乙烯吡咯烷酮等。
填充剂包括乳糖、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、葡聚糖、淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
表面活性剂包括月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、系列(BASF)等。
增溶剂包括柠檬酸、丁二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、顺丁烯二酸、戊二酸、碳酸氢钠、碳酸钠等。
稳定剂包括抗氧化剂、缓冲剂、酸等。抗氧化剂的实例可以包括但不限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、依地酸盐(EDTA)、单硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、氨基三乙酸盐、维生素E或其衍生物、没食子酸丙酯、其组合等。
以下信息说明示例性但非限制性制备方法。
核心可以通过挤出滚圆、高剪切制粒、溶液或悬浮液分层来制备。
在挤出-滚圆中，通过添加粘合剂溶液将活性剂和其它添加剂制粒。使湿物质通过配备有特定尺寸筛网的挤出机。将挤出物在球形造粒机中滚圆。将得到的丸粒干燥并过筛。
在高剪切制粒中，将活性剂和其它添加剂干混，接着通过在高剪切制粒机/混合器中添加粘合剂溶液来润湿混合物。通过混合和研磨的组合作用在润湿后捏合颗粒。将得到的颗粒或丸粒干燥并过筛。
在溶液或悬浮液分层中，在流化床处理器或其它合适的设备中将具有或不具有粘合剂的药物溶液或分散液喷雾到具有特定粒径的起始种芯上，从而将活性剂包衣在起始种芯的表面上。将载有活性剂的丸粒干燥。
核心粒子的直径在约50微米-1500微米范围内；优选在100微米-800微米范围内。可以在流化床装备将核心粒子中用另一系列的包衣层包衣。可以直接用活性剂层包衣核心，和/或可以将活性剂并入核心材料中。可以在含活性剂层上和/或在活性剂层之间添加分隔或保护层。可以在载有活性剂的核心的表面上添加分隔或保护层，接着可以在其上包衣肠溶延迟脉冲或持续释放层。还可以将另一个活性剂层添加到肠溶延迟脉冲或持续层以递送初始剂量。可以通过本领域中使用的常规包衣技术，例如锅式包衣或流化床包衣，使用聚合物在水中或合适有机溶剂中的溶液或水性聚合物分散液，在含有活性剂的核心或含有活性剂层的核心的外面立即施加保护性包衣层。用于保护层的合适材料包括单独的或与亲水性聚合物诸如羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素(Hercules Corp.)、羟基丙基甲基纤维素(Dow Chemical Corp.)、聚乙烯吡咯烷酮等组合的纤维素衍生物诸如羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素水性分散液 RL 30D、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸及其酯、蜡、玉米醇溶蛋白和水性聚合物分散液诸如RS和RL 30D、NE 30D、和/或乙酸纤维素乳胶。包衣水平在约1w/w％至约6w/w％范围内，优选在约2w/w％至约4w/w％范围内。
通过本领域中已知的常规包衣技术，例如锅式包衣或流化床包衣，使用聚合物在水中或合适有机溶剂中的溶液或使用水性聚合物分散液，向具有或不具有密封包衣的核心施加肠溶延迟脉冲释放或持续释放包衣层。合适的包衣物是本领域已知的，例如市售pH敏感性聚合物，使得活性剂在酸性胃环境(pH<4.5)中不释放，而是当pH敏感性层在特定延迟时间后或在单位穿过胃后在更高pH下溶解时，释放且变得可用。
用于延迟脉冲释放组分和持续释放组分的肠溶聚合物包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素；偏苯三酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯；羧甲基乙基纤维素；共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，诸如以商品名L12.5、L100或S12.5、S100已知的材料或用于获得肠溶包衣的类似化合物。还可以应用水性胶体聚合物分散液或再分散液，例如L 30D-55、L100-55、S 100、制剂4110D(Rohm Pharma)；CPD 30(FMC)；30D和30DP(BASF)；30D(Eastman Chemical)。
肠溶延迟脉冲释放和持续释放聚合物可以通过与其它已知的非pH敏感性包衣产品混合来改性，所述产品例如可以作为RS和RL商购的具有一小部分的甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物的中性甲基丙烯酸酯；可以作为NE30D商购的不含任何官能团的中性酯分散液；以及其它pH无关性包衣产品。
在肠溶延迟脉冲释放或持续释放包衣上使用的保护层的改性组分可以包括水渗透阻挡层(半透性聚合物)，可以在肠溶包衣后连续包衣所述水渗透阻挡层，以降低通过肠溶包衣层的水渗透速率，因此增加了活性剂释放的迟延时间。如前文所述进行包衣。
可以任选地应用保护性或着色剂外包衣层。OPADRY (Colorcon)和来自Colorcon的相应有色和无色等级可以使丸粒免于发粘并为产品提供颜色。在一个实施方式中，保护剂或有色包衣在1w/w％至6w/w％范围内，优选在约2w/w％至约3w/w％范围内。还可以使用滑石。
可以将组分并入外包衣制剂中，例如以有利于和提供甚至更快速的释放。此类组分包括例如增塑剂，包括柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇等；润滑剂，包括滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化钛、硅酸镁等。
可以将组合物单独或与其它赋形剂一起并入硬明胶胶囊中。可以将组合物并入片剂中，例如通过并入在摄入后快速分散粒子的片剂基质中。为了防止在压片过程期间的粒子破坏，需要填充剂/粘合剂，例如微晶纤维素大豆多糖预胶化淀粉(1500，1551)和聚乙二醇所述填充剂/粘合剂的存在范围为约5w/w％至约75w/w％，其中优选范围为约25w/w％至约50w/w％。
赋形剂通常包括但不限于一种或多种惰性填充剂，包括微晶纤维素、大豆多糖、二水合磷酸钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、山梨糖醇等；一种或多种赋予粉末流动性的材料，包括气相二氧化硅、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙等；一种或多种确保适当压片的润滑剂，包括聚乙二醇、亮氨酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等，所述赋形剂的存在范围为约0.1w/w％至约10w/w％，其中优选范围为约0.3w/w％至约3.0w/w％。
添加崩解剂以在片剂被摄取后分散珠粒。崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠 交联聚乙烯聚吡咯烷酮(Plasone-XL)等，所述崩解剂的存在范围为约3w/w％至约15w/w％，其中优选范围为约5w/w％至约10w/w％。
在一个实施方式中，片剂由粒子形成，将所述粒子与崩解剂和润滑剂一起引入掺合器中，混合指定时间(分钟)以得到均匀的掺合物，接着将掺合物置于压片机的料斗中，通过该压片机压缩片剂。使用的压缩力量足以形成片剂但不会使珠粒或包衣破裂。
可以将片剂构建为三层，其中将立即释放组分干式掺合，并且将延迟脉冲释放和持续释放组分湿法制粒。接着以一层或三层压缩形成片剂。在层溶解后，每种组分被释放并如配制的那样起作用：例如立即释放粒子提供立即释放，延迟脉冲释放粒子提供延迟脉冲释放，并且持续释放粒子在迟延时间后提供持续释放。
可以以任何合适的方式将聚合物膜包衣施加到活性剂粒子上。在一个实施方式中，例如使用气动喷枪以具有光滑的表面结构和相对恒定的厚度的均匀包衣的形式施加聚合物膜。气动喷枪的喷嘴直径可以为约0.8mm至约2mm的，并且可以在约0.5至约3巴的空气压力下操作。可以使用蠕动泵或压力容器调节喷雾速率。喷雾时可以同时进行干燥，使得粒子不会变得太潮湿(过湿)和附聚。流化床法适用于包衣小粒子，例如在封闭的圆柱形器械中操作的AEROMATICTM、具有WURSTER HSTM柱的其中从下方向所述圆柱形器械中引入空气流以使粒子流化并在喷雾期间将膜干燥。可以使用改进的包衣鼓(通常是具有穿孔壁的圆柱形水平旋转单元)来包衣小粒子。
可以将具有聚合物控制释放包衣的粒子进一步制成各种类型的口服剂型。作为一个实例，可以将包衣有释放包衣的粒子单独或与赋形剂、佐剂和/或其它活性成分组合压缩成丸剂、片剂等。作为另一个实例，可以将包衣有释放包衣的粒子载入软明胶胶囊或硬明胶胶囊中。作为另一个实例，可以将包衣有释放包衣的粒子与其它活性或非活性成分一起包装到小袋中，并以悬浮液的形式分散在水中。
包衣组合物可以包括少量乳化剂、润湿剂和稳定剂，诸如异壬基苯基聚氧乙二醇醚。也可以将少量滑石并入包衣组合物中，或者可以随后施加以改善或提高包衣粒子的流动特性。
根据期望的扩散特性，合适的包衣厚度可以在约2微米至约15微米范围内。包衣的重量通常为间苯三酚粒子重量的2至15％。
在另一个实施方式中，可以将包衣有释放包衣的粒子与未包衣的粒子组合，以提供具有立即释放组分和持续释放组分两者的可口服施用的药物制剂。未包衣的粒子可以通常具有与包衣有释放包衣的粒子在包衣之前基本上相同的特征。与包衣有释放包衣的粒子一样，未包衣的粒子可以含有少量赋形剂、佐剂和/或其它活性成分。
可以使用其它释放包衣，包括可溶性、不溶性、可渗透性、不可渗透性或可生物降解的包衣来代替水不溶性、水可渗透性和水可溶胀性聚合物包衣。聚合物包衣可以由一种或多种聚合物组成，包括共聚物、三元共聚物和具有三种或更多种不同单体单元的其它聚合物。聚合物可以包括天然或合成聚合物。持续释放包衣中使用的天然聚合物包括多肽、多糖和海藻酸。合成聚合物包括水性纤维素、羟基酰基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝化纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸和酯的聚合物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、聚烷二醇、聚环氧烷、聚对苯二甲酸亚烷基酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤代乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙交酯、聚硅氧烷和聚氨基甲酸酯以及其共聚物。
