CN110294768B - 一种通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种通过2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，包括如下步骤：2,6‑二乙基‑4‑甲基苯丙二酸酯与水合肼反应形成4‑(2,6‑二乙基‑4‑甲基)‑1,2,4,5‑四氢吡唑‑3,5‑二酮；（2）4‑(2,6‑二乙基‑4‑甲基)‑1,2,4,5‑四氢吡唑‑3,5‑二酮在三乙胺作用下与二甘醇二甲磺酸酯或二溴代二甘醇环合生成8‑(2,6‑二乙基‑4‑甲基苯)‑1,2,4,5‑四氢吡唑[1,2‑d][1,4,5]氧二氮‑7,9‑二酮；（3）8‑(2,6‑二乙基‑4‑甲基苯)‑1,2,4,5‑四氢吡唑[1,2‑d][1,4,5]氧二氮‑7,9‑二酮在碱性条件下与特戊酰氯反应生成唑啉草酯。本发明优势在于避免了昂贵的贵金属催化剂和剧毒的氰化试剂的使用，所用试剂对环境友好，降低了成本，简化了工艺，收率较高，克服了现有技术的不足，适宜大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种通过原料2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法。
背景技术
除草剂唑啉草酯是先正达公司通过试验研制成功的新苯基吡唑啉类除草剂。在国际市场上主要被称作Pinoxaden，目前国内市场上流通的商品主要是爱秀，它主要通过阻止脂肪酸的的合成，从而使植株分生作用效果消失，导致植株死亡。唑啉草酯具有高效、低毒、除草谱广、作用速度快等特点，是近年新开发、增长速度较快的除草剂，应用和市场前景广阔。
传统的合成唑啉草酯反应历程如下，主要有两个关键中间体，分别为中间体一：[1,4,5]-氧杂二氮杂草二氢溴酸盐，中间体二：2,6-二乙基-4-甲基苯基丙二酸衍生物。中间体一和中间体二在三乙胺的作用下反应得到中间体三，中间体三在4-二甲氨基吡啶的催化下，与特戊酰氯反应，得到目标产物唑啉草酯。传统的合成方法步骤较长，且合成中间体一采用保护/脱保护的策略，成本较高。
CN10886414A中公开的唑啉草酯的合成方法，反应历程如下，该方法在合成中间体三的过程中，使用昂贵的Pd(PPh3)2Cl2，成本较高，限制了工业化的应用。
CN108264517A中公开的唑啉草酯的合成方法，反应历程如下，采用2-甲基丙烯醛在三乙烯二胺催化下与通式2反应生成通式3，通式3在钯炭催化下脱氢还原生成通式4，继而通过两步反应合成唑啉草酯。该方法中通式3在钯炭催化下还原脱氢时反应温度高达220℃，对设备要求苛刻，能耗较高，同样也限制了工业化的应用。
综上所述，现有的唑啉草酯制备方法分别存在着合成步骤较多、催化剂价格昂贵、反应类型较复杂、设备要求苛刻等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种反应温和、收率高、对设备要求简单，且反应过程不使用昂贵催化剂的唑啉草酯制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，包括如下步骤：
(1)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯与水合肼反应形成4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮；
(2)4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮在三乙胺作用下与二甘醇二甲磺酸酯或二溴代二甘醇环合生成8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮；
(3)8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮在碱性条件下与特戊酰氯反应生成唑啉草酯；
具体反应式如下：
优选的，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯与水合肼的摩尔比为1：0.5～50.0；进一步的，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯与水合肼的摩尔比为1：2.0～10.0。
优选的，所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等常用醇类溶剂。
优选的，所述步骤(2)中4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮与二甘醇二甲磺酸酯或二溴代二甘醇的摩尔比为1：0.5～5.0；进一步的，所述步骤(2)中4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮与二甘醇二甲磺酸酯或二溴代二甘醇的摩尔比为1：1.0～1.5；更进一步的，所述所述步骤(2)中4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮与二甘醇二甲磺酸酯或二溴代二甘醇的摩尔比为1：1.0～1.2。
优选的，所述步骤(2)中4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮与三乙胺的摩尔比为1：0.5～5.0；进一步的，所述步骤(2)中4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮与三乙胺的摩尔比为1：2.0～5.0。
优选的，所述步骤(2)中溶剂为甲苯、二甲苯或氯苯等常用芳烃类溶剂。
优选的，所述步骤(3)中8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮与特戊酰氯的摩尔比为1：1.0～1.5。
优选的，所述步骤(3)中加入三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等常用脂肪胺以得到碱性条件。
优选的，所述步骤(3)中还使用了DMAP为催化剂。
优选的，所述步骤(3)中8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮、特戊酰氯、三乙胺与DMAP的摩尔比为1：1.0～1.5：1：1～5：0.01～0.1。
进一步的，所述步骤(3)中8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮、特戊酰氯、碱与DMAP的摩尔比为1：1.05～1.3：2～5：0.01～0.1。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准。
本发明优势在于避免了昂贵的贵金属催化剂和剧毒的氰化试剂的使用，所用试剂对环境友好，降低了成本，简化了工艺，收率较高，克服了现有技术的不足，适宜大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
