CN110305187B - 前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种前列腺癌PET诊断试剂68Ga‑NOTA‑ANCP‑PSMA及其制备方法和应用。所述68Ga‑NOTA‑ANCP‑PSMA的结构式如下：
所述制备方法包括如下步骤：(S1)采用固相合成法合成前体化合物NOTA‑ANCP‑PSMA；(S2)使用直接标记法进行68Ga放射性标记。所述68Ga‑NOTA‑ANCP‑PSMA具有标记速度快、标记率高的特点，同时具有稳定性好、较好的亲水性、高灵敏度和高特异性等优点。另外，68Ga‑NOTA‑ANCP‑PSMA在血液中清除较快，肿瘤摄取较高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA及其制备方法和应用。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，截至2018年，全球范围内每年新增病例42.75万人，每年因患前列腺癌死亡人数达到36.18万人，是男性癌症中发病率第二、死亡率第五高的癌症。前列腺特异性抗原(PSA)筛查可以为大部分患者提供早期诊断，但对于会出现高风险或转移灶的部分患者，导致无法给出准确的诊断。早期准确的诊断和分期对于选择有效的治疗至关重要。传统的成像方式如计算机断层扫描(CT)和核磁共振(MRI)存在一定的缺陷，特别是在低PSA 水平下，漏诊和误诊率较高。使用正电子发射断层扫描(PET)对于诊断前列腺癌有非常好的前景，使用传统诊断试剂，如胆碱(11C/18F-Choline)或氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)进行正电子发射断层扫描(PET)对于中晚期的前列腺癌有很好的效果，然而对于早期的前列腺癌及其转移性病灶仍存在一定的局限性。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是II型跨膜糖蛋白，最早在人类前列腺癌细胞系LNCaP中发现，PSMA在前列腺癌细胞中显著升高，可以作为诊断和治疗的理想靶点。谷氨酸-脲及其类似物(Glu-Urea-R)是靶向PSMA的小分子抑制剂，尤其是含谷氨酸-脲-赖氨酸序列的小分子抑制剂，能高效、特异性地与PSMA 结合。Glu-Urea-R具有生物学活性稳定、体内循环半衰期短、组织渗透性好的特点，在前列腺癌分子影像学诊断方面具有更好的应用价值。使用正电子核素68Ga 标记PSMA小分子抑制剂可以与前列腺癌细胞特异性结合，通过PET-CT显像对前列腺癌及其转移灶的的诊断有重要意义，68Ga-PSMA已成为国际研究的热点。目前，国际上关注较多的68Ga标记的PSMA诊断试剂主要有68Ga-PSMA-11 (68Ga-HBED-CC(Ahx)-PSMA)和68Ga-PSMA-617，目前已经有较多的临床研究，在前列腺癌及其转移灶的诊断显示出高灵敏度和特异性，取得了很好的效果。
PSMA-11已经在临床上有较多应用，而且不受专利保护，取得了较好的效果，但适合用于诊断，不适用于靶向治疗。PSMA-617已经在前列腺癌的诊断与治疗方面取得了一定的进展，但已受专利保护。研制68Ga标记的PSMA小分子标记物对前列腺癌及其转移灶的诊断和分期具有重要意义，筛选具有研究价值和开发前景的诊疗一体化的PSMA小分子标记物对前列腺癌的诊治提供重要基础。
Glu-Urea-Lys作为PSMA靶点的小分子抑制剂，以其为核心设计新型小分子抑制剂，可以与PSMA高效、快速的结合；在PSMA-617的基础上，增加苯丙氨酸延长侧链的长度，适当提高亲脂性，而且增加苯丙氨酸作为侧链可以提高与血浆蛋白的结合，延长肿瘤持续积累的时间，为诊疗一体化标记物的研制奠定基础；NOTA是常见的螯合基团，与Ga3+螯合的稳定常数Ki达到30.98，可以与68Ga3+形成稳定的标记物。
发明内容
