CN110305188A - 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 - Google Patents
一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110305188A CN110305188A CN201910647754.9A CN201910647754A CN110305188A CN 110305188 A CN110305188 A CN 110305188A CN 201910647754 A CN201910647754 A CN 201910647754A CN 110305188 A CN110305188 A CN 110305188A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- lys
- formula
- sodium
- alkali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 137
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 28
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 24
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 18
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 12
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 claims 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- -1 bromo Acylbromide Chemical class 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 3
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037442 SPL7013 Proteins 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical class C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004782 1-naphthols Chemical class 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl bromide Chemical compound BrCCC(Br)=O FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSONZCNXUSTKW-UHFFFAOYSA-N 4,5-Dimethylthiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1C UWSONZCNXUSTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241000555268 Dendroides Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPFAJJYEMYPSO-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.[O] Chemical compound N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.[O] QBPFAJJYEMYPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FCPGLSSNBUVLLD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ol;sodium Chemical class [Na].C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 FCPGLSSNBUVLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了一种结构通式如式(Ⅰ)所示化合物，以及利用式(Ⅰ)所示化合物为原料制备得到的化合物，其结构通式如式(Ⅲ)所示。本发明还公开了一种结构通式如式(Ⅱ)所示化合物，以及利用式(Ⅱ)所示化合物为原料制备得到的化合物，其结构通式如式(Ⅳ)所示。同时，本发明还公开了式(Ⅰ)～(Ⅳ)所示化合物的制备方法。本发明提供的如式(Ⅲ)和式(Ⅳ)所示的化合物可有效预防HIV感染，具有抗HIV活性高，制备成本低，制备方法简单和收率高等优点，可大规模生产和应用。
Description
本发明为申请号201810244626.5，申请日2018年03月23日，发明名称“一种预防HIV感染的新化合物及其制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明属于化工医药技术领域，具体涉及一种预防HIV感染的新化合物及其制备方法。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)属逆转录病毒，是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，能造成人类免疫系统缺陷，使人体失去抵抗力，易产生各种疾病甚至癌症。HIV主要攻击人体的辅助T淋巴细胞系统，一旦侵入机体细胞，病毒将会和细胞整合在一起终生难以消除。其广泛存在于感染者的血液、精液、阴道分泌物、乳汁、脑脊液、有神经症状的脑组织液中，其中以血液、精液、阴道分泌物中浓度最高；感染者潜伏期长、死亡率高。其导致的疾病—艾滋病至今无有效疗法，具有致命性。
现有技术中专利ZL02807728.8公开了一种预防和治疗性传播疾病-I的药剂，用于杀灭阴道微生物和和预防其传播，如HIV、BV(Bacterialvaginosis，BV)等，具有广谱的抗病毒活性。合成所述药剂的关键步骤可简要概括为：L-赖氨酸树枝状聚合物的三氟乙酸盐与封端基团R在缩合剂PyBOP和有机碱二异丙基乙胺存在下，于DMF溶剂中反应完成，加大量水稀释，经过滤后，使用钠型离子交换树脂柱层析进行纯化，收集产物，过滤，并冻干，得到产品。所述制备方法具有以下缺点：(1)缩合剂PyBOP(1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)不但价格昂贵，且其使用引入的片段也会给纯化增加负担；(2)使用昂贵的离子交换树脂柱层析进行纯化；(3)使用冻干的方式对产物进行干燥，能耗非常高。因此，其缩合剂成本高，冻干能耗高和柱层析操作等因素不利于工业化生产。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种化合物，可用于制备预防HIV感染的新化合物。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种化合物，所述化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中，n为1≤n≤5的整数。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：将溴代酰溴溶解于有机溶剂并降温至-60～0℃，缓慢加入碱，然后再加入催化剂DMAP，得到溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系；取BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于有机溶剂的溶液，预冷至-40～-20℃后，滴加入溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系中，缓慢升温至-10～10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出有机溶剂层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除有机溶剂，即得式(Ⅰ)所示化合物。
