[go: up one dir, main page]

CN110372614B - 一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用 - Google Patents

一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110372614B
CN110372614B CN201910595146.8A CN201910595146A CN110372614B CN 110372614 B CN110372614 B CN 110372614B CN 201910595146 A CN201910595146 A CN 201910595146A CN 110372614 B CN110372614 B CN 110372614B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
methyl
tetrahydroquinoxaline
bromine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910595146.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110372614A (zh
Inventor
盛卸晃
周海峰
李文静
张凯莉
陈德展
段莉莉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Xiangyuan Information Technology Co ltd
Original Assignee
Shandong Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Normal University filed Critical Shandong Normal University
Priority to CN201910595146.8A priority Critical patent/CN110372614B/zh
Publication of CN110372614A publication Critical patent/CN110372614A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110372614B publication Critical patent/CN110372614B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开提供了一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用，化学结构如式I所示：

Description

一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用
技术领域
本公开属于有机化合物合成与医药应用技术领域，涉及一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
细胞铁死亡(Ferroptosis)是一种在形态学，生物化学和遗传学等方面均不同与凋亡、坏死和自噬的程序性细胞死亡方式。典型的特征为线粒体变小，但双层膜的密度增加，同时表现为细胞膜脂质活性氧自由基增多。因该过程依赖于铁的存在，故称铁死亡。越来越多的研究证实细胞铁死亡广泛参与了神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展，因此，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。
Ferrostatin-1和Liproxstatin-1是通过高通量筛选获得的小分子铁死亡抑制剂，功能为清除细胞膜脂质自由基损伤，阻断细胞铁死亡的发生。该类抑制剂具有明确的作用机理和构效关系。然而，这两种化合物分别存在半衰期短和毒性较大的不足。
Figure BDA0002117410140000011
发明内容
为了解决现有技术的不足，本公开的目的是提供一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用，该类化合物作为细胞铁死亡抑制剂的活性较高、稳定性较好。
为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
第一方面，一种四氢喹喔啉类化合物，其化学结构如式I所示：
Figure BDA0002117410140000012
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure BDA0002117410140000021
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H、甲基、乙基；
R4选自甲基、乙基、苯、
Figure BDA0002117410140000022
第二方面，一种上述四氢喹喔啉类化合物的制备方法，包括以中间体1和中间体2为原料通过以下反应路线1获得式I所示化合物：
Figure BDA0002117410140000023
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure BDA0002117410140000024
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H、甲基、乙基；
R4选自甲基、乙基、苯；
或，包括以中间体1和中间体3为原料通过以下反应路线2获得式I所示化合物：
Figure BDA0002117410140000025
R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure BDA0002117410140000026
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H；
R4选自苯、
Figure BDA0002117410140000027
第三方面，一种药物组合物，含有上述四氢喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
第四方面，一种药物制剂，包括上述四氢喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药和药学上可接受的赋形剂和/或载体。
第五方面，一种上述四氢喹喔啉类化合物、药物组合物或药物制剂在制备铁死亡抑制剂中的应用。
本公开的有益效果为：
通过实验表明，本公开的四氢喹喔啉类化合物均表现出了良好的抑制细胞铁死亡的活性。其中，部分四氢喹喔啉类化合物活性较为突出，其EC50值可达17nM，优于先导化合物Ferrostatin-1(EC50＝50nM)。同时，本公开的四氢喹喔啉类化合物亦表现出了较高的安全性，其对HepG2细胞的IC50值均大于150μM。因此，该类四氢喹喔啉类化合物具有进一步研发价值，可作为抑制细胞铁死亡的先导化合物加以利用。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有的作为铁死亡抑制剂的Ferrostatin-1和Liproxstatin-1存在半衰期短和毒性较大的不足，为了解决如上的技术问题，本公开提出了一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用。
本公开的一种典型实施方式，提供了一种四氢喹喔啉类化合物，其化学结构如式I所示：
