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CN110357812A - 由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂构成的共晶复合物 - Google Patents

由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂构成的共晶复合物 Download PDF

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CN110357812A
CN110357812A CN201910714045.8A CN201910714045A CN110357812A CN 110357812 A CN110357812 A CN 110357812A CN 201910714045 A CN201910714045 A CN 201910714045A CN 110357812 A CN110357812 A CN 110357812A
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CN
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eutectic
compound
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CN201910714045.8A
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向飞
张守波
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Huang Yong Hua
Original Assignee
Huang Yong Hua
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Publication date
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Abstract

本发明提供了一种由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物，其特征在于，本发明所述的脂肪酶抑制剂是选自奥利司他与西替利司他中的一种；而所述的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀与匹伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。本发明所述共晶复合物能同时产生协同的抗菌作用与协同的抑制组胺释放作用，从而能提高细菌感染致过敏性疾病患者治疗的效果与经济学特征。

Description

由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共 晶复合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑 制剂构成的共晶复合物以及含有该复合物的组合物。
背景技术
变态反应也称为过敏反应。它是机体受抗原性物质(如细菌、病毒、寄生虫、花粉等)刺激后 引起的组织损伤或生理功能紊乱。属于异常的或病灶性的免疫反应。通常所说的过敏反应是指 Ⅰ型过敏反应，即速发型过敏反应。其机制为过敏原进入过敏者体内后产生特异性的抗体，后 者结合在肥大细胞的表面，使机体呈致敏状态，当次接触过敏原时，肥大细胞脱颗粒，并释 放多种化学介质，如5-羟色胺、慢反应物质、组胺、白三烯等。这些介质引发的病理改变或症状 称之为速发型过敏反应的速发相。
抑制组胺的释放是多种抗过敏药物的主要作用机制之一。
如前所述，细菌刺激是导致变态反应的原因之一，同时具有抑制组胺释放作用与抗菌作 用的药物对于改善细菌致变态反应的患者的治疗效果将带来有益的效果，尤其是能提高其治 疗的经济学特征。
以阿托伐他汀为代表的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类药物是临床上常用 的血脂调节药，近年来该类药物的抗菌活性屡见报告。JerwoodS等人的研究显示(JAntimicrobChemother.2008Feb；61(2):362-4)，辛伐他汀与氟伐他汀均具有一定的抗菌作用， 其中，前者对MSSA与MRSA的平均MIC分别为29.2与74.9mg/L，而相比之下，氟伐他汀的抗菌作用显著低于辛伐他汀。WelshAM等人报道(Pathology.2009；41(7):689-91)称阿托伐他 汀与瑞舒伐他汀也具有抗菌作用，但对MRSA与MSSA的MIC值均显著高于其用于调节血脂时的典型血药浓度。MasadehM(AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012May7；11:13)等人也报道了 阿托伐他汀、辛伐他汀与瑞舒伐他汀的抗菌作用，但其MIC值均>100mg/L，而且抗菌作用机 制与羟甲戊二酰辅酶A无关。
KrauthMT等人的研究证实(Allergy.2006Mar；61(3):281-8.)，阿托伐他汀与cerivastatin能 抑制抗IgE诱导的人肥大细胞的组胺释放。
奥利司他与西替利司他(cetilistat)是两种脂肪酶抑制剂类减重药物，由于脂肪酶在多种细 菌中均有表达并调控着细菌的生长与功能，因此奥利司他可能也具有一定的抗菌作用，本发 明人在试验室工作中也证明了这一点。
本发明人在实验室工作中还发现奥利司他与西替利司他也具有中度的组胺抑制作用.