用于组合的立即释放/持续释放制剂的持续释放包衣中的特定聚合物包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(较低、中等或较高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羧甲基纤维素、三乙酸纤维素、纤维素硫酸钠盐、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯、聚丙烯酸十八烷酯、聚乙烯(低或高密度)、聚丙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯异丁醚、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮。合适共聚物的实例包括甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸异丁酯共聚物、高分子量甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸共聚物、甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸单乙酯共聚物、甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸和酸酐共聚物以及乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物。合适的可生物降解聚合物的实例包括聚交酯、聚乙交酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚氨基甲酸酯。合适的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的实例是聚丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物，诸如以商标出售的那些。
组合立即释放/持续释放制剂可以包含有效且无毒的基本上任何量的立即释放形式的活性剂；和当与选定量的立即释放活性剂组合使用时在持续释放期内是治疗有效且无毒的任何量的持续释放形式的活性剂。
可以将未包衣和包衣粒子组合在各种口服药物剂型或制剂例如胶囊、片剂、小袋等中。可以将包衣有持续释放包衣的粒子和未包衣的粒子与各种赋形剂、佐剂等和/或其它活性剂组合。
在一个实施方式中，包衣有水不溶性、水可渗透性和略微水可溶胀性聚合物包衣的活性剂的粒子以高度可再现、可预测速率提供活性剂的扩散控制的持续释放。该速率与受试者之间和受试者内的生理学变化(诸如pH)无关。粒子可以与未包衣的活性剂组合，所述未包衣的活性剂可以与包衣有持续释放包衣的活性剂相同或不同。与使用常规肠溶持续释放包衣组合物的其它持续释放剂型相比，得到的组合的立即释放/持续释放制剂提供更高的药物释放速率再现性，同时提供药物的立即释放和持续释放两者。
可以将任何上述实施方式配制成多种不同类型的可口服施用的药物剂型，典型的制剂是丸剂或片剂。片剂优选具有约11至约19SCU的硬度，并且最优选具有约15SCU的硬度。片剂优选具有在6分钟后小于约0.8％重量损失的脆碎度。
将药学上可接受的赋形剂和佐剂用于持续释放组合物，例如填充剂和稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、硫酸钙、硫酸二钙、硫酸三钙；淀粉，诸如大米淀粉和微晶纤维素；粘合剂，包括阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、蔗糖、预胶化淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸钙铵、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝和聚丙烯酰胺；崩解剂，包括交联聚乙烯吡咯烷酮，淀粉衍生物，诸如羧甲基纤维素和纤维素衍生物；润滑油；引导剂和抗粘剂，包括金属硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁、滑石、高熔点蜡和胶体二氧化硅(colordacylica)。
在一个实施方式中，崩解剂/粘合剂的组合包括交联聚乙烯吡咯烷酮，诸如XL(GAF)，或交联羧甲基纤维素钠，诸如(FMCCorporation)；或微晶纤维素与交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠的组合。以能够使用已知技术容易地确定的有效量使用崩解剂/粘合剂。
活性剂可以以多种剂型施用，例如固体剂型，诸如片剂、包衣片剂、胶囊，或液体剂型，诸如糖浆或悬浮液。片剂形成可以在约15℃至约30℃下和约0.4吨至约3.0吨的压力下使用常规的压片器械，例如Manesty旋转压机、Stokes旋转压机等进行。
片剂理想地具有包衣以使处理期间和瓶子中的粉末化达最少，并改善外观和吞咽性。实施例显示了可能的片剂包衣，并且包衣可以具有巴西棕榈蜡的外包衣以获得光泽。
一个片剂可以具有多个活性剂核心，这些核心具有不同的溶解特性。可以在单个给药步骤中施用初始剂量和第二剂量。在一个实施方式中，在单个给药步骤中施用，例如以单一固体剂型施用初始剂量和第二剂量。此种剂型可以是单一给药步骤，其中立即释放部分含有初始剂量的活性剂，并且持续释放部分含有第二剂量的活性剂。此种单一固体剂型可以是多层片剂，其中第一立即释放剂量是一个层，并且第二持续释放剂量在第二个层中。单一固体剂型还可以是多微粒片剂，其中第一立即释放剂量在微粒的一部分中，并且第二持续释放剂量在微粒的第二部分中，等等。
制剂，例如片剂，可以通过如本领域已知的增材制造方法即三维印刷来构建，例如WO 2014/144512、美国专利号6,471,992和美国公布号2012/0207929和2003-0133975，所述案公开了三维印刷的快速分散剂型。在该实施方式中，可快速分散的固体剂型具有三维印刷的包含间苯三酚、三甲基间苯三酚、聚合物包衣的间苯三酚和/或聚合物包衣的三甲基间苯三酚以及至少一种赋形剂的基质，其中通过将印刷流体沉积到粉末上并且使粉末粒子变得结合在一起来形成基质。基质是多孔的，其具有指定的总体积密度、在水性流体中的崩解(分散)时间、在水性流体中的溶解时间和水分含量。该基质提供了改善的化学稳定性、足够的硬度、低脆碎度和在少量水性液体中极快的分散时间的平衡。
在该实施方式中增加许多不同类型的水溶性赋形剂的含量通常使得硬度增加并且使分散时间延长。然而，增加甘油含量会增加硬度但会缩短分散时间。因此，在一个实施方式中，印刷流体包含甘油和至少一种药学上可接受的溶剂。一般方法步骤如下：(a)在表面上沉积含活性剂粉末的增量层，(b)在增量层上沉积足量的含有甘油和至少一种药学上可接受的溶剂的印刷流体以使粉末中的粒子结合，接着重复步骤(a)和(b)以形成片剂或其它制剂。
施用后，剂型经历其固体基质的非常快速的崩解/分散。即使在放入少量水性流体诸如水、唾液、果汁、奶、饮料、体液、苏打等中时，基质中的活性剂和赋形剂也会进行快速分散。通常，分散与溶解同时进行，并且基质具有三维形状，其在与至少少量水性流体接触后在期望时间段内分散。
将预定厚度的散装粉末的增量层铺展前一个粉末层上，并且根据预定的饱和水平、线间距和印刷流体流速将印刷流体以液滴形式施加到增量层以结合粒子。直到形成具有期望量的印刷增量层的基质为止，该两步方法完成。
公开的制剂还可以含有其它治疗性活性剂。可以将除间苯三酚和/或三甲基间苯三酚外的活性剂配制在同一剂型中，或可以分开配制，并且可以同时或以任何顺序依次施用其它活性剂。剂量可以在与对于单独的每种活性剂而言相同的范围内，或当存在协同效应时，组合的活性剂中的一种或多种可以具有较低的剂量。
本发明的一个实施方式是口服三甲基间苯三酚制剂，其在单一剂型中含有立即释放形式和延长释放形式两者。本发明的一个实施方式是口服间苯三酚-三甲基间苯三酚制剂，其在单一剂型中含有立即释放形式和延长释放形式两者。在一个实施方式中，立即释放形式是间苯三酚并且延长释放形式是三甲基间苯三酚。在一个实施方式中，立即释放形式是三甲基间苯三酚并且延长释放形式是间苯三酚。
组合80mg(在10mg至160mg范围内)立即释放制剂和160mg(在20mg至480mg范围内)延长释放制剂两者的间苯三酚和/或三甲基间苯三酚的剂型在约12hr时间段内向患者连续递送药剂。此种剂量制剂在单个患者剂量下提供12小时的肠和/或尿痉挛控制的覆盖，从而向患者提供便利且延长的治疗，例如患者可以有益地经历完整夜间睡眠、完整的工作日、完整的休闲日等且无症状。
本发明制剂的实施方式包括以下：100％间苯三酚、100％三甲基间苯三酚、包括但不限于90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80或10:90的任何比率的间苯三酚:三甲基间苯三酚的组合。本发明制剂含有组合物的立即释放(IR)部分或组分和延长释放(XR)部分或组分或其组合。立即释放部分在少于约小时内递送100％立即释放剂量，并且延长释放部分在12小时的时间段内递送延长释放剂量。立即释放部分或延长释放部分中可以有任何量或百分比的间苯三酚和/或三甲基间苯三酚，包括没有间苯三酚并且全为三甲基间苯三酚或全为间苯三酚并且没有三甲基间苯三酚，因此本发明的制剂不受限制。在一个实施方式中，间苯三酚和三甲基间苯三酚均可以在立即释放部分和延长释放部分两者中。在该实施方式中，间苯三酚和三甲基间苯三酚两者可以在同一制剂中或在不同制剂中。
间苯三酚或三甲基间苯三酚的典型溶解曲线，也称为释放曲线，如图1所示。在递送系统的立即释放部分中，药物释放的百分比在小于一小时内或在一小时内接近100％，并且对于递送系统的延长释放部分，在12小时内或少于12小时内接近约100％。图2是间苯三酚的模拟血浆浓度的示意图，其中来自立即释放部分的血浆药物浓度在来自延长释放部分的药物达到平台期的同时以两倍浓度达到峰值，该平台期的血浆药物浓度为立即释放部分血浆药物浓度的约一半。
为了控制尿道的痉挛病状，包括肾绞痛，间苯三酚和/或三甲基间苯三酚的口服剂量可以是80mg，每天六次。为了控制伴有中度腹痛的胆道的痉挛病状，间苯三酚和/或三甲基间苯三酚的口服剂量可以是80mg，每天六次。
在一个实施方式中，每天三次62.2mg间苯三酚和80mg三甲基间苯三酚的口服剂量可以用于IBS患者。最大剂量是80mg，一天六次。
在一个实施方式中，可以胃肠外施用活性剂。间苯三酚和/或三甲基间苯三酚的肠胃外施用可以是40mg，每天两次，或40mg，每天三次。由医疗保健提供者肠胃外施用可以在医院环境中使用。
在一个实施方式中，可以经直肠施用活性剂。用于控制尿道和胆道的痉挛病状的活性剂的经直肠施用可以是150mg，每天三次。经直肠施用可以通过栓剂制剂进行。在一个实施方式中，经直肠例如通过栓剂施用制剂。在一个实施方式中，胃肠外例如通过静脉内、皮下或肌肉内注射施用制剂。