Figure BDA0002117410140000031
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure BDA0002117410140000032
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H、甲基、乙基；
R4选自甲基、乙基、苯、
Figure BDA0002117410140000033
该实施方式的一种或多种实施例中，所述种四氢喹喔啉类化合物选自下列化合物：
Figure BDA0002117410140000041
本公开的另一种实施方式，提供了一种上述四氢喹喔啉类化合物的制备方法，包括以中间体1和中间体2为原料通过以下反应路线1获得式I所示化合物：
Figure BDA0002117410140000042
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure BDA0002117410140000043
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H、甲基、乙基；
R4选自甲基、乙基、苯；
或，包括以中间体1和中间体3为原料通过以下反应路线2获得式I所示化合物：
Figure BDA0002117410140000051
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure BDA0002117410140000052
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H；
R4选自苯、
Figure BDA0002117410140000053
该实施方式的一种或多种实施例中，反应路线1的反应条件为：以水作为反应体系的溶剂，添加四羟基二硼，在75～85℃下进行反应。
该系列实施例中，中间体1与四羟基二硼的摩尔比为1:7.5～8.5。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应路线1中，中间体1与中间体2的摩尔比为1:0.9～1.1。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应路线2中生成中间体4的反应条件为：以二甲基亚砜作为反应体系的溶剂，添加碳酸氢钠，在115～125℃下进行反应。
该系列实施例中，中间体1与碳酸氢钠的摩尔比为1:1.2～1.3。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应路线2中，中间体1与中间体3的摩尔比为1:0.9～1.1。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应路线2中由中间体4制备式I所示化合物的反应条件为：以乙腈作为反应体系的溶剂，添加醋酸铜和四羟基二硼，在75～85℃下进行反应。
本公开的第三种实施方式，提供了一种药物组合物，含有上述四氢喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
本公开中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。
本公开中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。
本公开的第四种实施方式，提供了一种药物制剂，包括上述四氢喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药和药学上可接受的赋形剂和/或载体。
所述赋形剂包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等。所述载体包括离子交换剂、血清蛋白、缓冲溶液、饱和植物脂肪酸等。
本公开的第五种实施方式，提供了一种上述四氢喹喔啉类化合物、药物组合物或药物制剂在制备铁死亡抑制剂中的应用。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述铁死亡抑制剂作为制备治疗神经退行性疾病、组织缺血再灌注损伤、脑卒中疾病、心血管疾病、肝肾衰竭、炎症或糖尿病并发症的药物。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本公开的技术方案。
实施例1～9的合成路线如下：
Figure BDA0002117410140000061
(i)B2(OH)4(8当量),H2O,80℃,4h。
实施例1：Z1化合物的制备。
向烧瓶中加入2-氨基苯胺(中间体1，1mmol)，2-氧代丙醛(中间体2，1mmol)，B2(OH)4(8mmol，720mg，8当量)和在N2下加水(3mL)。将反应在80℃下搅拌4小时。当通过TLC监测反应完成时，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。过滤后硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物为黄色固体，记为Z1化合物，收率84％。
Z1化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.65(dd,J1＝3.2Hz,J2＝3.6Hz,2H),6.56(dd,J1＝2.8Hz,J2＝2.8Hz,2H),3.58-3.34(m,4H),3.08(dd,J1＝2.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝133.62,133.25,118.71,114.53,114.48,48.28,45.74,19.96.
Z1化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000062
实施例2：Z2化合物的制备。
操作与实施例1相同，不同在于中间体1为4-溴苯-1,2-二胺，中间体2为2-氧代丙醛，得到产物为无色油状物，记为Z2化合物，收率87％。
Z2化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.05–7.10(m,2H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.39–3.44(m,1H),2.74–3.00(m,2H),1.93–1.98(m,1H),1.57–1.62(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝143.79,131.69,129.34,123.15,115.40,108.29,47.11,29.64,26.43,22.49ppm.
Z2化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000071
实施例3：Z3化合物的制备。
操作与实施例1相同，不同在于中间体1为2-氨基苯胺，中间体2为2,3-丁二酮，得到Z3化合物，产物为白色固体，收率64％。
Z3化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.62(dd,J1＝3.6Hz,J2＝3.2Hz,2H),6.53(dd,J1＝3.6Hz,J2＝3.2Hz,2H),3.54-3.52(m,2H),1.17-1.16(d,J＝6.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝132.66,118.56,114.42,49.04,17.28.
