CN110283170B - 一种化合物制备及其在抑制多种肿瘤细胞生长中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物制备及其在抑制多种肿瘤细胞生长中的应用，具体提出了化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药。相比于Tylophorine，该化合物对肿瘤细胞的抑制活性在不同细胞系均有20‑50倍的显著提高，且溶解度以及在有机溶剂中的稳定性均得到了明显改善。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及一种化合物制备及其在抑制多种肿瘤细胞生长中的应用。
背景技术
Tylophorine，作为菲并吲哚里西定家族的重要成员，在1935年被首次由Tylophora indica提取并报道出来。随后，该家族有超过60种结构被分离鉴定并对相关生物活性进行了广泛研究。癌症作为世界卫生组织所列世界五大疑难杂症之一，Tylophorine因其广谱抗肿瘤活性，得到了广泛研究人员的关注。National Cancer Institute癌症药物筛选数据表明，该家族化合物针对60种肿瘤细胞系，均显示出较强的抑制活性(IC50在纳摩尔水平)。
尽管Tylophorine及其家族成员在针对多种肿瘤细胞表现出强效的抑制作用，然而，该类化合物的药代动力学，稳定性等方面存在的弊端严重影响了其成药性。例如，该类化合物具有严重不可逆的中枢神经毒性，水溶度较差等特点。此外，该类化合物的稳定性不高，在有机溶剂中会迅速降解。上述种种因素严重制约了该类化合物在成药方面的开发。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
发明人经过大量的实验探究，提出了一种Tylophorine衍生物及其在抑制多种肿瘤细胞生长中的应用。发明人发现，相比于Tylophorine，本申请化合物对肿瘤细胞的抑制活性在不同细胞系均有20-50倍的显著提高，且本申请化合物的溶解度以及在有机溶剂中的稳定性均得到了明显改善。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中：
各R1、R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基，且R1和R2不同时为H，
或者，R1和R2与它们共同相连的碳原子一起形成3-7个环原子组成的碳环；
各R3、R4、R5、R6分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基，
或者，R3和R4与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的碳环、5-7个环原子组成的杂环、苯环或5-6个环原子组成的杂芳环，
和/或，R5和R6与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的碳环、5-7个环原子组成的杂环、苯环或5-6个环原子组成的杂芳环，
所述5-7个环原子组成的碳环、5-7个环原子组成的杂环、苯环或5-6个环原子组成的杂芳环独立任选地被1、2、3、4或5个Rx所取代；
各Rx分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb、-NRdC(＝O)Rc、RaRbN-S(＝O)2-、-NRd-S(＝O)2Rc或RcS(＝O)2-，
或者，相邻环原子上的两个Rx和与它们分别相连的环原子一起形成5-7个环原子组成的杂环；
各Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-6烷基；
各R7、R8分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-6烷基；
各R9、R10、R11、R12分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基或C6-10芳基；
各Ry分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-6烷基；
n为1、2或3。
发明人发现，相对于Tylophorine，本申请化合物的结构增加了一个新的季碳中心，结构上进行了较大的改进，同时，发明人惊喜地发现，本申请化合物的抑制肿瘤细胞生长活性比Tylophorine提高了几十倍。此外，一方面，本申请化合物克服了Tylophorine溶解度较差的缺点，有助于药物的有效利用；另一方面，随着本申请化合物极性的增大，使得药物难以跨越血脑屏障，有效降低了Tylophorine的神经毒性；最后，新的季碳中心的引入使得本申请化合物的稳定性有了显著的提高。综上，本申请的新型Tylophorine衍生物有效地解决了制约Tylophorine家族天然产物临床试验进行的弊端，大大改善了成药性。
根据本发明的实施例，上述化合物还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，各R1、R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、苯基或5-6个环原子组成的杂芳基，且R1和R2不同时为H，
或者，R1和R2与它们共同相连的碳原子一起形成3-6个环原子组成的饱和碳环。
根据本发明的实施例，各R1、R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CHF2、-CF2CF3、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，且R1和R2不同时为H，
或者，R1和R2与它们共同相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的实施例，各R3、R4、R5、R6分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、苯基或5-6个环原子组成的杂芳基，
或者，R3和R4与它们分别相连的碳原子一起形成苯环，
或者，R5和R6与它们分别相连的碳原子一起形成苯环，
所述苯环独立任选地被1、2、3、4或5个Rx所取代。
根据本发明的实施例，各Rx分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb、-NRdC(＝O)Rc、RaRbN-S(＝O)2-、-NRd-S(＝O)2Rc或RcS(＝O)2-，
或者，相邻环原子上的两个Rx和与它们分别相连的环原子一起形成5-7个环原子组成的杂环；
各Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-4烷基。
根据本发明的实施例，各Rx分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、羟甲氧基、1-羟基乙氧基、二羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、3,3,3-三羟基丙氧基、甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、二甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3,3,3-三甲氧基丙氧基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb、-NRdC(＝O)Rc、RaRbN-S(＝O)2-、-NRd-S(＝O)2Rc或RcS(＝O)2-，
或者，相邻环原子上的两个Rx和与它们分别相连的环原子一起形成
各Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
根据本发明的实施例，各R7、R8分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-4烷基；
各R9、R10、R11、R12分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基或苯基；
各Ry分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-4烷基。