优选地，将溴代酰溴溶解于有机溶剂并降温至-40～-20℃，缓慢加入碱；所述溴代酰溴、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA的摩尔比为(16～32)：(32～64)：0.1：1；优选地，所述溴代酰溴、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA的摩尔比为(19～24)：(35～40)：0.1：1；所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯或二甲苯；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
本发明还提供了一种化合物，所述化合物的结构式如式(Ⅲ)所示：
其中，n为1≤n≤5的整数；
R5表示如下基团：
本发明式(Ⅲ)所示化合物是以式(Ⅰ)所示化合物为原料制备得到的；当式(Ⅰ)所示化合物结构通式中n＝1、n＝2、n＝3、n＝4和n＝5时，分别制备得到式(Ⅲ)所示结构通式中n＝1、n＝2、n＝3、n＝4和n＝5的化合物。
本发明还提供了式(Ⅲ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)根据所述方法制备得到式(Ⅰ)所示化合物；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40～90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入有机溶剂中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用C1、C2或C3醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得如式(Ⅲ)所示的化合物。
优选地，所述步骤(2)中碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(16～32)：(16～32)，优选地，所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(19～24)：(17.6～20.8)；所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚升温至50～70℃，搅拌反应；所述碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃或异丙醇；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
本发明还提供了一种化合物，所述化合物的结构通式如式(Ⅱ)所示：
其中，n为0≤n≤4的整数。
本发明还提供了式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：将溴代酰溴溶解于有机溶剂中并降温至-60～0℃，缓慢加入碱，然后再加入催化剂DMAP，得到溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系，备用；取BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于有机溶剂的溶液，预冷至-40～-20℃后，滴加入溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系中，缓慢升温至-10～10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出有机溶剂层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除有机溶剂，即得式(Ⅱ)所示的化合物。
优选地，将溴代酰溴2溶解于有机溶剂并降温至-40～-20℃，缓慢加入碱；所述溴代酰溴2、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的摩尔比为(32～64)：(64～128)：0.1：1；优选地，所述溴代酰溴、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的摩尔比为(38.4～48)：(70.4～80)：0.1：1；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲苯或二甲苯；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶。
优选地，所述BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的制备方法同专利ZL02807728.8。
本发明还提供了一种化合物，所述化合物的结构式如式(Ⅳ)所示：
其中，n为0≤n≤4的整数；
R5表示如下基团：
本发明式(Ⅳ)所示化合物是以式(Ⅱ)所示化合物为原料制备得到；当式(Ⅱ)所示化合物结构通式中n＝0、n＝1、n＝2、n＝3和n＝4时，分别制备得到式(Ⅳ)所示结构通式中n＝0、n＝1、n＝2、n＝3和n＝4的化合物。
本发明还提供了式(Ⅳ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)根据所述方法制备得到式(Ⅱ)所示化合物；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40～90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入有机溶剂中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得如式(Ⅳ)所示的化合物。
优选地，所述步骤(2)碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(32～64)：(32～64)，优选地，所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(38～48)：(35.2～41.6)；所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚升温至50～70℃，搅拌反应；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃或异丙醇；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
本发明还提供了式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示化合物在制备预防HIV感染的药物中的用途。
本发明提供的式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示化合物可用于制备预防HIV感染的药物。
本发明还提供了一种预防HIV感染的药物，所述药物包含式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示化合物和药物学可接受的载体。