Z3化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000072
实施例4：Z4化合物的制备。
操作与实施例1相同，不同在于中间体1为4-溴苯-1,2-二胺，中间体2为2,3-丁二酮，得到产物为白色固体，记为Z4化合物，收率87％。
Z4化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.54(dd,J1＝3.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),3.71(s,2H),3.54-3.49(m,2H),1.15(d,J＝3.2Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝133.76,131.13,122.93,117.77,114.88,113.65,48.89,48.84,17.21,17.16.
Z4化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000073
实施例5：Z5化合物的制备。
操作与实施例1相同，不同在于中间体1为4-氯苯-1,2-二胺，中间体2为2,3-丁二酮，得到产物为白色固体，记为Z5化合物，收率72％。
Z5化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H)3.63(s,2H),3.53-3.48(m,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝134.12,131.62,120.69,116.39,115.28,109.99,48.85,48.80,17.23,17.16.
Z5化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000081
实施例6：Z6化合物的制备。
操作与实施例1相同，不同在于中间体1为4,5-二氟苯-1,2-二胺，中间体2为2,3-丁二酮，得到Z6化合物，产物为白色固体，收率52％。
Z6化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.46(dd,J1＝5.2Hz,J2＝5.2Hz,1H),6.30-6.24(m,1H),3.54-3.47(m,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝157.28(d,J＝233Hz),133.90(d,J＝10Hz),127.76,115.11(d,J＝9.2Hz),103.86(d,J＝22.3Hz),101.01(d,J＝25.9Hz),49.03,48.87,17.07,16.86.
Z6化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000082
实施例7：Z7化合物的制备。
操作与实施例1相同，不同在于中间体1为3,4-二氨基苯甲酸乙酯，中间体2为2,3-丁二酮，得到产物为白色固体，记为Z7化合物，收率64％。
Z7化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.36(dd,J1＝1.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J1＝2.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.46(dd,J1＝3.6Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.33(dd,J1＝7.6Hz,J2＝7.6Hz,2H),3.63-3.48(m,2H,cis),3.16-2.99(m,1H,trans),1.38(dd,J1＝6.4Hz,J2＝8.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.0Hz,2H,trans),1.17(t,J＝6.4Hz,4H,cis)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝167.09,138.05(trans),137.44(cis),132.21(trans),131.43(cis),121.61(trans),121.53(cis),119.49(trans),119.45(cis),115.19(trans),114.76(cis),112.42(trans),112.02(cis),60.14,52.24(trans),51.40(trans),49.22(cis),48.49(cis),19.06(trans),18.89(trans),17.35(cis),17.09(cis),14.49.
Z7化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000091
实施例8：Z8化合物的制备。
操作与实施例1相同，不同在于中间体1为4-氯苯-1,2-二胺，中间体2为己烷-3,4-二酮，得到产物为白色固体，记为Z8化合物，收率72％。
Z8化合物结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝6.59–6.14(m,3H),5.70(s,1H),5.49(s,1H),3.08(dd,J＝5.0,2.4Hz,2H),1.31(p,J＝7.9,7.4Hz,4H),0.93(td,J＝7.7,6.5,3.9Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝135.23,132.62,120.29,115.88,113.95,112.21,53.70,23.13,10.81.
Z8化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000092
实施例9：Z9化合物的制备。
操作与实施例1相同，不同在于中间体1为2-氨基苯胺，中间体2为2-氧代-2-苯基乙醛，得到产物为黄色固体，记为Z9化合物，收率为78％。
Z9化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.45-7.34(m,5H),6.70-6.67(m,2H),6.65-6.61(m,2H),4.53(dd,J1＝3.2Hz,J2＝2.8H,1H),3.39(s,1H),3.50(dd,J＝3.2Hz,1H),3.37(dd,J1＝8.0Hz,J2＝8.4H,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝141.84,134.18,132.70,128.67,127.94,127.92,127.03,127.00,119.03,118.81,114.81,114.48,54.76,49.16.