根据本发明的实施例，各R7、R8分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
各R9、R10、R11、R12分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苯基；
各Ry分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
根据本发明的实施例，其为式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示化合物，或式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中：
各R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb、-NRdC(＝O)Rc、RaRbN-S(＝O)2-、-NRd-S(＝O)2Rc或RcS(＝O)2-，
或者，R14和R15与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的杂环，
和/或，R18和R19与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的杂环；
各Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-6烷基。
根据本发明的实施例，各R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb、-NRdC(＝O)Rc、RaRbN-S(＝O)2-、-NRd-S(＝O)2Rc或RcS(＝O)2-，
或者，R14和R15与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的杂环，
和/或，R18和R19与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的杂环；
各Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-4烷基。
根据本发明的实施例，各R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、羟甲氧基、1-羟基乙氧基、二羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、3,3,3-三羟基丙氧基、甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、二甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3,3,3-三甲氧基丙氧基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb、-NRdC(＝O)Rc、RaRbN-S(＝O)2-、-NRd-S(＝O)2Rc或RcS(＝O)2-，
或者，R14和R15与它们分别相连的碳原子一起形成
和/或，R18和R19与它们分别相连的碳原子一起形成
各Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
根据本发明的实施例，其为式(I-3-a)或(I-3-b)所示化合物，或式(I-3-a)或(I-3-b)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物的前药为式(I)所示化合物的羧酸酯、磷酸酯或醚。
根据本发明的实施例，式(I-3)所示化合物的前药为式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
各R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28分别独立地为H、D、-OH、C1-6烷氧基、-OC(＝O)Re、
或-ORh；
各Re、Rf、Rg、Rh分别独立地为H、D、C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
各Re、Rf、Rg、Rh分别独立任选地被1、2、3、4或5个Rj所取代；
各Rj分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
发明人发现，将式(I-3)所示化合物做成前药形式，如苯酚羟基酯的形式时，可有效降低酚羟基氧化的可能性，进一步增加化合物的稳定性；另外，做成苯酚羟基磷酸盐的前药形式时，可以有效增加化合物的水溶性，使得分子跨血脑屏障能力降低，进一步减少中枢神经系统毒性。
根据本发明的实施例，各R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28分别独立地为H、D、-OH、C1-4烷氧基、-OC(＝O)Re、
或-ORh；
各Re、Rf、Rg、Rh分别独立地为H、D、C1-4烷基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
各Re、Rf、Rg、Rh分别独立任选地被1、2、3、4或5个Rj所取代；
各Rj分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
根据本发明的实施例，各R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28分别独立地为H、D、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-OC(＝O)Re、
或-ORh；
各Re、Rf、Rg、Rh分别独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、二甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3,3,3-三甲氧基丙基、乙氧基甲基、1-乙氧基乙基或2-乙氧基乙基；
各Re、Rf、Rg、Rh分别独立任选地被1、2、3、4或5个Rj所取代；
各Rj分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
根据本发明的实施例，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物或其药学上可接受的盐：
在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，其包含前面所描述的化合物。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括附加治疗剂，所述附加治疗剂为其他治疗或预防癌症的药物或它们的组合。
根据本发明的实施例，所述附加治疗剂为紫杉醇、表柔吡星、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、长春新碱、依鲁替尼、利妥昔单抗或它们的任意组合。
在本发明的第三方面，本发明提出了前面所描述的化合物或前面所描述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防癌症。在一些实施例中，所述癌症包括选自肺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、白血病、骨肉瘤、淋巴瘤、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、胰腺癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、脑癌、食管癌、膀胱癌、肾上腺癌、支气管癌、子宫内膜癌或鼻咽癌的至少之一。在一些具体实施例中，所述癌症包括选自肺癌、白血病、B淋巴瘤、结肠癌、乳腺癌或宫颈癌的至少之一。
