CN110343131A - 一种硫代磷脂化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫代磷脂化合物及其制备方法，其制备步骤如下：1)1‑正烯烃10～12毫摩尔、1‑巯基正烷酸10毫摩尔溶于溶剂二氯甲烷中，加入0.05～0.5毫摩尔2,2‑二甲氧基‑2‑苯基苯乙酮引发点击反应，反应完成后，用硅胶柱色谱分离纯化得到硫代烷酸；2)上述硫代烷酸产物溶于二氯甲烷中，加入N,N'‑羰基二咪唑活化0.5～4小时；加入1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯和甘油磷酸胆碱的二甲亚砜混合溶液，反应完成后，分离纯化得到白色固体产物硫代烷酸甘油磷酸胆碱。本发明提供的硫代磷脂化合物结构中含有易于氧化的硫醚键，在氧化性介质中快速氧化变性，具有更好的亲水性。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫代磷脂化合物及其制备方法，属于磷脂化合物技术领域。
背景技术
磷脂是一类重要的表面活性剂，也是制备脂质体、纳米胶束、微乳液、固体脂质纳米粒等药物载体的重要材料。普通磷脂的降解依赖于酯键的水解，导致组装纳米载体不易裂解。常见的磷脂均没有特殊的功能，限制了它的应用范围，尤其是无法构建功能纳米颗粒。
炎症组织、肿瘤组织特别是肿瘤细胞内过氧自由基浓度远高于正常组织，利用其微环境可以促进含有氧化敏感键的分子氧化导致亲水性增强或载体裂解。
鉴于上述，需要发明一种具有氧化敏感功能的磷脂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫代磷脂化合物及其制备方法，所述磷脂化合物具有氧化敏感功能，是一种含有硫醚键的氧化响应磷脂化合物。
本发明的技术方案是提供了一种硫代磷脂化合物，该磷脂化合物的结构通式如式1：
式中，m是2～9的正整数，n是5～15的正整数。
本发明还提供了一种硫代磷脂化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)、将1-正烯烃10～12毫摩尔、1-巯基正烷酸10毫摩尔溶于100-150毫升二氯甲烷中，加入0.05～0.5毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，在20～50℃下光照引发点击化学反应1～6小时，旋蒸除去二氯甲烷，用硅胶柱色谱分离纯化得到硫代烷酸，
2)、上述硫代烷酸溶于50毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑活化0.5～4小时；加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和甘油磷酸胆碱的二甲亚砜混合溶液20-40毫升；在20～60℃搅拌反应3～24小时；反应完成后，分离纯化得到白色固体产物硫代烷酸甘油磷酸胆碱。
其中：
步骤2)中所述的硫代烷酸、N,N'-羰基二咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和甘油磷酸胆碱的摩尔比为2:1～3:1～1.5:0.5～1.5。
步骤2)中所述分离纯化得到产物硫代烷酸甘油磷酸胆碱，是指向反应完成后的反应液中加入蒸馏水溶解，然后加入二氯甲烷萃取，萃取液浓缩后用柱色谱分离纯化。
本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优势：本发明提供的硫代磷脂化合物结构中含有易于氧化的硫醚键，在氧化性介质中快速氧化变性，具有更好的亲水性。
附图说明
图1是本发明中硫代磷脂化合物合成路线图；
图2是本发明中双-正十四烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱14S3-PC经过氧化氢氧化后产物的高分辨质谱图；
图3是本发明中双-正十四烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱14S3-PC经过氧化氢氧化前后的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合说明书附图和实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，实施例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实施例。
一种硫代磷脂化合物，该磷脂化合物的结构通式如式1：
式中，m是2～9的正整数，n是5～15的正整数。
其制备方法包括如下步骤(部分双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱合成路线如图1所示)：
1)、将1-正烯烃10～12毫摩尔、1-巯基正烷酸10毫摩尔溶于100毫升二氯甲烷中，加入0.05～0.5毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，在20～50℃下光照引发点击化学反应1-6小时，旋蒸除去二氯甲烷，用硅胶柱色谱分离纯化得到硫代烷酸；
2)、上述硫代烷酸溶于50毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑活化0.5～4小时，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和甘油磷酸胆碱的二甲亚砜混合溶液30毫升，在20～60℃搅拌反应3～24小时；反应完成后，分离纯化得到白色固体产物硫代烷酸甘油磷酸胆碱；其中，硫代烷酸、N,N'-羰基二咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和甘油磷酸胆碱的摩尔比为2:1～3:1～1.5:0.5～1.5。
以下为制备过程中使用的部分试剂代号：
CDI N,N'-羰基二咪唑，
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，
GPC 甘油磷酸胆碱，
DMPA 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，
双-正烷基硫代正烷酸甘油磷酸胆碱产物记为XSY-PC，如：双-正癸烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱记为10S3-PC。
实施例1
双-正癸烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱：
一种磷脂化合物，该化合物为双-正癸烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱(合成路线见图1，式中m取2、n取9)，其结构为：
