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CN110325517B - 螺环类化合物及其应用 - Google Patents

螺环类化合物及其应用 Download PDF

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CN110325517B
CN110325517B CN201880014182.4A CN201880014182A CN110325517B CN 110325517 B CN110325517 B CN 110325517B CN 201880014182 A CN201880014182 A CN 201880014182A CN 110325517 B CN110325517 B CN 110325517B
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吴凌云
尹军
黎健
陈曙辉
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Nanchang Hongyi Pharmaceutical Co Ltd
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Medshine Discovery Inc
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Abstract

本发明涉及一系列三环类化合物及其作为1‑磷酸鞘氨醇1亚型(S1P1)的受体激动剂的应用，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

螺环类化合物及其应用
相关申请的引用
本申请要求于2017年02月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201710113078.8号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本发明涉及一系列三环类化合物及其作为1-磷酸鞘氨醇1亚型(S1P1)的受体激动剂的应用，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
技术背景
1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一种多效性脂质介体，具有广谱生理活性，包括细胞增殖，存活，淋巴细胞运输，细胞骨架组织和形态发生。鞘氨醇由酶神经酰胺催化，从神经酰胺释放。在鞘氨醇激酶催化下，鞘氨醇发生磷酸化，产生1-磷酸鞘氨醇(S1P)，并与1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)作用，产生生理活性。
1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)，也被称为内皮细胞分化基因1(EDG1)，是一种G蛋白偶联受体，属于内皮细胞分化基因(EDG)受体家族,是由S1PR1基因编码的蛋白质。1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)包括五个亚型(S1PR1-5)，其中1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)在内皮细胞膜上分布丰富。和其他G蛋白偶联受体一样，S1PR1从细胞外检测其配体，并激活细胞内信号通路，以导致细胞应答。
1-磷酸鞘氨醇(S1P)在人体中非常重要的，它主要调节血管系统和免疫系统。小分子S1P1激动剂和抑制剂模拟1-磷酸鞘氨醇(S1P)与受体结合机理，在其信号系统中被证明有重要的生理学作用。1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动会扰乱淋巴细胞运输，将淋巴细胞隔绝在淋巴结和其他二级淋巴器官中，从而导致快速可逆的淋巴细胞减少症。临床研究证明淋巴细胞隔离降低炎症或者自身免疫性疾病反应，对免疫调节是至关重要的。
目前，1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动剂的公开体内药效研究用于治疗或预防自身免疫疾病。发现和应用新型1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)激动剂具有广阔的前景。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002908913230000021
其中，
R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或C1-6杂烷基；
R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或C1-6杂烷基；
T选自N或CH；
片段
Figure GDA0002908913230000022
选自：
Figure GDA0002908913230000023
片段
Figure GDA0002908913230000024
选自：
Figure GDA0002908913230000025
Figure GDA0002908913230000026
环B选自苯基或5～6元杂芳基；
m选自1或2；
n选自0、1、2或3；
R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH，或选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基；
所述C1-6杂烷基、5～6元杂芳基之“杂”分别独立地选自N、O、S、NH、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
杂原子或杂原子团的数目选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、Me、Et、N(CH3)2、
Figure GDA0002908913230000031
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷基-S(＝O)2-。
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002908913230000032
Figure GDA0002908913230000033
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、
Figure GDA0002908913230000034
Figure GDA0002908913230000035
本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：C1-4烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-NHC1-3烷基、C1-3烷基-NHC(＝O)-C1-3烷基。
本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002908913230000036
本发明的一些方案中，上述R2选自：
Figure GDA0002908913230000037
Figure GDA0002908913230000038
本发明的一些方案中，上述结构单元环
Figure GDA0002908913230000039
选自：
Figure GDA00029089132300000310
Figure GDA0002908913230000041
本发明的一些方案中，上述环B选自：1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑、吡嗪基、噻唑基、噁唑基或嘧啶基。
本发明的一些方案中，上述环B选自：
Figure GDA0002908913230000042
Figure GDA0002908913230000043
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002908913230000044
选自：
Figure GDA0002908913230000045
Figure GDA0002908913230000046
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002908913230000047
选自：
Figure GDA0002908913230000048
Figure GDA0002908913230000049
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002908913230000051
选自：
Figure GDA0002908913230000052
Figure GDA0002908913230000053
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002908913230000054
选自：
Figure GDA0002908913230000055
Figure GDA0002908913230000056
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、Me、Et、N(CH3)2、
Figure GDA00029089132300000513
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷基-S(＝O)2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002908913230000059
Figure GDA00029089132300000510
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、
Figure GDA00029089132300000511
Figure GDA00029089132300000512
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：C1-4烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-NHC(＝O)-C1-3烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002908913230000061
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自：
Figure GDA0002908913230000062
Figure GDA0002908913230000063
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元环
Figure GDA0002908913230000064
选自：
Figure GDA0002908913230000065
Figure GDA0002908913230000066
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自：1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑、吡嗪基、噻唑基、噁唑基或嘧啶基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自：
Figure GDA0002908913230000067
Figure GDA0002908913230000068
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002908913230000069
选自：
Figure GDA00029089132300000610
Figure GDA00029089132300000611
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA00029089132300000612
选自：
Figure GDA00029089132300000613
Figure GDA0002908913230000071
Figure GDA0002908913230000072
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002908913230000073
选自：
Figure GDA0002908913230000074
Figure GDA0002908913230000075
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GDA0002908913230000076
选自：
Figure GDA0002908913230000077
Figure GDA0002908913230000078
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002908913230000081
其中，n、R1和R2如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002908913230000082
其中，R1和R2如上述所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002908913230000091
Figure GDA0002908913230000101
Figure GDA0002908913230000111
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002908913230000112
Figure GDA0002908913230000121
Figure GDA0002908913230000131
Figure GDA0002908913230000141
Figure GDA0002908913230000151
Figure GDA0002908913230000161
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量上述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或者上述组合物在制备治疗S1P1受体相关药物上的应用。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002908913230000162
其中，
R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或C1-6杂烷基；
R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-6环烷基；
T选自N或CH；
片段
Figure GDA0002908913230000163
选自：
Figure GDA0002908913230000164
片段
Figure GDA0002908913230000171
选自：
Figure GDA0002908913230000172
Figure GDA0002908913230000173
环B选自苯基或5～6元杂芳基；
m选自1或2；
n选自0、1、2或3；
R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH，或选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基；
所述C1-6杂烷基、5～6元杂芳基之“杂”分别独立地选自N、O、S、NH、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
杂原子或杂原子团的数目选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、Me、Et、N(CH3)2、
Figure GDA0002908913230000174
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷基-S(＝O)2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002908913230000175
Figure GDA0002908913230000176
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、
Figure GDA0002908913230000177
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自任选被1、2或3个R取代的：C1-4烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NHC(＝O)-C1-3烷基-或C3-6环烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GDA0002908913230000181
Figure GDA0002908913230000182
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自：
Figure GDA0002908913230000183
Figure GDA0002908913230000184
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元环
Figure GDA0002908913230000185
选自：
Figure GDA0002908913230000186
Figure GDA0002908913230000187
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑、吡嗪基、噻唑基、噁唑基或嘧啶基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：
Figure GDA0002908913230000188
Figure GDA0002908913230000189
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure GDA0002908913230000191
选自：
Figure GDA0002908913230000192
Figure GDA0002908913230000193
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure GDA0002908913230000194
选自：
Figure GDA0002908913230000195
Figure GDA0002908913230000196
Figure GDA0002908913230000197
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure GDA0002908913230000198
选自：
Figure GDA0002908913230000199
Figure GDA00029089132300001910
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure GDA0002908913230000201
选自：
Figure GDA0002908913230000202
Figure GDA0002908913230000203
Figure GDA0002908913230000204
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002908913230000205
其中，n、R1和R2如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002908913230000206
Figure GDA0002908913230000211
其中，R1和R2如上述所定义。
本发明还提供了下式所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002908913230000212
Figure GDA0002908913230000221
Figure GDA0002908913230000231
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GDA0002908913230000241
Figure GDA0002908913230000251
Figure GDA0002908913230000261
Figure GDA0002908913230000271
Figure GDA0002908913230000281