本发明提供的如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示化合物是在专利ZL02807728.8公开的预防和治疗性传播疾病-I的药剂SPL7013结构基础上进行改造而成的类似物；其改良了SPL7013关键合成工艺成本高，纯化繁琐和冻干能耗高等不利条件，使得新工艺更利于工业化。
本发明式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示化合物的制备方法为两步法，其中，式(Ⅲ)所示化合物制备方法主要包括：(1)L-赖氨酸树枝状聚合物BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8在碱和催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)存在下，于有机溶剂中，与溴代酰基溴R4反应，L-赖氨酸树枝状聚合物BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8最外围裸露的共计16个氨基被溴代酰基溴R4的酰溴酰基化得到酰胺化合物BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-R4(16)，经简单水洗即可得到符合纯度要求的中间体化合物；(2)该酰胺化合物含有的末端ε-溴，在碱存在下，于有机溶剂中被3,6-二磺酸钠-1-萘酚的酚羟基氧负离子进攻取代，生成醚键，经简单后处理和重结晶即可得到目标化合物BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-R2(16)。
其化学反应式如下所示：
式(Ⅳ)所示化合物制备方法主要包括：(1)L-赖氨酸树枝状聚合物BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16在碱和催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)存在下，于有机溶剂中，与溴代酰基溴R3反应，L-赖氨酸树枝状聚合物BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16最外围裸露的共计32个氨基被溴代酰基溴R3的酰溴酰基化得到酰胺化合物BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-R3(32)，经简单水洗即可得到符合纯度要求的中间体化合物；(2)该酰胺化合物含有的α-溴，在碱存在下，于有机溶剂中被3,6-二磺酸钠-1-萘酚的酚羟基氧负离子进攻取代，生成醚键，经简单后处理和重结晶即可得到目标化合物BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-R1(32)。
其化学反应式如下所示：
其中，封端基团R1，R2分别代表如下结构：
相对应的溴代酰溴R3和R4分别代表如下结构：
相对于现有技术，本发明的有益效果为：(1)本发明提供了一种预防HIV感染的新化合物，可有效预防HIV感染，抗HIV活性高；(2)本发明化合物制备成本低，制备方法简单，酰溴活性高，与氨基反应迅速彻底，产生溴化氢被碱吸收，后处理简单且收率高；且封端基团片段3,6-二磺酸钠-1-萘酚取代α-溴或ε-溴原子反应温和，仅生成溴化氢，无缩合剂引入的多余片段，后处理简单，使用重结晶纯化的方法即可获得高纯度目标物，无需使用柱层析，非常适合工业化放大生产。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例提供n＝1时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将16mmol3-溴丙酰溴溶解于二氯甲烷并降温至-60℃，缓慢加入32mmol的碳酸氢钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于二氯甲烷的溶液，预冷至-40℃后，滴加入3-溴丙酰溴/碳酸氢钠/DMAP的二氯甲烷体系中，缓慢升温至-10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二氯甲烷层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二氯甲烷，即得n＝1的式(Ⅰ)所示的化合物，记为化合物1；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入16mmol的甲醇钠和16mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸乙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用甲醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝1的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物11。
实施例2
本实施例提供n＝2时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将32mmol的4-溴丁酰溴溶解于三氯甲烷并降温至0℃，缓慢加入64mmol的碳酸钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到4-溴丁酰溴/碳酸钠/DMAP的三氯甲烷体系；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于三氯甲烷的溶液，预冷至-20℃后，滴加入4-溴丁酰溴/碳酸钠/DMAP的有机溶剂体系中，缓慢升温至10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出三氯甲烷层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除三氯甲烷，即得n＝2的式(Ⅰ)所示化合物，记为化合物2；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入32mmol的氢化钠和32mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝2的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物12。
实施例3
本实施例提供n＝3时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将19mmol的5-溴戊酰溴溶解于乙酸乙酯并降温至-40℃，缓慢加入35mmol的氢化钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到5-溴戊酰溴/氢化钠/DMAP的乙酸乙酯体系；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于乙酸乙酯的溶液，预冷至-30℃后，滴加入5-溴戊酰溴/氢化钠/DMAP的乙酸乙酯体系中，缓慢升温至-5℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出乙酸乙酯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除乙酸乙酯，即得n＝3的式(Ⅰ)所示化合物，记为化合物3；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入19mmol的乙醇钠和17.6mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至50℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙腈中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用正丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝3的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物13。