组合物可以采用多种递送形式或系统。可以使用以下制剂，这些仅是示例性的而非限制性的。口服制剂包括片剂、胶囊、小药囊、软凝胶、液体、凝胶、条带、膜、粉末、颗粒、包衣有脉冲释放包衣的核心、延迟延长释放形式、条带化(banded)药物形式、持续释放形式、片剂胶囊、颗粒囊片、分层片剂等，包括其组合，例如片剂胶囊、颗粒囊片、分层片剂等与活性剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。
片剂制剂是本领域技术人员已知的。片剂可以具有便于口服施用的任何形状或尺寸，例如圆形、椭圆形等。在一个实施方式中，片剂含有100％间苯三酚或三甲基间苯三酚或如前所述的混合物，可以用于立即释放(IR)、延长释放(XR)或其组合。片剂可以是含有彼此相邻的IR层和XR层的双层片剂(图3)；含有由药学上可接受的缓冲层分隔的IR层和XR层两者的三层片剂(图4)；或XR片剂，其在基质层中含有活性剂并且包衣有活性剂的IR层(图5)。
组合物还可以以其它递送形式提供，例如含有IR片剂、填料和位于渗透药物递送系统中的XR片剂的胶囊，所述渗透药物递送系统用于组合物在12小时的持续时间内的受控递送(图6)；含有以适当比率混合的IR珠粒和XR珠粒的胶囊(图7)；含有与XR小片剂混合的IR小片剂的胶囊(图8)；含有IR颗粒和包衣有延长释放聚合物的XR颗粒的胶囊(图9)；包含包衣有IR层的XR珠粒的胶囊(图10)等。活性剂的其它递送形式可以是含有包埋在片剂内的IR颗粒和包衣的XR珠粒的压缩片剂(图11)；含有包埋在IR片剂内的XR片剂的压缩片剂(图12)；或悬浮在胶囊内的立即释放液体药物溶液中的XR片剂(图13)。
另一种递送形式是小药囊。小药囊可以含有IR和XR颗粒或珠粒的混合物(图14)，或其可以含有泡腾IR颗粒和包衣的XR颗粒的混合物(图15)。
其它立即、延长或持续、调整和延迟脉冲释放系统描述于以下参考文献的每一篇中，所述参考文献各自通过全文引用的方式并入本文中：美国公布号2005/0095295、2005/0106247和2007/0264323；和美国专利号6,126,969和8,211,465。作为一个实例，美国公布号2005/0106247描述了一种延长释放粒子诸如珠粒、丸粒、颗粒等形式的药物(环苯扎林盐酸盐(cyclobenzaprine hydrochloride))，所述延长释放粒子具有包含水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物的延长释放包衣，并且一些粒子包含在明胶胶囊中。作为另一个实例，美国公布号2007/0264323描述了用于药物的递送系统，诸如位于胶囊、片剂或小药囊内的珠粒，所述珠粒包括包衣层、延迟脉冲释放组分、立即释放制剂、中等速度释放制剂、持续释放制剂和控制释放胶囊。美国专利号6,126,969描述了用于药物(对乙酰氨基酚)的递送系统，诸如用于立即释放/持续释放剂型的包衣和未包衣的药物粒子的组合。美国专利号8,211,465描述了用于药物(NSAID，诸如布洛芬(ibuprofen))的初始释放和同一药物的第二持续释放的剂型。渗透递送系统如Patra等人,渗透药物递送系统：基础和设计方法(Osmotic Drug Delivery Systems:Basis and Design Approaches),RecentPatents on Drug Delivery and Formulation,7(2013)1-12中所述。
剂型的活性剂核心可以是包衣有含药物成膜制剂的惰性粒子或酸性或碱性缓冲晶体。在一个实施方式中，水溶性成膜组合物形成水溶性/可分散粒子。可替选地，活性剂可以通过含有活性剂的聚合物组合物的制粒和研磨和/或通过挤出和滚圆来制备。核心中活性剂的量取决于所需剂量，并且通常为约5重量％至60重量％不等。以包衣粒子的重量计，活性剂核心上的聚合物包衣通常为约4％至20％，这取决于所需的释放曲线的类型和/或所选聚合物和包衣溶剂。本领域技术人员将能够选择适当量的活性剂用于包衣在核心上或并入核心中以实现期望剂量。在一个实施方式中，无活性核心可以是糖球或缓冲晶体或包封的缓冲晶体，诸如碳酸钙、碳酸氢钠、反丁烯二酸、酒石酸等，其改变活性剂的微环境以有利于其释放。
含有药物的粒子可以包衣有延长释放(XR)包衣，该包衣包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合以提供XR珠粒。在实施方式中，水不溶性聚合物和水溶性聚合物可以以100:0至65:35，或约95:5至70:30，或约85:15至75:25的重量比存在。以提供期望释放曲线所必需的量施用延长释放包衣。在实施方式中，延长释放包衣为包衣珠粒的约1重量％至15重量％，或包衣珠粒的约7重量％至12重量％。
调整释放剂型，包括两个珠粒群的混合物，可以如下制备。通过用活性剂和聚合物粘合剂包衣惰性粒子，诸如空白种芯(non-pareil seed)、酸性缓冲晶体或碱性缓冲晶体，或通过制粒和研磨或通过挤出/滚圆形成IR珠粒来制备含药物核心。用单独的增塑的水不溶性聚合物诸如乙基纤维素或其与水溶性聚合物诸如羟基丙基甲基纤维素的组合包衣IR珠粒来形成XR珠粒。用单独的XR珠粒或其与IR珠粒的组合以期望比率填充硬明胶胶囊，以产生提供期望释放曲线的调整释放(MR)胶囊。
已经报道了通过使用以下溶解方法，IR珠粒在30分钟内释放至少约70％，更特别地至少约90％的活性剂。
将USP Appartus 2(桨叶以50rpm转动)与以下溶解介质一起使用：在37℃下的900mL 0.1N HCl(或合适的溶解介质)，其中通过HPLC测定活性剂释放。
可以使用水性或药学上可接受的溶剂制备含有活性剂的核心粒子。用于将药物与惰性糖球结合的成膜粘合剂的类型并不重要，但通常使用水溶性、醇溶性或丙酮/水可溶性粘合剂。粘合剂诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、多糖诸如葡聚糖、玉米淀粉可以以约0.5重量％至约5重量％的浓度使用，也可使用其它浓度。活性剂可以以溶液形式存在于所述包衣制剂中，或者可以根据包衣制剂的粘度，以高达约35重量％的固体含量分散。
将活性剂、任选的粘合剂诸如PVP、溶解速率控制聚合物(如果使用的话)和任选的其它药学上可接受的赋形剂在行星式混合器或高剪切制粒机诸如中掺合，并通过添加/喷雾制粒流体诸如水或醇来制粒。可以使用挤出机/球形造粒机挤出湿物质并滚圆以产生球形粒子(珠粒)。在这些实施方式中，以挤出/滚圆的核心的总重量计，活性剂负载可以高达90重量％。
可用于XR包衣的水不溶性聚合物的说明性但非限制性实例包括乙基纤维素粉末或水性分散液(例如ECD-30)、乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯(SR 30D,BASF)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯与季铵基的共聚物诸如NE、RS和RS30D、RL或RL30D。说明性但非限制性的水溶性聚合物包括低分子量羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和/或分子量>3000的聚乙二醇(PEG)。根据活性剂在水中的溶解性和所使用的基于溶剂或乳胶悬浮液的包衣制剂，通常以约1重量％至15重量％范围内的厚度施加延长释放包衣。
用于形成膜的包衣组合物通常经过增塑。说明性但非限制性增塑剂包括甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、癸二酸二丁酯和/或乙酰化甘油单酯等。以聚合物计，增塑剂可以占约3重量％至约30重量％，更通常约10重量％至约25重量％。增塑剂的类型和其含量取决于聚合物和包衣系统的性质(例如基于水溶液或溶剂，基于溶液或分散液以及总固体)。
可以通过施加薄的羟基丙基甲基纤维素(HPMC；Clear)膜，接着施加延长释放膜包衣来为粒子涂底漆(primer)以分隔不同的膜层。通常使用HPMC，但也可以使用其它底漆，诸如羟基丙基纤维素(HPC)。
可以使用制药工业中使用的任何包衣技术将膜包衣施加到核心上。在一个实施方式中，使用流化床包衣。
可以使用多剂量形式，即采用多微粒剂型(丸剂、珠粒、颗粒、小片剂等)形式或适用于口服施用的其它形式的产品。如本文所用，可互换地使用这些术语来指称多微粒剂型。
包括两个或更多个珠粒群的混合物的延长释放剂型可以如下制备。用活性剂和聚合物粘合剂包衣惰性粒子诸如空白种芯、酸性缓冲晶体或碱性缓冲晶体以形成活性剂粒子，即立即释放(IR)珠粒，其可以作为单位剂型用作团注剂量。用水不溶性聚合物或水溶性与水不溶性聚合物的混合物的溶液或悬浮液包衣活性剂粒子，以形成包衣有延长释放包衣的活性剂粒子，即延长释放(XR)。用单独的XR珠粒和任选的比率在95:5至70:30(XR珠粒：IR珠粒)范围内的其与IR珠粒的组合填充硬明胶胶囊，以产生表现出目标活性剂释放曲线的调整释放(MR)胶囊。
在一个实施方式中，剂型具有分散在油性或脂质系统中的活性剂的立即释放部分，和配制在蜡质基质中的另一部分或包衣有疏水性载体的活性剂的粒子。活性剂的至少15％-50％是立即释放部分，并且是适用于立即释放的剂型。片剂胶囊的剩余部分，以重量计，可以包括活性剂的持续释放制剂或所述活性剂的持续释放制剂的一部分。活性剂可以配制在基于脂质的递送系统中。将活性剂包封或溶解在脂质赋形剂中可以引起增加的溶解和吸收，从而提高生物利用度。
脂质赋形剂可购得。因为脂质影响吸收，所以必须知道脂质赋形剂特征。决定基于脂质的制剂的赋形剂选择的因素包括混溶性、溶剂能力(solvent capacity)、自分散性和促进制剂自分散的能力、消化性和消化产物的最终结果、刺激性、毒性、纯度、化学稳定性、胶囊相容性、熔点、成本等。
经常使用由中链和长链甘油三酯组成的食用油以及各种溶剂和表面活性剂来制备基于脂质的制剂。多种脂质是两亲性的，即其具有亲油部分(脂肪酸)和亲水部分。熔点随着脂肪酸链长度增加而提高，但熔点随着脂肪酸不饱和度的增加而降低，这也提高了对氧化的敏感性。基于脂质的制剂中使用的增溶剂如下表所提供：
甘油三酯植物油是最常见的脂质赋形剂。它们被完全消化和吸收，从而消除了安全问题。甘油三酯是长链甘油三酯(LCT)、中链甘油三酯(MCT)和短链甘油三酯(SCT)。它们对活性剂的溶剂能力主要是由于酯基的有效浓度。MCT具有比LCT高的溶剂能力并且更不易氧化。来自不同植物来源的油具有不同比例的每种脂肪酸。各种脂质赋形剂中的脂肪酸组成如下所示。
D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(维生素E TPGS)来源于植物生育酚。它是水溶性的，并且用作用于水溶性差的药物的吸收促进剂。纯甘油三酯存在于精制植物油中。
混合甘油酯通过植物油的部分水解获得。甘油三酯原材料和水解程度决定了所产生的混合甘油酯的化学组成。中链混合甘油酯不易氧化，具有更大的溶剂能力并促进乳化。这些极性油性赋形剂还改善了制剂的溶剂能力和分散性。极性油的实例包括脱水山梨糖醇三油酸酯(85)和油酸。