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或者上述组合物在制备治疗S1P1受体相关药物上的应用。
技术效果：
本发明合成了式(I)化合物及其互变异构体，获得一类新的S1P1受体激动剂。该类化合物可降低循环系统中淋巴细胞数量，用于治疗相关自身免疫疾病。同时，本发明化合物的活性更好，药代动力学更优，具有良好成药性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure GDA0002908913230000301
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure GDA0002908913230000302
表示楔形键或虚线键
Figure GDA0002908913230000303
用
Figure GDA0002908913230000304
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure GDA0002908913230000321
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GDA0002908913230000322
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GDA0002908913230000323
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GDA0002908913230000324
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
Figure GDA0002908913230000382
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
实施例1
Figure GDA0002908913230000381
Figure GDA0002908913230000391
第一步
将化合物1-1(40.6g，192mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈溶于乙二醇单甲醚(1.30L)和乙醇(69.0mL)中，在0℃下将叔丁醇钾(23.7g，212mmol)加入到反应液中。反应液在16℃搅拌反应15小时。向反应液中加入水(1L)，用乙酸乙酯(800mL x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到化合物1-2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，4.21(t，J＝8.4Hz，1H)，3.22-3.07(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.47-2.33(m，1H)。
第二步
将化合物1-2(16.8g，75.7mmol)溶于无水四氢呋喃(160mL)中，在-78℃将二异并基氨基锂(2M，49.2mL)滴加到反应体系中，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入溴乙酸甲酯(16.2g，106mmol，10.0mL)，反应液在16℃下搅拌反应16小时。向反应液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(500mL x1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝50：1到40：1)得到化合物1-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.06(m，1H)，3.68(s，3H)，3.06-2.88(m，3H)，2.75-2.63(m，2H)，2.45-2.34(m，1H)。
第三步
将化合物1-3(14.2g，48.3mmol)溶于甲醇(400mL)和水(4.00mL)，在-20℃下分批将二氯化钴(25.1g，193mmol)和硼氢化钠(3.65g，96.6mmol)加入到反应液中。反应液在-20-0℃下反应4小时。反应液过滤后，向滤液中加入水(400mL)。用乙酸乙酯(400mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(600mL x 1)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物1-4。粗品未经过纯化直接用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+298和300，实测值298和300。
第四步
将化合物1-4(12.0g，40.1mmol)溶于甲醇(120mL)中。向反应液中加入氢氧化钠(3.21g，80.3mmol)。反应液在16℃下反应15小时。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(500mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3：1到0：1)得到化合物1-5。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，3.31-3.29(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.34-1.94(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+266和268，实测值266和268。
第五步
将化合物1-5(8.33g，27.2mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(85.0mL)中，在0℃下分批加入钠氢(2.17g，54.4mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入化合物1-6(13.0g，54.4mmol)，反应液在16℃下搅拌反应16小时。向反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(400mL x 1)，无水硫酸钠(20g)干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物1-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，3.74(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60-3.53(m，2H)，3.41(t，J＝5.2Hz，2H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66-2.47(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+424和426，实测值424和426。
第六步
将化合物1-7(5.00g，10.6mmol)溶于乙腈(130mL)中，向反应液中加入氰化锌(3.75g，31.9mmol)、三(双亚苄基丙酮)双钯(1.95g，2.13mmol)和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(2.03g，4.26mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液冷至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL x 3)洗涤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝8：1到2：1)，得到化合物1-8。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6，1H)，7.33-7.28(m，1H)，3.79(t，J＝5.2Hz，2H)，3.64(d，J＝0.8Hz，2H)，3.53-3.41(m，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.37-2.20(m，2H)，0.86(s，9H)，0.00(s，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+371，实测值371。
第七步
将化合物1-8(2.70g，7.29mmol)溶于无水乙醇(70.0mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(1.52g，21.9mmol)和三乙胺(2.95g，29.2mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌15小时。反应液减压浓缩，然后加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物1-9。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.24-7.17(m，2H)，4.81(s，2H)，3.74(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.41(t，J＝5.2Hz，2H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70-2.46(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+404，实测值404。
第八步
将化合物1-10(38.8mg，0.248mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(67.0mg，0.496mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(71.3mg，0.372mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。然后向反应液中加入化合物1-9(100mg，0.248mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至85℃，反应液在85℃下搅拌15小时。反应液冷至室温经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物1-11(即实施例1)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.22(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.39(m，1H)，3.76-3.72(m，2H)，3.71(s，2H)，3.57-3.44(m，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.81-2.61(m，2H)，2.42-2.19(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+410，实测值410。
实施例2
Figure GDA0002908913230000421
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物2-2(即实施例2)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.22(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，3.77-3.72(m，2H)，3.71(s，2H)，3.56-3.45(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.81-2.61(m，2H)，2.42-2.20(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+410，实测值410。
实施例3
Figure GDA0002908913230000431
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物3-2(即实施例3)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.18(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，3.7-3.72(m，4H)，3.55-3.45(m，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90-2.60(m，2H)，2.42-2.21(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+410，实测值410。
实施例4
Figure GDA0002908913230000432
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物4-2(即实施例4)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.18(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.79-3.74(m，2H)，3.73(s，2H)，3.55-3.46(m，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.83-2.61(m，2H)，2.43-2.22(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例5
Figure GDA0002908913230000441
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物5-2(即实施例5)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.76-3.73(m，4H)，3.57-3.46(m，2H)，3.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85-2.61(m，2H)，2.45-2.22(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例6
Figure GDA0002908913230000442
Figure GDA0002908913230000451
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物6-2(即实施例6)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.74-3.71(m，4H)，3.55-3.44(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.82-2.61(m，2H)，2.43-2.20(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例7
Figure GDA0002908913230000452
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物7-2(即实施例7)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.38(d，J＝8.4Hz，2H)，8.09(d，7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，3.74-3.71(m，4H)，3.53-3.46(m，2H)，3.38-3.34(m，2H)，2.81-2.61(m，2H)，2.31-2.21(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
实施例8
Figure GDA0002908913230000461
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物8-2(即实施例8)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.55(s，1H)，8.52-8.47(m，1H)，8.11-8.02(m，2H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.81-2.60(m，2H)，2.46-2.20(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
实施例9
Figure GDA0002908913230000462
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物9-2(即实施例9)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.36-8.28(m，2H)，8.11-8.04(m，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(t，J＝55.2Hz，1H)，4.97-4.90(m，1H)3.75(t，J＝1.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.83-2.61(m，2H)，2.42-2.18(m，2H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+484，实测值484。
实施例10
Figure GDA0002908913230000471
反应操作过程类似于实施例1的第八步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物10-2(即实施例10)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.12-8.03(m，2H)，7.95(s，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03-6.65(t，J＝74.4Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，3.74-3.71(m，4H)，3.56-3.44(m，2H)，3.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.82-2.59(m，2H)，2.42-2.19(m，2H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+500，实测值500。
实施例11
Figure GDA0002908913230000472
Figure GDA0002908913230000481
第一步
将化合物11-2(53.2mg，0.248mmol)溶于DMF(4.00mL)中，向反应液中加入HOBt(67.0mg，0.496mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(71.3mg，0.372mmol)。反应液在15℃搅拌1小时。然后再向反应液中加入化合物11-1(100mg，0.248mmol)，在15℃搅拌1小时，最后升温至85℃搅拌12小时。反应液冷至室温，经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物11-3(即实施例11)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12-8.04(m，2H)，7.40(d，J＝4.4Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，4.76-4.68(m，1H)，3.85-3.81(m，2H)，3.67-3.49(m，4H)，3.42-3.34(m，2H)，2.82-2.75(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.38-2.23(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+468，实测值468。
实施例12
Figure GDA0002908913230000482