Z9化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000093
实施例10～21的合成路线如下：
Figure BDA0002117410140000094
(ii)1.2当量NaHCO3,DMSO,120℃,24h；(iii)Cu(OAc)2(5mol％)B2(OH)4(3当量),MeCN,80℃,12h。
实施例10：Z10化合物的制备。
向烧瓶中加入4-溴苯-1,2-二胺(中间体1，1mmol)，2-溴-1-苯基乙酮(中间体3，1mmol)NaHCO3(1.2mmol，220mg)和DMSO(5mL)，120℃下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到中间体(4)。向20mL Schlenk管中加入2-苯基喹喔啉，Cu(OAc)2(4.5mg，0.025mmol)，B2(OH)4(135mg，3mmol)和MeCN(3.0mL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。当通过TLC监测反应完成时，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物。过滤后硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物为黄色固体，记为Z10化合物，收率为86％。
Z10化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.50–7.32(m,5H),6.80–6.66(m,2H),6.67–6.59(m,1H),4.57–4.48(m,1H),3.97(s,2H),3.50(ddd,J＝11.2,5.3,3.1Hz,1H),3.35(ddd,J＝20.8,11.0,8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝142.25,141.92,133.71,130.37,128.62,127.85,127.03,115.72,114.72,111.86,55.05,49.45.
Z10化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000101
实施例11：Z11化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为4-氯苯-1,2-二胺，中间体3为2-溴-1-苯基乙酮，得到产物为黄色固体，记为Z11化合物，收率89％。
Z11化合物结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.37(d,J＝5.7Hz,4H),7.33–7.26(m,1H),6.66(s,0.4H,trans),6.57–6.48(m,1H,cis),6.45–6.35(m,2H,cis),6.10(s,0.4H,trans),5.72(s,1H,cis),5.49(s,0.4H,trans),4.32(s,1H),3.33(d,J＝10.8Hz,2H),3.07(q,J＝9.1Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝142.91,134.81(trans),133.91(cis),133.22(cis),128.75(trans),128.67(cis),127.77(trans),127.62(cis),127.39(cis),127.35(trans),119.37,117.60(trans),117.38(cis),115.43(trans),114.75(cis),114.06(trans),113.71(cis),53.67(cis),53.22(trans),48.63(cis),48.01(trans).
Z11化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000102
实施例12：Z12化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为4-氟苯-1,2-二胺，中间体3为2-溴-1-苯基乙酮，得到产物为黄色固体，记为Z12化合物，收率76％。
Z12化合物结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.34(dd,J＝28.0,4.4Hz,5H),6.45–6.30(m,2H),6.23–6.14(m,1H),6.12(s,1H),5.42(s,1H),4.36(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),3.31(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.04(dd,J＝11.0,7.3Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝155.96(d,J＝229Hz),143.08,136.13(d,J＝10.4Hz),130.03,128.70,127.71,127.26,113.78(d,J＝9.0Hz),102.29(d,J＝22.3Hz),100.09(d,J＝25.1Hz),53.68,48.33.
Z12化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000111
实施例13：Z13化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为4,5-二氟苯-1,2-二胺，中间体3为2-溴-1-苯基乙酮，得到产物为黄色固体，记为Z13化合物，收率81％。
Z13化合物结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.37(d,J＝4.4Hz,4H),7.34–7.26(m,1H),6.44(ddd,J＝35.6,12.4,8.0Hz,2H),5.96(s,1H),5.72(s,1H),4.28(dd,J＝7.6,3.1Hz,1H),3.43–3.27(m,2H),3.06(dd,J＝11.1,7.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝142.73,131.12(d,J＝7.2Hz),130.26(d,J＝7.3Hz),128.74,127.81,127.40,101.42(dd,J＝20.7,20.7Hz),53.24,48.
Z13化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000112
实施例14：Z14化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为4,5-二氯苯-1,2-二胺，中间体3为2-溴-1-苯基乙酮，得到产物为黄色固体，记为Z14化合物，收率84％。
Z14化合物结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.40–7.35(m,4H),7.35–7.27(m,1H),6.67(s,1H),6.58(s,1H),6.27(s,1H),6.09–5.97(m,1H),4.33(dt,J＝6.0,1.9 Hz,1H),3.35(s,1H),3.08(ddd,J＝11.2,7.3,1.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝142.54,135.12,134.37,128.78,127.88,127.38,117.73,117.40,113.62,113.24,52.94,47.55.