针对背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种新型的具有较好体内体外性质的68Ga标记的PSMA小分子化合物，并适当提升其亲脂性，获得高灵敏度和高特异性的PSMA探针，设计了以谷氨酸-脲-赖氨酸(Glu-Urea-Lys) 为核心基团，以1-萘基丙氨酸，4-胺甲基环己甲酸，苯丙氨酸(Ala(Nap)-Cyh-Phe，以下简称ANCP)为侧链的PSMA小分子抑制剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA。
为了实现上述目的，本发明的具体技术方案如下：
一种前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA,所述68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的具体结构式如下：
一种化合物NOTA-ANCP-PSMA，所述NOTA-ANCP-PSMA的具体结构式如下：
本发明的第二个目的是提供如上所述的前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(S1)采用固相合成法合成前体化合物NOTA-ANCP-PSMA；
化合物3的制备：
称量取代度为0.3mmol/g起始原料Fmoc-Lys(Dde)-Wang Resin3g，加入至反应器中，加入DMF，浸泡30min；之后抽干DMF，加3倍体积的20％Pip/DMF，充氮气保护，用以脱除Fmoc，反应30min，抽干20％Pip/DMF，DMF洗涤5次，茚三酮检测显示深蓝色；按比例投入N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯DSC、N,N-二异丙基乙胺DIPEA和4-二甲氨基吡啶DMAP，加入适量DMF，在氮气保护下，反应1h；将H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl加入至反应器中，加入适量DMF，在氮气保护下，反应1h，获得化合物3；
化合物4的制备：
将化合物3用切割液E液切割反应1h，使用茚三酮检测法确定是否完全连接，若未完全连接，重新投料直至完全连接；完全连接后，加入3倍体积2％水合肼、DMF溶液，反应30min，脱去Dde保护，DMF洗涤5次，获得化合物4；
化合物5的制备：
按照多肽固相合成法加入侧链所需的氨基酸、化合物4、苯并三氮唑 -N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟磷酸盐HBTU、N-甲基吗啡啉NMM；按照上述方法依次连接1-萘基丙氨酸，4-胺甲基环己甲酸，苯丙氨酸，加入3当量的氨基酸，加入适量DMF，反应1h；将合成产物转移至切割管中，加入E液，震荡切割反应1h；将切割液收集至离心管中，加入6倍体积冰乙醚，低速离心机沉淀；将沉淀的粗品用乙醚洗三遍，得到前体化合物5的粗产物；通过半制备色谱柱纯化得到化合物5；
化合物6的制备：
在化合物5的基础上，加入3当量的螯合剂NOTA，加入适量DMF，反应 1h；将合成产物转移至切割管中，加入E液，震荡切割反应1h；将切割液收集至离心管中，加入6倍体积冰乙醚，低速离心机沉淀；将沉淀的粗品用乙醚洗三遍；通过半制备色谱柱纯化得到化合物6；
所述化合物6即为前体化合物NOTA-ANCP-PSMA；
(S2)使用直接标记法进行68Ga放射性标记；
打开反应器并将温度设定在95℃；取出冷冻的化合物6NOTA-ANCP-PSMA 冻干制剂，用超纯水配制成5mg/mL溶液，取4μL置于1.5mL EP反应管中，向反应管中加入90μL1.0mol/LHEPES缓冲溶液；取3.5mL 0.05mol/L HCl溶液，淋洗68Ge-68Ga发生器；取1.0mL淋洗的68Ga 0.05mol/L HCl溶液，约111-185 MBq加入反应管，并置于95℃的加热模块中；200rpm转速下反应15min；将反应后的溶液取出并用活度计测量总活度，测定pH值，然后注入到活化的 Sep-pak C18柱中，以3.0mL纯水冲洗C18柱，以清洗杂质；在C18柱上安装 0.22μm微孔滤膜，以1.0mL 95％的乙醇溶液淋洗，收集到无菌真空瓶中；用于动物实验时，将95％的乙醇淋洗的组分置于加热模块上，以氮气吹干，用生理盐水复溶，得到目标标记物68Ga-NOTA-ANCP-PSMA；