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物12-3(即实施例12)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，4.86-4.82(m，1H)，3.74-3.70(m，4H)，3.56-3.43(m，2H)，3.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75-2.64(m，2H)，2.40-2.31(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例13
Figure GDA0002908913230000491
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物13-3(即实施例13)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，4.78-4.72(m，1H)，3.77-3.69(m，4H)，3.56-3.44(m，2H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75-2.64(m，2H)，2.39-2.31(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+434，实测值434。
实施例14
Figure GDA0002908913230000501
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物14-3(即实施例14)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.36-8.31(m，2H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，3H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，3.77-3.69(m，4H)，3.56-3.44(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.7-2.65(m，2H)，2.41-2.32(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+460，实测值460。
实施例15
Figure GDA0002908913230000502
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物15-3(即实施例15)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.27(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09-8.02(m，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.03(t，J＝73.2Hz，1H)，3.80-3.67(m，4H)，3.58-3.44(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(q，J＝1.0Hz，2H)，2.41-2.32(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+442，实测值442。
实施例16
Figure GDA0002908913230000511
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物16-3(即实施例16)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.40(m，3H)，3.74-3.71(m，4H)，3.56-3.44(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+390，实测值390。
实施例17
Figure GDA0002908913230000521
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物17-3(即实施例17)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝6.8Hz，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.43(t，J＝6.8Hz，1H)，3.78-3.69(m，4H)，3.56-3.43(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09-2.99(m，1H)，2.76-2.65(m，2H)，2.41-2.32(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+418，实测值418。
实施例18
Figure GDA0002908913230000522
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物18-3(即实施例18)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，3.85(s，2H)，3.67-3.61(m，2H)，3.58-3.49(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.78-2.64(m，2H)，2.40-2.24(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
实施例19
Figure GDA0002908913230000531
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物19-3(即实施例19)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94(d，J＝6.8Hz，2H)，3.80-3.67(m，4H)，3.57-3.44(m，2H)，3.36-3.33(m，2H)，2.7-2.64(m，2H)，2.40-2.31(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，1.34-1.28(m，1H)，0.69-0.61(m，2H)，0.44-0.36(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+446，实测值446。
实施例20
Figure GDA0002908913230000541
第一步
反应操作过程类似于实施例11的第一步，剩余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物20-3(即实施例20)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，4.49-4.33(m，1H)，3.74-3.70(m，2H)，3.70(s，2H)，3.55-3.43(m，2H)，3.37-3.33(m，2H)，2.75-2.64(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.27-2.17(m，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+512和514，实测值512和514。
实施例21
Figure GDA0002908913230000542
Figure GDA0002908913230000551
第一步
参考实施例1的第八步，得化合物21-2(即实施例21)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.48-8.36(m，2H)，8.06-8.04(m，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，4.94-4.92(m，1H)，3.79-3.68(m，4H)，3.56-3.43(m，2H)，3.37-3.33(m，2H)，2.79-2.61(m，2H)，2.45-2.16(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
第二步
将化合物21-2经手性拆分得到化合物21-2异构体1和化合物21-2异构体2
SFC分离方法：
色谱柱：Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm I.D.,3μm；
流动相：A：二氧化碳；B：40％乙醇(含0.05％二乙胺)；
流速：4mL/min；
柱温：40℃。
化合物21-2异构体1，保留时间：1.173分钟。1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.42-8.28(m，2H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.33(m，3H)，4.93-4.91(m，1H)，3.82-3.60(m，4H)，3.56-3.40(m，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.81-2.57(m，2H)，2.41-2.16(m，2H)，1.45(d，J＝5.6Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
化合物21-2异构体2，保留时间：1.460分钟。1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.42-8.38(m，2H)，8.06-8.02(m，1H)，7.55-7.36(m，3H)，5.01-4.91(m，1H)，3.78-3.68(m，4H)，3.56-3.44(m，2H)，3.34(s，2H)，2.79-2.59(m，2H)，2.41-2.19(m，2H)，1.46(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例22
Figure GDA0002908913230000561
第一步
将化合物22-1(200mg，0.732mmol)溶于甲醇MeOH(5.00mL)，加入一水合氢氧化锂(61.5mg，1.46mmol)和水(1.00mL)。混合物在10℃下搅拌16小时。反应液浓缩，残余物加入到水中(3mL)，用二氯甲烷萃取(5mL x 1)，有机相丢弃。水相用盐酸(1摩尔每升)调节pH至5～6，用二氯甲烷萃取(5mL x 2)，，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物22-2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81-4.61(m，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。
第二步
将化合物22-2(70.0mg，0.270mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，加入1-羟基苯并三唑(73.0mg，0.540mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(77.7mg，0.405mmol)，混合物在15℃下搅拌1小时。加入化合物22-3(109mg，0.270mmol)，15℃下搅拌1小时。加入盐酸乙酸乙酯(1.00mL，4摩尔每升)，15℃下搅拌1小时。加入三乙胺至pH为10，85℃下搅拌12小时。反应液浓缩，残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物22-4(即实施例22)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，4.95-4.92(m，1H)，3.76(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.53-3.48(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，2.83-2.61(m，2H)，2.44-2.35(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+512和514，实测值512和514。
实施例23
Figure GDA0002908913230000571
第一步
将化合物23-1(6.00g，26.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，10℃下加入化合物23-2(3.83g，31.2mmol)和碳酸钾(10.8g，77.9mmol)。混合物在此温度下搅拌16小时。反应液浓缩。残余物加入到二氯甲烷中(100mL)，搅拌1小时。过滤，滤液浓缩得到化合物23-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，4.75-4.61(m，1H)，3.89(s，3H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)。
第二步
将化合物23-3(2.00g，7.32mmol)溶于二甲基亚砜(20.0mL)，加入化合物23-4(2.24g，22.0mmol)，碘化亚铜(697mg，3.66mmol)，L-脯氨酸(843mg，7.32mmol)和氢氧化钠(293mg，7.32mmol)。混合物在氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液倒入水中(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL x 1)，有机相用无水硫酸钠(5g)干燥，过滤。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3：1到1：1)得到化合物23-5。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，4.94-4.78(m，1H)，3.92(s，3H)，3.23(s，3H)，1.49(d，J＝6.0Hz，6H)。
第三步
将化合物23-5(130mg，0.477mmol)溶于四氢呋喃(5.00mL)，加入一水合氢氧化锂(40.1mg，0.955mmol)和水(1.00mL)。混合物在15℃下搅拌2小时。反应液浓缩，残余物加入到水中(3mL)，二氯甲烷萃取(5mL x 1)，有机相丢弃。水相用盐酸(1摩尔每升)调剂pH至5～6，再次用二氯甲烷萃取DCM(5mL x 2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物23-6。
第四步
将化合物23-6(50.0mg，0.194mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，加入1-羟基苯并三唑(52.3mg，0.387mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(55.7mg，0.290mmol)，混合物在15℃下搅拌1小时。然后加入化合物23-7(78.1mg，0.194mmol)并在15℃下搅拌1小时。然后升温至80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物23-8(即实施例23)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，5.10-5.01(m，1H)，3.79-3.72(m，4H)，3.55-3.48(m，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.85-2.61(m，2H)，2.45-2.22(m，2H)，1.52(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+512，实测值512。
实施例24
Figure GDA0002908913230000591
第一步
将化合物24-1(2.00g，7.52mmol)溶于乙腈(75.00mL)中，向反应液中加入氰化锌(2.65g，22.6mmol)，三(双亚苄基丙酮)双钯(1.38g，1.50mmol)和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(1.43g，3.01mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1到二氯甲烷：甲醇＝6：1)，得到化合物24-2。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝1.0Hz，1H)，3.58-3.46(m，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68-2.47(m，2H)，2.43-2.21(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+213，实测值213。
第二步
将化合物24-2(1.20g，5.65mmol)溶于无水乙醇(30.0mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(1.18g，17.0mmol)和三乙胺(2.29g，22.6mmol，3.13mL)，反应液在氮气保护下60℃搅拌15小时。反应液减压浓缩，然后加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，过滤得到部分产品。滤液浓缩得到粗品。得到化合物24-3。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+246，实测值246。
第三步
将化合物24-4(637mg，3.06mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(826mg，6.12mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(899mg，4.69mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。然后向反应液中加入化合物24-3(500.00mg，2.04mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至85℃，反应液在85℃下搅拌15小时。反应液加入水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤。用无水硫酸钠(5g)干燥，过滤，浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1到二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物24-5。
MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。
第四步
将化合物24-5(70.0mg，0.122mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，在0℃下加入钠氢(9.77mg，0.244mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入化合物24-6(33.9mg，0.244mmol)，反应液在16℃下搅拌反应3小时。反应液经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化，得到化合物24-7(即实施例24)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.42-8.29(m，2H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，4.98-4.89(m，1H)，3.67(s，2H)，3.63-3.47(m，4H)，3.37(s，3H)，3.35-3.32(m，2H)，2.77-2.60(m，2H)，2.36-2.14(m，2H)，1.46(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+473，实测值473。
实施例25
Figure GDA0002908913230000611
反应操作过程类似于实施例24的第四步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物25-3(即实施例25)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.47-8.39(m，2H)，8.07(d，J＝6.8Hz，1H)，7.57-7.40(m，3H)，5.00-4.93(m，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.70(s，2H)，3.47(t，J＝6.8Hz，2H)，3.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.85-2.56(m，2H)，2.46-2.16(m，2H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+521，实测值521。