Z14化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000121
实施例15：Z15化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为4-异氰基苯-1,2-二胺，中间体3为2-溴-1-苯基乙酮，得到产物为黄色固体，记为Z15化合物，收率92％。
Z15化合物结构表征：
Z15化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000122
实施例16：Z16化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，中间体3为2-溴-1-苯基乙酮，得到产物为黄色固体，记为Z16化合物，收率87％。
Z16化合物结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.37(d,J＝4.4Hz,4H),7.30(ddd,J＝8.5,5.1,3.6Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.45–6.34(m,2H),6.10(s,1H),5.71(s,1H),4.33(ddd,J＝7.4,3.2,1.3Hz,1H),3.32(s,1H),3.06(ddd,J＝11.1,7.3,1.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝142.95,136.17,132.81,128.73,127.74,127.33,120.62,116.48,114.26,112.78,53.32,48.07.
Z16化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000123
实施例17：Z17化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为4-(叔丁基)苯-1,2-二胺，中间体3为2-溴-1-苯基乙酮，得到产物为黄色固体，记为Z17化合物，收率53％。
Z17化合物结构表征：
Z17化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000124
实施例18：Z18化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为2-氨基苯胺，中间体3为2-溴-1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮，得到产物为黄色固体，记为Z18化合物，收率90％。
Z18化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.72–6.65(m,2H),6.65–6.57(m,2H),4.51(dd,J＝8.2,3.1Hz,1H),3.50(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),3.37(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝144.03,139.07,134.24,132.81,128.16,127.00,118.92,118.74,114.72,114.42,54.49,49.21,28.59,15.67.
Z18化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000131
实施例19：Z19化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为2-氨基苯胺，中间体3为2-溴-1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮，得到产物为黄色固体，记为Z19化合物，收率79％。
Z19化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.72–6.56(m,4H),4.50(dd,J＝8.3,3.1Hz,1H),3.55–3.45(m,1H),3.37(dd,J＝11.0,8.3Hz,1H),2.63(dd,J＝8.6,6.7Hz,2H),1.72–1.65(m,2H),1.30(s,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝142.49,139.03,134.27,132.72,128.74,126.89,118.96,118.73,114.76,114.42,54.49,49.19,37.75,24.61,13.91.
Z19化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000132
实施例20：Z20化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为2-氨基苯胺，中间体3为2-溴-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮，得到产物为黄色固体，记为Z20化合物，收率75％。
Z20化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.58–7.49(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.73–6.67(m,2H),6.67–6.59(m,2H),4.50(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),3.92–2.85(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝140.98,133.77,132.71,131.77,128.72,121.70,119.08,119.01,114.81,114.55,54.17,48.95.
Z20化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000141
实施例21：Z21化合物的制备。
操作与实施例10相同，不同在于中间体1为2-氨基苯胺，中间体3为2-溴-1-(3-氟苯基)乙烷-1-酮，得到产物为黄色固体，记为Z21化合物，收率77％。
Z21化合物结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.37(td,J＝7.9,5.8Hz,1H),7.25–7.12(m,2H),7.09–6.99(m,1H),6.75–6.67(m,2H),6.67–6.58(m,2H),4.54(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),4.13–2.89(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝164.35,161.91,144.69,133.74,132.72,130.14,130.06,122.58,122.55,119.10,119.02,114.83,114.63,114.57,114.00,113.78,54.32,48.95.