实施例4
本实施例提供n＝4时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将24mmol的6-溴己酰溴溶解于乙酸异丙酯并降温至-20℃，缓慢加入40mmol的碳酸钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到6-溴己酰溴/碳酸钠/DMAP的乙酸异丙酯体系；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于乙酸异丙酯的溶液，预冷至-35℃后，滴加入6-溴己酰溴/碳酸钠/DMAP的乙酸异丙酯体系中，缓慢升温至0℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出乙酸异丙酯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除乙酸异丙酯，即得n＝4的式(Ⅰ)所示化合物，记为化合物4；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入24mmol的叔丁醇钠和20.8mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至70℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入丙酮中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝4的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物14。
实施例5
本实施例提供n＝5时，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将30mmol的7-溴庚酰溴溶解于乙酸异丙酯并降温至-30℃，缓慢加入45mmol的碳酸钠，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到7-溴庚酰溴/碳酸钠/DMAP的乙酸异丙酯体系；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA溶解于乙酸异丙酯的溶液，预冷至-30℃后，滴加入7-溴庚酰溴/碳酸钠/DMAP的乙酸异丙酯体系中，缓慢升温至5℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-16TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出乙酸异丙酯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除乙酸异丙酯，即得式n＝5的式(Ⅰ)所示化合物，记为化合物5；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅰ)所示化合物，加入30mmol的氢化钠和25mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至80℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入丙酮中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝5的式(Ⅲ)所示化合物，记为化合物15。
实施例6
本实施例提供n＝0时，式(Ⅱ)和式(Ⅳ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将32mmol的2-溴丙酰溴溶解于甲苯中并降温至-60℃，缓慢加入64mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴丙酰溴/三乙胺/DMAP的甲苯体系，备用；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于甲苯的溶液，预冷至-40℃后，滴加入2-溴丙酰溴/三乙胺/DMAP的甲苯体系中，缓慢升温至-10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除甲苯，即得n＝0的式(Ⅱ)所示化合物，记为化合物6；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入32mmol的碳酸钠和32mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入四氢呋喃中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用甲醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝0的式(Ⅳ)所示化合物，记为化合物16。
实施例7
本实施例提供n＝1时，式(Ⅱ)和式(Ⅳ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将64mmol的2-溴丁酰溴溶解于二甲苯中并降温至0℃，缓慢加入128mmol的二异丙基乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴丁酰溴/二异丙基乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-20℃后，滴加入2-溴丁酰溴/二异丙基乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝1的式(Ⅱ)所示化合物，记为化合物7；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入64mmol的碳酸钠和64mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入异丙醇中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用乙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝1的式(Ⅳ)所示化合物，记为化合物17。
实施例8
本实施例提供n＝2时，式(Ⅱ)和式(Ⅳ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将38.4mmol的2-溴戊酰溴溶解于甲苯中并降温至-40℃，缓慢加入70.4的吡啶，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴戊酰溴/吡啶/DMAP的甲苯体系，备用；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于甲苯的溶液，预冷至-35℃后，滴加入2-溴戊酰溴/吡啶/DMAP的甲苯体系中，缓慢升温至-5℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除甲苯，即得n＝2的式(Ⅱ)所示化合物，记为化合物8；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入38mmol的碳酸氢钠和35.2mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至55℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸乙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用正丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝2的式(Ⅳ)所示化合物，记为化合物18。