实施例26
Figure GDA0002908913230000612
反应操作过程类似于实施例24的第四步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物26-3(即实施例26)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.47-8.37(m，2H)，8.06(d，J＝6.8Hz，1H)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50-7.39(m，2H)，4.98-4.92(m，1H)，4.38-4.17(m，2H)，3.74-3.62(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.98(s，3H)，2.88-2.63(m，2H)，2.52-2.20(m，2H)，1.46(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+500，实测值500。
实施例27
Figure GDA0002908913230000621
将化合物27-1(50.0mg，0.0876mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，在0℃下加入钠氢(7.01mg，0.175mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入化合物27-2(26.6mg，0.175mmol)，反应液在16℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入水(3mL)，用2摩尔每升的盐酸将反应液的pH值调到6。反应液经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化，得到化合物27-3(即实施例27)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.41-8.32(m，2H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，4.97-4.92(m，1H)，3.75-3.67(m，2H)，3.65(s，2H)，3.34(t，J＝7.2Hz，2H)，3.18-3.10(m，2H)，2.85-2.77(m，7H)，2.73-2.57(m，1H)，2.41-2.18(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+486，实测值486。
实施例28
Figure GDA0002908913230000631
第一步
将化合物28-1(70.0mg，0.122mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，在0℃下加入钠氢(9.77mg，0.244mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入溴乙酸甲酯(18.7mg，0.122mmol)，反应液在16℃下搅拌反应16小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠(2g)干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。粗品经薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化，得到化合物28-2。
MS-ESI计算值[M+H]+487，实测值487。
第二步
将化合物28-2(30.0mg，0.0617mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)，在16℃下加入一水合氢氧化锂(5.17mg，0.123mmol)。反应液在该温度下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品溶于甲醇(3mL)，用2mol/L的盐酸调节pH＝6。反应液经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化，得到化合物28-3(即实施例28)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.46-8.40(m，2H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48-7.39(m，2H)，4.97-4.93(m，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.77-3.64(m，2H)，3.39-3.34(m，2H)，2.85-2.62(m，2H)，2.48-2.20(m，2H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+473，实测值473。
实施例29
Figure GDA0002908913230000641
第一步
将化合物29-1(70.0mg，0.122mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，在0℃下加入钠氢(9.77mg，0.244mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入溴戊酸乙酯(25.5mg，0.122mmol)，反应液在16℃下搅拌反应4小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠(2g)干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。粗品经薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化，得到化合物29-2。
MS-ESI计算值[M+H]+543，实测值543。
第二步
反应操作过程类似于实施例28的第二步，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物29-3(即实施例29)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.52-8.22(m，2H)，8.11-8.02(m，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.90-3.20(m，10H)，2.90-2.56(m，2H)，2.54-2.18(m，4H)，1.48(d，J＝3.6Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+515，实测值515。
实施例30
Figure GDA0002908913230000651
第一步
将化合物30-1(2.50g，11.2mmol)溶解于盐酸/甲醇(50mL，4M)，反应液于65℃和氮气保护下，搅拌20小时。将反应液浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8，有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。，剩余物用柱层析纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得化合物30-2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，4.23-4.10(m，1H)，3.74(s，3H)，3.19-3.08(m，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.54-2.29(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+255和257，实测值255和257。
第二步
将化合物30-2(2.30g，9.02mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，于-78℃和氮气保护下，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2M，5.86mL)。反应液于-78℃搅拌1小时，然后加入2-溴乙腈(1.62g，13.5mmol)。反应液于25℃搅拌12小时。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用柱层析(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)纯化得到化合物30-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，3.75(s，3H)，3.23-3.01(m，3H)，2.91-2.80(m，2H)，2.29-2.23(m，1H)。
第三步
参考实施例1的第三步，得到化合物30-4。
MS-ESI计算值[M+H]+298和300，实测值298和300。
第四步
参考实施例1的第四步，得到化合物30-5。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.34(m，1H)，7.13-7.04(m，2H)，6.33(s，1H)，3.58-3.40(m，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.06-2.91(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.40-2.27(m，2H)，2.11-2.07(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+266和268，实测值266和268。
第五步
同实施例1的第五步，得化合物30-6。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.34(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，3.70-3.68(m，1H)，3.63-3.50(m，2H)，3.46-3.35(m，1H)，3.23-3.10(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.22(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06-2.00(m，1H)，0.93(s，9H)，0.09(s，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+424和426，实测值424和426。
第六步
参考实施例1的第六步，得化合物30-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.70-3.68(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.47-3.27(m，2H)，3.17-3.15(m，1H)，2.63-2.61(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.14-2.08(m，1H)，0.92(s，9H)，0.09(d，J＝1.2Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+371，实测值371。
第七步
参考实施例1的第七步，得化合物30-8，粗品。
MS-ESI计算值[M+H]+404，实测值404。
第八步
参考实施例1的第八步，得化合物30-9(即实施例30)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.46-8.27(m，2H)，8.05-7.95(m，1H)，7.43-7.33(m，3H)，4.97-4.90(m，1H)，3.83-3.69(m，3H)，3.66-3.43(m，4H)，3.38-3.32(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.39-2.27(m，2H)，2.19-2.15(m，1H)，1.45(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例31
Figure GDA0002908913230000671
Figure GDA0002908913230000681
第一步
将化合物31-1(6.40g，25.0mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，反应液于-78℃，滴加二异丙基氨基锂(2M，15.0mL)，在-78℃和氮气保护下搅拌1小时。然后加入4-溴-1-丁烯(5.08g，37.6mmol)，在25℃搅拌11小时。向反应液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(100mLx 2)。合并的有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用柱层析纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得化合物31-2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.05(m，1H)，5.84-5.76(m，1H)，5.06-4.93(m，2H)，3.68(s，3H)，3.13-2.89(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.10-1.96(m，3H)，1.82-1.76(m，1H)。
第二步
将化合物31-2(7.20g，23.2mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，加入氢氧化锂(2.93g，69.8mmol)的水溶液(30mL)。反应液于25℃搅拌12小时。向反应液中加入1M盐酸水溶液至pH为5，用乙酸乙酯萃取(200mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水(60mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物31-3.
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.38-7.33(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，5.85-5.77(m，1H)，5.05-4.92(m，2H)，3.10-2.88(m，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.10-1.96(m，3H)，1.80-1.68(m，1H)。
第三步
将化合物31-3(6.30g，21.3mmol)溶解于叔丁醇中(100mL)，加入叠氮磷酸二苯酯(11.7g，42.6mmol)和三乙胺(6.48g，64.0mmol)。反应液在90℃和氮气保护下搅拌12小时。将反应液冷却至25℃，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水洗(80mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用柱层析纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得到化合物化合物31-4。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，5.84-5.69(m，1H)，5.05-4.85(m，3H)，3.12-2.96(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.58-2.43(m，1H)，2.39-2.20(m，1H)，2.14-1.80(m，4H)，1.53-1.08(m，9H)。
MS-ESI计算值[M+H]+366，368，实测值366，368。
第四步
将化合物31-4(1.00g，2.73mmol)溶解于甲醇(12mL)和水(4mL)，在0℃加入四氧化锇(69.4mg，0.273mmol)和高碘酸钠(1.75g，8.19mmol)。反应液于30℃和氮气保护下搅拌4小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，合并的有机相用饱和亚硫酸钠溶液洗(20mLx 2)，饱和食盐水洗(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物化合物31-5。
MS-ESI计算值[M+H]+368和370，实测值368和370。
第五步
将化合物31-5(860mg，2.34mmol)溶解于四氢呋喃中(10mL)，在0℃加入水(2mL)，氨基磺酸(318mg，3.28mmol)和亚氯酸钠(275mg，3.04mmol)。反应液在25℃和氮气保护下搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)，用水洗(20mL x 2)，饱和食盐水洗(20mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用柱层析(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化得到化合物化合物31-6。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.42(m，1H)，7.18-7.08(m，2H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.72-2.53(m，3H)，2.34-2.31(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.15(s，9H)。
MS-ESI计算值[M+H]+366，368，实测值366，368。
第六步
将化合物31-6(188mg，0.513mmol)溶解于二氯甲烷中(5mL)，在0℃加入三氟醋酸(2mL)，反应液在25℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(40mL)，用饱和碳酸氢钠洗(20mLx 2)，饱和食盐水洗(20mLx 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物化合物31-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，5.89(s，1H)，3.05-2.96(m，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.44-2.28(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+266，268，实测值266，268。
第七步
将化合物31-7(130mg，0.488mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中(3mL)，在0℃加入钠氢(39.0mg，0.976mmol，纯度60％)，反应液在0℃搅拌1小时。加入化合物31-8(233mg，0.976mmol)，反应液在25℃和氮气保护下搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL x 4)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用制备TLC(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)纯化得到化合物31-9。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，3.10-2.83(m，3H)，2.58-2.44(m，3H)，2.28-2.02(m，3H)，0.85(s，9H)，0.01(d，J＝3.2Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+424，426，实测值424，426。
第八步
参考实施例1的第一步，得化合物31-10。
MS-ESI计算值[M+H]+371，实测值371。
第九步