在本发明的第四方面，本发明提出了前面所描述的化合物或前面所描述的药物组合物在制备药物或试剂盒中的用途，所述药物或试剂盒用于抑制肿瘤细胞生长，以便用于科学实验研究。在一些实施例中，所述肿瘤细胞包括选自肺癌细胞、宫颈癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、白血病细胞、骨肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、卵巢癌细胞、皮肤癌细胞、睾丸癌细胞、胰腺癌细胞、肾癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、头颈部癌细胞、脑癌细胞、食管癌细胞、膀胱癌细胞、肾上腺癌细胞、支气管癌细胞、子宫内膜癌细胞或鼻咽癌细胞的至少之一。在一些具体实施例中，所述肿瘤细胞包括选自肺癌细胞、白血病细胞、B淋巴瘤细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞或宫颈癌细胞的至少之一。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基所取代或不取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有2-6个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况，卤原子为F、Cl、Br或I。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，1-氯乙基，二氟甲基，2-氟乙基，3,3,3-三氟丙基，等。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟基乙基，二羟基甲基，2-羟基乙基，3,3,3-三羟基丙基，等。
术语“氨基”是指-NH2。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况，卤原子为F、Cl、Br或I。其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3，等。
术语“羟基取代的烷氧基”表示烷氧基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲氧基、1-羟基乙氧基、二羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、3,3,3-三羟基丙氧基，等。
术语“烷氧基取代的烷氧基”表示烷氧基可以被一个或多个相同或不同的烷氧基所取代的情况。其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、二甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3,3,3-三甲氧基丙氧基，等。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个环碳原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基，等等。所述碳环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环或三环体系可以包括稠环、桥环和螺环。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个环原子独立地选自氮、硫和氧原子，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。杂环基可以是碳基或杂原子基。环中-CH2-基团任选地被-C(＝O)-替代，环中硫原子任选地被氧化成S-氧化物，环中氮原子任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基(氧杂环丁-2-基，氧杂环丁-3-基)，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂
基，二氮杂
基，硫氮杂
基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-7个环原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。4-7个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丁基，氧杂环丁基(氧杂环丁-2-基，氧杂环丁-3-基)，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂
基，二氮杂
基，硫氮杂
基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述4-7个环原子组成的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的杂环基，其中所述3-6个环原子组成的杂环基包含3个环原子组成的杂环基、4个环原子组成的杂环基、5个环原子组成的杂环基和6个环原子组成的杂环基。
在另一实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的杂环基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基包含5个环原子组成的杂环基和6个环原子组成的杂环基。
在另一实施方案中，杂环基为4个环原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。4个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丁基，氧杂环丁基(氧杂环丁-2-基，氧杂环丁-3-基)，硫杂环丁基，等等。所述4个环原子组成的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5个环原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。5个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，等等。所述5个环原子组成的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为6个环原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。6个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述6个环原子组成的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”和“芳环”在此处可交换使用，均表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中至少有一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少有一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，“所述5-7个环原子组成的碳环、5-7个环原子组成的杂环、苯环或5-6个环原子组成的杂芳环独立任选地被1、2、3、4或5个Rx所取代”中对不同的环进行取代的Rx的具体选项可以相同，也可以不同；即使是针对同一个环进行的取代，每个Rx的具体选项同样可以相同，也可以不同。又例如，式(I)中，各R1、R2的具体选项可以相同，也可以不同。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)所示化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)所示化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的化合物，但其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。同位素标记的本发明式(I)所示化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐，苦味酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUBCommission on Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明中，虚线“-----”代表成键或不成键，具体地，式(I)
中，虚线代表式(I)所示结构可以为
也可以为