Z21化合物结构式为
Figure BDA0002117410140000142
实验例：Z1～Z21化合物的体外抗铁死亡活性测试实验和细胞毒性实验。
体外抗细胞铁死亡活性测试实验方法：
采用Erastin诱导人成纤维肉瘤细胞HT-1080来建立细胞铁死亡模型，测定化合物对细胞铁死亡的抑制活性。简言之，在不同浓度化合物(Z1～Z21和Ferrostatin-1)存在的情况下，用致死浓度的Erastin(10μM)处理HT-1080。继续培养48小时后通过MTT法检测细胞活力。每个实验同一浓度设六个复孔，并独立重复三次。化合物抑制铁死亡的有效浓度(EC50)定义为与对照组相比细胞存活率降低50％的浓度。活性结果如表1所示。
表1四氢喹喔啉类抗细胞铁死亡的活性结果
Figure BDA0002117410140000143
Figure BDA0002117410140000151
EC50：保护50％的细胞免于Erastin诱导的细胞铁死亡的化合物浓度。
细胞毒性实验方法：
肝癌细胞HepG2在不同浓度的化合物存在下培养48h.MTT法检测细胞活力。化合物细胞毒性的浓度(IC50)是目标化合物诱导50％细胞死亡所需浓度。毒性结果如表2所示。
表2细胞喹喔啉类化合物的细胞毒性结果
Figure BDA0002117410140000152
IC50：诱导50％的细胞死亡所需的化合物浓度。
由表1可以看出，本发明的四氢喹喔啉类化合物均表现出了良好的抑制细胞铁死亡的活性。其中，化合物Z9和Z17活性较为突出，对HT-1080细胞细胞铁死亡的EC50值分别为28和17nM，均优于先导化合物Ferrostatin-1(EC50＝50nM)。四氢喹喔啉类化合物亦表现出了较高的安全性，由表2可以看出，测试化合物对HepG2细胞的IC50值均大于150μM。因此，该类四氢喹喔啉类化合物具有进一步研发价值，可作为抑制细胞铁死亡的先导化合物加以利用。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种四氢喹喔啉类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，所述四氢喹喔啉类化合物的化学结构如式I所示：
Figure FDA0002589310220000011
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure FDA0002589310220000012
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H、甲基、乙基；
R4选自甲基、乙基、苯、
Figure FDA0002589310220000013
2.如权利要求1所述的一种四氢喹喔啉类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，所述四氢喹喔啉类化合物选自下列化合物：
Figure FDA0002589310220000014
Figure FDA0002589310220000021
3.如权利要求1所述的一种四氢喹喔啉类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，所述四氢喹喔啉类化合物的制备方法包括以中间体1和中间体2为原料通过以下反应路线1获得：
Figure FDA0002589310220000022
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure FDA0002589310220000023
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H、甲基、乙基；
R4选自甲基、乙基、苯。
4.如权利要求1所述的一种四氢喹喔啉类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，所述四氢喹喔啉类化合物的制备方法包括以中间体1和中间体3为原料通过以下反应路线2获得式I所示化合物：
Figure FDA0002589310220000024
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure FDA0002589310220000025
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H；
R4选自苯、
Figure FDA0002589310220000026
5.如权利要求3所述的一种四氢喹喔啉类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，反应路线1的反应条件为：以水作为反应体系的溶剂，添加四羟基二硼，在75～85℃下进行反应。
6.如权利要求5所述的一种四氢喹喔啉化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，中间体1与四羟基二硼的摩尔比为1:7.5～8.5；反应路线1中，中间体1与中间体2的摩尔比为1:0.9～1.1。
7.如权利要求4所述的一种四氢喹喔啉类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，反应路线2中生成中间体4的反应条件为：以二甲基亚砜作为反应体系的溶剂，添加碳酸氢钠，在115～125℃下进行反应。
8.如权利要求7所述的一种四氢喹喔啉类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，中间体1与碳酸氢钠的摩尔比为1:1.2～1.3；反应路线2中，中间体1与中间体3的摩尔比为1:0.9～1.1。
9.如权利要求4所述的一种四氢喹喔啉类化合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，反应路线2中由中间体4制备式I所示化合物的反应条件为：以乙腈作为反应体系的溶剂，添加醋酸铜和四羟基二硼，在75～85℃下进行反应。
10.一种药物组合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，所述药物组合物含有四氢喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，所述四氢喹喔啉类化合物的化学结构如式I所示：
Figure FDA0002589310220000031
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure FDA0002589310220000032
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H、甲基、乙基；
R4选自甲基、乙基、苯、
Figure FDA0002589310220000033
11.如权利要求10所述的一种药物组合物在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，所述药物组合物含有四氢喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，所述四氢喹喔啉类化合物选自下列化合物：
Figure FDA0002589310220000034
Figure FDA0002589310220000041
12.一种药物制剂在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，所述药物制剂包括四氢喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂和/或载体，所述四氢喹喔啉类化合物的化学结构如式I所示：