参考实施例1的第二步，得化合物31-11。
MS-ESI计算值[M+H]+404，实测值404。
第十步
参考实施例1的第三步，得化合物31-12(即实施例31)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.48-8.38(m，2H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.40(m，3H)，4.98-4.94(m，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.29-3.17(m，2H)，3.09-3.04(m，1H)，2.67-2.55(m，2H)，2.50-2.44(m，1H)，2.42-2.33(m，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.46(d，J＝5.6Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实施例32
Figure GDA0002908913230000711
Figure GDA0002908913230000721
第一步
将化合物32-1(1.00g，2.73mmol)溶解于二氯甲烷中(20mL)，在0℃，加入间氯过氧苯甲酸(1.11g，5.46mmol)。反应液于25℃和氮气保护下搅拌3小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠(20mL)，用二氯甲烷萃取(50mL x 2)，合并的有机相用饱和亚硫酸钠洗(10mLx 3)，饱和碳酸氢钠洗(10mLx 3)，饱和食盐水洗(10mLx 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得化合物32-2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，4.91(d，J＝12.8Hz，1H)，3.11-2.97(m，1H)，2.91-2.79(m，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.55-2.40(m，2H)，2.34-2.19(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.51(s，2H)，1.45-1.26(m，9H)。
第二步
将化合物32-2(940mg，2.46mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)，加入钠氢(393mg，9.84mmol)。反应液于25℃和氮气保护下搅拌12小时。向反应液中加入水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得化合物32-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.36(m，1H)，7.15-7.07(m，2H)，4.43-4.23(m，2H)，3.96-3.87(m，1H)，3.82-3.71(m，1H)，3.08-2.96(m，1H)，2.84-2.82(m，1H)，2.61-2.45(m，1H)，2.18-1.94(m，4H)，1.77-1.73(m，1H)，1.05(s，9H)。
第三步
将化合物32-3(190mg，0.497mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中(6.00mL)，加入叔丁基二甲基氯硅烷(149mg，0.994mmol)和咪唑(101mg，1.49mmol)。反应液在25℃和氮气保护下搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用柱层析(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)纯化得到化合物化合物32-4。
MS-ESI计算值[M+H]+496，498，实测值496，498。
第四步
参考实施例1的第六步，得化合物32-5。
MS-ESI计算值[M+H]+443，实测值443。
第五步
参考实施例1的第七步，得化合物32-6。
MS-ESI计算值[M+H]+476，实测值476。
第六步
参考实施例1的第八步，得化合物32-7，粗品。
MS-ESI计算值[M+H]+531，实测值531。
第七步
将化合物32-7(50.0mg，0.0942mmol)溶解于二氧六环(2mL)，加入盐酸/二氧六环(4M，235.58μL l)。反应液于50℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(酸性)分离纯化得到化合物化合物32-8(即实施例32)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.46-8.37(m，2H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，5.00-4.92(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.59-3.44(m，2H)，2.70-2.52(m，2H)，2.48-2.36(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.46(d，J＝6.0Hz，6H)，1.36-1.26(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+431，实测值431。
实施例33
Figure GDA0002908913230000741
第一步
将化合物33-1(7.50g，33.3mmol)对甲基磺酰甲基异腈(19.5g，100mmol)溶于乙醇(10.00mL)和乙二醇二甲醚(150mL)，0℃下加入叔丁醇钾(11.2g，100mmol)。40℃下搅拌20小时。反应液倒入水中(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL x 1)，有机相浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝400：1到200：1)得到化合物33-2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，4.00(t，J＝5.6Hz，1H)，2.93-2.70(m，2H)，2.21-2.02(m，3H)，1.99-1.83(m，1H)。
第二步
将化合物33-2(1.50g，6.35mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)，-70℃下加入二异丙基氨基锂(2M，4.13mL)，此温度下搅拌1小时。-70℃下加入溴乙酸甲酯(1.36g，8.89mmol)，20℃下搅拌16小时。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL x 1)，有机相用无水硫酸钠(1g)干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝40：1，30：1，10：1)得到化合物33-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.09-2.87(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.39-2.24(m，2H)，2.09-1.88(m，2H)。
第三步
将化合物33-3(1.46g，4.74mmol)溶于甲醇(30.0mL)和水(3.00mL)，0℃下缓慢加入硼氢化钠(716.90mg，19.0mmol)和六水合氯化钴(4.51g，19.0mmol)，混合物在0℃下搅拌5小时。反应液过滤，滤液浓缩。残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝20：1，10：1，1：1)得到化合物33-4。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.63-3.44(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.74-2.46(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)。
第四步
将化合物33-4(420mg，1.50mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，氮气保护下0℃逐批次加入氢化钠(69.1mg，1.73mmol，纯度60％)，混合物0℃下搅拌1小时。然后加入化合物33-5(675mg，3.00mmol)，混合物氮气保护下25℃搅拌16小时。反应液用水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL x 1)，有机相用无水硫酸钠(500mg)干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品经制备TLC纯化的化合物33-6。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，3.81(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76-3.60(m，2H)，3.48(t，J＝5.2Hz，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.77-2.57(m，2H)，1.94-1.77(m，4H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
第五步
将化合物33-6(400mg，0.912mmol)溶于乙腈(10.0mL)，加入氰化锌(321mg，2.74mmol)，2-二环己基磷-2'，4'，7'-三异丙基联苯(174mg，0.365mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(167mg，0.182mmol)，混合物在氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物加入到二氯甲烷中(100mL)，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL)，合并滤液，浓缩得粗品。粗品经制备TLC纯化得到化合物33-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.44(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，3.76(t，J＝5.2Hz，2H)，3.71-3.53(m，2H)，3.49-3.36(m，2H)，3.04-2.90(m，2H)，2.74-2.43(m，2H)，1.93-1.76(m，4H)，0.82(s，9H)，0.01(s，6H)。
第六步
将化合物33-7(320mg，0.832mmol)溶于乙醇(10.0mL)，加入羟胺盐酸盐(173mg，2.50mmol)和三乙胺(337mg，3.33mmol)。混合物在80℃下搅拌40小时。混合物浓缩，残余物加入到水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，有机相用无水硫酸钠(1g)干燥，过滤，浓缩得到化合物33-8。
MS-ESI计算值[M+H]+418，实测值418。
第七步
将化合物33-9(107mg，0.512mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)，加入1-羟基苯并三唑(76.2mg，0.564mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(123mg，0.641mmol)，混合物在15℃下搅拌1小时。然后加入化合物33-8(200mg，0.256mmol)，15℃下搅拌1小时，升温至85℃搅拌16小时。反应液浓缩得粗品，粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物33-10(即实施例33)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.45-8.37(m，2H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，5.00-4.91(m，1H)，3.85(d，J＝10.4Hz，1H)，3.77(t，J＝5.6Hz，2H)，3.69(d，J＝10.4Hz，1H)，3.59-3.45(m，2H)，3.10(t，J＝6.2Hz，2H)，2.89-2.55(m，2H)，2.09-1.83(m，4H)，1.47(d，J＝6.2Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+473，实测值473。
实施例34
Figure GDA0002908913230000771
第一步
将化合物34-1(1.00g，4.50mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在-78℃将二异丙基氨基锂(2M，2.93mL，5.86mmol)滴加到反应体系中，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入溴丙酸甲酯(1.05g，6.30mmol)。反应液在16℃下搅拌反应16小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(60mL x1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝50：1到40：1)得到化合物34-2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，，J＝7.6Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.22-2.93(m，2H)，2.70-2.50(m，3H)，2.34-2.21(m，2H)，2.18-2.03(m，1H)。
第二步
将化合物34-2(700mg，2.27mmol)溶于甲醇(20mL)和水(0.2mL)，在-20℃下分批将二氯化钴(1.18g，9.08mmol)和硼氢化钠(172mg，4.54mmol)加入到反应液中。反应液在-20-0℃下反应4小时。反应液过滤后，滤饼用二氯甲烷(100mL x 2)洗涤。滤液减压浓缩得到化合物34-3。粗品未经过纯化直接用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+312和314，实测值312和314。
第三步
将化合物34-3(600mg，1.92mmol)溶于甲醇(6mL)中。向反应液中加入氢氧化钠(154mg，3.84mmol)。反应液在16℃下反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备TLC板分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝0：1)得到化合物34-4。
MS-ESI计算值[M+H]+280和282，实测值280和282。
第四步
将化合物34-4(320mg，1.14mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在0℃下分批加入钠氢(91.2mg，2.28mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应1小时。然后向反应液中加入化合物34-5(545mg，2.28mmol)，反应液在16℃下搅拌反应16小时。向反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用薄层色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物34-6。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝7.6Hz，1H，1H)，7.13-7.05(m，2H)，3.85-3.77(m，2H)，3.55-3.46(m，3H)，3.39-3.31(m，1H)，3.03-2.95(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，2.03-1.78(m，2H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+438和440，实测值438和440。
第五步
将化合物34-6(340mg，0.775mmol)溶于乙腈(10mL)中，向反应液中加入氰化锌(273mg，2.33mmol)，三(双亚苄基丙酮)双钯(142mg，0.155mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(148mg，0.310mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：2)，得到化合物34-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，3.87-3.78(m，2H)，3.57-3.43(m，3H)，3.40-3.36(m，1H)，3.26-3.09(m，2H)，2.58-2.51(m，2H)，2.36-2.25(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+385，实测值385。
第六步
将化合物34-7(240mg，0.624mmol)溶于无水乙醇(6mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(130mg，1.87mmol)和三乙胺(253mg，2.50mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌15小时。反应液减压浓缩，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mLx 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物34-8。
MS-ESI计算值[M+H]+418，实测值418。
第七步
将化合物34-9(49.1mg，0.239mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(32.4mg，0.239mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(45.9mg，0.239mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。然后向反应液中加入化合物34-8(100mg，0.239mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至85℃，反应液在85℃下搅拌15小时。反应液冷至室温经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物34-10(即实施例34)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.47-8.36(m，2H)，8.09-8.02(m，2H)，7.49-7.36(m，2H)，5.00-4.91(m，1H)，3.78-3.72(m，2H)，3.63-3.33(m，6H)，2.64-2.50(m，2H)，2.41-2.26(m，2H)，2.14-2.03(m，1H)，1.91-1.77(m，1H)，1.46(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+473，实测值473。
实施例35
Figure GDA0002908913230000801
第一步
向装有化合物35-1(10.0g，47.4mmol)的100毫升反应瓶中加入甲苯(48.0mL)，氰基乙酸乙酯(6.27g，55.4mmol)，乙酸铵(7.3g，97.7mmol)和乙酸(22.0mL)，反应液加热至回流并用分水器分水24小时。反应完全，浓缩反应液至大量固体析出，过滤，收集固体并干燥得化合物35-2。MS-ESI计算值[M+H]+306和308，实测值306和308。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.63-3.42(m，2H)，3.24-2.99(m，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
第二步
