CN110348089B - 基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，包括以下步骤：步骤1，实验穿透曲线拟合，将实验穿透曲线和层析操作参数代入层析机理模型中，拟合得到层析模型参数；步骤2，穿透曲线预测，将步骤1得到的层析模型参数、层析操作参数代入层析模型，计算得到不同流速与不同蛋白浓度下的一柱和双柱串联穿透曲线；步骤3，连续流层析的过程分析，将步骤2预测的穿透曲线和连续流基本操作参数代入连续流层析模型，得到过程产率和介质利用度等性能指标；步骤4，连续流层析的操作空间优化，基于特定的分离目标和要求，确定合适的过程产率和介质利用度，通过步骤3的分析，得到优化的连续流层析设计参数的操作空间。

Description

基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法

技术领域

本发明涉及生物化工和生物工程领域的蛋白层析分离技术，具体涉及一种基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法。

背景技术

连续制造工艺在石油化工、食品及化学工业中已得到广泛的应用，但是在生物技术领域，连续生产技术起步较晚，技术上不够成熟。近年来，一种新型的连续层析分离技术-多柱周期性逆流层析(multi-column periodic counter-current chromatography)，又称连续流层析，被成功应用于蛋白分离，特别是抗体药物生产的蛋白A亲和捕获过程。

连续流层析基本原理是通过双柱串联上样，使用第二根层析柱承接第一根层析柱穿透的蛋白，第一根层析柱在合适的穿透点终止上样，切换至第二根层析柱上样，第一根层析柱则进行洗脱和再生，多柱交替实现连续操作，从而提高过程产率和介质利用度，减少缓冲液消耗和设备规模。专利(US Patent 10099156 B2)描述了一种双柱串联上样的蛋白捕获方式。专利(US Patent 2012/0091063 A1)提出了一种三柱连续流设备，并将其应用于含有单克隆抗体和牛血清白蛋白的混合物分离。专利(US Patent 2017/0016864 A1)提出了多柱连续流蛋白捕获方式，其包括双柱和三柱的串联上样，并对过程进行了实验优化。

整体而言，多柱连续流层析过程复杂，可选择操作参数多，实验优化的工作量极大，若借助数学模型进行合理的过程表征和辅助设计，可以显著提高过程设计和优化的效率，减少实验摸索。虽然已有成熟的数学方法可以针对层析实验的穿透曲线进行拟合和预测，如Baur Daniel等(Biotechnol.J，2016，11：920-931)结合一般性速率模型(Generalrate model)和缩核模型(Shrinking core model)，对实验穿透曲线进行拟合得到机理参数，然后预测多流速和多浓度下的穿透曲线，从而辅助进行层析过程优化设计。然而，上述专利及论文中使用的层析模型和连续流模型的功能相对单一，缺乏对于不同连续流层析模式和不同操作条件的综合计算、比较和优化，在实际应用中存在许多局限。

发明内容

鉴于以上存在的技术问题，本发明用于提供一种基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，旨在对实验产生的穿透曲线进行拟合和精确预测，并基于连续流层析中多个控制参数分析其对过程产率和介质利用度的影响，结合层析机理模型，多种操作模式下的连续流层析模型形成高效综合的系统模型，辅助进行多柱连续流层析的过程分析和优化设计。

为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

一种基于层析机理模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，包括以下步骤：

步骤1，穿透曲线拟合，穿透曲线拟合，将实验操作参数代入层析机理模型中，拟合实验所得穿透曲线得到机理模型参数；

步骤2，穿透曲线预测，限定层析操作范围，将步骤1得到的机理模型参数和层析操作参数代入层析机理模型中，得到不同流速与不同蛋白浓度下的一柱和双柱串联穿透曲线。

步骤3，连续流层析的过程分析，将步骤2预测的穿透曲线和连续流基本操作参数代入连续流层析模型，得到连续流层析过程的设计参数和评估参数，分析连续流层析操作参数变化对多柱连续流层析的过程产率和介质利用度等性能指标的影响；

步骤4，连续流层析的操作空间优化，基于特定的分离目标和要求，确定合适的过程产率和介质利用度，通过步骤3的分析，得到优化的连续流层析设计参数的操作空间。

优选地，步骤1的穿透曲线拟合进一步包括如下步骤：

将实验操作参数以及层析机理模型特征模型参数初值代入层析机理模型中计算穿透曲线，并将计算结果与实验所得穿透曲线进行比较，改变层析模型参数使两者均方根误差达到最小，得到层析模型参数。