Figure FDA0002589310220000042
其中，R1选自H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、异丁基、氰基、
Figure FDA0002589310220000043
R2选自H、氟、氯、溴；
R3选自H、甲基、乙基；
R4选自甲基、乙基、苯、
Figure FDA0002589310220000044
13.如权利要求12所述的一种药物制剂在制备铁死亡抑制剂中的应用，其特征是，所述药物组合物含有四氢喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，所述四氢喹喔啉类化合物选自下列化合物：
Figure FDA0002589310220000051
14.如权利要求1-13任一项所述的应用，其特征是，所述铁死亡抑制剂作为制备治疗神经退行性疾病、组织缺血再灌注损伤、脑卒中疾病、心血管疾病、肝肾衰竭、炎症或糖尿病并发症的药物。
CN201910595146.8A 2019-07-03 2019-07-03 一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用 Active CN110372614B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910595146.8A CN110372614B (zh) 2019-07-03 2019-07-03 一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910595146.8A CN110372614B (zh) 2019-07-03 2019-07-03 一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110372614A CN110372614A (zh) 2019-10-25
CN110372614B true CN110372614B (zh) 2020-09-29

Family

ID=68251816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910595146.8A Active CN110372614B (zh) 2019-07-03 2019-07-03 一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110372614B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021410119A1 (en) * 2020-12-25 2023-06-08 Toray Industries, Inc. Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
CN119403554A (zh) 2022-06-24 2025-02-07 东丽株式会社 肌萎缩性侧索硬化症的治疗剂或预防剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006009819A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 Array Biopharma Inc. Inhibitors of cholesteryl ester transfer protien
CN106029067A (zh) * 2014-02-26 2016-10-12 日本脏器制药株式会社 慢性肾病的发展抑制或改善剂
CN106146416A (zh) * 2016-08-01 2016-11-23 河南大学 氮取代3‑氧代‑6‑取代四氢喹喔啉结构化合物、其制备方法及其医药用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006009819A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 Array Biopharma Inc. Inhibitors of cholesteryl ester transfer protien
CN106029067A (zh) * 2014-02-26 2016-10-12 日本脏器制药株式会社 慢性肾病的发展抑制或改善剂
CN106146416A (zh) * 2016-08-01 2016-11-23 河南大学 氮取代3‑氧代‑6‑取代四氢喹喔啉结构化合物、其制备方法及其医药用途

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS，STN Registry数据库.RN：1266755-01-4.《ACS，STN Registry数据库》.2011, *
ACS，STN Registry数据库.RN：1267303-02-5.《ACS，STN Registry数据库》.2011, *
ACS，STN Registry数据库.RN：1507947-84-3.《ACS，STN Registry数据库》.2013, *
ACS，STN Registry数据库.RN：1520148-03-1.《ACS，STN Registry数据库》.2014, *
ACS，STN Registry数据库.RN：1525740-49-1.《ACS，STN Registry数据库》.2014, *
ACS，STN Registry数据库.RN：1820739-96-5.《ACS，STN Registry数据库》.2015, *
ACS，STN Registry数据库.RN：1824605-82-4.《ACS，STN Registry数据库》.2015, *
B2(OH)4-mediated one-pot synthesis of tetrahydroquinoxalines from 2-amino(nitro)anilines and 1,2-dicarbonyl compounds in water;Sensheng Liu等;《ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS》;20170809;第4卷(第11期);第2176页表1、方案2，第2177页表2、方案5 *
Jing Tan等.pH-Regulated transfer hydrogenation of quinoxalines with a Cp*Ir-diamine catalyst in aqueous media.《Tetrahedron》.2011,第67卷(第34期),第6206页左栏第一段. *
Jing Tan等.pH-Regulated transfer hydrogenation of quinoxalines with a Cp*Ir-diamine catalyst in aqueous media.《Tetrahedron》.2011,第67卷(第34期),第6208页表2-3. *
Loriga, Mario等.Quinoxaline chemistry. Part 1.6-Trifluoromethylquinoxalines and their N-oxides.Synthesis and structure elucidation.《Journal of Chemical Research, Synopses》.1986,(第1期),第17页方案2. *