实施例9
本实施例提供n＝3时，式(Ⅱ)和式(Ⅳ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将48mmol的2-溴己酰溴溶解于二甲苯中并降温至-20℃，缓慢加入80mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴己酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-30℃后，滴加入2-溴己酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至5℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝3的式(Ⅱ)所示化合物，记为化合物9；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入48mmol的碳酸钠和41.6mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至75℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝3的式(Ⅳ)所示化合物，记为化合物19。
实施例10
本实施例提供n＝4时，式(Ⅱ)和式(Ⅳ)所示化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)将40mmol的2-溴庚酰溴溶解于二甲苯中并降温至-10℃，缓慢加入90mmol的三乙胺，然后再加入0.1mmol的催化剂DMAP，得到2-溴庚酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系，备用；根据专利ZL02807728.8所述方法合成得到BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA，取1mmol的BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于二甲苯的溶液，预冷至-25℃后，滴加入2-溴庚酰溴/三乙胺/DMAP的二甲苯体系中，缓慢升温至3℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出二甲苯层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除二甲苯，即得n＝4的式(Ⅱ)所示化合物，记为化合物10；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入60mmol的碳酸钠和60mmol的3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至65℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入乙酸异丙酯中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用异丙醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得n＝4的式(Ⅳ)所示化合物，记为化合物20。
实施例11
本实施例检测实施例1～10中化合物1～10和化合物11～20的收率。
1、收率检测方法
化合物1～20的相对摩尔质量(单位为：g/mol)分别记为：M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17、M18、M19和M20；
实施例中实际得到的化合物1～20的重量(单位为：g)分别记为：W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8、W9、W10、W11、W12、W13、W14、W15、W16、W17、W18、W19和W20。
表1化合物相对分子质量和实际获得的重量数据
化合物1-10收率通用计算公式＝[W/(M*0.001)]*100％
化合物1收率＝(3.839/4.265)*100％＝90％
化合物2收率＝(4.131/4.490)*100％＝92％
化合物3收率＝(4.478/4.714)*100％＝95％
化合物4收率＝(4.642/4.938)*100％＝94％
化合物5收率＝(4.853/5.163)*100％＝94％
化合物6收率＝(7.628/8.475)*100％＝90％
化合物7收率＝(8.032/8.924)*100％＝90％
化合物8收率＝(8.717/9.373)*100％＝93％
化合物9收率＝(9.331/9.822)*100％＝95％
化合物10收率＝(9.552/10.271)*100％＝93％
化合物11-20收率计算公式分别如下：
化合物11收率＝[W11/(M11*0.90*0.001)]*100％＝(6.612/7.689)*100％＝86％
化合物12收率＝[W12/(M12*0.92*0.001)]*100％＝(7.098/8.066)*100％＝88％
化合物13收率＝[W13/(M13*0.95*0.001)]*100％＝(7.602/8.542)*100％＝89％
化合物14收率＝[W14/(M14*0.94*0.001)]*100％＝(7.450/8.663)*100％＝86％
化合物15收率＝[W15/(M15*0.94*0.001)]*100％＝(8.164/8.874)*100％＝92％
化合物16收率＝[W16/(M16*0.90*0.001)]*100％＝(13.028/15.327)*100％＝85％
化合物17收率＝[W17/(M17*0.9*0.001)]*100％＝(14.158/15.731)*100％＝90％
化合物18收率＝[W18/(M18*0.93*0.001)]*100％＝(15.673/16.673)*100％＝94％
化合物19收率＝[W19/(M19*0.95*0.001)]*100％＝(16.585/17.458)*100％＝95％
化合物20收率＝[W20/(M20*0.93*0.001)]*100％＝(16.282/17.508)*100％＝93％
2、检测结果
实施例1～10制备得到的化合物1～10和化合物11～20的收率检测结果如表2所示：
表2收率检测结果
由上述检测结果可知，本发明方法酰基化反应得到化合物1～10的收率为90-95％；取代反应得到化合物11～20的收率为85—95％；合计收率为76.5％-90％，而专利ZL02807728.8中制备方法的收率为75％，说明本发明综合收率比现有技术高。且本发明制备方法试剂成本低，操作简单。
实施例12
本实施例研究实施例1～10制备得到的化合物11～20的抗HIV活性。
1、检测方法
参考专利ZL02807728.8的检测方法，使用的HIV病毒株类型为HIV-1IIIB，平行进行抗逆转录病毒活性和细胞毒性测定。这些试验基于已经被HIV感染然后暴露于不同浓度试验化合物的MT-4细胞的存活。在MT-4细胞增殖5天后，通过基于四氮唑比色的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二甲基四氮唑(MTT)方法，在96孔微板上定量活细胞的数目。
在所有的这些检测中，病毒输入(病毒感染复数MOI)是50％细胞培养感染剂量(CCID50)的0.01或100倍。50％抗病毒有效浓度EC50定义为保护50％病毒感染的细胞对抗病毒的致细胞病性所需要的化合物浓度。50％细胞毒性浓度CC50定义为将模拟感染的细胞的存活减少50％所需要的化合物浓度。“>；”表示仍发现无细胞毒性化合物测试的最高浓度。3次独立试验的平均EC50和CC50值如上述定义表示。SI定义为抗病毒选择性指数(SI＝CC50/EC50)。