本发明式(I)中对R3、R4、R5、R6的限定中，“R3和R4与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的碳环、5-7个环原子组成的杂环、苯环或5-6个环原子组成的杂芳环，和/或，R5和R6与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的碳环、5-7个环原子组成的杂环、苯环或5-6个环原子组成的杂芳环”所代表的含义是，“R3和R4与它们分别相连的碳原子”的成环与“R5和R6与它们分别相连的碳原子”的成环互不影响，即两者可以同时成环；或者仅R3和R4与它们分别相连的碳原子单独成环，同时R5和R6分别独立地为“H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基”；或者仅R5和R6与它们分别相连的碳原子单独成环，同时R3和R4分别独立地为“H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基”。另外，本发明式(I-3)中对R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20的限定中，“R14和R15与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的杂环，和/或，R18和R19与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的杂环”的含义可以参考前述进行理解。
另外，本发明中，例如，对R14和R15的限定“R14和R15与它们分别相连的碳原子一起形成
中，
表示该杂环通过该键与母环—苯环相接，该键为该杂环与母环的共有键，至于该键为单键还是双键，由母环的结构决定。例如，R14和R15与它们分别相连的碳原子一起形成
时，表示式(I-3)所示化合物
的结构为
下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的解释说明。
实施例
化合物的合成
本发明化合物可以通过下述路线进行合成。
化合物I-1制备路线：
1.中间体I-1a制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入烷基羧酸(10mmol),15mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下，逐滴滴加草酰氯(1.5equiv)。搅拌条件下加入3滴DMF。室温搅拌一小时，旋干溶剂。加入50mL四氢呋喃溶解残余物，零度搅拌条件下，逐滴加入氨水50mL。室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体I-1a。
2.中间体I-1b制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入不同苯甲酸(10mmol),25mL无水二氯甲烷，搅拌条件下，分批加入HATU(1.1equiv)，再加入DIEA(2.1equiv)。室温搅拌一小时，活化羧酸。
取另一100mL圆底烧瓶，加入I-1a中间体(10mmol)，25mL无水乙醚，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，即得中间体I-1b。
3.中间体I-1c制备路线
在2mL透明带塞玻璃瓶中加入中间体I-1b(0.1mmol)，NFSI(2.0equiv)，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dCF3bpy)]PF6(2.0％mol)，NBu4OP(O)(OBu)2(5.0％mol)，再加入1mL无水二氯甲烷，脱气并充氩气保护三次，将盖子拧紧。10W蓝光LED灯照射下室温搅拌过夜。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体I-1c。
4.化合物I-1制备路线
在10mL圆底烧瓶，加入I-1c中间体(0.1mmol),3mL无水四氢呋喃，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得化合物I-1。反相HPLC分离得到其三氟乙酸盐形式产物。
化合物I-2制备路线：
1.中间体I-2a制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入烷基羧酸(10mmol)，15mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下，逐滴滴加草酰氯(1.5equiv)。搅拌条件下加入3滴DMF。室温搅拌一小时，旋干溶剂。加入50mL四氢呋喃溶解残余物，零度搅拌条件下，逐滴加入氨水50mL。室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体I-2a。
2.中间体I-2b制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入不同苯甲酸(10mmol)，25mL无水二氯甲烷，搅拌条件下，分批加入HATU(1.1equiv)，再加入DIEA(2.1equiv)。室温搅拌一小时，活化羧酸。
取另一100mL圆底烧瓶，加入I-2a中间体(10mmol)，25mL无水乙醚，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，即得中间体I-2b。
3.中间体I-2c制备路线
在2mL透明带塞玻璃瓶中加入中间体I-2b(0.1mmol)，NFSI(2.0equiv)，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dCF3bpy)]PF6(2.0％mol)，NBu4OP(O)(OBu)2(5.0％mol)，再加入1mL无水四氢呋喃，脱气并充氩气保护三次，将盖子拧紧。10W蓝光LED灯照射下室温搅拌过夜。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体I-2c。
4.化合物I-2制备路线
在10mL圆底烧瓶，加入I-2c中间体(0.1mmol),3mL无水四氢呋喃，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得化合物I-2。反相HPLC分离得到其三氟乙酸盐形式产物。
化合物I-3制备路线：
1.中间体I-3a制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入烷基羧酸(10mmol),15mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下，逐滴滴加草酰氯(1.5equiv)。搅拌条件下加入3滴DMF。室温搅拌一小时，旋干溶剂。加入50mL四氢呋喃溶解残余物，零度搅拌条件下，逐滴加入氨水50mL。室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体I-3a。
2.中间体I-3b制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入不同苯甲酸(10mmol),25mL无水二氯甲烷，搅拌条件下，分批加入HATU(1.1equiv)，再加入DIEA(2.1equiv)。室温搅拌一小时，活化羧酸。
取另一100mL圆底烧瓶，加入I-3a中间体(10mmol),25mL无水乙醚，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，即得中间体I-3b。
3.中间体I-3c制备路线
在2mL透明带塞玻璃瓶中加入中间体I-3b(0.1mmol),NFSI(2.0equiv)，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dCF3bpy)]PF6(2.0％mol)，NBu4OP(O)(OBu)2(5.0％mol)，再加入1mL无水四氢呋喃，脱气并充氩气保护三次，将盖子拧紧。10W蓝光LED灯照射下室温搅拌过夜。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体I-3c。
4.化合物I-3制备路线
在10mL圆底烧瓶，加入I-3c中间体(0.1mmol)，3mL无水四氢呋喃，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得化合物I-3。反相HPLC分离得到其三氟乙酸盐形式产物。
其中，上述合成路线中的取代基Rm1、Rn1、Rn2、Rn3的取代个数不受限制，可以为1、2、3、4或5，且分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-12个环原子组成的杂芳基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb、-NRdC(＝O)Rc、RaRbN-S(＝O)2-、-NRd-S(＝O)2Rc或RcS(＝O)2-，或者相邻两个取代基和与它们分别相连的碳原子一起形成5-7个环原子组成的杂环，各Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-6烷基。另外，各R1、R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基，且R1和R2不同时为H；或者，R1和R2与它们共同相连的碳原子一起形成3-7个环原子组成的碳环。上述合成路线中的取代基Rm1、Rn1、Rn2、Rn3、R1和R2随着目标化合物结构的变化相应变化。其中，通过上述路线合成的一些具体化合物如下表1所示。
表1：本发明具体化合物
下面，进一步详细描述几个代表性化合物及其合成路线：
化合物a制备路线：
1.中间体a-1制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入5-methylhex-4-enoic acid(10mmol),15mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下，逐滴滴加草酰氯(1.5equiv)。搅拌条件下加入3滴DMF。室温搅拌一小时，旋干溶剂。加入50mL四氢呋喃溶解残余物，零度搅拌条件下，逐滴加入氨水50mL。室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体a-1，产率56％。
2.中间体a-2制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入2,3,6,7-tetramethoxyphenanthrene-9-carboxylicacid(10mmol),25mL无水二氯甲烷，搅拌条件下，分批加入HATU(1.1equiv)，再加入DIEA(2.1equiv)。室温搅拌一小时，活化羧酸。
取另一100mL圆底烧瓶，加入a-1中间体(10mmol),25mL无水乙醚，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，即得中间体a-2，产率60％。
3.中间体a-3制备路线
在2mL透明带塞玻璃瓶中加入中间体a-2(0.1mmol),NFSI(2.0equiv)，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dCF3bpy)]PF6(2.0％mol)，NBu4OP(O)(OBu)2(5.0％mol)，再加入1mL无水四氢呋喃，脱气并充氩气保护三次，将盖子拧紧。10W蓝光LED灯照射下室温搅拌过夜。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体a-3，产率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.69(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),4.13(s,3H),4.10(s,3H),4.06(s,3H),4.04(s,3H),3.80-3.75(m,2H),2.26-2.22(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.64(s,3H),1.53(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)163.9,149.6,149.1,149.0,147.3,143.0,128.0,124.8,124.4,124.3,122.7,65.2,56.1,56.0,46.3,40.1,27.8,27.4,23.5,19.4；HRMS(ESI-TOF)calcdfor C26H29NO5[M+H]+:436.2118,found 436.2119.
4.化合物a制备路线
在10mL圆底烧瓶，加入a-3中间体(0.1mmol),3mL无水四氢呋喃，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得化合物a，产率80％。反相HPLC分离得到其三氟乙酸盐形式产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.84(s,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.17(s,1H),4.57(d,J＝14.7Hz,1H),4.11(s,3H),4.10(s,3H),4.05(s,3H),4.04(s,3H),3.70(d,J＝14.7Hz,1H),3.49-3.45(m,1H),2.45-2.35(m,2H),1.99-1.89(m,4H),1.73(s,3H),1.56(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)148.9,148.7,147.8,147.0,136.9,126.7,125.4,124.9,124.3,123.6,108.7,103.7,103.5,103.2,73.1,56.7,56.6,56.1,56.0,55.9,38.2,28.1,25.0,22.9,21.8；HRMS(ESI-TOF)calcd for C26H31NO4[M+H]+:422.2326,found422.2320.
化合物b制备路线：
1.中间体b-1制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入2,3,6-trimethoxyphenanthrene-9-carboxylic acid(10mmol),25mL无水二氯甲烷，搅拌条件下，分批加入HATU(1.1equiv)，再加入DIEA(2.1equiv)。室温搅拌一小时，活化羧酸。
取另一100mL圆底烧瓶，加入a-1中间体(10mmol),25mL无水乙醚，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，即得中间体b-1，产率63％。
2.中间体b-2制备路线
在2mL透明带塞玻璃瓶中加入中间体b-1(0.1mmol),NFSI(2.0equiv)，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dCF3bpy)]PF6(2.0％mol)，NBu4OP(O)(OBu)2(5.0％mol)，再加入1mL无水四氢呋喃，脱气并充氩气保护三次，将盖子拧紧。10W蓝光LED灯照射下室温搅拌过夜。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体b-2，产率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.21(dd,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz,1H),4.11(s,3H),4.04(s,3H),4.00(s,3H),3.99-3.97(m,1H),3.78-3.70(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.14-2.03(m,2H),1.97-1.91(m,1H),1.63(s,3H),1.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)163.5,158.1,149.4,148.1,142.1,131.3,130.1,127.7,125.2,123.8,123.7,115.3,108.1,104.4,104.2,65.3,56.0,55.6,46.3,40.1,27.6,27.1,23.5,19.3；HRMS(ESI-TOF)calcdfor C25H27NO4[M+H]+:406.2013,found 406.2009.
3.化合物b制备路线
在10mL圆底烧瓶，加入b-2中间体(0.1mmol),3mL无水四氢呋喃，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得化合物b，产率88％。反相HPLC分离得到其三氟乙酸盐形式产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.93(s,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J＝2.5Hz,J＝9.0Hz,1H),4.62(d,J＝15.0Hz,1H),4.15(s,3H),4.13(s,3H),4.03(s,3H),3.72(d,J＝14.9Hz,1H),3.47-3.42(m,1H),2.40-2.32(m,2H),1.97-1.88(m,4H),1.72(s,3H),1.55(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)157.7,147.7,147.6,136.1,130.2,127.4,125.3,124.8,124.1,115.0,108.7,104.5,104.2,73.1,56.7,56.5,56.0,55.9,55.6,38.1,28.0,25.0,22.8,21.7；HRMS(ESI-TOF)calcd for C25H29NO3[M+H]+:392.2220,found 392.2227.
化合物c制备路线：
1.中间体c-1制备路线
在100mL圆底烧瓶中加入6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthrene-9-carboxylic acid(10mmol),25mL无水二氯甲烷，搅拌条件下，分批加入HATU(1.1equiv)，再加入DIEA(2.1equiv)。室温搅拌一小时，活化羧酸。
取另一100mL圆底烧瓶，加入a-1中间体(10mmol),25mL无水乙醚，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，即得中间体c-1，产率66％。
2.中间体c-2制备路线
在2mL透明带塞玻璃瓶中加入中间体c-1(0.1mmol),NFSI(2.0equiv)，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dCF3bpy)]PF6(2.0％mol)，NBu4OP(O)(OBu)2(5.0％mol)，再加入1mL无水四氢呋喃，脱气并充氩气保护三次，将盖子拧紧。10W蓝光LED灯照射下室温搅拌过夜。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得中间体b-2，产率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,2H),7.41(t,7.3Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(dd,J＝2.5Hz,J＝9.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.09(s,3H),4.04(s,3H),4.00-3.96(m,1H),3.78-3.67(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.13-2.04(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.63(s,3H),1.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)163.5,157.2,149.4,148.0,142.3,137.2,131.2,128.8,128.2,127.8,127.7,125.2,123.8,123.7,115.9,108.0,105.6,104.3,70.5,65.3,56.0,46.3,40.1,27.7,27.2,23.6,19.3；MS(ESI-TOF)calcd forC31H31NO4[M+H]+:482.2326,found 482.2328.
3.化合物c制备路线
在10mL圆底烧瓶，加入c-2中间体(0.1mmol),3mL无水甲醇，300微升甲酸，10％Pd/C，脱气并置换氢气，在氢气条件下室温搅拌过夜，抽滤。向滤液中加入3mL无水四氢呋喃，零度搅拌条件下，分批加入四氢铝锂(2.1equiv)。室温搅拌过夜，零度条件下加水(1mL/1g四氢铝锂)猝灭反应，再加入15％氢氧化钠(1mL/1g四氢铝锂)，在加入水(3mL/1g四氢铝锂)，抽滤。将滤液在零度条件下逐滴加入到羧酸的活化反应液中，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三遍。旋干有机相。残余物，使用200-300目硅胶色谱柱进行分离纯化，流动相为二氯甲烷:甲醇＝50:1，即得化合物c，产率46％。反相HPLC分离得到其三氟乙酸盐形式产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(brs,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.12(dd,J＝2.3Hz,J＝9.0Hz,1H),4.48(d,J＝15.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.59(d,J＝15.2Hz,1H),3.34-3.29(m,1H),2.32-2.21(m,2H),1.89-1.77(m,4H),1.61(s,3H),1.46(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)155.8,147.4,134.4,130.0,127.0,125.0,124.6,124.5,122.1,116.6,108.2,106.2,104.5,72.5,55.8,55.4,55.3,27.4,24.5,22.3,21.4；MS(ESI)calcd for C24H27NO3[M+H]+:378.2,found 378.3.