共溶剂，例如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)-400等，提高了制剂对于活性剂的溶剂能力，并有助于分散含有高比例水溶性表面活性剂的系统。与共溶剂相关的实际限制包括由于稀释后溶剂能力的损失而造成溶解的活性剂从溶剂中沉淀出来，一些共溶剂与油的不混溶性，以及低分子量溶剂与胶囊壳的不相容性。
水不溶性表面活性剂是具有中等亲水-亲油平衡(HLB 8-12)的脂质赋形剂，其吸附在油-水界面处。根据乙氧基化程度，它们在水中具有有限的溶解性。在经受剪切，它们可以形成乳液，并且可以称为在水中是‘可分散’的。它们可以形成胶束但由于其亲水性不足而不能自乳化。油酸酯诸如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯和聚氧乙烯(20)三油酸甘油酯是HLB 11-11.5的水不溶性表面活性剂的实例。然而，平均HLB为11的和的掺合物与在功能上并不类似。和的掺合物具有水溶性和水不溶性分子两者，但主要具有水不溶性分子。
水溶性表面活性剂是用于配制自乳化药物递送系统的最常用表面活性剂。HLB>12的材料可以通过以高于其临界胶束浓度(CMC)溶解在纯水中形成低浓度的胶束溶液。水溶性表面活性剂通过PEG与水解的植物油合成，或可替选地可以使醇与环氧乙烷反应产生烷基醚乙氧基化物，一种常用的表面活性剂(例如鲸蜡硬脂醇乙氧基化物或CETOMACROGOLTM)。脱水山梨糖醇酯与环氧乙烷的反应产生聚山梨醇酯，主要是醚乙氧基化物。RH40和RH60(乙氧基化氢化蓖麻油)是该类型的实例，其由来源于植物油的材料的氢化获得。还广泛使用未氢化的EL(乙氧基化蓖麻油)。通过抑制外排泵来增加吸收；虽然抑制机制未确定，但可能是由于表面活性剂分子渗透到膜中，吸附到外排泵表面上或分子与外排泵的细胞内结构域相互作用而引起的非特异性构象变化。
可以添加添加剂以保护制剂免于氧化。实例包括脂溶性抗氧化剂，诸如棕榈酸抗坏血酸酯、α-生育酚、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)等。
评估配制期间的脂质行为，因为脂质赋形剂具有不同的化学组成，会引起宽的熔融范围。使用差示扫描量热法(DSC)评价脂质的热学特性，例如结晶温度、熔点、玻璃化转变温度和赋形剂的固体脂肪含量相对于温度的测定值。通过热台显微术评估加热或冷却期间的脂质组织。通过X射线衍射(XRD)证实脂质赋形剂的结晶度。
高效液相色谱法(HPLC)和气相色谱法(GC)可以确定醚、酯和脂肪酸分布的准确组成。其它化学指标包括由脂肪酸皂化值确定的脂肪酸分子量、通过基于碘的测定确定的烃链饱和度、通过测量过氧化物确定的氧化变化、从酸含量测量的游离脂肪酸和通过测量羟基含量确定的游离羟基。
FDA要求的溶解测试与基于脂质的制剂的体内行为无关。在脂肪酶(胃和胰腺)存在下，胃肠道中的脂质经历消化过程，这也影响脂质赋形剂的乳化和分散特性，从而引起体内溶解能力的改变。因此，在选择基于脂质的制剂时必须考虑脂质赋形剂的消化性。生物相关介质中的溶解测试可以评估此类作用并预测体内行为。自乳化制剂的有效性可以通过分散测试(乳化能力和粒径)来确定。可以使用光子相关光谱学(PCS)或激光衍射来测量粒径，并且目视观察可以帮助预测乳化能力。
基于脂质的赋形剂通过影响各种生理学过程来增加药物的口服吸收，例如刺激胆汁流和胰汁分泌，延长胃排空，增加膜流动性，打开紧密连接，促进药物的淋巴运输以避免首过代谢，以及抑制外排转运蛋白。为了评估这些作用，可以使用各种体外模型，包括肠微粒体、Caco-2细胞、使用腔室的外翻肠囊法和原位灌注测定。
可以使用脂质体；这些球形双层结构的排列类似于细胞膜，并且主要是两亲性磷脂(亲水性头部和疏水性脂肪酸尾部)。当水合时，这些磷脂形成球形双层结构，进行取向以使其疏水性尾部朝向结构内部，并且亲水性头部朝向结构外部。可以将亲水性材料包埋在小球的水性内部空间中，同时可以将疏水性活性剂包埋在内部脂肪酸层中。
可以使用固体脂质纳米粒子(SLN)。SLN可以提高生物利用度以及受控的和位点特异性药物递送，因此是口服肠淋巴递送的潜在载体。SLN通常是10nm至1000nm范围内的球形粒子，其具有可以溶解亲脂性分子的固体脂质核心基质(通过表面活性剂稳定)。主要使用的脂质包括甘油单酯诸如甘油单硬脂酸酯、甘油二酯诸如甘油山嵛酸酯、甘油三酯诸如三硬脂酸甘油酯、脂肪酸诸如硬脂酸、类固醇诸如胆固醇和蜡诸如棕榈酸鲸蜡酯。一种药物的口服生物利用度通过配制N-羧甲基壳聚糖聚合物来改善，该聚合物使用甘油单酯脂质和大豆卵磷脂和泊洛沙姆188表面活性剂包衣载药SLN(Venishetty等人)。
在喷雾凝结，也称为喷雾冷却中，将熔融的脂质喷雾到冷却室中，并在空气接触时凝结成球形固体粒子。从腔室底部收集固体粒子并填充到硬明胶胶囊中或压缩成片剂。超声波雾化器在喷雾冷却过程中产生固体粒子。要考虑的参数是赋形剂的熔点、制剂的粘度和使液滴可以瞬间固化的腔室内冷却空气温度。已报道通过熔融制粒使用PEG4000或泊洛沙姆188作为可熔融粘合剂并使用乳糖单水合物作为填充剂来制备药物颗粒。据报道当使用硬脂酰聚氧甘油酯(50/13)作为赋形剂时产生了具有窄尺寸分布的微粒子，并显著提高了水溶性差的药物的溶解性(Cavallari等人,通过超声波辅助雾化获得的双氯芬酸/Gelucire 50/13微粒子的热分析和分形分析(Thermal and Fractal Analysisof Diclofenac/Gelucire 50/13Microparticles Obtained by Ultrasound-AssistedAtomization),J.Pharm.Sci.94(2005)1124-340)。
熔融制粒，也称为造粒，将活性剂的粉末混合物转化成颗粒或丸粒。在高剪切混合(‘泵送’技术)存在的情况下将可熔融粘合剂(熔融状态)喷雾到粉末混合物上，或将可熔融粘合剂与粉末混合物掺合并通过粒子(固体/半固体)在高剪切混合期间的摩擦而熔融。熔融粘合剂在粉末粒子之间形成液体桥，并形成小颗粒，所述颗粒在受控条件下转变成滚圆的丸粒。根据粉末细度，可以使用15％-25％基于脂质的粘合剂。在该过程中要考虑的参数是粘合剂粒径、混合时间、叶轮速度和熔融时粘合剂的粘度。通过配制含有药物固体分散体的熔融附聚物来改善药物的溶解速率(Seo等人)。使乳糖单水合物与可熔融粘合剂如PEG3000或50/13在高剪切混合器中熔融附聚。聚氧甘油酯、偏甘油酯或聚山梨醇酯和卵磷脂是用于熔融制粒技术以形成自微乳化系统的示例性脂质赋形剂。
在实施方式中，可以使用疏水性载体或可熔融粘合剂诸如硬脂酸、巴西棕榈蜡和蜂蜡，通过熔融制粒技术配制持续释放基质片剂，从而使载体具有疏水性而用于持续递送。
在任何以下实施例中，可以使用间苯三酚或三甲基间苯三酚中的任一者，只要存在被称为活性剂或API的间苯三酚或三甲基间苯三酚中的一者即可。
基于脂质的制剂是在赋形剂中包括脂质的制剂；示例性的基于脂质的制剂如下所示。
在任何以下实施方式中，可以使用间苯三酚和/或三甲基间苯三酚，只要存在被称为活性剂的间苯三酚或三甲基间苯三酚中的一者即可。
在一个实施方式中，使用脉冲释放形式。脉冲释放形式包括具有一个或多个包衣的活性剂核心，被称为包衣的核心制剂。包衣的核心还可以与适用于立即释放的一定量的活性剂组合使用。
在一个实施方式中，将配制用于立即释放的一定量的活性剂与至少第二量的活性剂(间苯三酚和/或三甲基间苯三酚)组合，所述至少第二量的活性剂被配制为使得第二量在开始前具有延迟，并且第二部分的释放随时间延长或可以随时间延长，并且称为“延迟延长释放”制剂。将进一步描述这些脉冲释放剂量制剂中的每一种，其中除非另外指示，否则所有百分率以重量计。
包衣的核心制剂是剂量的活性剂核心，所述核心包括惰性粒子，诸如市售空白糖球。核心中活性剂的量根据待递送的期望剂量而改变。在一个实施方式中，核心含有约5％活性剂至约90％活性剂。在一个实施方式中，核心含有约5％活性剂至约60％活性剂。活性剂的量以核心的总重量计。本领域技术人员将能够选择适当量的活性剂用于包衣或并入核心中以实现期望剂型。通常，包衣的核心可以包括约80mg、160mg至约480mg活性剂。可以使用水性或药学上可接受的溶剂介质来包衣核心粒子。可以使用任何类型的药学上可接受的惰性粘合剂将活性剂与惰性粒子结合。可以使用水溶性粘合剂。可以使用醇溶性粘合剂。粘合剂诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧基烷基纤维素、聚环氧乙烷、多糖诸如葡聚糖、玉米淀粉、羟基丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟基丙基纤维素等可以通过将其以约0.5重量％至5重量％的浓度分散在水中使用。活性剂可以以溶液形式或悬浮液形式存在于该包衣制剂中。根据包衣制剂的粘度，活性剂的浓度可以为约0.1重量％至约20重量％不等。
在一个实施方式中，活性剂核心通过制粒或通过挤出和滚圆来制备。将活性剂、粘合剂诸如PVP、任选的溶解速率控制聚合物诸如高粘度HPMC(羟丙甲纤维素)和任选的其它药学上可接受的赋形剂在高剪切制粒机(例如制粒机)或流化床制粒机(例如GPCG制粒机)中掺合，通过添加/喷雾制粒流体诸如水或醇形成附聚物来制粒，并且干燥。使用挤出机挤出湿物质并滚圆以产生球形粒子(珠粒)。在这些实施方式中，以挤出或制粒的核心的总重量计，药物负载可以为90重量％。
在一个实施方式中，含有活性剂的粒子上的膜包衣中的一个层包括增塑的肠溶聚合物，并且另一个层包括水不溶性聚合物和增塑的水可分散/肠溶聚合物的混合物。水不溶性聚合物和水可分散聚合物以约10:1至1:1或约4:1至1:1的重量比存在。以多微粒剂型的总重量计，包衣的总重量为约15重量％至80重量％或约20重量％至约60重量％。
中间的含酸膜是任选的。如果包括，则中间的含酸膜可以包括有机酸，例如反丁烯二酸、柠檬酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、顺丁烯二酸等；和粘合剂，例如PVP。通常使用水溶性聚合物或醇溶性聚合物。以包衣珠粒的总重量计，该含酸膜的重量为约5％至约20％。含酸膜中的酸延迟了内层中的肠溶聚合物溶解，从而延长迟延时间以及降低活性剂从包衣珠粒中释放的速率。基于预测的体外/体内相关性，进一步优化聚合物膜外层的组成以及内膜层、中膜层和外膜层的各自重量，以实现活性剂的脉冲释放曲线。因此，将脉冲释放剂量制剂进行优化以在预定时间段之后和/或在施用制剂的个体的消化道中的特定点处释放一定量的活性剂。
肠溶聚合物的实例包括但不限于单独或组合形式的以下化合物或组合物：纤维素的酯和其衍生物(邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、丁二酸乙酸羟基丙基甲基纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及虫胶。这些聚合物可以以干粉或水性分散液形式使用。可获得甲基丙烯酸共聚物EUDRAGIT L100、S100、L30D(Rohm Pharma)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(Eastman Chemical Co.)、邻苯二甲酸乙酸纤维素水性分散液(FMCCorp.)和丁二酸乙酸羟基丙基甲基纤维素水性分散液(Shin Etsu K.K.)。