其制备步骤如下：
1)、1-癸烯10毫摩尔、1-巯基丙酸10毫摩尔溶于溶剂100毫升二氯甲烷中，加入0.05毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)，室温下365纳米紫外光照引发点击化学反应1小时，蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，体积比20/1)分离纯化得到硫代烷酸；
2)、上述硫代烷酸溶于100毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑20毫摩尔活化1小时，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯10毫摩尔和甘油磷酸胆碱5毫摩尔的30毫升二甲亚砜混合溶液，室温搅拌反应24小时；反应完成后，柱色谱分离纯化得到白色固体产物双-正癸烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱2.1克，记为10S3-PC。
实施例2
双-正十二烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱：
一种磷脂化合物，该化合物为双-正十二烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱(合成路线见图1，式中m取2、n取11)，其结构为：
其制备步骤如下：
1)、1-十二烯12毫摩尔、1-巯基丙酸10毫摩尔溶于溶剂150毫升二氯甲烷中，加入0.05毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下365纳米紫外光照引发点击化学反应2小时，蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，体积比20/1)分离纯化得到硫代烷酸；
2)、上述硫代烷酸产物溶于150毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑20毫摩尔活化1小时，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯10毫摩尔和甘油磷酸胆碱5毫摩尔的40毫升二甲亚砜混合溶液，室温搅拌反应12小时；反应完成后，柱色谱分离纯化得到白色固体产物双-正十二烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱2.9克，记为12S3-PC。
实施例3
双-正十四烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱：
一种磷脂化合物，该化合物为双-正十四烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱(合成路线见图1，式中m取2、n取13)，其结构为：
其制备步骤如下：
1)、1-十四烯12毫摩尔、1-巯基丙酸10毫摩尔溶于溶剂150毫升二氯甲烷中，加入0.5毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下365纳米紫外光照引发点击化学反应2小时，蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，体积比20/1)分离纯化得到硫代烷酸；
2)、上述硫代烷酸溶于150毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑30毫摩尔活化1小时，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯10毫摩尔和甘油磷酸胆碱8毫摩尔的40毫升二甲亚砜混合溶液，室温搅拌反应6小时；反应完成后，柱色谱分离纯化得到白色固体产物双-正十二烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱3.5克，记为14S3-PC。
实施例4
对实施例1～3制备得到的双-正烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱，采用芘荧光探针法测量双-烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱的临界胶束浓度(CMC)，结果见下表；采用示差量热扫描测量其热性质(升温速度5℃/min，温度范围-30℃至80℃)，得到相变温度Tc列于表1中。
表1、双-正烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱的临界胶束浓度(CMC)和相变温度(Tc)
| 硫代磷脂 | CMC/μgmL<sup>-1</sup> | T<sub>c</sub>/℃ |
| 10S3-PC | 3.39 | 16.13 |
| 12S3-PC | 2.14 | 33.25 |
| 14S3-PC | 0.83 | 46.02 |
实施例5
双-正癸烷基硫代己酸甘油磷酸胆碱：
一种磷脂化合物，该化合物为双-正癸烷基硫代己酸甘油磷酸胆碱，其结构为：
其制备步骤如下：
1)、1-癸烯11毫摩尔、ω-巯基己酸10毫摩尔溶于溶剂100毫升二氯甲烷中，加入0.1毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下365纳米紫外光照引发点击化学反应6小时，蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，体积比10/1)分离纯化得到硫代烷酸；
2)、上述硫代烷酸溶于100毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑20毫摩尔活化1小时，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯10毫摩尔和甘油磷酸胆碱5毫摩尔的20毫升二甲亚砜混合溶液，室温搅拌反应24小时；反应完成后，柱色谱分离纯化得到白色固体产物双-正癸烷基硫代己酸甘油磷酸胆碱2.4克，记为10S6-PC。
实施例6
双-正己烷基硫代癸酸甘油磷酸胆碱：
一种磷脂化合物，该化合物为双-正己烷基硫代癸酸甘油磷酸胆碱，其结构为：
其制备步骤如下：
1)、1-己烯11毫摩尔、ω-巯基癸酸10毫摩尔溶于溶剂100毫升二氯甲烷中，加入0.1毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下365纳米紫外光照引发点击化学反应6小时，蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，体积比10/1)分离纯化得到硫代烷酸；