优选地，步骤2的穿透曲线预测进一步包括如下步骤：

设定层析操作流速和蛋白质浓度范围，在该范围之内产生层析操作参数矩阵，与步骤1得到的层析模型参数合并，代入层析模型中进行计算，预测得到不同流速和不同蛋白浓度下的一柱和双柱串联穿透曲线。

优选地，所述的连续流层析的过程分析包括如下步骤：

将预测的穿透曲线和连续流层析基本操作参数，代入连续流层析模型中，得到连续流层析的过程设计参数与流程安排方案；

将所得的连续流层析的过程设计参数与流程安排方案代入连续流层析的评估模型，计算得到多柱连续流层析的过程产率和介质利用度。

优选地，所述的连续流层析的操作空间优化包括如下步骤：

基于连续流层析的设计参数范围，生成参数矩阵，对矩阵内的所有参数点计算过程产率，得到过程产率矩阵，对矩阵进行线性插值，绘制在不同操作条件的过程产率分布图，用于连续流层析过程分析和优化；

基于连续流层析的设计参数范围，生成参数矩阵，对矩阵内的所有参数点计算介质利用度，得到介质利用度矩阵，对矩阵进行线性插值后，绘制在不同操作条件的介质利用度分布图，用于连续流层析过程分析和优化；

基于特定的分离目标，在过程产率分布图和介质利用度分布图中分别计算满足分离目标的连续流层析设计参数范围，将两个图的设计参数区域进行叠加，得到同时满足过程产率和介质利用度要求的连续流层析设计参数，并计算连续流层析过程的操作参数与流程安排方案。

优选地，所述的层析机理模型为考虑平行扩散的一般性速率模型。

优选地，所述的基于层析机理模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，所述的连续流层析模型为根据不同操作模式建立的连续流设计模型，连续流层析的评估参数主要包括过程产率和介质利用度，其中不同操作模式包括二柱、三柱、四柱、N柱，N＞4。

采用本发明具有如下的有益效果：

(1)采用通用的层析模型对于有限的实验穿透曲线数据进行拟合，得到模型参数可以预测不同流速和不同蛋白浓度下的穿透曲线，基于少量实验数据的基础上对于大范围的层析操作参数变化进行穿透曲线预测，提高优化过程的效率和可靠性；

(2)针对不同模式的连续流层析过程，包括二柱、三柱、四柱和N柱(N＞4)，提出各自的过程操作参数和设计参数，可实现不同多柱连续流层析模式的综合分析和比较，从而系统评价不同多柱连续流层析模式，优化多柱连续流层析的分离效果；

(3)基于层析模型的预测功能，可系统分析多个连续流层析的操作参数和设计参数变化对连续流层析分离性能的影响，得到过程产率分布图和介质利用度分布图，从而合理设计连续流层析操作的优化空间，显著提高多柱连续流层析的过程开发效率。

附图说明

图1为本发明实施例的基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法的步骤示意图；

图2为本发明的实例1中实验穿透曲线和模型拟合穿透曲线的比较

图3为本发明的实例2中两条穿透曲线示意图；

图4为本发明的实例3中双柱连续流层析的过程产率分布图；

图5为本发明的实例3中双柱连续流层析的介质利用度分布图；

图6为本发明的实例3中根据分离目标得到的连续流层析操作空间示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

参照图1，本发明实施例公开了一种基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，具体包括以下步骤：

步骤1，实验穿透曲线拟合，将实验穿透曲线和层析操作参数代入层析模型中，拟合穿透曲线，得到层析模型参数；

步骤2，穿透曲线预测，限定层析操作范围，将步骤1得到的层析模型参数和层析操作参数代入层析模型中，得到不同流速与不同蛋白浓度下的一柱和双柱串联穿透曲线；

步骤3，连续流层析的过程分析，将步骤2预测的穿透曲线和连续流基本操作参数代入连续流层析模型，得到连续流层析过程的设计参数和评估参数，分析连续流层析操作参数变化对多柱连续流层析的过程产率和介质利用度等性能指标的影响；