本发明人的另一项前期研究发现，包括奥利司他与西替利司他在内的脂肪酶抑制剂与阿 托伐他汀等羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂在1:10～10:1的摩尔比范围内能产生协同的抑菌 作用与抗组胺释放作用。然而，由于奥利司他口服后生物利用度极低，而且溶解性极差，导致 其抑菌作用与抗组胺释放作用仅限于消化道内，从而大大限制了其应用。
药物共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceulicalingredient，API)和共晶形成物 (cocrystalformer，CCF)在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学 计量比结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，API是分子或离子型的 。CCF是生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及食品 添加剂等。一些API分子也可以作CCF，这类共晶中的两种API一般适应症类似或者是有协 同增效的作用，并且两者的有效浓度关系与共晶中两组分的化学计量比类似，所以共晶也提 供了一种制备复方药物的新方式。此外，共晶还能提高原API的溶解度与生物利用度等多个生 理指标。
目前现有技术中暂无脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂形成共晶产生协同 的抑菌作用与抗组胺作用的技术教导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共 晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物。所述的共晶复合物能产生协同的抑菌作用与抗组 胺作用。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一种由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶 抑制剂构成的共晶复合物，其特征在于，所述脂肪酶抑制剂是选自奥利司他与西替利司他中 的一种，所述的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、 氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀与匹伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。
一方面优选的，本发明所述共晶复合物中脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制 剂的摩尔比在0.329:1～3.097:1之间。
更优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
奥利司他与阿托伐他汀以2.858:1的摩尔比构成的共晶复合物，
奥利司他与瑞舒伐他汀以1.932:1的摩尔比构成的共晶复合物，
奥利司他与辛伐他汀以0.980:1的摩尔比构成的共晶复合物，
奥利司他与匹伐他汀以0.492:1的摩尔比构成的共晶复合物，
西替利司他与洛伐他汀以0.329:1的摩尔比构成的共晶复合物，
西替利司他与氟伐他汀以3.097:1的摩尔比构成的共晶复合物，
西替利司他与普伐他汀以2.059:1的摩尔比构成的共晶复合物。
进一步优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
奥利司他与阿托伐他汀以2.858:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线 粉末稍微图在34.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
奥利司他与瑞舒伐他汀以1.932:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线 粉末稍微图在29.1°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
奥利司他与辛伐他汀以0.980:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉 末稍微图在17.8°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
奥利司他与匹伐他汀以0.492:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉 末稍微图在29.2°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
西替利司他与洛伐他汀以0.329:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线 粉末稍微图在7.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
西替利司他与氟伐他汀以3.097:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线 粉末稍微图在18.5°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
西替利司他与普伐他汀以2.059:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线 粉末稍微图在13.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物。
最优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
奥利司他与阿托伐他汀以2.858:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图1所示的共 晶复合物，
奥利司他与瑞舒伐他汀以1.932:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图2所示的共 晶复合物，
奥利司他与辛伐他汀以0.980:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图3所示的共晶 复合物，
奥利司他与匹伐他汀以0.492:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图4所示的共晶 复合物，
西替利司他与洛伐他汀以0.329:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图5所示的共 晶复合物，
西替利司他与氟伐他汀以3.097:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图6所示的共 晶复合物，
西替利司他与普伐他汀以2.059:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图7所示的共 晶复合物。
本发明另一方面提供了含有如前所述共晶复合物的组合物。
优选的，本发明所述的组合物可制成口服或注射给药的药物制剂。
进一步优选的，本发明所述口服药物制剂是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的共晶复合物在制备用于治疗细菌性感染与/或过敏性疾 病的药物中的用途。