2、检测结果
本发明化合物11～20的抗HIV活性的检测结果如表3所示：
表3抗HIV活性检测结果
由上述检测结果可知，本发明提供的化合物11～20具有很好的抗HIV活性，可有效预防HIV感染。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式如式(Ⅱ)所示：
其中，n为0≤n≤4的整数。
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将溴代酰溴溶解于有机溶剂中并降温至-60～0℃，缓慢加入碱，然后再加入催化剂DMAP，得到溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系，备用；取BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA溶解于有机溶剂的溶液，预冷至-40～-20℃后，滴加入溴代酰溴/碱/DMAP的有机溶剂体系中，缓慢升温至-10～10℃反应；检测体系中无BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出有机溶剂层，分别用0.5mol/L稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除有机溶剂，即得式(Ⅱ)所示的化合物；其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将溴代酰溴溶解于有机溶剂并降温至-40～-20℃，缓慢加入碱；所述溴代酰溴、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的摩尔比为(32～64):(64～128):0.1:1；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溴代酰溴、碱、DMAP和BHA-Lys-Lys2-Lys4-Lys8-Lys16-32TFA的摩尔比为(38.4～48):(70.4～80):0.1:1。
5.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(Ⅳ)所示：
其中，n为0≤n≤4的整数；
R5表示如下基团：
6.一种权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)根据权利要求2-4任一项所述方法制备得到式(Ⅱ)所示化合物；
(2)用无水DMSO溶解步骤(1)获得的式(Ⅱ)所示化合物，加入碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40～90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入有机溶剂中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得如式(Ⅳ)所示的化合物；其中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃或异丙醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(32～64):(32～64)；所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚升温至50～70℃，搅拌反应；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(38～48):(35.2～41.6)。
9.根据权利要求5所述化合物在制备预防HIV感染的药物中的用途。
10.一种预防HIV感染的药物，其特征在于，所述药物包含权利要求5所述的化合物和药物学可接受的载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910647754.9A CN110305188B (zh) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810244626.5A CN108676067B (zh) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 |
| CN201910647754.9A CN110305188B (zh) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810244626.5A Division CN108676067B (zh) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110305188A true CN110305188A (zh) | 2019-10-08 |
| CN110305188B CN110305188B (zh) | 2020-03-13 |
Family
ID=63800485
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910647754.9A Active CN110305188B (zh) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 |
| CN201810244626.5A Active CN108676067B (zh) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810244626.5A Active CN108676067B (zh) | 2018-03-23 | 2018-03-23 | 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN110305188B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114053393A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种药物组合物 |
| CN114053394A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 新型化合物在制备预防和/或治疗冠状病毒感染的药物中的应用 |
| CN114053392A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 新型化合物在制备预防和/或治疗hpv感染的药物中的应用 |
| CN115057911A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-09-16 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种hiv抑制剂 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114073668A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-22 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种半固体制剂 |
| CN115586288B (zh) * | 2022-10-08 | 2024-07-26 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种含szfz13-a的组合物中szfz13-a含量的高效液相色谱检测方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1503816A (zh) * | 2001-03-30 | 2004-06-09 | ������ҩ������˾ | 预防和治疗性传播疾病－i的药剂 |