步骤4，连续流层析的操作空间优化，基于特定的分离目标和要求，确定合适的过程产率和介质利用度，通过步骤3的分析，得到优化的连续流层析设计参数的操作空间。

为了使本发明实施例的具体实施过程能得到更好的理解，以下将对以上步骤实施的具体过程进行进一步的具体描述。

具体应用实例中，层析机理模型为考虑平行扩散的一般性速率模型，其方程如下：

其中：c为层析柱内蛋白浓度，单位为mg/mL；c_p为介质颗粒内蛋白浓度，单位为mg/mL；c₀为上样蛋白浓度，单位为mg/mL；t为时间，单位为s；D_ax为柱内轴向扩散系数，单位为m²/s；x为柱内轴向距离，单位为m；u为空塔流速，单位为mL/min；ε为柱内的空隙率；ε_p为颗粒内的孔隙率；k_f为液膜传质系数，单位为m/s；r为颗粒内的径向距离，单位为m；r_p为颗粒半径，单位为m；q为固相蛋白浓度，单位为mg/mL；D_p为颗粒内液相扩散系数，单位为m²/s；D_s为颗粒内固相扩散系数，单位为m²/s；L为柱长，单位为m。

上述方程的边界条件为：

在t＝0时，c＝0，c_p＝0；

在x＝0处，

在x＝L处，

在r＝0处，

在r＝r_p处，

所用的蛋白吸附模型为Langmuir吸附等温线模型，其方程如下：

其中：Q_max为饱和吸附量，单位为mg/mL；k_d为解离平衡常数，单位为mg/mL。

具体应用实例中，在连续流层析设计模型的选取上，根据不同的连续流层析操作模式，例如二柱、三柱、四柱、N柱(N＞4)柱，建立不同的连续流设计模型，求取过程操作参数与流程安排方案。

(1)当为二柱连续流层析操作模式时，其关键操作参数有连接模式的上样时间和断开模式的上样流速，计算方法如下：

其中：T_C为连接模式的上样时间，单位为min；U_DC代表断开模式的上样流速，单位为mL/min；c₀为蛋白上样浓度，单位为mg/L；T_DC为断开模式的上样时间，单位为min；U_C为连接模式的上样流速，单位为mL/min；T_{1_1％}为一柱1％穿透点时间，单位为min；T_{1_s％}为一柱s％穿透点时间，单位为min；T_{2_1％}为二柱1％穿透点时间，单位为min；SF为安全因子。

(2)当为三柱连续流层析操作模式时，其关键操作参数有连接模式的上样时间和等待时间，计算方法如下：

T_wait＝T_C-T_RR，若T_C＞T_RR

T_wait＝2(T_RR-T_C)，若T_RR＞T_C

其中：T_CW代表连接模式的清洗时间，单位为min；T_wait为等待时间，单位为min；T_RR为洗脱清洗再生的总时间，单位为min；T_{1_1％′}为双柱串联上样时前柱1％穿透点时间，单位为min；T_{1_s％′}为双柱串联上样时前柱s％穿透点时间，单位为min；T_{2_1％′}为双柱串联上样时后柱1％穿透点时间，单位为min。

(3)当为四柱连续流层析操作模式时，其关键操作参照有连接模式的上样时间和等待时间，其中连接模式的上样时间与三柱计算方法相同，等待时间计算方法如下：

T_wait＝2T_C-T_RR+T_CW，若T_C＞(T_RR-T_CW)/2

T_wait＝2(T_RR-2T_C-T_CW)，若(T_RR-T_CW)/2＞T_C

(4)当为N(N＞4)柱连续流层析操作模式时，关键操作参数包括柱数、连接模式的上样时间和等待时间，其中连接模式的上样时间与三柱计算方法相同，柱数与等待时间计算方法如下：

T_wait＝(N-2)T_C+(N-3)T_CW-T_RR

其中符号几为向上取整。

具体应用实例中，对于连续流层析评估模型，评估参数主要包括过程产率和介质利用度，过程产率的计算公式如下：

其中P_C为连续流层析的过程产率，单位为g/L/min；U_C为连接模式的上样流速，单位为mL/min；T_DC为断开模式的上样时间，单位为min；CV为柱体积，单位为mL；T_cycle为运行一个循环回到初始状态所需要的总时间，单位为min。