合成路线为：
作为一种优选的方案，在所述化合物3的制备中，Fmoc-Lys(Dde)-Wang Resin、DSC、DIPEA、DMAP的摩尔比为1∶6∶12：1；
Fmoc-Lys(Dde)-Wang Resin、H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl、DIPEA、DMAP的摩尔比为1：3：9：1。
作为一种优选的方案，在化合物4的制备中，所述切割液E液中纯TFA、茴香硫醚、水、苯酚、1,2-乙二硫醇的摩尔配比为35：2：1：1：1。
作为一种优选的方案，在所述化合物5的制备中，化合物4、氨基酸、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟磷酸盐、N-甲基吗啡啉的摩尔比为1：3：2.85： 6。
本发明的第三个目的是提供一种如上所述的前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA在前列腺癌诊断、分期和疗效评价中的应用。
本发明的有益效果在于：
68Ga标记的68Ga-NOTA-ANCP-PSMA具有标记速度快、标记率高的特点， 15分钟完成标记与纯化，放化纯大于95％。稳定性好，在2小时内放化纯始终保持在95％左右，化合物的有较好的亲水性。68Ga-NOTA-ANCP-PSMA主要通过肾脏排泄，其它非靶器官摄取均较低，在肿瘤中有一定的摄取。在PET-CT的诊断研究中，显示出较好的灵敏度和特异性，在肿瘤位置有清晰的影像，除了肾脏和膀胱外，其它器官和组织摄取均较低。68Ga-NOTA-ANCP-PSMA具有较好的体内外性质，有望成为新型的前列腺癌特异性靶向诊断试剂。
附图说明
图1为前体化合物NOTA-ANCP-PSMA的质谱图；
图2前体化合物NOTA-ANCP-PSMA的HPLC UV图谱；
图3为纯化后68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的HPLC AD图谱；
图4为PBS和BSA中的68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的稳定性；
图5为68Ga-NOTA-ANCP-PSMA在60分钟时荷瘤裸鼠体内的PET-CT显像。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围仍以权利要求为准。
实施例1
本实施例提供一种前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(S1)采用固相合成法合成前体化合物NOTA-ANCP-PSMA；
化合物3的制备
合成路线如下所示，以Fmoc-Lys(Dde)-Wang Resin(化合物1)为起始原料，称量取代度为0.3mmol/g原料的3g，加入至反应器中，加入DMF，浸泡30min。之后抽干DMF，加3倍体积的20％Pip/DMF，充氮气保护，用以脱除Fmoc，反应30min，抽干20％Pip/DMF，DMF洗涤5次，茚三酮检测显示深蓝色。按比例投入N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和4- 二甲氨基吡啶(DMAP)，投入比例为树脂：DSC：DIPEA∶DMAP＝1∶6∶12： 1，加入适量DMF，在氮气保护下，反应1h。将H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl(化合物2)加入至反应器中，投入比例为化合物1：化合物2：DIPEA：DMAP＝1：3： 9：1，加入适量DMF，在氮气保护下，反应1h，获得化合物3。
化合物4的制备