Metal-free tandem cyclization/hydrosilylation to construct tetrahydroquinoxalines;Yixiao Pan等;《Green Chemistry》;20171103;第20卷(第2期);第405页表2、第406页表3 *
pH-Regulated transfer hydrogenation of quinoxalines with a Cp*Ir-diamine catalyst in aqueous media;Jing Tan等;《Tetrahedron》;20110625;第67卷(第34期);第6206页左栏第一段 *
Quinoxaline chemistry. Part 1.6-Trifluoromethylquinoxalines and their N-oxides.Synthesis and structure elucidation;Loriga, Mario等;《Journal of Chemical Research, Synopses》;19861231(第1期);第17页方案2 *
RN：1266755-01-4;ACS，STN Registry数据库;《ACS，STN Registry数据库》;20110308 *
RN：1267303-02-5;ACS，STN Registry数据库;《ACS，STN Registry数据库》;20110309 *
RN：1507947-84-3;ACS，STN Registry数据库;《ACS，STN Registry数据库》;20131231 *
RN：1520148-03-1;ACS，STN Registry数据库;《ACS，STN Registry数据库》;20140114 *
RN：1525740-49-1;ACS，STN Registry数据库;《ACS，STN Registry数据库》;20140120 *
RN：1820739-96-5;ACS，STN Registry数据库;《ACS，STN Registry数据库》;20151116 *
RN：1824605-82-4;ACS，STN Registry数据库;《ACS，STN Registry数据库》;20151207 *
Sensheng Liu等.B2(OH)4-mediated one-pot synthesis of tetrahydroquinoxalines from 2-amino(nitro)anilines and 1,2-dicarbonyl compounds in water.《ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS》.2017,第4卷(第11期),第2176页表1、方案2，第2177页表2、方案5. *
Yixiao Pan等.Metal-free tandem cyclization/hydrosilylation to construct tetrahydroquinoxalines.《Green Chemistry》.2017,第20卷(第2期),第405页表2、第406页表3. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110372614A (zh) 2019-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2979251C (en) Dna alkylating agents
CN106928206B (zh) 醛基类化合物及其制法和用途
TWI339121B (en) 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylate derivatives, preparation and therapeutic application thereof
TWI333950B (en) New benzimidazole derivatives
CN106432229B (zh) 一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物
RU2240997C2 (ru) Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе
JPH07502742A (ja) Ｐａｆ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体
JPH06500316A (ja) 化合物
CN109678715B (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
CN105218621B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用
CN110372614B (zh) 一种四氢喹喔啉类化合物及制备方法与应用
CN102260260B (zh) 8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
CN103360398B (zh) 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用
CN110698474A (zh) 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用
CN111875594A (zh) 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物
CN104892616A (zh) 具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法
CN107325052B (zh) 一类具有抗癌活性的咪唑酯类化合物及其衍生物
CN109320583A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用
CN112679409B (zh) 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用
CN104030986A (zh) 一种1-羧甲基-2-取代-苯并咪唑及其制备方法
JPWO2008029912A1 (ja) シクロオキシゲナーゼ１（ｃｏｘ−１）選択的阻害活性を有するベンズアミドを骨格とする化合物
CN107118192A (zh) 含卤素二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
CN102229578B (zh) 一种2-芳胺基-1，3，4-噁二唑化合物的制备方法
CN115504902A (zh) 5-氯水杨酰胺类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN108148068B (zh) 具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230808

Address after: 2081, building a, 88 Jianghai West Road, Liangxi District, Wuxi City, Jiangsu Province, 214000

Patentee after: Wuxi Xiangyuan Information Technology Co.,Ltd.

Address before: 250014 No. 88, Wenhua East Road, Lixia District, Shandong, Ji'nan

Patentee before: SHANDONG NORMAL University