介质利用度计算公式如下：

其中CU_C为连续流层析的介质利用度，单位为％；T_{1_95％}为一柱95％穿透时间点，单位为min。

通过以上设置的模型和参数，步骤1中，实验穿透曲线拟合的步骤主要包括以下：

(1)依据层析模型，模型参数包括传质相关参数(包括轴向扩散系数、液膜传质系数、颗粒内固相传质系数和颗粒内液相传质系数等)、吸附相关参数(包括饱和吸附量和解离平衡常数等)和操作相关参数(包括空塔流速与上样浓度等)；

(2)将穿透实验中的操作相关参数，赋予初值的传质相关参数和吸附相关参数代入层析机理模型中，采用正交配置法计算产生对应的穿透曲线。

(3)将模型计算所得穿透曲线与实验所得穿透曲线的均方根误差作为目标函数，使用内点法对吸附相关参数和传质相关参数进行拟合，得到目标函数最小时的参数，即拟合的层析模型参数。

具体应用实例中，通过设定的参数和模型，步骤2中，穿透曲线预测的步骤为：

(1)一柱穿透曲线预测：设定层析操作参数范围，在该范围内，将步骤1得到的层析模型参数和层析操作参数代入层析模型中，得到不同流速与不同蛋白浓度下的一柱穿透曲线；

(2)双柱串联穿透曲线预测：设定层析操作参数范围，在该范围内，将步骤1得到的层析模型参数和层析操作参数代入层析模型中，将一柱出口所得穿透曲线中随时间变化的蛋白浓度作为二柱的上样浓度，得到不同流速与不同蛋白浓度的双柱串联穿透曲线。

具体应用实例中，步骤3中连续流层析的过程分析包括如下步骤：

(1)将预测的穿透曲线、连续流层析基本操作参数(包括洗脱清洗再生时间、连接模式清洗的柱体积、安全因子等)和连续流设计参数(切换点选取、保留时间、上样蛋白浓度等)，代入上述连续流层析模型中，得到连续流层析过程的流程安排方案。

(2)评估参数计算步骤：将上一步骤中所得的连续流层析的设计参数与流程安排方案代入上述连续流层析的评估模型，计算得到多柱连续流层析的过程产率和介质利用度。

具体应用实例中，步骤4中，连续流层析的操作空间优化包括如下步骤：

(1)过程产率分布图：基于连续流层析的设计参数范围，生成参数矩阵，对矩阵内的所有参数点根据上述方法计算过程产率，得到过程产率矩阵，对矩阵进行线性插值，绘制在不同操作条件(包括保留时间、切换点、上样蛋白浓度)的过程产率分布图，用于连续流层析过程分析和优化。

(2)介质利用度分布图：基于连续流层析的设计参数范围，生成参数矩阵，对矩阵内的所有参数点根据上述方法计算介质利用度，得到介质利用度矩阵，对矩阵进行线性插值后，绘制在不同操作条件(包括保留时间、切换点、上样蛋白浓度)的介质利用度分布图，用于连续流层析过程分析和优化。

(3)连续流层析的参数优化：基于特定的分离目标(过程产率和介质利用度)，在过程产率分布图和介质利用度分布图中分别计算满足分离目标的连续流设计参数范围，将两个图的设计参数区域进行叠加，得到同时满足过程产率和介质利用度要求的连续流层析设计参数，并计算连续流层析过程的操作参数与流程安排方案。

进一步的，为了使本发明实施例的技术效果更为明显，以下结合数字和图例对发明实施过程列举说明。

实例1实验穿透曲线拟合

(1)实验穿透曲线

采用Purolite Life Sciences公司的Praesto Jetted A50介质进行IgG蛋白的穿透实验，流速为1mL/min，上样蛋白浓度为2mg/mL，达到95％以上穿透浓度后停止上样，上样蛋白总体积为90倍层析柱体积，得到实验穿透曲线。

(2)穿透曲线拟合过程

层析模型参数的初值为：轴向扩散系数3*10^-7m²/s，液膜传质系数18*10^-6m/s，颗粒内固相传质系数4*10^-13m²/s，颗粒内液相传质系数6*10^-12m²/s，饱和吸附量80mg/mL，解离平衡常数0.2mg/mL。实验操作相关参数为：流速1mL/min，上样蛋白浓度2mg/mL。

将模型参数初值和实验操作相关参数代入层析模型中，使用正交配置法产生穿透曲线，并和实验穿透曲线对比，以两者的均方根误差为目标函数，使用内点法求解目标函数的极小值，经过83次迭代后目标函数达到极小值0.011，得到拟合模型参数为：轴向扩散系数0.7*10^-7m²/s，液膜传质系数34*10^-6m/s，颗粒内固相传质系数0.6*10^-13m²/s，颗粒内液相传质系数4.5*10^-12m²/s，饱和吸附量124mg/mL，解离平衡常数0.13mg/mL。