将化合物3用切割液E液(摩尔配比为纯TFA：茴香硫醚：水：苯酚：EDT (1,2-乙二硫醇)＝35：2：1：1：1)切割反应1h，使用茚三酮检测法确定是否完全连接，若未完全连接，重新投料直至完全连接。完全连接后，加入3倍体积 2％水合肼、DMF溶液，反应30min(15min换一次液)，脱去Dde保护，DMF 洗涤5次，获得化合物4。
化合物5的制备
之后加入按照多肽固相合成法加入侧链所需的氨基酸及其它试剂，氨基酸投料摩尔比为：化合物4：氨基酸：HBTU(苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟磷酸盐)∶NMM(N-甲基吗啡啉)＝1∶3∶2.85∶6。按照上述方法依次连接 1-萘基丙氨酸，4-胺甲基环己甲酸，苯丙氨酸，加入3当量的氨基酸，加入适量 DMF，反应1h。将合成产物转移至切割管中，加入E液，震荡切割反应1h；将切割液收集至离心管中，加入6倍体积冰乙醚，低速离心机沉淀；将沉淀的粗品用乙醚洗三遍，得到前体化合物5的粗产物。通过半制备色谱柱纯化得到化合物5PSMA-Ala(Nap)-Cyh-Phe。
化合物6的制备
PSMA-Ala(Nap)-Cyh-Phe-NOTA(化合物6)的合成采用固相合成法。按照化合物5的制备方法，在化合物5的基础上，依次加入3当量螯合剂NOTA，加入适量DMF，反应1h。将合成产物转移至切割管中，加入E液，震荡切割反应 1h；将切割液收集至离心管中，加入6倍体积冰乙醚，低速离心机沉淀；将沉淀的粗品用乙醚洗三遍。通过半制备色谱柱纯化得到化合物6。
(S2)使用直接标记法进行68Ga放射性标记；
打开反应器并将温度设定在95℃；取出冷冻的NOTA-ANCP-PSMA冻干制剂，用超纯水配制成5mg/mL溶液，取4μL置于1.5mL EP反应管中，向反应管中加入90μL 1.0mol/LHEPES缓冲溶液。取3.5mL 0.05mol/L HCl溶液，淋洗68Ge-68Ga发生器(前1.5mL淋洗液可以弃去，取后2.0mL使用)；取1.0mL淋洗的68Ga 0.05mol/L HCl溶液，约111-185MBq加入反应管，并置于95℃的加热模块中。200rpm转速下反应15min。将反应后的溶液用2mL注射器取出并用活度计测量总活度，精密pH试纸测定pH值，然后注入到活化的Sep-pak C18 柱中，以3.0mL纯水冲洗C18柱，以清洗杂质；在C18柱上安装0.22μm微孔滤膜，以1.0mL 95％的乙醇溶液淋洗，收集到无菌真空瓶中。用于动物实验时，将95％的乙醇淋洗的组分置于加热模块上，以氮气吹干，用生理盐水复溶，得到目标标记物68Ga-NOTA-ANCP-PSMA。
使用质谱确证其结构，使用HPLC分别测定标记率和放射化学纯度。
质谱结果如图1所示，在负离子质谱图中可以看出，542.8处为(M-2H)/2峰，1086.3处为M-H峰，其分子量实为1087.5，根据质谱确证其结构正确。
如图2所示，前体化合物NOTA-ANCP-PSMA的保留时间为11.783min左右。从图3中可以看出，标记后的化合物在放射性检测器中保留时间为12.138min 左右，与前体化合物的保留时间一致。其放射化学纯度也可达95.2％，游离68Ga3+峰面积比为1.0％，杂质为多肽杂质形成的杂峰，放射化学纯度达到95％以上。
合成路线如下：
实施例2
体外稳定性测定：
68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的放射化学稳定性在小牛血清和磷酸缓冲液两种体系中开展。PBS法：置于0.5mL的磷酸缓冲液(PBS，pH＝7.4)中，置于37℃下，孵育30、60、90、120、150min后，采用HPLC测定其放射化学纯度，以测定其体外稳定性。血清法：置于0.5mL的小牛血清溶液中，在pH＝7，37℃条件下孵育。孵育30、60、90、120、150min时，采用HPLC测定其放射化学纯度，以测定其体外稳定性。
如图4所示，68Ga-NOTA-ANCP-PSMA在PBS体系中的稳定性良好，至150 min放射化学纯度始终维持在95.4％以上。在BSA体系中的体外稳定性结果表明， 90min内的放射化学纯度均可维持在95％以上的水平，之后略有下降。说明68Ga-NOTA-ANCP-PSMA在BSA中的稳定性相对于PBS中较差，但可以满足 PET显像的要求。