优选的，本发明所述的细菌性感染是由选自粘放线菌、脆弱拟杆菌、表皮短杆菌、艰难 梭菌、破伤风梭菌、甲型副伤寒沙门菌中的一种所致的感染。
本发明所述的共晶复合物能同时产生协同的抗菌作用与抗组胺释放作用。
说明书附图说明
图1是实施例1所得共晶复合物的X-射线粉末衍射图，
图2是实施例2所得共晶复合物的X-射线粉末衍射图，
图3是实施例3所得共晶复合物的X-射线粉末衍射图，
图4是实施例4所得共晶复合物的X-射线粉末衍射图，
图5是实施例5所得共晶复合物的X-射线粉末衍射图，
图6是实施例6所得共晶复合物的X-射线粉末衍射图，
图7是实施例7所得共晶复合物的X-射线粉末衍射图，
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实 施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普 通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
本发明以“·”连接脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂表示两者的共晶复合 物。
本发明所述的摩尔比均为共晶复合物中脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 的摩尔比。
1共晶复合物的制备
本发明参考ScottC.McKellar等人所披露的研磨法(CrystalGrowth&Design2014，14，5， 2422～2430)制备得到了本发明所述的共晶复合物。
具体的，取一定摩尔比的脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂置于球磨机内， 在室温下以30～60Hz的频率研磨15～60分钟。以产物熔距≤2℃作为标准，对球磨机频率与研 磨时间进行优化与筛选。
2共晶复合物的结构确证与表征
2.1共晶形成的确定与纯度的初步检测
若研磨的产物熔程低于2℃，则认为为已经形成单一的共晶复合物。
2.2共晶复合物中脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂摩尔比的测定
本发明采用1H-NMR(500Hz，CD3Cl)测定共晶复合物中脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅 酶A还原酶抑制剂的摩尔比，具体的，通过计算各种共晶复合物的1H-NMR图谱中特定吸收 峰对应的峰面积(X)占总峰面积(Y)的比例(r)计算所述的摩尔比(R)。
表2利用1H-NMR计算各共晶复合物中脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂摩尔 比的方法
1.3X-射线粉末衍射
使用日本理学株式会社X-射线粉末衍射仪MiniFlexⅡ，具体操作参数如表3。
表3 X-射线粉末衍射仪操作参数
仪器型号 RigakuMinfiFlexⅡ 发射靶 CuKα(1.5405A)
扫描速度 8°/min 扫描步长 0.02°
实施例1.奥利司他·阿托伐他汀共晶复合物的制备
取奥利司他148.719g与阿托伐他汀55.864g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min 的转速下研磨55min，收集产物，得192.915g微白色粉末，熔点为73.3～75.3℃。用乙醇重结 晶后得192.306g白色结晶型粉末，熔点为73.4～74.3℃，R值为2.858，其X-射线粉末衍射图 如图1所示。
实施例2.奥利司他·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
取奥利司他132.195g与瑞舒伐他汀64.205g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min 的转速下研磨35min，收集产物，得178.411g微白色粉末，熔点为160.0～162.0℃。用丙酮重 结晶后得177.975g白色结晶型粉末，熔点为162.9～163.9℃，R值为1.932，其X-射线粉末衍 射图如图2所示。
实施例3.奥利司他·辛伐他汀共晶复合物的制备
取奥利司他99.146g与辛伐他汀83.714g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的 转速下研磨60min，收集产物，得177.698g微白色粉末，熔点为180.5～182.5℃。用甲醇重结 晶后得177.252g白色结晶型粉末，熔点为180.4～181.4℃，R值为0.980，其X-射线粉末衍射 图如图3所示。
实施例4.奥利司他·匹伐他汀共晶复合物的制备
取奥利司他66.097g与匹伐他汀112.389g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min 的转速下研磨45min，收集产物，得177.852g微白色粉末，熔点为43.6～45.5℃。用乙腈重结 晶后得176.965g白色结晶型粉末，熔点为111.1～112.0℃，R值为0.492，其X-射线粉末衍射 图如图4所示。
实施例5.西替利司他·洛伐他汀共晶复合物的制备
取西替利司他40.129g与洛伐他汀121.392g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min 的转速下研磨30min，收集产物，得158.073g微白色粉末，熔点为126.3～128.3℃。用乙酸乙 酯重结晶后得157.307g白色结晶型粉末，熔点为127.9～128.8℃，R值为0.329，其X-射线粉 末衍射图如图5所示。
实施例6.西替利司他·氟伐他汀共晶复合物的制备
取西替利司他120.477g与氟伐他汀41.147g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min 的转速下研磨55min，收集产物，得159.271g微白色粉末，熔点为114.3～116.1℃。用异丙醇 重结晶后得158.954g白色结晶型粉末，熔点为114.1～115.1℃，R值为3.097，其X-射线粉末 衍射图如图6所示。
实施例7.西替利司他·普伐他汀共晶复合物的制备
取西替利司他107.091g与普伐他汀59.535g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min 的转速下研磨40min，收集产物，得157.108g微白色粉末，熔点为144.2～146.1℃。用乙醇重 结晶后得156.963g白色结晶型粉末，熔点为142.5～143.5℃，R值为2.059，其X-射线粉末衍 射图如图7所示。
试验例1脂肪酶抑制剂、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂与脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂共晶复合物的抗菌作用