水不溶性聚合物的实例包括但不限于单独或组合形式的以下化合物或组合物：纤维素衍生物(例如乙基纤维素)、聚乙酸乙烯酯(SR 30D,BASF)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯与季铵基的共聚物诸如NE、RS和RS30D、RL或RL30D。
可以使用本领域中已知的任何药物包衣方法将膜包衣施加到核心上。例如，可以使用流化床包衣。
脉冲释放剂量制剂可以通过以下步骤来制备：(i)用活性剂和聚合物粘合剂包衣惰性粒子，例如空白种芯(糖球)，或通过制粒和/或挤出/滚圆制备含有活性剂的粒子来形成活性剂粒子；(ii)用增塑的肠溶包衣包衣活性剂粒子，形成包衣有增塑的肠溶包衣的活性剂粒子；和(iii)用水不溶性聚合物和肠溶聚合物的混合物包衣包衣有增塑的肠溶包衣的活性剂粒子。释放特征可以通过互换部分(ii)和(iii)来调节。如前所述，可以将有机酸添加到部分(ii)和(iii)之间的膜中以进一步调节迟延时间和粒子的活性剂释放曲线。
在一个实施方式中，制剂可以使用单一形式的微粒，以在口服施用后数小时提供活性剂的时间控制脉冲释放，或靶向到特定的吸收部位。在一个实施方式中，将并入含有多重包衣的活性剂的粒子的剂型与用于立即释放的一定量的活性剂组合在复合剂量制剂中，例如明胶胶囊中，所述明胶是硬明胶或软明胶。该实施方式提供了一种复合剂型，其具有活性剂的立即释放部分和时间控制脉冲释放部分两者。
任选的立即释放部分和包衣核心的活性剂可以各自包括约10mg、20mg、40mg、80mg等的活性剂，本发明的包衣核心剂型可以含有约10至800mg的活性剂。
在一个实施方式中，使用延迟延长释放形式。
在一个实施方式中，剂型可以至少提供活性剂的双模态血液曲线，例如图2中所示的曲线。在该实施方式中，剂型至少含有用于立即释放的第一量的活性剂和用于延迟延长释放的第二量的活性剂。例如，在施用后的第一小时期间，活性剂的第一部分从本发明剂型立即释放。存在如下经过时间段，其中从所施用的活性剂的第二部分基本上没有活性剂释放和/或能够进入循环，和/或是生物可利用的。接着，在另一段经过时间例如数小时之后，释放其它活性剂，并且该第二部分的释放在延长的时间段，例如初始施用后长达12小时或甚至更久的时间内进行。第二部分的释放通常在迟延时间之后进行，在迟延时间期间没有活性剂释放，因此在开始释放一定量活性剂之前可以表现出延迟的此类剂型被称为延迟延长释放剂型。此种剂型可以单独施用，或其可以与其它剂型组合施用。
期望活性剂的血液水平增加，其中血液浓度对应于施用后第一小时中立即释放后生物可利用的活性剂的量。一段时间后，活性剂的血液水平降低至低于期望水平或治疗水平。活性剂的第二部分可以在活性剂的立即释放部分已经释放后进入循环。在实施方式中，在活性剂的血液水平开始降低后，制剂可在无需施用第二剂量的活性剂的情况下理想地将血液水平增加和/或维持在处于或高于大致期望浓度。
以下实施例说明一个实施方式。活性剂的第一立即释放部分具有初始药代动力学曲线。填充剂、赋形剂等可以影响最后的重量百分率。
用于延迟持续或延长释放的制剂如下。每种持续释放组合物包括一定量的活性剂，所述活性剂被配制用于在4小时至12小时，通常6至12小时的时间段内释放活性剂。
添加多元醇诸如甘露糖醇、凝结剂诸如凝结剂和润滑剂诸如硬脂酸，以产生可以提供延迟和延长释放活性剂制剂的颗粒。使用本领域已知的程序，包括包封程序来制备延迟释放制剂的囊片、片剂或其它剂型。此类剂型无需更多操作即可通常表现出持续释放血液曲线，即所述剂型通常在摄入后立即释放活性剂并随时间继续释放活性剂。这些组合物也可以被配制成剂型，并且可以表现出延长的释放曲线，在摄入后数小时至12小时的时间段释放活性剂。
在一个实施方式中，由组合物形成的剂型可以任选地进行基础包衣以密封片剂以用于后续加工。密封剂包括例如HPMC、(聚)乙二醇(PEG)等。
在一个实施方式中，如下文所述并且如图16所示，用一个或多个由一种或多种聚合物材料制成的条带将剂型条带化。使用一个或多个环状或其它类型的聚合物材料条带，例如相对不溶性聚合物材料，其在分配期间仅以最小程度或不会腐蚀或降解。典型的不溶性聚合物包括前述的水不溶性聚合物。条带的数目，条带之间的位置或间隔和条带的厚度可以控制活性剂的释放速率。例如，如果使用多个条带，则在条带之间可以存在0.5mm、1.0mm、1.5mm、2.0mm、2.5mm或3.0mm的间隔。例如，每个条带的宽度可以是0.5mm、1.0mm、1.5mm或2.0mm，并且厚度可以是约0.1微米至100微米、或0.1微米至50微米、或0.1微米至20微米。如图16所示，在一个实施方式中，囊片具有两个环状聚合物条带，每个条带20和30的宽度为约1mm，并且间隔40为约2mm。条带化制剂减缓了活性剂的释放，并延长了其间活性剂可以释放和/或进入循环，即使得其生物可利用的时间段。在实施方式中，条带延迟了活性剂释放的开始，使得存在迟延时间，也称为起效的延迟或延迟释放，在此期间不释放活性剂。起效的延迟可以是施用后0小时至4小时，或可以是0小时至3小时，或可以是0.5小时至4小时，或可以是1小时至2小时。
在一个实施方式中，条带化剂型可以任选地包衣有本领域已知的合适肠溶包衣，例如L30D-55和PEG和/或聚合物，其实例如下表所显示：
*可以通过湿法制粒添加
肠溶包衣还可以包括其它赋形剂或填充剂，例如滑石、乳糖、磷酸二钙，润滑剂诸如硬脂酸镁等。
可以以约2μg/cm2至10μg/cm2，通常约7μg/cm2的水平包衣条带化剂型。肠溶包衣延迟了活性剂的起效，使得在施用剂型后存在其间没有活性剂释放的时间。通常，在包衣肠溶包衣后，活性剂从包衣的条带化剂型(例如包衣有肠溶包衣的条带化囊片)起效的延迟可以是0.5小时至4小时，通常1小时至2小时。
在一个实施方式中，使用本领域已知的方法将前述立即释放剂量的活性剂与包衣有肠溶包衣的条带化囊片组合以产生单一复合剂型，例如，单个明胶胶囊。所述制剂可以被定制以提供特定的期望血液曲线。
在实施方式中，组合物至少包括立即释放制剂和持续释放制剂，如下文接着描述。持续释放制剂通常不表现出活性剂的延迟起效。持续释放制剂通常不表现出显著的下述时间段，在所述时间段期间，施用后没有药物从剂型中变得生物可利用。
在一个实施方式中，片剂胶囊是如下胶囊，其含有配制用于在摄入或施用后立即释放的片剂形式的活性剂的第一部分，和配制用于持续释放的片剂形式的活性剂的至少第二部分，即第二部分在摄入后长达6-12小时持续释放一定量的活性剂。活性剂的至少15％-50％是立即释放制剂，是片剂形式并且适用于立即释放。片剂胶囊的剩余部分，以重量计，可以包括活性剂的持续释放制剂或活性剂的持续释放制剂的一部分。可以使用本领域中已知的方法，将含有活性剂的立即释放制剂的片剂和含有活性剂的持续释放制剂的片剂组合成单一剂型，例如明胶胶囊。
在一个实施方式中，颗粒囊片是一种胶囊或囊片，其含有配制用于立即释放的活性剂颗粒的第一部分，和配制用于持续释放的片剂形式的活性剂的至少第二部分。活性剂的至少15％-50％是立即释放制剂，并且可以在颗粒中而不是片剂中。在一个实施方式中，颗粒胶囊的至少约80％包括颗粒形式的用于立即释放的活性剂的组合物，该组合物通常包含在单独的囊片中。颗粒囊片的剩余部分，以重量计，可以包括活性剂的持续释放制剂，或颗粒囊片可以包括活性剂的持续释放制剂的一部分。可以使用本领域中已知的方法，将含有活性剂的立即释放制剂的囊片和含有活性剂的持续释放制剂的囊片组合成单一剂型，例如明胶胶囊。
在一个实施方式中，分层片剂含有具有两个或更多个配制用于立即释放的具有活性剂的层和配制用于持续释放的活性剂的层的片剂。分层片剂含有用于在摄入后立即释放的一定量的活性剂，和活性剂的至少第二部分，所述活性剂的至少第二部分可以在分层片剂摄入之后长达6小时-12小时内立即提供一定量的活性剂。活性剂的至少15％-50％是立即释放制剂。在一个实施方式中，分层片剂的至少约80％包括用于立即释放的活性剂的组合物。分层片剂的剩余部分，以重量计，可以包括活性剂的持续释放制剂，或可以包括活性剂的持续释放制剂的一部分。可以将制剂以常规方式例如在压片机中组合，使得在加工之后最终片剂剂型具有两个或更多个层，含有活性剂的立即释放制剂的至少第一层，以及含有活性剂的持续释放制剂的第二层。
在一个实施方式中，活性剂的100％为立即释放剂型，并且不与适用于持续释放的剂型组合。活性剂可以分散于基于脂质的制剂，例如上述油性或脂质系统中。
在一个实施方式中，活性剂为持续释放组合物的至少20重量％至30重量％、30重量％至60重量％或70重量％，其中组合物的剩余重量为赋形剂，例如填充剂、润滑剂、聚合物等。在一个实施方式中，聚合物可以以持续释放组合物的5至20重量％存在，在一个实施方式中，以持续释放组合物的7至10重量％存在，并且在一个实施方式中，以持续释放组合物的10至16.5重量％存在。在一个实施方式中，聚合物是纤维素聚合物，例如METHOCELTMK4M，并且以约10重量％存在。持续释放制剂可以通过直接压缩或湿法制粒来制备。
可以将制剂压缩成片剂，或可以直接与食物合并。此类组合物应该含有至少0.1％活性化合物。组合物和制剂的百分比可以变化，例如，所述单位的重量的约2％至约60％。
赋形剂包括但不限于以下中的一种或多种：药学上可接受的惰性稀释剂；可吸收的食用载体；有利于崩解的崩解剂，例如改性纤维素衍生物、改性淀粉衍生物等，请注意本领域技术人员认识到包括粘合剂和润滑剂的其它成分也可以影响剂型的溶解曲线；硬壳或软壳明胶胶囊；磷酸二钙；粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油、樱桃调味剂；一种或多种表面活性剂，诸如离子、非离子和/或胆汁盐表面活性剂，其中阴离子表面活性剂包括烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)和磺基丁二酸酯衍生物，诸如多库酯钠，非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)，诸如20、80、40、20，聚乙二醇的脂肪酸酯，诸如44/14、50/13，饱和聚乙二醇化甘油酯(包括甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)，中链甘油单酯(6-10个碳)，诸如单辛酸甘油酯(308)、单己酸甘油酯(MCM C-8)、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(MCM)、聚氧乙烯辛酸甘油酯和聚氧乙烯己酸甘油酯中链脂肪酸酯，诸如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯(612)，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，诸如泊洛沙姆(Poloxamer)188(F-68)、泊洛沙姆237(F-87)、泊洛沙姆338(F-108)、泊洛沙姆407(F-127)、泊洛沙姆124(L-44)，聚乙二醇硬脂酸酯-聚乙氧基化(40)硬脂酸(MYRJTM52)，乙氧基化蓖麻油-聚乙氧基化(60)氢化蓖麻油(EL)，乙氧基化氢化硬脂酸聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(HS 15)，聚氧乙烯烷基醚(12-18碳)，诸如聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚(ATLASTMG-3713)、聚乙二醇10油醚(BRIJTM96、BRIJTM97、Oleth 10)，聚乙二醇醚(TRITONTMX-100、TRITONTMX-114、TRITONTMX-405、TRITONTMN-101)和卵磷脂，诸如磷脂(二肉豆蔻酰基DL-α-磷脂酰胆碱)，胆汁盐表面活性剂，包括脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、胆酸、牛磺胆酸钠；等。胶囊剂型还可以含有液体载体。可以存在其它材料作为包衣或以其它方式改变剂型的物理形式，例如片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶和/或糖包衣。糖浆或酏剂可以含有活性剂、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂。