(1)在250mL干燥的四口瓶中，依次加入100g无水乙醇、20g 2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(分子量306.4，65.27mmol，1.0eq)和32.68g含量为99％的水合肼(分子量50.06，652.74mmol，10.0eq)。升至80℃反应10h。减压蒸馏除去乙醇和水合肼，缓慢加入100g的冰水，滴加浓盐酸调pH至2左右，此时大量白色固体析出，降温至10℃并保持10℃搅拌0.5h，过滤，滤饼60℃烘干得14.8g白色固体粗品，即为4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮(分子量246.31，理论产量16.08g)，质量收率92.05％。
(2)在250mL干燥的四口瓶中，依次加入60g甲苯、14.8g 4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮(分子量246.31，60.09mmol，1.0eq)、15.76g二甘醇二甲磺酸酯(分子量262.29，60.09mmol，1.0eq)和18.24g三乙胺(分子量101.19，180.26mmol，3.0eq)，升温至110℃回流反应18h。反应液减压蒸馏除去，得棕色油状液体，加入100g水稀释反应液，用30％NaOH溶液调pH至11左右，碱性水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，丢弃乙酸乙酯相。水相再用30％盐酸调pH至2～3，此时有大量白色不溶物生成，调成酸性后的水相再用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，负压拉干，得15.4g(分子量316.4，理论产量19.011g)类白色固体，即为8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮，质量收率81.01％。(1H NMR(CDCl3)δ:1.18(t,3H),1.24(t,3H),2.26(q,2H),2.29(s,3H),2.69(q,2H),3.74(ddd,2H),3.92(ddd,2H),3.96(ddd,2H),4.25(ddd,2H),4.70(s,1H),6.90(s,1H),6.93(s,1H))。
(3)在100mL四口瓶中依次加入60g四氢呋喃、15.4g 8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮(分子量316.4，48.67mmol，1.0eq)、9.85g三乙胺(分子量101.19，97.35mmol，2.0eq)和178.4mg DMAP(分子量122.17，1.46mmol，0.03eq)，降温至0℃，缓慢滴加7.63g特戊酰氯(分子量120.58，63.27mmol，1.3eq)，滴加过程中白色浑浊生成。滴毕搅拌0.5h，再移至室温25℃搅拌1h。加入100g水稀释，用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压蒸馏除去有机相得粗品，粗品用甲基叔丁基醚重结晶得18.30g。(分子量400.52，理论产量19.49g)白色固体，HPLC检测纯度为99.2％，即为唑啉草酯，质量收率93.14％。(1H NMR(CDCl3)δ:1.03(s,9H),1.12(t,6H),2.29(s,3H),2.35～2.63(m,4H),3.81～3.90(m,4H),3.93(m,2H),4.26(m,2H),6.88(s,2H))。
实施例2：
(1)在250mL干燥的四口瓶中，依次加入120g无水乙醇、20g 2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(分子量306.4，65.27mmol，1.0eq)和6.60g含量为99％的水合肼(分子量50.06，130.5mmol，2.0eq)，升至70℃反应20h。减压蒸馏除去乙醇和水合肼，缓慢加入100g的冰水，滴加浓盐酸调pH至2左右，此时大量白色固体析出，降温至10℃并保持10℃搅拌0.5h，过滤，滤饼60℃烘干得14.6g白色固体，即为4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮(分子量246.31，理论产量16.08g)，质量收率90.80％。
(2)在250mL干燥的四口瓶中，依次加入50g甲苯、10g 4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮(分子量246.31，40.6mmol，1.0eq)、11.79g二溴代二甘醇(分子量263.91，44.66mmol，1.1eq)和8.22g三乙胺(分子量101.19，81.2mmol，2.0eq)，升温至100℃回流反应24h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，得棕色油状液体，加入80g水稀释反应液，用30％NaOH溶液调pH至11左右，碱性水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，丢弃乙酸乙酯相。水相再用30％盐酸调pH至2～3，此时有大量白色不溶物生成，调成酸性后的水相再用80mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，负压拉干，得10.4g(分子量316.4，理论产量12.85g)类白色固体，即为8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮，质量收率80.93％。(1H NMR(CDCl3)δ:1.18(t,3H),1.24(t,3H),2.26(q,2H),2.29(s,3H),2.69(q,2H),3.74(ddd,2H),3.92(ddd,2H),3.96(ddd,2H),4.25(ddd,2H),4.70(s,1H),6.90(s,1H),6.93(s,1H))。
(3)在100mL四口瓶中依次加入60g四氢呋喃、15.4g 8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮(分子量316.4，48.67mmol，1.0eq)、14.77g三乙胺(分子量101.19，146.0mmol，3.0eq)和122.2mg DMAP(分子量122.17，0.487mmol，0.01eq)，降温至0℃，缓慢滴加6.14g特戊酰氯(分子量120.58，51.10mmol，1.05eq)，滴加过程中白色浑浊生成。滴毕搅拌0.5h，再移至室温25℃搅拌1h。加入100g水稀释，用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压蒸馏除去有机相得粗品，粗品用甲基叔丁基醚重结晶得18.12g，(分子量400.52，理论产量19.49g)白色固体，HPLC检测纯度为99.5％，即为唑啉草酯，质量收率92.51％。(1H NMR(CDCl3)δ:1.03(s,9H),1.12(t,6H),2.29(s,3H),2.35～2.63(m,4H),3.81～3.90(m,4H),3.93(m,2H),4.26(m,2H),6.88(s,2H))。