实施例3
脂水分配系数的测量：
标记物68Ga-NOTA-ANCP-PSMA通过Sep-Pak C18Cartridge分离纯化得到，使用95％乙醇洗脱。将获得的标记物通过干燥的氮气吹干，使用相同体积的 (0.5mL：0.5mL)正辛醇和磷酸缓冲溶液(pH＝7.4)将得到的标记物溶于1.5mL EP管(约3.7MBq)中。充分震荡5min，在离心机中离心分层5min，转速为2000rpm。分别取有机相和水相各100uL于1mL EP管中，在井型γ探测器中分别测量其放射性计数，由有机相和水相的放射性计数的比值来计算脂水分配系数P。P＝log (No/NW)(No和NW分别为有机相和水相样品的计数)。重复操作3次，取平均值为该标记物的脂水分配系数。
根据所测得的数据计算得，脂水分配系数为-1.36±0.02。
实施例4
荷瘤裸鼠的生物分布：
将LNCaP肿瘤块皮下接种到7-8周的裸鼠右腋下，肿瘤生长1至2周，达到长径0.8-1.0cm使用。取荷瘤裸鼠12只，3只一组，取0.15mL(111-185kBq) 的68Ga-NOTA-ANCP-PSMA通过尾静脉注射。在5min 15min，30min，60min断颈处死，处死后分别取心脏、肺、肝、脾、肾、胰腺、胃、小肠、大肠、膀胱、骨、肌肉、肿瘤等器官，并进行取血。将各器官进行称重，放射性计数，计数通过标准液进行标准校正，经过计算得到ID％。
结果如表1所示，68Ga-NOTA-ANCP-PSMA在血液中清除较快，主要通过肾脏代谢，肝脏摄取较低，在心脏、肺、脾、胰腺、胃、小肠、大肠中摄取均较低，远低于血液摄取；肌肉、骨等摄取也较低。血液中均未显示出长时间的高摄取，血液清除较快，表明68Ga标记的化合物在体内稳定性较好，没有产生游离的Ga3+在血液中富集。在肿瘤中有较高的摄取，在5-15min左右摄取达到最高值，之后逐渐降低。
表1 68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的荷瘤裸鼠生物分布结果
实施例5
PET-CT显像：
MicroPET显像研究时，取0.15mL(约3.7MBq)的68Ga-NOTA-ANCP-PSMA 通过尾静脉注射到荷LNCaP瘤的小鼠中。异氟烷麻醉后的动物俯卧式固定在动物PET扫描仪上，从注射后60分钟开始扫描15分钟静态PET-CT影像。
注射后60min PET-CT结果显示(图5)，由于68Ga-NOTA-ANCP-PSMA主要由尿液排泄，在肾脏和膀胱仍有较高摄取，在肿瘤部位有明显摄取，显示出较高的靶/非靶比。由于血药浓度下降，心脏、肺、肝脏等非靶器官摄取明显下降，除肾脏、膀胱外背景组织和器官基本没有放射性摄取，在60min的高摄取可以提供较好的影像。
Claims (7)
1.一种前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA，其特征在于，所述68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的具体结构式如下：
2.一种化合物NOTA-ANCP-PSMA，其特征在于，所述NOTA-ANCP-PSMA的具体结构式如下：
3.一种如权利要求1所述的前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(S1)采用固相合成法合成前体化合物NOTA-ANCP-PSMA；
化合物3的制备：
称量取代度为0.3mmol/g起始原料Fmoc-Lys(Dde)-Wang Resin3 g，加入至反应器中，加入DMF，浸泡30min；之后抽干DMF，加3倍体积的20％Pip/DMF，充氮气保护，用以脱除Fmoc，反应30min，抽干20％Pip/DMF，DMF洗涤5次，茚三酮检测显示深蓝色；按比例投入N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯DSC、N,N-二异丙基乙胺DIPEA和4-二甲氨基吡啶DMAP，加入适量DMF，在氮气保护下，反应1h；将H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl加入至反应器中，加入适量DMF，在氮气保护下，反应1h，获得化合物3；