在实施方式中，制剂中可以包括其它活性剂。
在一个实施方式中，剂型是液体填充的软凝胶胶囊，其含有具有脂质、表面活性剂和溶剂的赋形剂。胶囊可以含有用于立即释放、延迟释放、持续释放或控制释放的制剂。
制剂可以含有赋形剂，诸如一种或多种脂肪酸。该方法涉及将水溶性差的活性剂溶解、熔融或悬浮在一种或多种脂肪酸、结合脂肪酸、具有高HLB值的(半)固体表面活性剂和/或亲水性聚合物中。合适的脂肪酸包括C10-C18脂肪酸，优选C16-C18脂肪酸。合适的结合脂肪酸包括C10-C18脂肪酸，优选C16-C18脂肪酸，与甘油(例如甘油单酯)、单糖和/或聚乙二醇(PEG)结合。合适的亲水性聚合物包括泊洛沙姆和泊洛沙胺(poloxamine)。
合适的脂肪酸包括C10-C18脂肪酸，更优选C16-C18脂肪酸。示例性脂肪酸包括但不限于十二烷酸(月桂酸)、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸(真珠酸)、十八烷酸(硬脂酸)、二十烷酸(花生酸)、二十二烷酸(山嵛酸)、二十四烷酸(木蜡酸)、二十六烷酸(蜡酸)、二十七烷酸(carboceric acid)、二十八烷酸(褐煤酸)、三十烷酸(蜂花酸)、三十二烷酸(紫胶蜡酸)、三十三烷酸(蜡蜜酸)、三十四烷酸(格地酸)和三十五烷酸(蜡塑酸)。脂肪酸可以是饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸或其组合。
油，例如植物油，诸如大豆油，可以单独使用或与上列包衣材料组合使用。大豆油含有14.4％饱和脂肪酸、23.3％单不饱和脂肪酸诸如油酸和57.9％多不饱和脂肪酸诸如亚油酸和α亚油酸。
在一个实施方式中，脂肪酸与甘油、单糖诸如山梨糖醇或脱水山梨糖醇、聚环氧烷诸如聚乙二醇和聚丙二醇或其组合共价偶联。这些物质被称为结合脂肪酸。合适的结合脂肪酸包括但不限于脂肪酸的聚乙二醇酯诸如可以以商品名购得的那些，脂肪酸的脱水山梨糖醇酯诸如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，上列脂肪酸的甘油脂肪酸酯诸如甘油山嵛酸酯和单硬脂酸甘油酯，以及其组合。
脂肪酸的浓度范围为组合物(微粒子和载体)的约1重量％至约20重量％，优选为组合物的约5重量％至约15重量％。
水不溶性活性剂可以包衣有单独的一种或多种表面活性剂或所述表面活性剂与一种或多种脂肪酸或结合脂肪酸和/或一种或多种亲水聚合物的组合。在一个实施方式中，表面活性剂的HLB值大于约10，大于约12，大于约14，或大于约16(以1-18的等级)。具有期望HLB的表面活性剂在本领域中是已知的。表面活性剂可以是阴离子、阳离子的或非离子表面活性剂。在一个实施方式中，表面活性剂是非离子表面活性剂。
此类表面活性剂的实例包括但不限于聚山梨醇酯20、40和80(以名称出售)、聚氧乙烯单硬脂酸酯、一些糖酯诸如蔗糖单月桂酸酯、乙氧基化壬基酚、α-烯烃磺酸酯、乙氧基化牛油胺、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、乙氧基化大豆胺、脂肪酸和醇、聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬脂酸酯。
在一个实施方式中，表面活性剂是含有脂肪酸链的高HLB表面活性剂。合适的表面活性剂包括但不限于聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬脂酸酯。
聚氧乙烯蓖麻油衍生物主要含有用30-50分子环氧乙烷乙氧基化的蓖麻油基甘油。聚山梨醇酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是山梨糖醇和其酸酐与每摩尔山梨糖醇和其酸酐约20、5或4摩尔环氧乙烷共聚合的一系列部分脂肪酸酯。得到的产物是具有多种分子量的分子的混合物。聚氧乙烯烷基醚是直链脂肪醇(正醇)诸如月桂醇、肉豆寇醇、鲸蜡醇和硬脂醇的一系列聚氧乙烯二醇醚。聚氧乙烯硬脂酸酯通过硬脂酸的聚乙氧基化制备。
不希望受到任何理论束缚，认为表面活性剂的亲水性部分在体外或体内提高了活性剂与水性溶解介质的相容性，并且脂肪酸侧链通过脂肪酸氧化提高了吸收。在脂肪酸氧化期间，细胞内Ca2+被消耗，这使间隙连接扩大，从而使得活性剂可在细胞之间通过。此外，此类包衣粒子可以例如通过防止活性剂氧化而比单独的药物更稳定。
表面活性剂的浓度为组合物(微粒子和载体)的约1重量％至约50重量％，优选约5重量％至约15重量％。
合适的亲水性聚合物包括但不限于泊洛沙姆，泊洛沙胺，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，纤维素材料诸如羟基丙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、明胶、羧基甲基纤维素和多肽。
亲水性聚合物的浓度为组合物的约1重量％至约50重量％，更优选为组合物的约5重量％至约15重量％。如果亲水性聚合物是聚乙二醇，则浓度为组合物(微粒子和载体)的约1重量％至约80重量％、组合物的约30重量％至约60重量％、约35重量％至约60重量％或约40重量％至约60重量％。
在一个实施方式中，通过将药物和包衣材料的混合物添加到药学上可接受的载体中来形成微粒子。在一个实施方式中，载体是亲水性或亲脂性的载体。将得到的粒子悬浮在载体中。载体可以是单组分或组分的混合物。载体可以包括溶剂、表面活性剂或其它赋形剂。载体材料可以改变或调整药物从微粒子的释放速率和/或药物的溶解速率。由于微粒子的控制释放特性和载体的控制释放特性，组合物可以表现出双相释放曲线。改变载体材料的定性和定量组成可以使得人们能够调节活性剂的释放曲线。载体可以含有一种或多种调节活性剂释放的速率控制赋形剂。示例性的速率控制赋形剂包括但不限于山嵛酸甘油酯、Cremophor、氢化植物油、蜂蜡、纤维素聚合物诸如羟丙甲纤维素、海藻酸盐、和其组合。
在一个实施方式中，载体是含有HLB值大于约10、大于约12、大于约14或大于约16的表面活性剂的亲水性载体，和/或是水溶性的。示例性亲水性载体包括但不限于聚乙二醇、聚氧乙烯32月桂酸甘油酯(可以以商品名M-44购自Abitech)、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯(可以以商品名MC-8购自Abitech)和四氢呋喃聚乙二醇醚。亲水性媒介物还可以含有一种或多种混溶性溶剂，诸如甘油、乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚和辛酰基己酰基聚乙二醇-8(可以以商品名购自Gattefosse S.A.,Saint Priest,France)。
在一个实施方式中，亲水性载体是水或醇。在另一个实施方式中，载体是含有聚乙二醇以及任选的一种或多种表面活性剂和/或水的亲水性载体混合物。在一个具体实施方式中，亲水性载体是PEG 400(例如组合物的57重量％)、水(例如组合物的8重量％)和20(例如组合物的10重量％)的混合物。亲水性载体还可以含有RH 40。亲水性载体的浓度通常为组合物(微粒子和载体)的约50重量％至约85重量％，优选为组合物的约70重量％至约80重量％。
在另一个实施方式中，载体是亲脂性载体。在一个优选的实施方式中，亲脂性载体的HLB值小于约10和/或是油溶性的。示例性的亲脂性油性媒介物包括但不限于植物油；中链甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；硬脂酸甘油酯(可以以商品名购自Sasol)；聚氧乙基化油酸甘油酯(可以以商品名购自Gattefosse,SA.,SaintPriest,France)；矿物油；甘油单酯和甘油二酯乳化剂，诸如单油酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯(可以以商品名购自Abitec Corp.,Columbus,Ohio)；以及二甲基聚硅氧烷诸如二甲基硅油。
亲脂性载体的浓度通常为组合物(微粒子和载体)的约10重量％至约50重量％，优选为组合物的约5重量％至约35重量％。
所述组合物可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂被认为是安全且有效的，并且可以施用于个体而不会引起不期望的生物学副作用或不想要的相互作用。示例性添加剂包括但不限于溶剂、悬浮剂、分散剂、缓冲剂、pH调节剂、等渗性调节剂、防腐剂、抗微生物剂和其组合。
用于包括在本文所述组合物中的合适添加剂包括但不限于抗氧化剂(例如α-生育酚，诸如维生素E乙酸酯、抗坏血酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯)；极性溶剂(例如水、丙二醇和甘油)；疏水性溶剂(例如玉米油、蓖麻油、大豆油、橄榄油、鱼油、花生油、胡椒薄荷油、红花油、芝麻油、来源于椰子油或棕榈籽油的中链甘油三酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯)；和粘度增加剂(例如明胶、甘油、角叉菜胶、胶体二氧化硅、氢化植物油；聚维酮和丙二醇海藻酸酯)。
本文所述的微粒子组合物通常被配制来用于口服或肠胃外施用。合适的口服剂型包括胶囊，例如硬或软明胶或非明胶胶囊，或口服悬浮液或糖浆。合适的肠胃外制剂包括悬浮液。