化合物的性质测试
本发明提供了上述本申请具体化合物在细胞水平的抑制生长活性，毒性，溶解度以及稳定性测试。
1、细胞生长抑制活性测试
MTT实验试剂：
试剂：RPIM 1640medium；DMEM medium；100×非必需氨基酸(NEAA)；100×青链霉素混合液；50mMβ巯基乙醇；小牛血清(FBS，事先经过失活处理)。
细胞培养基(500ml)：RPIM 1640medium(450ml)+100×NEAA(5ml)+100×青链霉素混合液(5ml)+小牛血清(50ml)+50mMβ巯基乙醇(0.5ml)。
CCK-8试剂盒(Cell Counting Kit-8)
MTT实验&细胞毒性试验流程：
收集对数期细胞，用细胞培养基调节细胞悬液浓度6.6×104/ml。
用细胞培养基2倍梯度稀释小分子浓度为100nM至2nM。配置成小分子溶液。
将45μL的细胞悬液加入到96孔板(边缘孔用灭菌PBS填充，3000个细胞/孔)。每板设阴性对照(45μL细胞悬液和45μL的细胞培养基)，每组设定3复孔。
置37℃，5％CO2孵育1小时后，在96孔板的每个孔中加入45μL对应的小分子溶液。然后再在37℃，5％CO2孵育72-96小时。体系中，小分子浓度呈2倍梯度稀释，浓度从50nM至1nM。
每孔加入10μl cck-8溶液，继续培养4h。直接酶联免疫检测仪OD490nm测量各孔的吸光值。
通过上述方法测得本发明部分化合物对细胞增殖抑制结果如下表2所示，结果显示小分子化合物a，b，c与阳性对照tylophorine以及doxorubicin相比，在不同细胞细胞系中均表现出较大的优势。
表2：本发明部分化合物对细胞增殖抑制结果
通过上述方法测得本发明另外部分化合物对细胞增殖抑制结果如下表3～10所示。表3：本发明另外部分化合物对A549细胞系细胞增殖抑制结果
| 编号 | 2 | 5 | 9 | 11 | 14 | 17 | 19 | 21 |
| IC<sub>50</sub>(nM,A549) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 22 | 25 | 29 | 31 | 34 | 37 | 40 | 41 |
| IC<sub>50</sub>(nM,A549) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 42 | 43 | 49 | 51 | 53 | 55 | 59 | 60 |
| IC<sub>50</sub>(nM,A549) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 61 | 66 | 68 | 69 | 70 | 72 | 76 | 77 |
| IC<sub>50</sub>(nM,A549) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 79 | 81 | 82 | 83 | 86 | 88 | 89 | 90 |
| IC<sub>50</sub>(nM,A549) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 91 | 93 | 94 | 96 | 98 | 99 | 100 | 101 |
| IC<sub>50</sub>(nM,A549) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 |
| IC<sub>50</sub>(nM,A549) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 111 | 113 | 118 | 123 | 126 | 127 | 128 | 129 |
| IC<sub>50</sub>(nM,A549) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
表4：本发明另外部分化合物对K562细胞系细胞增殖抑制结果
表5：本发明另外部分化合物对Ramos细胞系细胞增殖抑制结果
| 编号 | 2 | 5 | 9 | 11 | 14 | 17 | 19 | 21 |
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 22 | 25 | 29 | 31 | 34 | 37 | 40 | 41 |
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 42 | 43 | 49 | 51 | 53 | 55 | 59 | 60 |
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 61 | 66 | 68 | 69 | 70 | 72 | 76 | 77 |
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 79 | 81 | 82 | 83 | 86 | 88 | 89 | 90 |
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 91 | 93 | 94 | 96 | 98 | 99 | 100 | 101 |
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 |
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 111 | 113 | 118 | 123 | 126 | 127 | 128 | 129 |
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 130 | 131 | ||||||
| IC<sub>50</sub>(nM,Ramos) | <50 | <50 |
表6：本发明另外部分化合物对HBL-1细胞系细胞增殖抑制结果
表7：本发明另外部分化合物对RKO细胞系细胞增殖抑制结果
表8：本发明另外部分化合物对MDA-MB-231细胞系细胞增殖抑制结果
表9：本发明另外部分化合物对H460细胞系细胞增殖抑制结果
| 编号 | 2 | 5 | 9 | 11 | 14 | 17 | 19 | 21 |
| IC<sub>50</sub>(nM,H460) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 22 | 25 | 29 | 31 | 34 | 37 | 40 | 41 |
| IC<sub>50</sub>(nM,H460) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 42 | 43 | 49 | 51 | 53 | 55 | 59 | 60 |