化合物4的制备：
将化合物3用切割液E液切割反应1h，使用茚三酮检测法确定是否完全连接，若未完全连接，重新投料直至完全连接；完全连接后，加入3倍体积2％水合肼、DMF溶液，反应30min，脱去Dde保护，DMF洗涤5次，获得化合物4；
化合物5的制备：
按照多肽固相合成法加入侧链所需的氨基酸、化合物4、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟磷酸盐HBTU、N-甲基吗啡啉NMM；按照上述方法依次连接1-萘基丙氨酸，4-胺甲基环己甲酸，苯丙氨酸，加入3当量的氨基酸，加入适量DMF，反应1h；将合成产物转移至切割管中，加入E液，震荡切割反应1h；将切割液收集至离心管中，加入6倍体积冰乙醚，低速离心机沉淀；将沉淀的粗品用乙醚洗三遍，得到前体化合物5的粗产物；通过半制备色谱柱纯化得到化合物5；
化合物6的制备：
在化合物5的基础上，加入3当量的螯合剂NOTA，加入适量DMF，反应1h；将合成产物转移至切割管中，加入E液，震荡切割反应1h；将切割液收集至离心管中，加入6倍体积冰乙醚，低速离心机沉淀；将沉淀的粗品用乙醚洗三遍；通过半制备色谱柱纯化得到化合物6；
所述化合物6即为前体化合物NOTA-ANCP-PSMA；
(S2)使用直接标记法进行68Ga放射性标记；
打开反应器并将温度设定在95℃；取出冷冻的化合物6NOTA-ANCP-PSMA冻干制剂，用超纯水配制成5mg/mL溶液，取4μL置于1.5mL EP反应管中，向反应管中加入90μL 1.0mol/LHEPES缓冲溶液；取3.5mL 0.05mol/L HCl溶液，淋洗68Ge-68Ga发生器；取1.0mL淋洗的68Ga0.05mol/L HCl溶液，约111-185MBq加入反应管，并置于95℃的加热模块中；200rpm转速下反应15min；将反应后的溶液取出并用活度计测量总活度，测定pH值，然后注入到活化的Sep-Pak C18柱中，以3.0mL纯水冲洗C18柱，以清洗杂质；在C18柱上安装0.22μm微孔滤膜，以1.0mL 95％的乙醇溶液淋洗，收集到无菌真空瓶中；用于动物实验时，将95％的乙醇淋洗的组分置于加热模块上，以氮气吹干，用生理盐水复溶，得到目标标记物68Ga-NOTA-ANCP-PSMA；
合成路线为：
4.根据权利要求3所述的前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备方法，其特征在于，在所述化合物3的制备中，Fmoc-Lys(Dde)-Wang Resin、DSC、DIPEA、DMAP的摩尔比为1：6：12：1；
Fmoc-Lys(Dde)-Wang Resin、H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl、DIPEA、DMAP的摩尔比为1：3：9：1。
5.根据权利要求3所述的前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备方法，其特征在于，在化合物4的制备中，所述切割液E液中纯TFA、茴香硫醚、水、苯酚、1,2-乙二硫醇的摩尔配比为35：2：1：1：1。
6.根据权利要求3所述的前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备方法，其特征在于，在所述化合物5的制备中，化合物4、氨基酸、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟磷酸盐、N-甲基吗啡啉的摩尔比为1：3：2.85：6。
7.一种如权利要求1所述的前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA在制备前列腺癌诊断药物中的应用。
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