在一个实施方式中，将微粒子组合物(悬浮在亲水或亲脂性载体中的微粒子)包封在胶囊诸如硬胶囊或软胶囊中。胶囊可以由天然和/或合成的成膜聚合物制备。合适的天然成膜材料包括但不限于明胶。非明胶胶囊包括但不限于由角叉菜胶、虫胶、海藻酸盐、果胶和玉米醇溶蛋白制成的胶囊。合适的合成成膜聚合物包括但不限于甲基纤维素、丁二酸乙酸羟基丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和丙烯酸酯诸如聚(甲基)丙烯酸酯。
还可以将组合物包封在肠溶胶囊中，其中胶囊包衣有肠溶包衣或胶囊壳含有肠溶聚合物，如Banner Pharmacaps,Inc的WO 2004/030658中所述。
硬壳胶囊通常通过以下步骤来制备：形成两个胶囊半部，用填充溶液填充半部之一，接着将胶囊半部密封在一起，形成成品胶囊。通常使用旋转模式(rotary die)包封方法制备软明胶胶囊。此类方法在本领域中是已知的。
胶囊壳可以含有一种或多种添加剂。合适的壳添加剂包括增塑剂、遮光剂、着色剂、保湿剂、防腐剂、调味剂和缓冲盐和酸，以及其组合。
增塑剂是添加到明胶中使材料更柔软且更柔韧的化学试剂。合适的增塑剂包括但不限于甘油、作为山梨糖醇和脱水山梨糖醇的混合物的山梨糖醇溶液以及其它多元醇诸如丙二醇和麦芽糖醇或其组合。
当包封的活性剂具有光敏性时，使用遮光剂使胶囊壳不透明。合适的遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、碳酸钙和其组合。
着色剂可以用于销售和产品鉴别/区别目的。合适的着色剂包括合成染料和天然染料以及其组合。
保湿剂可以用于抑制软凝胶的水活性。合适的保湿剂包括甘油和山梨糖醇，其通常是增塑剂组合物的组分。由于干燥的适当储存的软凝胶的低水活性，源自微生物的最大风险来自霉菌和酵母菌。出于该原因，可以将防腐剂并入胶囊壳中。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯，诸如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和庚酯(统称为“对羟基苯甲酸酯”)或其组合。
调味剂可以用来遮蔽填充制剂的不良气味和味道。合适的调味剂包括合成调味剂和天然调味剂。由于存在可以交联明胶的醛，所以使用调味剂可能是有问题的。因此，可以将缓冲盐和酸与含有醛的调味剂结合使用，以抑制明胶的交联。
还可以使用中链甘油三酯。如本文所用，“中链甘油三酯”是指通过甘油与三个脂肪酸酯化形成的C6-C12酯链。中链甘油三酯有各种来源，例如椰子油、棕榈仁油等。分馏椰子油是中链甘油三酯的最常用来源。市售中链甘油三酯的实例可以包括由Sasol GermanyGMBH生产的810、812或881，由Abitec Corporation生产的300、355或810D，由Stepan Company生产的M5，由Croda Inc生产的GTC/C和由Gattesfosse Group生产的Lipophile WL 1349。在一个示例性实施方式中，中链甘油三酯可以包含355，其为辛酸(C8)/癸酸(C10)的甘油三酯。
药物制剂中可以包括各种量的中链甘油三酯。在一个或多个实施方式中，药物制剂可以包含约50至约95重量％中链甘油三酯或约85至约95重量％中链甘油三酯。此外，在示例性实施方式中，药物制剂可以包括约100至约300mg或约200至300mg重量的中链甘油三酯，或约225至275mg重量的中链甘油三酯或约250mg重量的中链甘油三酯。
类似于中链甘油三酯，“中链甘油单酯”和“中链甘油二酯”是分别通过甘油与一个脂肪酸或两个脂肪酸酯化形成的C6-C12酯链。市售的中链甘油单酯/甘油二酯的实例可以包括由Abitec生产的产品。还考虑使用还包括中链甘油三酯的中链甘油单酯/甘油二酯化合物，例如由Sasol生产的市售组合物。
在示例性实施方式中，中链甘油单酯/甘油二酯可以包含MCM，其包括辛酸(C8)/癸酸(C10)的中链甘油单酯/甘油二酯。尽管MCM产品系列的所有等级都适用于本发明，例如国家处方集(NF)级或MCM EP，但可能需要使用EP级，因为其包括3％甘油，而NF级包括7％甘油。
根据一个或多个实施方式，药物制剂可以包含约5重量％至约25重量％中链甘油单酯/甘油二酯，或约5重量％至约15重量％中链甘油单酯/甘油二酯。在示例性实施方式中，药物制剂可以包括约20mg至50mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯，或约25mg至30mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯或约25mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯。
不受理论束缚，中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的混合物对于液体填充的硬凝胶胶囊制剂内的活性剂的生物利用度是重要的。尽管软凝胶胶囊可以仅包括中链甘油单酯/甘油二酯，但仅具有中链甘油单酯/甘油二酯的硬明胶胶囊可能无法提供成品剂型的必要物理稳定性。硬明胶胶囊内中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的混合物可以实现活性剂的期望产品稳定性、溶解性和生物利用度。因此，在将非乳化混合物添加到胶囊中之前和之后，中链甘油三酯与中链甘油单酯/甘油二酯的重量比有利于活性剂在所述混合物中的溶解性和稳定性。中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯可以以约10:1至约5:1，或约10:1至约7:1的重量比存在。
本发明可以包括本领域普通技术人员已知的其它赋形剂，例如口服组合物中的赋形剂可以选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、调味试剂、着色试剂、稳定剂、助流剂、增塑剂、防腐剂、甜味剂等。
稀释剂可以包括液体稀释剂，诸如任何长链甘油三酯(花生油、杏仁油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、黑加仑籽油、米糠油、大豆油、芥花油、玉米油、椰子油、棉籽油、蓖麻油、橄榄油、印楝油(Neem)、芝麻油、报春花油、植物油、108(Abitec)、小麦胚芽油、鱼油、菜籽油、葵花油和藏红花油。在可替选实施方式中，考虑可以使用其它稀释剂，例如选自以下的稀释剂：硅酸铝钙(106PQ)、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖、果糖、乳糖醇、无水乳糖、乳糖单水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、麦芽糖醇、二氧化硅、HPMC和其组合。
配制包括施用途径、制剂类型、活性剂的非活性成分释放、稳定性、放大、制备活性剂的新方法、用于配制的新方法。
体内性能评价包括药代动力学数据，诸如pK/pD，诸如Tmax、Cmax、血浆浓度曲线、功效、副作用等。
活性剂包括活性剂的所有形式，并且除三甲基形式外，还包括但不限于中间体、代谢物、对映异构体、多晶型物、晶体结构、水合物、立体异构体、盐、碱、复合物、载体以及衍生物和结合物。
其它释放曲线包括但不限于控制释放、肠溶释放、持续释放、快速释放、多相释放曲线等。
本发明涵盖本发明的间苯三酚和三甲基间苯三酚的制剂的其它已知和待确定的用途。
方面：
方面1：一种药物组合物，其包含间苯三酚和/或三甲基间苯三酚和至少一种赋形剂的制剂，其中间苯三酚或三甲基间苯三酚中的至少一种在立即释放(IR)制剂和延长释放制剂两者中。
方面2.根据方面1所述的组合物，所述组合物包含100％间苯三酚。
方面3.根据方面1所述的组合物，所述组合物包含100％三甲基间苯三酚。
方面4.根据方面1所述的组合物，所述组合物包含选自90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80和10:90的比率的间苯三酚:三甲基间苯三酚。
方面5.一种间苯三酚和/或三甲基间苯三酚的剂型，所述剂型含有一定剂量的立即释放(IR)部分和一定剂量的延长释放(XR)部分。
方面6.根据方面5所述的剂型，其中所述IR部分在少于一小时内递送100％所述剂量。
方面7.根据方面5所述的剂型，其中所述XR部分在12小时的时间段内递送所述剂量。
方面8.根据方面5所述的剂型，所述剂型选自：
含有IR层和XR层的双层片剂，
含有IR层、XR层和在所述IR层和XR层之间的缓冲层的三层片剂，
在基质层中含有PG或TMP并且包衣有IR层PG或TMP的XR片剂，
含有IR片剂、填料和在渗透系统内的XR片剂的胶囊，所述渗透系统在12小时的持续时间内递送药物
含有以适当比率混合的IR珠粒和XR珠粒的胶囊，
含有IR小片与XR小片的混合物的胶囊，
含有IR颗粒和包衣有延长释放聚合物的XR颗粒的胶囊，
含有包衣的XR珠粒的胶囊，所述XR珠粒包衣有IR层作为外包衣，
压缩片剂，其含有包埋在所述片剂内的IR颗粒和包衣的XR珠粒，
压缩片剂，其含有包埋在IR片剂内的XR片剂，
悬浮在胶囊内的液体药物溶液中的XR片剂，
含有IR和XR颗粒或珠粒的混合物的小药囊，
含有泡腾IR颗粒和包衣的XR颗粒的混合物的小药囊，
含有包衣的延迟/延长释放药物粒子、珠粒或颗粒的口服崩解片剂，含有药物溶液和包衣的延迟/延长释放药物粒子、珠粒或颗粒的胶囊，
含有药物溶液和包衣的延迟/延长释放药物粒子、珠粒或颗粒的软凝胶，和
含有包衣的延迟/延长释放药物粒子、珠粒或颗粒的液体媒介物。
方面9.一种药物制剂，其包含第一多个第一活性剂珠粒和第二多个第二活性剂珠粒，所述制剂向口服施用所述制剂的患者提供所述第一活性剂和所述第二活性剂中的每一种的双脉冲基本上同时递送。
方面10.一种用于递送一种或多种活性盐的药物组合物，所述组合物包含
(a)覆盖有立即释放包衣的一种或多种药学活性盐；和
(b)覆盖有提供延迟脉冲肠溶释放的肠溶释放包衣的一种或多种药学活性盐，其中所述肠溶释放包衣在引发所述延迟脉冲肠溶释放后约60分钟内基本上释放包衣有所述肠溶包衣的一种或多种活性盐的全部。
方面11.一种用于递送对于治疗患者有效的活性盐的混合物的药物制剂，所述制剂包含
在向所述患者口服施用所述制剂后提供活性剂的立即释放的立即释放剂型，
在向所述患者口服施用所述制剂后提供所述活性剂的延迟释放的延迟肠溶释放剂型，和
药学上可接受的载体。
方面12.一种药物组合物，其包含间苯三酚和/或三甲基间苯三酚和至少一种赋形剂的基于脂质的制剂，其中间苯三酚或三甲基间苯三酚中的至少一者在立即释放(IR)制剂中。
方面13.根据方面12所述的组合物，所述组合物包含100％间苯三酚。
方面14.根据方面12所述的组合物，所述组合物包含100％三甲基间苯三酚。
方面15.根据方面12所述的组合物，所述组合物包含选自90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80和10:90的比率的间苯三酚:三甲基间苯三酚。
方面16.一种间苯三酚和/或三甲基间苯三酚的剂型，该剂型含有立即释放(IR)制剂。