采用滤纸片法分别测定脂肪酶抑制剂、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及脂肪酶抑制 剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共晶复合物对多种细菌的抑菌活性。具体的，用移液枪吸 取已经配制好的细菌混悬液(1×105/mL，制备方法:将供试菌种在斜面试管培养基上进行活化 [37±1℃，3天]，再利用接种环从斜面上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50mL无菌生理盐 水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放 过6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的 含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种质量浓度受试物甲醇溶液的滤纸片 (滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱 中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(IR)。
用抑制率(IR)对游离药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方 程推算出产生fa抑制时脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的浓度，分别为ICfa(A)与ICfa(B)值。对于共晶复合物，则用抑制率(IR)对共晶复合物脂肪酶抑制剂的浓度(μM)的对数 值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出fa抑制时共晶复合物内内的 脂肪酶抑制剂的浓度，即ICfa(mixA)，再根据R值，推算出fa抑制时共晶复合物内羟甲戊二酰 辅酶A还原酶抑制剂的浓度，即ICfa(mixB)。
根据下式计算产生fa抑制时的共晶复合物指数(CI)
当CI<1，即为协同作用，CI值越小，协同作用越强。
结果如表4～9所示。
表4脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共晶复合物对粘放线菌的协同抑菌作用
注：
a最高浓度是指抑制率进入平台期时受试物的最低浓度，对于共晶复合物而言，所述最高浓度 是指共晶复合物中脂肪酶抑制剂的最高浓度。
b所述斜率与截距代表IR-log(c)线性回归方程的斜率与截距。
c对于共晶复合物而言，ICfa代表ICfa(mixA).
表5～表10表头的定义与表4相同。
表5脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对脆弱拟杆菌的协同抑菌作用
表6脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对表皮短杆菌的协同抑菌作用
表7脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对艰难梭菌的协同抑菌作用
表8脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对破伤风梭菌的协同抑菌作用
表9脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对甲型副伤寒沙门菌的协同抑菌作用
试验例2脂肪酶抑制剂、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂及两种的共晶复合物抑制组胺释放 的效果
收集对数生长期的，RBL-2H3细胞，并将其浓度调整为8×104/mL，均匀接种于96孔板 中，每孔200μL细胞悬液，于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中培养24h，弃去培养基，每孔加入200mg/mL的吐温80(分散于PBS中)后再加入200μL受试物(脂肪酶抑制剂、羟 甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂分散于PBS 中)，同时设置试剂对照组，每孔加入200μLPBS，37℃孵育30min。孵育终止后，取出细胞 上清100μL置于测试荧光板中(多余的上清于-20℃冰箱中冻存，备用)，测试板各孔加入50μL、0.4mol/LNaOH后，立即加入0.1％邻苯二甲醛-甲醇溶液10μL，混匀，室温放置10min，加入50μL、0.5mol/LHCl终止反应，立即用酶标仪检测A值(入射波长360nm，发射波长450nm)， 所有受试物组计为A上清，溶剂对照组计为A本底。
96孔板中剩余的细胞用0.5％的Triton100-PBS溶液裂解，37℃孵育30min后，取细胞裂 解液100μL置于测试荧光板中(多余的裂解液于-20℃冰箱中冻存，备用)，测试板各孔加入 50μL、0.4mol/LNaOH后，立即加入0.1％邻苯二甲醛-甲醇溶液10μL，混匀，室温放置10min， 加入50μL、0.5mol/LHCl终止反应，混合均匀后立即用酶标仪检测A值(入射波长360nm， 发射波长450nm)，与前述的A上清值之和计为A上清+裂解，再根据下式计算各受试物的组胺释放 率T：
组胺释放率T(％)＝(A上清-A本底)/(A上清+裂解-A本底)×100
只采用吐温80重复上述试验，得吐温80的组胺释放率P，再根据下式计算各种受试物对 吐温80诱导的组胺释放的抑制率IR。
IR(％)＝(1-组胺释放率T/组胺释放率P)×100
用抑制率(IR)对药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推 算出产生fa抑制时脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的浓度，分别为ICfa(A)与 ICfa(B)值。对于共晶复合物，则用抑制率(IR)对共晶复合物中脂肪酶抑制剂的浓度(μM)的对数 值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出fa抑制时共晶复合物内的脂 肪酶抑制剂的浓度，即ICfa(mixA)，再根据共晶复合物中物质的量的比，推算出fa抑制时共晶 复合物内羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的浓度，即ICfa(mixB)。
根据下式计算产生fa抑制时的共晶复合物指数(CI)
当CI<1，即为协同作用，CI值越小，协同作用越强。
结果如表10所示。
表10
实施例8含有由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶复合物的口服固 体制剂的制备
处方(1000单位剂量)
制备方法
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％ 的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干 燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得胶 囊；
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％ 的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干 燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得颗粒剂；
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％ 的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干 燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，既得片剂。