图2为实验穿透曲线和拟合穿透曲线的比较。

实例2穿透曲线预测

(1)一柱穿透曲线预测

使用实例1Praesto Jetted A50介质穿透曲线拟合得到的层析模型参数：轴向扩散系数0.7*10^-7m²/s，液膜传质系数34*10^-6m/s，颗粒内固相传质系数0.6*10^-13m²/s，颗粒内液相传质系数4.5*10^-12m²/s，饱和吸附量124mg/mL，解离平衡常数0.13mg/mL。设定层析操作参数范围为流速0.33mL/min-3mL/min，浓度0.5mg/mL-5mg/mL。在该范围内，层析模型参数和操作参数代入层析模型中，计算得到不同流速和蛋白浓度下的一柱穿透曲线。

(2)双柱串联穿透曲线预测

将上述步骤(1)产生的一柱穿透曲线中随时间变化的蛋白浓度作为二柱的上样蛋白浓度，通过代入与一柱相同的层析模型参数和操作参数，计算得到二柱穿透曲线。例如流速为1.5mL/min、浓度为3mg/mL的一柱和双柱穿透穿透曲线预测结果如图3所示。

实例3连续流层析过程分析和操作空间优化

(1)连续流层析的过程分析

根据实例1Praesto Jetted A50介质、蛋白浓度C₀为3mg/mL、流速为1.5mL/min的穿透曲线进行连续流层析的过程设计，设计过程如下：

双柱连续流层析设计：连接模式的上样流速U_C与蛋白穿透实验相同(1mL/min)，断开模式的上样时间T_DC和层析柱进行洗脱、清洗和再生的总时间T_RR相同(26min)，连接模式清洗的柱体积为4CV，连接模式清洗的流速为1.5mL/min，可求得连接模式的清洗时间T_CW为2.6min。设安全因子SF为0.9，切换点s为80％，一柱达到1％穿透时间T_{1_1％}为6.5min，一柱达到s穿透时间T_{1_s％}为25.2min，二柱达到1％穿透时间T_{2_1％}为21.5min。通过下面两个公式对断开模式的上样流速U_DC和连接模式的上样时间T_C进行求解：

三柱连续流层析设计：T_{1_1％}，T_{1_s％}，T_{2_1％}，T_CW，T_RR的值和前文相同。

由于T_C＜T_RR，故T_wait＝2×(T_RR-T_C)＝26.0(min)

四柱连续流层析设计：T_C，T_CW，T_RR的值和前文相同。

T_C与三柱连续流层析过程相同。由于T_C＞(T_RR-T_CW)/2，故T_wait＝2T_C-T_RR+T_CW＝2.6(min)

N柱连续流层析设计：T_C，T_CW，T_RR的值和前文相同。

由公式

可得适用于四柱连续流层析系统。

(2)连续流层析的过程评估和操作空间优化

以双柱连续流层析为例，将上述求得的操作参数代入过程产率和介质利用度的计算公式，其中双柱运行一个周期的时间T_cycle为87.6min，一柱达到95％穿透的时间T_{1_95％}为33.2min，柱体积CV为1mL。可以得到：

将不同切换点参数(0.1、0.2、.....、0.9)和不同保留时间参数(0.33、0.5、1、1.5、2、2.5、3min)代入上述双柱连续流层析设计和评估方程，得到双柱连续流层析过程的过程产率矩阵和介质利用度矩阵。将矩阵进行线性插值，得到过程产率分布图和介质利用度图，见图4和图5所示。

当输入分离目标，如过程产率大于40g/L/h和介质利用度大于80％后，则可以根据分离目标，在上述两个等高线图中得到满足过程产率大于40g/L/h和介质利用度大于80％的交集，即合适的操作空间，如图6所示。

应当理解，本文所述的示例性实施例是说明性的而非限制性的。尽管结合附图描述了本发明的一个或多个实施例，本领域普通技术人员应当理解，在不脱离通过所附权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，可以做出各种形式和细节的改变。

Claims (4)

1.一种基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，实验穿透曲线拟合，将实验穿透曲线和层析操作参数代入层析模型中，拟合穿透曲线，得到层析模型参数；