向装有化合物35-2(6.80g，22.2mmol)的100毫升反应瓶中加入乙醇(50.0mL)，20℃条件下，向其中滴加氰化钾(3.62g，55.5mmol)的水(15mL)溶液，反应液于65℃下反应48小时。反应完全，减压蒸去乙醇，向残渣中加入水(50.0mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。蒸发残渣用硅胶柱色谱法(洗脱剂梯度：石油醚/乙酸乙酯＝100：1至1：1)得化合物35-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.21(t，J＝8.0Hz 1H)，3.26-3.06(m，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+261和263，实测值261和263。
第三步
向装有化合物35-3(2.80g，22.2mmol)的40毫升反应瓶中加入乙酸(6.0mL)和78％硫酸(2.1mL)，混合物于125℃条件下反应1.5小时。反应完全，反应液降温，倾倒于50毫升水中并析出大量固体。过滤，收集固体并干燥得化合物35-4。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.10(m，1H)，7.07(s，1H)，3.33-3.21(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，3.01(d，J＝9.2Hz，2H)，2.82-2.77(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+280和282，实测值280和282。
第四步
将化合物35-4(800mg，2.86mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，在0℃下慢慢滴加硼烷二甲硫醚(10M，1.14mL)。然后反应液在70℃下搅拌反应18小时。向反应液加入慢慢滴加甲醇(20mL)，然后在25℃下搅拌反应1小时，然后加入盐酸(1M，50mL)，在80℃下搅拌反应3小时，用叔丁基甲醚(30mL x 3)萃取。然后水相加入氢氧化钠水溶液(1M，60mL)，用氯仿/异丙醇(体积比为3比1)(50mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物为化合物35-5。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.19(m，1H)，7.05-6.98(m，2H)，3.09-3.07(m，2H)，2.94-2.84(m，4H)，2.04-1.82(m，4H)。
MS-ESI计算值[M+H]+252和254，实测值252和254。
第五步
将化合物35-5(300mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(519mg，2.38mmol)和三乙胺(241mg，2.38mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。反应液加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得到化合物35-6。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.28(m，1H)，7.19-6.99(m，2H)，3.57-3.42(m，4H)，2.92-2.88(m，2H)，2.07-2.01(m，1H)，1.99-1.97(m，2H)，1.89-1.86(m，1H)，1.43(s，9H)。
MS-ESI计算值[M+H]+352和354，实测值352和354。
第六步
将化合物35-6(350mg，0.994mmol)溶于乙腈(5mL)中，向反应液中加入氰化锌(233mg，1.99mmol)，2-二环己基磷-2'，4'，7'-三异丙基联苯(98.1mg，0.199mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(91.0mg，0.0994mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液冷至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mLx 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到化合物35-7。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.41(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，3.47-3.32(m，4H)，3.09-3.06(m，2H)，2.07-1.97(m，3H)，1.91-1.89(m，1H)，1.43(s，9H)。
MS-ESI计算值[M+H]+299，实测值299。
第七步
将化合物35-7(280mg，0.938mmol)溶于无水乙醇(2mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(196mg，2.82mmol)和三乙胺(379mg，3.75mmol)，反应液在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物35-8。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.30(m，1H)，7.17-7.14(m，2H)，4.74(s，2H)，3.59-3.35(m，6H)，2.07-1.85(m，4H)，1.43(s，9H)。
MS-ESI计算值[M+H]+332，实测值332。
第八步
将化合物35-9(111mg，0.543mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(147mg，1.09mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(208mg，1.09mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入化合物35-8(180mg，0.543mmol)，反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.8)得化合物35-10。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.38-8.35(m，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，4.85-4.79(m，1H)，3.59-3.38(m，6H)，2.24-2.18(m，3H)，2.01-2.00(m，1H)，1.53-1.49(m，15H)。
MS-ESI计算值[M+H]+501，实测值501。
第九步
将化合物35-10(170mg，0.340mmol)溶于二氧六环(3mL)中。向反应液中加入盐酸二氧六环(4M，1mL)，反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL x3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物为化合物35-11。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.07-7.05(m，1H)，4.75-4.72(m，1H)，3.32-3.25(m，4H)，2.28-2.07(m，6H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
第十步
将化合物35-11(70.0mg，0.175mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中。向反应液中加入化合物35-12(30.5mg，0.175mmol)和四异丙氧基钛(99.4mg，0.350mmol)，反应液在氮气保护下50℃搅拌1小时。然后向反应液中加入醋酸硼氢化钠(74.1mg，0.350mmol)，反应液在80℃，搅拌12小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(20mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得化合物35-13。
MS-ESI计算值[M+H]+559，实测值559。
第十一步
将化合物35-13(12.0mg，0.0215mmol)溶于二氧六环(3mL)中。向反应液中加入盐酸二氧六环(4M，1mL)，反应液在氮气保护下25℃搅拌10分钟。反应液冷减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物35-14(即实施例35)。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.48-8.43(m，2H)，8.15-8.12(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.48-7.46(m，2H)，5.00-4.99(m，1H)，3.97-3.91(m，4H)，3.62-3.44(m，6H)，2.44-2.24(m，4H)，1.47(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
实施例36
Figure GDA0002908913230000841
Figure GDA0002908913230000851
第一步
将化合物36-1(300mg,1.07mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在0℃下分批加入钠氢(64.3mg，1.61mmol，60％纯度)，在该温度下搅拌反应30分钟。然后向反应液中加入化合物36-2(307mg，1.28mmol)，反应液在60℃下搅拌反应12小时。向反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到化合物36-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.37(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.96-6.95(m，1H)，3.78-3.76(m，2H)，3.69-3.68(m，2H)，3.25-3.22(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.90-2.88(m，2H)，2.72-2.69(m，1H)，2.14-2.01(m，1H)，0.81(s，9H)，0.05-0.00(m，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+438和440，实测值438和440。
第二步
将化合物36-3(150mg，0.342mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入氰化锌(80.4mg，0.684mmol)和四三苯基磷钯(39.5mg，0.0342mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到化合物36-4。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.56(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，3.78-3.75(m，2H)，3.64-3.61(m，2H)，3.34-3.33(m，1H)，3.28-3.26(m，1H)，2.98-2.96(m，2H)，2.69-2.67(m，1H)，2.29-2.26(m，1H)，0.82(s，9H)，0.03-0.00(m，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+385，实测值385。
第三步
将化合物36-4(40.0mg，0.104mmol)溶于无水乙醇(2mL)中，向反应液中加入盐酸羟胺(21.7mg，0.312mmol)和三乙胺(42.1mg，0.416mmol)，反应液在氮气保护下60℃搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物为化合物36-5。
MS-ESI计算值[M+H]+418，实测值418。
第四步
将化合物36-6(14.7mg，0.0718mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向反应液中加入1-羟基苯并三唑(19.4mg，0.144mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27.6mg，0.144mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入化合物36-5(30.0mg，0.0718mmol),反应液在25℃，搅拌1小时。然后升温至80℃，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mLx 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱法分离纯化得到化合物36-7(即实施例36)。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.43-8.40(m，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，5.01-4.95(m，1H)，3.56-3.54(m，4H)，3.43-3.41(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，3.01-2.96(m，1H)，2.63-2.62(m，1H)，2.32-2.30(m，1H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+473，实测值473。
实施例37
Figure GDA0002908913230000871
第一步
将化合物37-1(10.0g，47.3mmol)，氰化钾(6.17g，94.7mmol)，碳酸铵(18.2g，189.5mmol)溶于乙醇(70mL)，水(70mL)。反应液用氮气置换三次，升温至60℃，搅拌8小时。将反应液降至室温，并浓缩至原来三分之二体积。有白色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤(10mL x 3)，并在乙醇(30mL)中重结晶得化合物37-2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，3.01-2.95(m，2H)，2.60-2.53(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+281和283，实测值281和283。
第二步
向化合物37-2(1.00g，3.56mmol)的水(10mL)溶液中加入氢氧化钠(997mg，24.92mmol)。反应液升温至100℃，搅拌15小时。将反应液降至室温，用稀盐酸(1M)调节pH＝7，有白色固体生成。过滤，滤饼依次用冷水(10mL x 3)，丙酮(5mL)洗涤得化合物37-3。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，3.04-2.96(m，2H)，2.73-2.67(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+256和258，实测值256和258。
第三步
向化合物37-3(300mg，1.17mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入盐酸甲醇(2mL，4M)。反应液升温至60℃，搅拌15小时。将反应液降至室温，减压浓缩。剩余物用水洗涤(10mL)并用饱和碳酸钾水溶液调节pH＝7。水相用乙酸乙酯萃取(20mLx 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物37-4。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.02-2.92(m，2H)，2.68-2.64(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+270和272，实测值270和272。
第四步
向化合物37-4(2.60g，9.63mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(729mg，19.26mmol)。反应液在25℃下搅拌3小时。反应液用水(20mL)淬灭，减压浓缩除去甲醇。水相用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到1：1，Rf＝0.08)得化合物37-5。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，3.61-3.52(m，2H)，3.07-2.95(m，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.02-1.89(m，1H)。
第五步
在0℃下，向化合物37-5(2.20g，9.09mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入羰基二咪唑(2.21g，13.63mmol)，三乙胺(5.04mL，36.36mmol)。反应液升温至25℃，搅拌15小时。反应液用水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到1：1，Rf＝0.63)得化合物37-6。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，4.53(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(d，J＝8.4Hz，1H)，2.98-3.07(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+268和270，实测值268和270。
第六步
将化合物37-6(1.50g，5.59mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，溶液降温至0℃。向此溶液中加入钠氢(447mg，11.18mmol，纯度60％)，反应液搅拌15分钟。2-溴乙氧基-二甲基-叔丁基硅烷(2.01g，8.39mmol)缓慢加入到反应液中，溶液缓慢升温至25℃，搅拌2小时。反应液用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到1：1，Rf＝0.42)得化合物37-7。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，4.49-4.34(m，2H)，3.73-3.64(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.17-2.88(m，4H)，2.66-2.58(m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，0.86(s，9H)，0.00(d，J＝2.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+426和428，实测值426和428。
第七步
将化合物37-7(1.00g，2.35mmol)，氰化锌(552mg，4.70mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(107mg，0.12mmol)，2-二环己基膦-2'，4'，6'-三异丙基联苯(112mg，0.23mmol)溶于乙腈(15mL)。反应液用氮气置换三次，升温至80℃，搅拌15小时。反应液降至室温，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用水(10mL)洗涤，乙酸乙酯(10mLx 3)洗涤，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到4：1，Rf＝0.38)得化合物37-8。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，4.48-4.36(m，2H)，3.72-3.67(m，1H)，3.56-3.45(m，1H)，3.25-3.07(m，3H)，3.05-2.94(m，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，0.85(s，9H)，0.00(d，J＝2.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+373，实测值373。