实施例9含有脂肪酶抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共晶复合物的注射液的制备
处方(100支)
处方编号 共晶复合物来源 其他辅料
1. 实施例1 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
2. 实施例2 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
3. 实施例3 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
4. 实施例4 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
5. 实施例5 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
6. 实施例6 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
7. 实施例7 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
制备方法
取1.5g共晶复合物、处方量枸橼酸钠，加注射用水100mL溶解后用0.5mol/L枸橼酸调节pH 至5.0左右。灭菌，过滤，分装，即得。

Claims (10)

1.由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶复合物，其特征在于，所述的脂肪酶抑制剂是选自奥利司他与西替利司他中的一种，所述的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀与匹伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的共晶复合物，其特征在于，所述共晶复合物中脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的摩尔比在0.329:1～3.097:1之间。
3.根据权利要求2的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
奥利司他与阿托伐他汀以2.858:1的摩尔比构成的共晶复合物，
奥利司他与瑞舒伐他汀以1.932:1的摩尔比构成的共晶复合物，
奥利司他与辛伐他汀以0.980:1的摩尔比构成的共晶复合物，
奥利司他与匹伐他汀以0.492:1的摩尔比构成的共晶复合物，
西替利司他与洛伐他汀以0.329:1的摩尔比构成的共晶复合物，
西替利司他与氟伐他汀以3.097:1的摩尔比构成的共晶复合物，
西替利司他与普伐他汀以2.059:1的摩尔比构成的共晶复合物。
4.根据权利要求3的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
奥利司他与阿托伐他汀以2.858:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末稍微图在34.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
奥利司他与瑞舒伐他汀以1.932:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末稍微图在29.1°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
奥利司他与辛伐他汀以0.980:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末稍微图在17.8°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
奥利司他与匹伐他汀以0.492:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末稍微图在29.2°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
西替利司他与洛伐他汀以0.329:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末稍微图在7.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
西替利司他与氟伐他汀以3.097:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末稍微图在18.5°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
西替利司他与普伐他汀以2.059:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末稍微图在13.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物。
5.根据权利要求4的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
奥利司他与阿托伐他汀以2.858:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图1所示的共晶复合物，
奥利司他与瑞舒伐他汀以1.932:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图2所示的共晶复合物，
奥利司他与辛伐他汀以0.980:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图3所示的共晶复合物，
奥利司他与匹伐他汀以0.492:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图4所示的共晶复合物，
西替利司他与洛伐他汀以0.329:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图5所示的共晶复合物，
西替利司他与氟伐他汀以3.097:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图6所示的共晶复合物，
西替利司他与普伐他汀以2.059:1的摩尔比构成，而且X-射线粉末衍射图如图7所示的共晶复合物。
6.含有根据权利要求1～5中任意一项的共晶复合物的组合物。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成口服或注射给药的药物制剂。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述口服药物制剂是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的一种。
9.根据权利要求1～5中任意一项的共晶复合物或根据权利要求6～8中任意一项的组合物在在制备用于治疗细菌性感染与/或过敏性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于所述的细菌性感染是由选自粘放线菌、脆弱拟杆菌、表皮短杆菌、艰难梭菌、破伤风梭菌、甲型副伤寒沙门菌中的一种所致的感染。
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