步骤2，穿透曲线预测，限定层析操作范围，将步骤1得到的层析模型参数和层析操作参数代入层析模型中，得到不同流速与不同蛋白浓度下的一柱和双柱串联穿透曲线，所述的层析模型为考虑平行扩散的一般性速率模型；

步骤3，连续流层析的过程分析，将步骤2预测的穿透曲线和连续流层析操作参数代入连续流层析模型，得到连续流层析过程的设计参数和评估参数，分析连续流层析操作参数变化对包括多柱连续流层析的过程产率和介质利用度的性能指标的影响，所述的连续流层析模型为根据不同操作模式建立的连续流设计模型，连续流层析的评估参数包括过程产率和介质利用度，其中不同操作模式包括二柱、三柱、四柱、N柱，N＞4，

所述的连续流层析操作参数，对于二柱连续流层析是连接模式的上样时间和断开模式的上样流速，对于三柱以上连续流层析是柱数和连接模式的上样时间，

当为二柱连续流层析操作模式时，连接模式的上样时间和断开模式的上样流速计算方法如下：

其中：T_C为连接模式的上样时间，单位为min；U_DC代表断开模式的上样流速，单位为mL/min；c(t)为时间t时对应的蛋白上样浓度，单位为mg/mL；c₀为蛋白上样浓度，单位为mg/mL；U_C为连接模式的上样流速，单位为mL/min；T_DC为断开模式的上样时间，单位为min；T_{1_1％}为一柱1％穿透点时间，单位为min；T_{1_s％}为一柱s％穿透点时间，单位为min；T_{2_1％}为二柱1％穿透点时间，单位为min；SF为安全因子；

当为三柱以上连续流层析操作模式时，柱数和连接模式的上样时间计算方法如下：

其中：N为连续流层析的柱数；T_CW代表连接模式的清洗时间，单位为min；T_RR为洗脱清洗再生的总时间，单位为min；T_1-1％′为双柱串联上样时前柱1％穿透点时间，单位为min；T_{1_s％′}为双柱串联上样时前柱s％穿透点时间，单位为min；T_{2_1％′}为双柱串联上样时后柱1％穿透点时间，单位为min；

步骤4，连续流层析的操作空间优化，基于分离目标和要求，确定过程产率和介质利用度，通过步骤3的分析，得到优化的连续流层析设计参数的操作空间，具体为：

基于连续流层析的设计参数范围，生成参数矩阵，对矩阵内的所有参数点计算过程产率，得到过程产率矩阵，对矩阵进行线性插值，绘制在不同操作条件的过程产率分布图，用于连续流层析过程分析和优化；

基于连续流层析的设计参数范围，生成参数矩阵，对矩阵内的所有参数点计算介质利用度，得到介质利用度矩阵，对矩阵进行线性插值后，绘制在不同操作条件的介质利用度分布图，用于连续流层析过程分析和优化；

基于分离目标，在过程产率分布图和介质利用度分布图中分别计算满足分离目标的连续流层析设计参数范围，将两个图的设计参数区域进行叠加，得到同时满足过程产率和介质利用度要求的连续流层析设计参数，并计算连续流层析过程的操作参数与流程安排方案。

2.如权利要求1所述的基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，步骤1的实验穿透曲线拟合进一步包括如下步骤：

将穿透曲线实验操作参数以及层析模型参数的初始值代入层析模型中，计算穿透曲线，并将计算结果与实验所得穿透曲线进行比较，改变层析模型参数使两者均方根误差达到最小，得到层析模型参数，实现穿透曲线的拟合。

3.如权利要求1所述的基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，步骤2的穿透曲线预测进一步包括如下步骤：

设定层析操作流速和蛋白质浓度范围，在层析操作流速和蛋白质浓度范围之内产生层析操作参数矩阵，与步骤1得到的层析模型参数合并，代入层析模型中进行计算，预测得到不同流速和不同蛋白浓度下的一柱和双柱串联穿透曲线。

4.如权利要求1所述的基于层析模型实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，所述的连续流层析的过程分析包括如下步骤：

将预测的穿透曲线和连续流层析操作参数，代入连续流层析模型中，得到连续流层析的过程设计参数与流程安排方案；

将所得的连续流层析的过程设计参数与流程安排方案代入连续流层析的评估模型，计算得到多柱连续流层析的过程产率和介质利用度。

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