第八步
将化合物37-8(700mg，1.88mmol)溶于无水乙醇(10mL)。向所得溶液中滴加三乙胺(1.04mL，7.52mmol)，盐酸羟胺(392mg，5.64mmol)。反应液升温至80℃，搅拌15小时。反应液减压浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(10mL)，并用水(5mL)洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(20mLx3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到1：1，Rf＝0.17)得化合物37-9。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.50-7.43(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.43(d，J＝8.8Hz，1H)，4.31(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72-3.38(m，1H)，3.61-3.51(m，1H)，3.23-3.00(m，3H)，2.96-2.93(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.29-2.24(m，1H)，0.85(s，9H)，0.00(d，J＝2.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
第九步
将3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(101mg，0.49mmol)，1-羟基苯并三唑(133mg，0.99mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(187mg，0.99mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。反应液用氮气置换三次，在25℃下搅拌1小时。向此溶液中加入化合物37-9(200mg，0.49mmol)，并在25℃下搅拌1小时。随后反应液升温至90℃，继续搅拌13小时。将反应液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(盐酸体系)纯化得化合物37-10(即实施例37)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.49-8.41(m，2H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.99-4.93(m，1H)，4.59-4.45(m，2H)，3.69-3.58(m，1H)，3.58-3.44(m，2H)，3.40-3.34(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，1.48(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+461，实测值461。
实施例38
Figure GDA0002908913230000911
第一步
将化合物38-1(110mg，0.246mmol)和化合物38-2(125mg，0.258mmol)溶于1，4-二氧六环(5.00mL)加入1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(18.0mg，0.0246mmol)，碳酸钾(102mg，0.738mmol)和水(1.00mL)。混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物加入到水中(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经过制备TLC板分离纯化得到化合物38-3。
MS-ESI计算值[M+H]+589，实测值589。
第二步
将化合物38-3(55.0mg，0.0934mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)加入盐酸乙酸乙酯(5.00mL，4摩尔每升)。混合物在15℃下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物38-4(即实施例38)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.36-8.21(m，2H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.34(m，2H)，4.93-4.89(m，1H)，3.83-3.66(m，4H)，3.54-3.45(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.83-2.58(m，2H)，2.44-2.18(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+475，实测值475。
实施例39
Figure GDA0002908913230000921
第一步
将化合物39-1(200mg，0.412mmol)和化合物39-2(82.2mg，0.412mmol)溶于1，4-二氧六环(5.00mL)加入1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(30.2mg，0.0412mmol)，磷酸钾(175mg，0.825mmol)和水(1.00mL)。混合物在氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液浓缩得到化合物39-3，粗品直接用于下一步反应。
第二步
将化合物39-3(460mg，粗品)溶于1，4-二氧六环(4.00mL)加入化合物39-4(130mg，0.452mmol)，磷酸钾(384mg，1.81mmol)，1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(66.2mg，0.0905mmol)和水(1.00mL)。混合物80℃下搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用制备TLC分离纯化得到化合物39-5。
MS-ESI计算值[M+H]+589，实测值589。
第三步
将化合物39-5(98.0mg，0.163mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)加入盐酸乙酸乙酯(5.00mL，4N)。混合物在15℃下搅拌16小时。反应液浓缩，残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物39-6(即实施例39)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.61-8.48(m，2H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，4.93-4.89(m，1H)，3.79-3.69(m，4H)，3.58-3.44(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)，2.86-2.60(m，2H)，2.50-2.23(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+475，实测值475。
实施例40
Figure GDA0002908913230000931
第一步
将化合物40-1(200mg，0.696mmol)和化合物40-2(139mg，0.696mmol)溶于1，4-二氧六环(5.00mL)加入1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(51.0mg，0.0697mmol)，磷酸钾(296mg，1.39mmol)和水(1.00mL)。混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。反应液浓缩得到化合物40-3，粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+324和326，实测值324和326。
第二步
将化合物40-3(225mg，粗品)溶于1，4-二氧六环(4.00mL)加入化合物40-4(327mg，0.694mmol)，磷酸钾(147mg，0.694mmol)，1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(50.8mg，0.0694mmol)和水(1.00mL)。混合物90℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液浓缩。残余物用薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得到化合物40-5。
MS-ESI计算值[M+H]+589，实测值589。
第三步
将化合物40-5(130mg，0.221mmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)加入盐酸乙酸乙酯(2.00mL，4N)。混合物在16℃下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物40-6(即实施例40)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，4.97-4.90(m，1H)，3.75-3.71(m，4H)，3.55-3.45(m，4H)，2.83-2.57(m，2H)，2.43-2.16(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+475，实测值475。
实施例41
Figure GDA0002908913230000941
Figure GDA0002908913230000951
第一步
将化合物41-1(85.0mg，0.263mmol)和化合物41-2(126mg，0.263mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)加入1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(19.2mg，0.0263mmol)，磷酸钾(112mg，0.526mmol)和水(1mL)。混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物经制备TLC纯化得到化合物41-3。
MS-ESI计算值[M+H]+588，实测值588。
第二步
将化合物41-3(105mg，0.179mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入盐酸乙酸乙酯(5mL，4N)。混合物在10℃下搅拌24小时。反应液浓缩，残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物41-4(即实施例41)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.24-8.15(m，2H)，7.99(s，1H)，7.50(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40-7.28(m，3H)，4.94-4.87(m，1H)，3.80-3.66(m，4H)，3.56-3.42(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，3.17(t，J＝7.2Hz，1H)，2.82-2.57(m，2H)，2.42-2.16(m，2H)，1.43(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+474，实测值474。
实施例42
Figure GDA0002908913230000952
Figure GDA0002908913230000961
第一步
在16℃下，将化合物42-1(270mg，0.707mmol)和化合物42-2溶于1，4-二氧六环(5.00mL)和水(1mL)加入磷酸钾(300mg，1.41mmol)，1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(51.7mg，0.0707mmol)。混合物在90℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(60mL)洗涤，滤液浓缩。残余物用硅胶色谱柱(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝2：1到0：1)分离纯化得到化合物42-3。
MS-ESI计算值[M+H]+572，实测值572。
第二步
将化合物42-3(290mg，0.507mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)加入盐酸乙酸乙酯(10.0mL，4N)。混合物在16℃下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物42-4(即实施例42)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.34-8.20(m，2H)，7.79-7.70(m，1H)，7.49(s，1H)，7.41-7.31(m，3H)，4.80-4.75(m，1H)，3.77-3.72(m，2H)，3.70(s，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.81-2.58(m，2H)，2.46-2.21(m，2H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+458，实测值458。
实施例43
Figure GDA0002908913230000971
第一步
将化合物43-2(200mg，0.424mmol)和化合物43-1(137mg，0.424mmol)溶于1,4-二氧六环(5.00mL)和水(1mL)加入磷酸钾(180mg，0.848mmol)，1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(31.0mg，0.0424mmol)。混合物90℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(20mlx 2)洗涤，滤液浓缩。残余物用薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得到化合物43-3。
MS-ESI计算值[M+H]+587，实测值587。
第二步
将化合物43-3(120mg，0.193mmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)加入盐酸乙酸乙酯(5.00mL，4N)。混合物在16℃下搅拌10分钟。反应液浓缩，残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物43-4(即实施例43)。
1H NMR：(400MHz,Methanol-d4)δ7.90-7.84(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.38(d,J＝3.6Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.85-4.74(m,1H),3.78-3.74(m,2H),3.69(s,2H),3.55-3.43(m,2H),3.22-3.14(m,2H),2.80-2.58(m,2H),2.37-2.15(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+473，实测值473。
实施例44
Figure GDA0002908913230000981
第一步
将化合物44-1(200mg，0.696mmol)溶于1，4-二氧六环(4.00mL)，加入化合物44-2(198mg，0.696mmol)磷酸钾(296mg，1.39mmol)，1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(51.0mg，0.0697mmol)和水(1.00mL)。混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。混合物浓缩，残余物加入到水中(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mLx 2)，有机相用无水硫酸钠干燥(0.2g)，过滤，浓缩得粗品。粗品经制备TLC纯化得到化合物44-3。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，2H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，4.82-4.71(m，1H)，1.46(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+318和320，实测值318和320。
第二步
将化合物44-3(50.0mg，0.115mmol)和化合物44-4(56.0mg，0.115mmol)溶于1，4-二氧六环(8.00mL)，加入碳酸钾(31.9mg，0.231mmol)，1，1'-双(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯(7.52mg，0.0115mmol)和水(2.00mL)。混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。混合物浓缩，残余物经制备TLC纯化得到化合物44-5。
MS-ESI计算值[M+H]+583，实测值583。
第三步
将化合物44-5(80.0mg，0.127mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)，加入盐酸乙酸乙酯(5.00mL，4N)，混合物在10℃下搅拌16小时。反应液浓缩。残余物经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物44-6(即实施例44)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.96(s，2H)，8.74-8.69(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，4.96-4.91(m，1H)，3.82-3.73(m，4H)，3.59-3.46(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.85-2.61(m，2H)，2.41-2.14(m，2H)，1.46(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+469，实测值469。
实施例45
Figure GDA0002908913230000991
第一步
将化合物45-1(200mg，0.698mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)，加入化合物45-2(198mg，0.696mmol)，磷酸钾(296mg，1.39mmol)，1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(51.0mg，0.0697mmol)和水(1mL)。混合物在氮气保护下60℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物溶到二氯甲烷(30mL)中，用水(20mL)洗一遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用制备TLC纯化得到化合物45-3。
MS-ESI计算值[M+H]+318和320，实测值318和320。
第二步