2)、上述硫代烷酸溶于100毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑20毫摩尔活化1小时，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯10毫摩尔和甘油磷酸胆碱5毫摩尔的20毫升二甲亚砜混合溶液，室温搅拌反应24小时；反应完成后，柱色谱分离纯化得到白色固体产物双-正己烷基硫代癸酸甘油磷酸胆碱2.4克，记为6S10-PC。
实施例7
双-正己烷基硫代己酸甘油磷酸胆碱：
一种磷脂化合物，该化合物为双-正己烷基硫代己酸甘油磷酸胆碱，其结构为：
其制备步骤如下：
1)、1-己烯11毫摩尔、ω-巯基己酸10毫摩尔溶于溶剂100毫升二氯甲烷中，加入0.1毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下365纳米紫外光照引发点击化学反应6小时，蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，体积比10/1)分离纯化得到硫代烷酸；
2)、上述硫代烷酸溶于100毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑20毫摩尔活化1小时，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯10毫摩尔和甘油磷酸胆碱5毫摩尔的20毫升二甲亚砜混合溶液，室温搅拌反应24小时；反应完成后，柱色谱分离纯化得到白色固体产物双-正己烷基硫代己酸甘油磷酸胆碱2.6克，记为6S6-PC。
实施例8
双-正十六烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱：
一种磷脂化合物，该化合物为双-正十六烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱(合成路线见图1，式中m取2、n取15)，其结构为：
其制备步骤如下：
1)、1-十六烯12毫摩尔、1-巯基丙酸10毫摩尔溶于溶剂150毫升二氯甲烷中，加入0.5毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下365纳米紫外光照引发点击化学反应2小时，蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，体积比20/1)分离纯化得到硫代烷酸；
2)、上述硫代烷酸溶于150毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑30毫摩尔活化1小时，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯10毫摩尔和甘油磷酸胆碱8毫摩尔的40毫升二甲亚砜混合溶液，60摄氏度下搅拌反应24小时；反应完成后，柱色谱分离纯化得到白色固体产物双-正十二烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱3.2克，记为16S3-PC。
实施例9
双-正十四烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱的氧化敏感性：
将实施例3制备得到的双-正十四烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱14S3-PC的水溶液9毫升(浓度2mg/mL)，加入过氧化氢水溶液1毫升使其终浓度达到20mM，37℃下共孵育24小时；冻干，少许固体溶于氘代二甲亚砜，用1H-NMR测量；另取少许固体用高分辨质谱进行分析，结果见图2。
由高分辨质谱图2可见，858.52和880.50分别对应于14S3-PC硫醚氧化为亚砜的分子离子峰的理论值858.53(m/z[M+H]+)和880.52(m/z[M+Na]+)。
双-正十四烷基硫代丙酸甘油磷酸胆碱14S3-PC氧化前后的1H-NMR图见图3a和b；结果显示，氧化前与硫相连的亚甲基氢的化学位移为2.60ppm(位置1)，氧化后移动到3.03ppm(位置1’)，这是因为硫醚氧化为亚砜所致；结果表明，14S3-PC经H2O2氧化成为亚砜结构，见图3，亲水性提高。因此，14S3-PC具有氧化敏感性。
上述实施例仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和等同替换，这些对本发明权利要求进行改进和等同替换后的技术方案，均落入本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种硫代磷脂化合物，其特征在于：该磷脂化合物的结构通式如式1：
式中，m是2～9的正整数，n是5～15的正整数。
2.如权利要求1所述的一种硫代磷脂化合物的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：
1)、将1-正烯烃10～12毫摩尔、1-巯基正烷酸10毫摩尔溶于100-150毫升二氯甲烷中，加入0.05～0.5毫摩尔2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，在20～50℃下光照引发点击化学反应1～6小时，旋蒸除去二氯甲烷，用硅胶柱色谱分离纯化得到硫代烷酸；
2)、将上述得到的硫代烷酸溶于50毫升二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑活化0.5～4小时；再加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和甘油磷酸胆碱的二甲亚砜混合溶液20-40毫升，在20～60℃下搅拌反应3～24小时；反应完成后，分离纯化得到白色固体产物的硫代烷酸甘油磷酸胆碱。
3.如权利要求2所述的一种硫代磷脂化合物的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的硫代烷酸、N,N'-羰基二咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和甘油磷酸胆碱的摩尔比为2:1～3:1～1.5:0.5～1.5。
4.如权利要求2所述的一种硫代磷脂化合物的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述分离纯化得到的产物硫代烷酸甘油磷酸胆碱，是指向反应完成后的反应液中加入蒸馏水溶解，然后加入二氯甲烷萃取，萃取液浓缩后用柱色谱分离纯化。
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