提供以下实施例以说明本公开中描述的一些概念。虽然认为每个实施例提供组合物、制备方法和用途的特定单个实施方式，但是所有实施例都不应被认为限制本文所述的更一般实施方式。
在以下实施例中，已经努力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则温度以摄氏度计，压力为大气压或接近大气压。
实施例
实施例1
间苯三酚的调整释放制剂的一个实例如下提供：
制备珠粒的方法：
挤出：
使用顶部驱动混合器以1:1的比率制备含有间苯三酚和微晶纤维素PH200(MCC)的混合物的湿物质。将500g间苯三酚和500g MCC的混合物干混5分钟。在混合时，在5分钟内添加900mL水。将湿物质通过1.0mm筛网挤出，并使用具有2.0mm划格板的滚圆单元来形成珠粒。使珠粒在烘箱中在65℃下干燥2小时。
包衣肠溶包衣：
在具有Wurster柱的流化床中用Acryl-EZE Clear 93F1925包衣珠粒。通过1mm喷嘴以10g/min的速率施加包衣溶液。施加足够的包衣溶液以支持约35％的理论重量增加。使用溶解测试分析包衣和未包衣的珠粒的释放曲线。参见例如显示不同时间的药物释放的图21。
以下参考文献中的每一篇都通过全文引用的方式并入本文中：
Chang和Robinson,第4章：通过包衣产生的片剂和粒子的持续药物释放(chapter4:Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第3卷,Lieberman,Lachman和Schwartz编,Marcel Dekker,Inc.,1991。
Campbell和Sackett,第3章：膜包衣(chapter 3:Film coating),药学单元操作：包衣(Pharmaceutical Unit Operations:Coating),Avis,Shukla和Chang编,InterpharmPress,Inc.,1999。
本说明书中显示和描述的实施方式仅是作为本领域技术人员的发明人的具体实施方式，并不以任何方式进行限制。因此，在不脱离权利要求书的范围内的本发明精神的情况下，可以对那些实施方式进行各种改变、修改或变更。将所引用的参考文献以全文引用的方式明确并入本文中。

Claims (26)

1.一种口服剂量单位，其包含：
包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂，其中通过USP2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl溶液的水溶液中测量，以所述立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约5分钟至约2小时内从所述剂量单位释放；和
包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过USP2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以所述调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从所述剂量单位释放。
2.根据权利要求1所述的口服剂量单位，其中所述立即释放制剂或调整释放制剂中的一者或两者包含间苯三酚或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的口服剂量单位，其中所述立即释放制剂或调整释放制剂中的一者或两者包含三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
4.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，其中所述立即释放制剂和调整释放制剂包含间苯三酚或其药学上可接受的盐和三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的口服剂量单位，其中间苯三酚与三甲基间苯三酚的比率为约90:10至约10:90，诸如约80:20、约70:30、约60:40、约50:50、约40:60、约30:70或约20:80。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，其中所述间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约2小时至约12小时的时间段内从所述调整释放制剂释放。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，其中所述立即释放制剂的一部分被所述调整释放制剂包衣。
8.根据权利要求7所述的口服剂量单位，所述口服剂量单位包含以所述口服剂量单位的重量计约10重量％至约50重量％的所述调整释放制剂。
9.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，所述口服剂量单位还包含第二调整释放制剂。
10.根据权利要求9所述的口服剂量单位，其中通过所述USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以所述第二调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约4小时至约6小时后从所述剂量单位释放。
11.根据权利要求9或10所述的口服剂量单位，其中所述立即释放制剂的一部分被所述第二调整释放制剂包衣。
12.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，其中所述调整释放制剂包含肠溶聚合物。
13.根据权利要求12所述的口服剂量单位，其中所述肠溶聚合物是丙烯酸聚合物，诸如Acryl-聚合物。
14.根据权利要求13所述的口服剂量单位，其中所述肠溶聚合物是聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯聚合物，诸如聚合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，其中所述立即释放制剂、调整释放制剂或其组合为珠粒或颗粒形式。
16.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，所述口服剂量单位为片剂、胶囊、小药囊、软凝胶或液体。
17.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，其中所述立即释放制剂、调整释放制剂或其组合为片剂、胶囊、小药囊、软凝胶或液体的形式。
18.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，所述口服剂量单位包括包含所述立即释放制剂的珠粒和包含所述调整释放制剂的珠粒。
19.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，所述口服剂量单位在所述立即释放制剂中包含约50mg至约800mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
20.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，所述口服剂量单位在所述调整释放制剂中包含约50mg至800mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
21.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位，所述口服剂量单位包含约50mg至约1000mg间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐。
22.一种口服剂量单位，其包含：
多个珠粒，每个珠粒包括包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl的水溶液中测量，以所述立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约1小时后从所述剂量单位释放；和
多个珠粒，每个珠粒包括包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过所述USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以所述调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从所述剂量单位释放。
23.一种包含多个珠粒的口服剂量单位，每个珠粒包含：
包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的立即释放制剂形式的核心，其中通过USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约750mL包含约0.1N HCl的水溶液中测量，以所述立即释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约1小时后从所述剂量单位释放；和
所述核心上的包衣，所述包衣为：
(i)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过所述USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以所述调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在至少约2小时后从所述剂量单位释放；或
(ii)包含间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐的调整释放制剂，其中通过所述USP 2桨法在约37℃下以约50rpm在约1000mL pH约为6.8的包含约0.1N HCl和约20mM磷酸三钠的水溶液中测量，以所述调整释放制剂的重量计，至少约90重量％的间苯三酚、三甲基间苯三酚或其药学上可接受的盐在约4至约6小时后从所述剂量单位释放；
(iii)或(i)和(ii)的组合。
24.一种治疗受试者的痉挛病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用前述权利要求中任一项所述的口服剂量单位。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述痉挛病状为支气管、胃、肠、输尿管、胆囊、肾或胆管的突然不由自主的肌肉收缩。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述痉挛病状为尿道痉挛、胆结石、胃肠病症、炎症性肠综合征、肾绞痛或胆道痉挛病状。
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