将化合物45-3(0.12g，0.377mmol)和化合物45-4(183mg，0.377mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)，加入1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(27.6mg，0.0377mmol)，磷酸钾(160mg，0.754mmol)和水(1mL)。混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。反应物浓缩，残余物溶到二氯甲烷中(30mL)，用水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品经制备TLC纯化得到化合物45-5。
MS-ESI计算值[M+H]+583，实测值583。
第三步
将化合物45-5(72.0mg，0.124mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4mL，4M)。混合物在5℃下搅拌24小时。反应物浓缩得粗品。粗品经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物45-6(即实施例45)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ9.11(d，J＝1.6Hz，1H)，8.87(d，J＝1.6Hz，1H)，8.40-8.31(m，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，4.85-4.80(m，1H)，3.82-3.68(m，4H)，3.57-3.41(m，2H)，3.27-3.14(m，2H)，2.83-2.55(m，2H)，2.34-2.10(m，2H)，1.43(d，J＝6.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+469，实测值469。
实施例46
Figure GDA0002908913230001001
Figure GDA0002908913230001011
第一步
将化合物46-2(90.7mg，0.184mmol)和化合物46-1(60.0mg，0.184mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，向反应液中一次加入1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(13.5mg，0.0184mmol)和磷酸钾(78.0mg，0.368mmol)。反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL x 2)洗，滤液减压浓缩，粗产品用制备薄层色谱板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，Rf＝0.26)得化合物46-3。
MS-ESI计算值[M+H]+583，实测值583。
第二步
将化合物46-3(53.0mg，0.0863mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，向反应液中加入盐酸乙酸乙酯(4M，5mL)。反应液在15℃搅拌0.5小时。反应液真空浓缩，经高效液相色谱法(甲酸体系)分离纯化得到化合物46-4(即实施例46)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.82(d，J＝5.2Hz，1H)，8.52-8.42(m，2H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝5.2Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.42-7.29(m，2H)，4.92-4.86(m，1H)，3.79-3.71(m，4H)，3.55-3.42(m，4H)，2.82-2.72(m，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+469，实测值469。
实施例47
Figure GDA0002908913230001021
第一步
将化合物47-1(60.0mg，0.150mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中。向反应液中加入化合物47-2(19.2mg，0.150mmol)和四异丙氧基钛(85.2mg，0.300mmol)，反应液在氮气保护下50℃搅拌1小时。然后向反应液中加入醋酸硼氢化钠(63.5mg，0.300mmol)，反应液在80℃，搅拌12小时。反应液冷至室温，加入水(20mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得化合物47-3(12.0mg)，产率：12％。
MS-ESI计算值[M+H]+513，实测值513。
第二步
将化合物47-3(12.0mg,0.0234mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)，加入氢氧化锂(3.9mg,0.0936mmol).混合物在60℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(盐酸体系)纯化得化合物47-4(即实施例47)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36-8.32(m,2H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),4.86-4.85(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.54(s,1H),3.40-3.28(m,3H),3.22-3.20(m,3H),2.99-2.90(m,1H),2.65-2.57(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.26-2.18(m,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+499，实测值499。
第三步
将化合物47-4经手性拆分得到化合物47-4异构体1，化合物47-4异构体2，化合物47-4异构体3和化合物47-4异构体4。
SFC分离方法：
色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)
流动相：A：二氧化碳；B：甲醇(含0.1％NH3.H2O)；
流速：70mL/min；
柱温：38℃。
化合物47-4异构体1，保留时间：3.674分钟。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.89(m,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),4.95-5.02(m,1H),4.11-4.17(m,1H),3.67-3.87(m,2H),3.02-3.32(m,6H),2.63-2.79(m,2H),2.20-2.43(m,3H),1.96-2.18(m,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+499，实测值499。
化合物47-4异构体2，保留时间：5.124分钟。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),8.01(t,J＝5.2Hz,1H),7.69-7.89(m,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),4.95-5.01(m,1H),3.87-4.2(m,1H),3.69-3.85(m,2H),2.98-3.32(m,6H),2.55-2.82(m,2H),2.29-2.48(m,3H),1.96-2.27(m,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+499，实测值499。
化合物47-4异构体3，保留时间：5.238分钟。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.88(m,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),4.95-5.01(m,1H),3.81-3.99(m,1H),3.69-3.76(m,2H),2.91-3.32(m,6H),2.55-2.68(m,2H),2.21-2.48(m,3H),1.96-2.19(m,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+499，实测值499。
化合物47-4异构体4，保留时间：7.157分钟。1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ8.35-8.30(m,2H),8.0(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.93-4.80(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.54-3.42(m,3H),3.39-3.25(m,3H),2.88-2.81(m,1H),2.67-2.50(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.30-2.12(m,4H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+499，实测值499。
实施例48
Figure GDA0002908913230001041
第一步
将化合物48-1(100mg，0.250mmol)溶于乙腈(6mL)中。向反应液中加入化合物48-2(38.2mg，0.250mmol)，碳酸钾(104mg，0.749mmol)和碘化钠(112mg，0.749mmol)。反应液在氮气保护下90℃搅拌2小时。反应液冷至室温，加入水(10mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得化合物48-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),3.75(s,3H),3.46(s,2H),3.33-3.31(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.23-2.02(m,3H),1.49(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS-ESI计算值[M+H]+473，实测值473。
第二步
将化合物48-3(40.0mg,0.0847mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)，加入氢氧化锂(14.2mg,0.339mmol).混合物在25℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱(盐酸体系)纯化得化合物48-4(即实施例48)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.47-8.39(m,2H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),5.02-4.95(m,1H),4.33(s,2H),3.82-3.75(m,3H),3.45-3.40(m,2H),3.32-3.31(m,1H),2.40-2.33(m,4H),1.47(d,J＝6.0Hz,6H)
MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
实验例1
测试方法：
一.细胞处理
1.按照标准程序将PathHunter细胞株解冻；
2.将细胞接种在20微升的384孔的微孔板，37℃下温育适当时间
二.激动剂
1.对于激动剂测定，细胞与待测样品培养以诱导反应进行；
2.待测储存液以5倍稀释到缓冲液；
3.5微升的5倍稀释液加入到细胞中，37℃下温育90-180分钟。溶媒浓度为1％。
三.信号检测
1.单次加入12.5微升或15微升50％体积比的PathHunter检测试剂，然后室温温育1小时，生成检测信号；
2.用PerkinElmer EnvisionTM仪器读取微板，进行化学发光信号检测。
四.数据分析
1.使用CBIS数据分析套件进行化合物活性分析；
2.计算公式：
％活性＝100％x(平均测试样品RLU-平均溶媒RLU)/(平均最大对照配体-平均溶媒RLU)
实验结果：
表1 S1P1受体激动活性测试结果
Figure GDA0002908913230001061
Figure GDA0002908913230001071
注：“+”＞100nM；100nM≧“++”＞10nM；“+++”≦10nM
结论：本发明化合物具有显著甚至意料不到的S1P1受体激动活性。
实验例2：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：
Sprague Dawley大鼠(雄性,200-300g,7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的羟丙基β-环糊精水溶液或二甲亚砜与PEG400的水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表2药代动力学测试结果
Figure GDA0002908913230001081
结论：本发明化合物可以显著提高大鼠药代动力学单项或部分指标。

Claims (21)

1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002908913220000011
其中，
R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或C1-6杂烷基；
R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-6环烷基；
T选自N或CH；
片段
Figure FDA0002908913220000012
选自：
Figure FDA0002908913220000013
片段
Figure FDA0002908913220000014
选自：
Figure FDA0002908913220000015
Figure FDA0002908913220000016
环B选自苯基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基或
Figure FDA0002908913220000017
m选自1或2；
n选自0、1、2或3；
R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH，或选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基；
所述C1-6杂烷基之“杂”分别独立地选自N、O、S、NH、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
杂原子或杂原子团的数目选自1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、Me、Et、N(CH3)2、
Figure FDA0002908913220000021
3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷基-S(＝O)2-。
4.根据权利要求3所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure FDA0002908913220000022
Figure FDA0002908913220000023
5.根据权利要求4所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、
Figure FDA0002908913220000024
Figure FDA0002908913220000025
6.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自任选被1、2或3个R取代的：C1-4烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NHC(＝O)-C1-3烷基-或C3-6环烷基。
7.根据权利要求6所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure FDA0002908913220000026
Figure FDA0002908913220000027
8.根据权利要求7所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自：
Figure FDA0002908913220000028
Figure FDA0002908913220000029
9.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元环
Figure FDA0002908913220000031
选自：
Figure FDA0002908913220000032
Figure FDA0002908913220000033
10.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑、吡嗪基、噻唑基、噁唑基或嘧啶基。
11.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：
Figure FDA0002908913220000034
12.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002908913220000035
选自：
Figure FDA0002908913220000036
Figure FDA0002908913220000037
13.根据权利要求5或12所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002908913220000038
选自：
Figure FDA0002908913220000039
Figure FDA00029089132200000310
Figure FDA0002908913220000041
14.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002908913220000042
选自：
Figure FDA0002908913220000043
Figure FDA0002908913220000044
15.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002908913220000045
选自：
Figure FDA0002908913220000046
Figure FDA0002908913220000047
16.根据权利要求1～8任意一项所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002908913220000048
其中，n、R1和R2如权利要求1～8任意一项所定义。
17.根据权利要求16所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002908913220000051
其中，R1和R2如权利要求16所定义。
18.下式所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002908913220000052
Figure FDA0002908913220000061
Figure FDA0002908913220000071
Figure FDA0002908913220000081
19.根据权利要求18所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002908913220000082
Figure FDA0002908913220000091
Figure FDA0002908913220000101
Figure FDA0002908913220000111
Figure FDA0002908913220000121
20.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～19任意一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
21.根据权利要求1～19任意一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或者权利要求20的组合物在制备治疗S1P1受体相关药物上的应用。
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