实施例3：
(1)在250mL干燥的四口瓶中，依次加入110g无水乙醇、20g 2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二乙酯(分子量306.4，65.27mmol，1.0eq)和16.34g含量为99％的水合肼(分子量50.06，326.35mmol，5.0eq)。升至75℃反应16h。减压蒸馏除去乙醇和水合肼，缓慢加入100g的冰水，滴加浓盐酸调pH至2左右，此时大量白色固体析出，降温至10℃并保持10℃搅拌0.5h，过滤，滤饼60℃烘干得14.9g白色固体，即为4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮(分子量246.31，理论产量16.08g)，质量收率92.66％。
2)在250mL干燥的四口瓶中，依次加入50g甲苯、10g 4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮(分子量246.31，40.6mmol，1.0eq)、12.86g二溴代二甘醇(分子量263.91，48.72mmol，1.2eq)和20.54g三乙胺(分子量101.19，203mmol，5.0eq)，升温至100℃回流反应24h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，得棕色油状液体，加入80g水稀释反应液，用30％NaOH溶液调pH至11左右，碱性水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，丢弃乙酸乙酯相。水相再用30％盐酸调pH至2～3，此时有大量白色不溶物生成，调成酸性后的水相再用80mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，负压除去有机溶剂，得10.5g(分子量316.4，理论产量12.85g)类白色固体，即为8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮，质量收率81.71％。(1H NMR(CDCl3)δ:1.18(t,3H),1.24(t,3H),2.26(q,2H),2.29(s,3H),2.69(q,2H),3.74(ddd,2H),3.92(ddd,2H),3.96(ddd,2H),4.25(ddd,2H),4.70(s,1H),6.90(s,1H),6.93(s,1H))。
(3)在100mL四口瓶中依次加入60g四氢呋喃、15.4g 8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮(分子量316.4，48.67mmol，1.0eq)、24.62g三乙胺(分子量101.19，146.0mmol，5.0eq)和297.3mg DMAP(分子量122.17，2.43mmol，0.05eq)，降温至0℃，缓慢滴加7.63g特戊酰氯(分子量120.58，63.27mmol，1.3eq)，滴加过程中白色浑浊生成。滴毕搅拌0.5h，再移至室温25℃搅拌1h。加入100g水稀释，用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压蒸馏除去有机相得粗品，粗品用甲基叔丁基醚重结晶得18.39g。(分子量400.52，理论产量19.49g)白色固体，HPLC检测纯度为99.6％，即为唑啉草酯，质量收率93.98％。(1H NMR(CDCl3)δ:1.03(s,9H),1.12(t,6H),2.29(s,3H),2.35～2.63(m,4H),3.81～3.90(m,4H),3.93(m,2H),4.26(m,2H),6.88(s,2H))。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯与水合肼反应形成4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮；
(2)4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮在三乙胺作用下与二甘醇二甲磺酸酯或二溴代二甘醇环合生成8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮；
(3)8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮在碱性条件下与特戊酰氯反应生成唑啉草酯；
具体反应式如下：
2.如权利要求1所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯与水合肼的摩尔比为1：0.5～50.0。
3.如权利要求1所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
4.如权利要求1所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮与二甘醇二甲磺酸酯或二溴代二甘醇的摩尔比为1：0.5～5.0。
5.如权利要求4所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮与二甘醇二甲磺酸酯或二溴代二甘醇的摩尔比为1：1.0～1.5。
6.如权利要求1所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中4-(2,6-二乙基-4-甲基)-1,2,4,5-四氢吡唑-3,5-二酮与三乙胺的摩尔比为1：0.5～5.0。
7.如权利要求1所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中溶剂为甲苯、二甲苯或氯苯。
8.如权利要求1所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)中8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮与特戊酰氯的摩尔比为1：1.0～1.5。
9.如权利要求1～8任一项所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)中加入三乙胺或N,N-二异丙基乙胺以得到碱性条件。
10.如权利要求1所述的通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法，其特征在于，步骤(3)中还使用了DMAP为催化剂，所述步骤(3)中8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮、特戊酰氯、碱与DMAP的摩尔比为1：1.0～1.5：1：1～5：0.01～0.1。
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