| IC<sub>50</sub>(nM,H460) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 61 | 66 | 68 | 69 | 70 | 72 | 76 | 77 |
| IC<sub>50</sub>(nM,H460) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 79 | 81 | 82 | 83 | 86 | 88 | 89 | 90 |
| IC<sub>50</sub>(nM,H460) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 91 | 93 | 94 | 96 | 98 | 99 | 100 | 101 |
| IC<sub>50</sub>(nM,H460) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 |
| IC<sub>50</sub>(nM,H460) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
| 编号 | 111 | 113 | 118 | 123 | 126 | 127 | 128 | 129 |
| IC<sub>50</sub>(nM,H460) | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 | <50 |
表10：本发明另外部分化合物对HeLa细胞系细胞增殖抑制结果
另外，本发明对化合物c进行了光学纯化合物分离。分离条件：CHIRLCEL OD-H手性柱,30％异丙醇/正己烷,20℃,2mL/min.15.4min:(-)-c,
28.4min:(+)-c,
本发明对(-)-c和(+)-c进行了细胞增殖抑制测试。结果如下表11所示，其中(-)-c活性较好，而(+)-c对细胞增长抑制作用较差。
表11：(-)-c和(+)-c对细胞增殖抑制结果
2、细胞毒性测试
毒性测试方法参考MTT实验方法。
通过上述方法测得本发明化合物对细胞毒性结果如下表12所示，结果显示小分子化合物a，b，c与阳性对照临床药物doxorubicin相比，对正常细胞的毒性小十倍以上。
表12：本发明化合物对细胞毒性结果
| 化合物 | 毒性效应(Beas-2b细胞系)(nM) |
| doxorubicin | 35.3 |
| tylophorine | 627.9 |
| a | 828.8 |
| b | 614.0 |
| c | 388.7 |
3、溶解度测试
测试方法，配制如下表结果显示浓度的溶液，通过观测溶液澄清程度来判断溶解度范围。
Tylophorine在DMSO中溶解度较差，因此首先测试化合物a，b，c在DMSO中溶解度。结果显示，化合物a，b，c在DMSO中溶解度，与Tylophorine相比，均有30-500倍的提高。另外水溶度测试结果同样显示，化合物c水溶度相比Tylophorine大于20倍。结果如下表13所示。
表13：本发明化合物溶解度测试结果
| 化合物 | DMSO溶解度(mM) | 水溶度(μg/mL)<sup>a</sup> |
| tylophorine | <1 | <10<sup>b</sup> |
| a | >30 | |
| b | >500 | |
| c | >500 | >200 |
4、稳定性测试
测试方法，采用核磁来实时监测化合物稳定性。
Tylophorine在有机溶剂中不稳定，非常容易降解。经NMR监测，结果显示，Tylophorine在氘代氯仿中，一天便会降解。而本发明的小分子化合物c在两个星期后仍然未出现降解。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体，互变异构体或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括附加治疗剂，所述附加治疗剂为其他治疗或预防癌症的药物或它们的组合。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述附加治疗剂为紫杉醇、表柔吡星、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、长春新碱、依鲁替尼、利妥昔单抗或它们的任意组合。
6.权利要求1所述的化合物或权利要求3～5任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防癌症。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述癌症包括选自肺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、白血病、骨肉瘤、淋巴瘤、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、胰腺癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、脑癌、食管癌、膀胱癌、肾上腺癌、支气管癌、子宫内膜癌或鼻咽癌的至少之一。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述癌症包括选自肺癌、白血病、B淋巴瘤、结肠癌、乳腺癌或宫颈癌的至少之一。
9.权利要求1所述的化合物或权利要求3～5任一项所述的药物组合物在制备药物或试剂盒中的用途，所述药物或试剂盒用于抑制肿瘤细胞生长。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤细胞包括选自肺癌细胞、宫颈癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、白血病细胞、骨肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、卵巢癌细胞、皮肤癌细胞、睾丸癌细胞、胰腺癌细胞、肾癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、头颈部癌细胞、脑癌细胞、食管癌细胞、膀胱癌细胞、肾上腺癌细胞、支气管癌细胞、子宫内膜癌细胞或鼻咽癌细胞的至少之一。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤细胞包括选自肺癌细胞、白血病细胞、B淋巴瘤细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞或宫颈癌细胞的至少之一。
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