| CN102711745A (zh) * | 2009-12-01 | 2012-10-03 | 谢普科斯生物技术有限公司 | 羟基酪醇及其衍生物用于预防hiv感染的局部用途 |
| CN105213332A (zh) * | 2014-06-17 | 2016-01-06 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂及其制备方法 |
| CN107056690A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-08-18 | 上海康鹏科技有限公司 | 一种6‑溴吡啶‑3‑甲醛的制备方法 |
-
2018
- 2018-03-23 CN CN201910647754.9A patent/CN110305188B/zh active Active
- 2018-03-23 CN CN201810244626.5A patent/CN108676067B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1503816A (zh) * | 2001-03-30 | 2004-06-09 | ������ҩ������˾ | 预防和治疗性传播疾病－i的药剂 |
| CN102711745A (zh) * | 2009-12-01 | 2012-10-03 | 谢普科斯生物技术有限公司 | 羟基酪醇及其衍生物用于预防hiv感染的局部用途 |
| CN105213332A (zh) * | 2014-06-17 | 2016-01-06 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂及其制备方法 |
| CN107056690A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-08-18 | 上海康鹏科技有限公司 | 一种6‑溴吡啶‑3‑甲醛的制备方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114053393A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种药物组合物 |
| CN114053394A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 新型化合物在制备预防和/或治疗冠状病毒感染的药物中的应用 |
| CN114053392A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 新型化合物在制备预防和/或治疗hpv感染的药物中的应用 |
| CN115057911A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-09-16 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种hiv抑制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108676067A (zh) | 2018-10-19 |
| CN108676067B (zh) | 2019-09-06 |
| CN110305188B (zh) | 2020-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110305188A (zh) | 一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法 | |
| CN111233929B (zh) | 一种核苷类似物的氘代物及其制备方法和用途 | |
| NO148583B (no) | Kohesive, bare til seg selv og ikke til fremmedlegemer klebende bind for fremstilling av fikseringsbandasjer, og fremgangsmaate til fremstilling av slike bind | |
| CN113181339A (zh) | 一种醛基类化合物的药物用途 | |
| WO2008116385A1 (en) | Caffeoyl quinic acid derivatives containing nitrogen, and preparation method, pharmaceutically composition and usage thereof | |
| EP1630160B1 (en) | The isoflavone derivatives of tectoridin, the preparation thereof and the anti-virus medicines containing the same as the effective constituents | |
| CA3023922A1 (en) | Heterocyclic derivatives for the treatment of rsv | |
| CN102180832B (zh) | 脑缺血保护用化合物及制备方法 | |
| CN113278040A (zh) | 5’-异丁酰基-n4-羟基胞苷的制备方法 | |
| NO884497L (no) | Dideoksycytidin-derivater. | |
| WO2023030347A1 (zh) | 嘌呤核苷类药物预防或治疗冠状病毒感染性疾病的用途 | |
| CN114181258A (zh) | 用于抗病毒治疗的核苷类化合物及用途 | |
| Fuller et al. | 170. Chemotherapeutic agents of the sulphone type. Part II. Sulphones related to benzamidine and benzylamine | |
| CN112771048B (zh) | 流感病毒复制抑制剂及其中间体和用途 | |
| CN116284048B (zh) | 一种化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| AU2006223411A1 (en) | Novel crystalline forms of antidiabetic compounds | |
| CH622512A5 (zh) | ||
| CN112010931A (zh) | 姜黄素-4-O-乙酰-Arg-Gly-Asp-Ser锶盐，其合成,活性和应用 | |
| CN108440508B (zh) | 吡嗪药物及其制备方法、组合物及在胃肠病人护理的应用 | |
| CN114053392A (zh) | 新型化合物在制备预防和/或治疗hpv感染的药物中的应用 | |
| US7649008B2 (en) | Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
| CN118754843B (zh) | 一种n,n-双(2-(n'-甲基吲哚-3-基)-硫-乙酰基)-2,6-二氯苯胺的制备方法及其应用 | |
| CN115141206B (zh) | 一种ɑ-硫辛酸石蒜碱偶联物及其制备方法和应用 | |
| CN114053394B (zh) | 新型化合物在制备预防和/或治疗冠状病毒感染的药物中的应用 | |
| EP2542546A1 (en) | Process for the preparation of a polymorph of strontium ranelate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |