CN110272381A - 含吡啶片段的奥司他韦类似物及其应用 - Google Patents
含吡啶片段的奥司他韦类似物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，特别是一种含吡啶片段的奥司他韦类似物及其应用。本发明的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，具有如式Ⅰ所示的结构通式；其中，R1、R2、R3独立地选自氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、硝基或氨基。本发明通过对奥司他韦的伯胺基团修饰改造而得到含吡啶片段的奥司他韦类似物，其表现出对神经氨酸酶活性具有抑制作用，在抗流感病毒引起的疾病上有一定的潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是一种含吡啶片段的奥司他韦类似物及其应用，其应用主要用于治疗由病毒引起的感染性疾病。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道感染病，其中甲型流感具有很强的传播性，并且有较高的致病率和致死率，容易造成大流行或大暴发。
抗流感病毒药物主要有两种，M2蛋白抑制剂和神经氨酸酶抑制剂，M2蛋白抑制剂主要有盐酸金刚烷胺和盐酸金刚乙胺，盐酸金刚烷胺口服吸收后，能穿透血脑屏障，引起中枢神经系统毒副反应，并且很容易产生耐药性，美国CDC(Centers for Disease Control)已经不推荐这两种药物用于甲型流感的预防和治疗。
神经氨酸酶能促进宿主细胞释放子代病毒，故神经氨酸酶抑制剂能抑制病毒释放，阻断传播途径，从而起到治疗流感的作用。神经氨酸酶活性中心的结构相对比较保守，所以它是一个比较理想的治疗流感的靶点。全世界范围内使用的这一类药物有扎那米韦和磷酸奥司他韦。其中磷酸奥司他韦是唯一的口服用药，它在体内经酯酶水解成为游离酸(GS4071)后才能发挥药效，活性成分分布至所有流感病毒感染的部位，包括肺、气管、鼻黏膜和中耳，从而大大减少并发症的发生，是公认的抗甲型流感、禽流感的特效药之一，同时也是销量最大的抗甲型流感药物。然而，近几年出现的高致病性H5N1型禽流感病毒以及多种季节性H1N1、H3N2型流感病株已经对磷酸奥司他韦表现出不同程度的耐药性，大大影响磷酸奥司他韦作为神经氨酸酶抑制剂的治疗效果，因此开发一种高效的神经氨酸酶抑制剂一直是抗流感病毒药物研究领域的热点和难点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含吡啶片段的奥司他韦类似物及其应用。本发明通过对奥司他韦的伯胺基团修饰改造而得到含吡啶片段的奥司他韦类似物，表现出对神经氨酸酶的活性具有抑制作用，在抗流感病毒引起的疾病上有一定的潜在应用价值。
本发明采用以下技术方案：
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，具有如式Ⅰ所示的结构通式：
其中，R1、R2、R3独立地选自氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、硝基或氨基。
进一步优选地，R1、R2、R3独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、硝基、氨基；所述的卤素为氟、氯、溴。
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，具有如式Ⅰ-1所示的结构式：
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，具有如式Ⅰ-2所示的结构式：
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，具有如式Ⅰ-3所示的结构式：
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，具有如式Ⅰ-4所示的结构式：
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，具有如式Ⅰ-5所示的结构式：
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，具有如式Ⅰ-6所示的结构式：
优选地，还包括所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物的水合物、溶剂合物、多晶型体、前药、对映体或外消旋混合物。
上述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体在制备神经氨酸酶抑制剂和/或制备治疗和/或预防和/或延缓/和/或辅助治疗流感病毒引起的疾病的药物中的应用。
一种药物组合物，包括上述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体或其水合物、溶剂合物、多晶型体、前药、对映体或外消旋混合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
进一步优选地，所述赋形剂包括下列物质中的至少一种：溶剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、抛射剂、增溶剂、矫味剂、助流剂、包衣材料、助悬剂、芳香剂、抗黏合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、助溶剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、渗透压调节剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
本发明的药物组合物可制成各种剂型：按照剂型的分散系统进行分类：具体地，可以制成以下剂型：溶剂型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型；按照形态分类，具体来说，可以制成以下剂型：液体剂型(如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂等)，气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)，固体剂型(如散剂、丸剂、片剂、膜剂等)，半固体剂型(如软膏剂、栓剂、糊剂等)；按照给药途径分类：具体来说，可以制成以下剂型：经胃肠道给药的剂型、不经胃肠道给药的剂型。
本发明的有益效果
本发明通过对奥司他韦的伯胺基团修饰改造而得到一系列含吡啶片段的奥司他韦类似物，其具有新颖的结构；一般地，对于神经氨酸酶抑制剂来说，引入吡啶片段会降低氮原子的碱性，而该氮原子的碱性对于神经氨酸酶抑制剂维持高活性至关重要，而本发明通过对奥司他韦引入吡啶片段，保持了神经氨酸酶抑制剂的高活性，而能在不同的程度上抑制神经氨酸酶的活性，在制备神经氨酸酶抑制剂和/或制备治疗和/或预防和/或延缓/和/或辅助治疗流感病毒引起的疾病的药物中具有较好前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例详细说明本发明。
实施例1
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物，其名称为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(5-溴-3-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸，具有如式Ⅰ-1所示的结构式：
以上的含吡啶片段的奥司他韦类似物，其制备方法如下：
(1)往100mL圆底烧瓶中加入奥司他韦(4.00g,12.81mmol)、碳酸钾(2.66g,19.25mmol)和2-氯-5-溴-3-硝基吡啶(3.04g,12.81mmol)，接着加入25mL DMF，60℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入125mL去离子水中，析出沉淀，过滤沉淀得到(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(5-溴-3-硝基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯3.28g，收率82.0％。
(2)取步骤(1)产物(411mg,0.800mmol)、还原铁粉(268mg,4.800mmol)和氯化铵(342mg,6.400mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，随后加入15mL 90％乙醇水溶液，回流搅拌。反应结束后，过滤，将滤液中的乙醇蒸除，用2×20mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产品，经柱层析纯化得(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(5-溴-3-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(3)取步骤(2)产物(111mg,0.23mmol)加入到25mL圆底烧瓶中，接着加入10mL甲醇和0.54mL 1N NaOH水溶液，补加1.46mL去离子水，使V甲醇:V水＝5:1，室温搅拌反应，反应结束后，用离子交换树脂(Amerlite IR120,H+form)调节反应液的pH，过滤，浓缩，经柱层析纯化得到目标产物。
目标产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.68–6.62(m,1H),4.37–4.30(m,2H),4.05–3.98(m,1H),3.44–3.38(m,1H),2.91(dd,J＝17.5,4.6Hz,1H),2.43(dd,J＝15.2,10.4Hz,1H),1.74(s,3H),1.54–1.43(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；
通过电喷雾电离(ESI)的液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)测定所得产物分子量：[M+H]+：377.2，[M+Na]+：399.2。
实施例2
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物，其名称为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(6-甲氧基-3-硝基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸，具有如式Ⅰ-2所示的结构式：
以上的含吡啶片段的奥司他韦类似物，其制备方法如下：
(1)往100mL圆底烧瓶中加入奥司他韦(4.00g,12.81mmol)、碳酸钾(2.66g,19.25mmol)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶(2.41g,12.81mmol)，接着加入25mL DMF，60℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入125mL去离子水中，析出沉淀，过滤沉淀得到中间体(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(6-甲氧基-3-硝基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(2)取步骤(1)产物(199mg,0.429mmol)加入到25mL圆底烧瓶中，接着加入10mL甲醇和1.07mL 1N NaOH水溶液，补加0.93mL去离子水，使V甲醇：V水＝5:1，室温搅拌反应，反应结束后，调节pH至1–2，析出沉淀，过滤，干燥得到目标产物。
目标产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(d,J＝7.5Hz,1H),8.33(d,J＝9.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.13(d,J＝9.1Hz,1H),4.67–4.59(m,1H),4.27(dd,J＝9.4,6.8Hz,1H),4.20–4.14(m,1H),3.97(s,3H),3.49–3.41(m,1H),3.03(dd,J＝18.0,5.2Hz,1H),2.47(ddt,J＝17.9,7.7,2.2Hz,1H),1.90(s,3H),1.61–1.49(m,4H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测得所得产物的分子量：[M+H]+的理论值(Calcd)：437.2031，实际测得值(found)：437.2059；[M+Na]+的理论值(Calcd)：459.1856，实际测得值(found)：459.1876。
实施例3
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物，其名称为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(6-甲氧基-3-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸，具有如式Ⅰ-3所示的结构式：
以上的含吡啶片段的奥司他韦类似物，其制备方法如下：
(1)往100mL圆底烧瓶中加入奥司他韦(4.00g,12.81mmol)、碳酸钾(2.66g,19.25mmol)和2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶(2.41g,12.81mmol)，接着加入25mL DMF，60℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入125mL去离子水中，析出沉淀，过滤沉淀得到中间体(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(6-甲氧基-3-硝基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(2)取步骤(1)产物(372mg,0.800mmol)、还原铁粉(268mg,4.800mmol)和氯化铵(342mg,6.400mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，随后加入15mL 90％乙醇水溶液，回流搅拌。反应结束后，过滤，将滤液中的乙醇蒸除，用2×20mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产品，经柱层析纯化得(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(6-甲氧基-3-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(3)取步骤(2)产物(100mg,0.23mmol)加入到25mL圆底烧瓶中，接着加入10mL甲醇和0.54mL 1N NaOH水溶液，补加1.46mL去离子水，使V甲醇:V水＝5:1，室温搅拌反应，反应结束后，用离子交换树脂(Amerlite IR120,H+form)调节反应液的pH，过滤，浓缩，经柱层析纯化得到目标产物。
目标产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.72(s,1H),4.34–4.29(m,1H),4.18(d,J＝8.2Hz,1H),4.03(dd,J＝10.9,8.7Hz,1H),3.46–3.41(m,1H),3.35(s,3H),2.89(dd,J＝17.5,4.2Hz,1H),2.35–2.28(m,1H),1.76(s,3H),1.56–1.46(m,4H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)；
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测得所得产物的分子量：[M+H]+的理论值(Calcd)：407.2289，实际测得值(found)：407.2291。
实施例4
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物，其名称为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(3-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸，如式Ⅰ-4所示的结构式：
以上的含吡啶片段的奥司他韦类似物，其制备方法如下：
(1)往100mL圆底烧瓶中加入奥司他韦(4.00g,12.81mmol)、碳酸钾(2.66g,19.25mmol)和2-氯-3-硝基吡啶(2.03g,12.81mmol)，接着加入25mL DMF，60℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入125mL去离子水中，析出沉淀，过滤沉淀得到中间体(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(3-硝基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(2)取步骤(1)产物(348mg,0.800mmol)、还原铁粉(268mg,4.800mmol)和氯化铵(342mg,6.400mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，随后加入15mL 90％乙醇水溶液，回流搅拌。反应结束后，过滤，将滤液中的乙醇蒸除，用2×20mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产品，经柱层析纯化得(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(3-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(3)取步骤(2)产物(93mg,0.23mmol)加入到25mL圆底烧瓶中，接着加入10mL甲醇和0.54mL 1N NaOH水溶液，补加1.46mL去离子水，使V甲醇:V水＝5:1，室温搅拌反应，反应结束后，用离子交换树脂(Amerlite IR120,H+form)调节反应液的pH，过滤，浓缩，经柱层析纯化得到目标产物。
目标产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.68–6.62(m,1H),4.37–4.30(m,2H),4.05–3.98(m,1H),3.44–3.38(m,1H),2.91(dd,J＝17.5,4.6Hz,1H),2.43(dd,J＝15.2,10.4Hz,1H),1.74(s,3H),1.54–1.43(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；
通过电喷雾电离(ESI)的液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)测定所得产物分子量：[M+H]+：377.2，[M+Na]+：399.2。
实施例5
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物，其名称为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(5-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸，具有如式Ⅰ-5所示的结构式：
以上的含吡啶片段的奥司他韦类似物，其制备方法如下：
(1)往100mL圆底烧瓶中加入奥司他韦(4.00g,12.81mmol)、碳酸钾(2.66g,19.25mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(2.03g,12.81mmol)，接着加入25mL DMF，60℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入125mL去离子水中，析出沉淀，过滤沉淀得到中间体(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(3-硝基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(2)取步骤(1)产物(348mg,0.800mmol)、还原铁粉(268mg,4.800mmol)和氯化铵(342mg,6.400mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，随后加入15mL 90％乙醇水溶液，回流搅拌。反应结束后，过滤，将滤液中的乙醇蒸除，用2×20mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产品，经柱层析纯化得(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(5-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(3)取步骤(2)产物(93mg,0.23mmol)加入到25mL圆底烧瓶中，接着加入10mL甲醇和0.54mL 1N NaOH水溶液，补加1.46mL去离子水，使V甲醇:V水＝5:1，室温搅拌反应，反应结束后，用离子交换树脂(Amerlite IR120,H+form)调节反应液的pH，过滤，浓缩，经柱层析纯化得到目标产物。
目标产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.37(d,J＝8.2Hz,1H),4.25–4.19(m,1H),3.94–3.90(m,1H),3.43–3.39(m,1H),2.83(dd,J＝17.3,5.6Hz,1H),2.42–2.36(m,1H),1.73(d,J＝8.1Hz,3H),1.51–1.42(m,4H),0.87(dd,J＝9.6,5.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)；
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测得所得产物的分子量：[M+H]+的理论值(Calcd)：377.2183，实际测得值(found)：377.2189。
实施例6
一种含吡啶片段的奥司他韦类似物，其名称为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(5-甲基-3-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸，具有如式Ⅰ-6所示的结构式：
以上的含吡啶片段的奥司他韦类似物，其制备方法如下：
(1)往100mL圆底烧瓶中加入奥司他韦(4.00g,12.81mmol)、碳酸钾(2.66g,19.25mmol)和2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(2.21g,12.81mmol)，接着加入25mL DMF，60℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入125mL去离子水中，析出沉淀，过滤沉淀得到中间体(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(5-甲基-3-硝基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(2)取步骤(1)产物(359mg,0.800mmol)、还原铁粉(268mg,4.800mmol)和氯化铵(342mg,6.400mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，随后加入15mL 90％乙醇水溶液，回流搅拌。反应结束后，过滤，将滤液中的乙醇蒸除，用2×20mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产品，经柱层析纯化得(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-[2-(5-甲基-3-氨基)吡啶胺基]-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。
(3)取步骤(2)产物(96mg,0.23mmol)加入到25mL圆底烧瓶中，接着加入10mL甲醇和0.54mL 1N NaOH水溶液，补加1.46mL去离子水，使V甲醇:V水＝5:1，室温搅拌反应，反应结束后，用离子交换树脂(Amerlite IR120,H+form)调节反应液的pH，过滤，浓缩，经柱层析纯化得到目标产物。
目标产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(t,J＝2.0Hz,1H),4.45–4.39(m,1H),4.36–4.31(m,1H),4.08–3.96(m,1H),3.47–3.42(m,1H),2.92(dd,J＝17.6,5.4Hz,1H),2.55–2.48(m,1H),2.19(s,3H),1.80(s,3H),1.58–1.48(m,4H),0.93(dd,J＝9.7,5.1Hz,3H),0.85(dd,J＝9.3,5.5Hz,3H)；
通过电喷雾电离(ESI)的液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)测定所得产物分子量：[M+H]+：391.0；通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测得所得产物的分子量：[M+H]+的理论值(Calcd)：391.2340，实际测得值(found)：391.2360。
实验例
神经氨酸酶A/Anhui/1/2005(H5N1)的抑制活性测试：
测试原理为MUNANA(2’-(4-methylumbelliferyl)-α-N-acetylneuraminic acid)是神经氨酸酶的特异性底物，经神经氨酸酶代谢所生成的物质，在355nm的光照激发下，能够产生460nm的荧光，当测试的化合物与神经氨酸酶作用时，导致该特异性底物的结合率发生变化，从而产生荧光强度的变化，通过荧光强度变化反映神经氨酸酶的活性，从而计算出化合物在该浓度下对神经氨酸酶的抑制率。
试验方法：
往96孔板中每孔加入10μL含有酶的溶液，70μL缓冲液(33mM吗啉乙磺酸，4mMCaCl2)，10μL的浓度为10μM的待测化合物，37℃条件下孵育十分钟，然后加入100μM的荧光底物10μL，在37℃条件下孵育30分钟，加150μL终止液(14mM NaOH的83％乙醇溶液)测定荧光强度，其中激发波长355nm，发射波长460nm。阳性对照药为奥司他韦羧酸(Oseltamiviracid,OC)。
具有式Ⅰ-1～6所示结构式的含吡啶片段的奥司他韦类似物分别记为化合物Ⅰ-1～6，抑制率如表1所示：
表1
| 化合物 | I-1 | I-2 | I-3 | I-4 | I-5 | I-6 | OC |
| 抑制率(10μM) | C | B | C | A | C | C | A |
其中，抑制率超过75％记为A，50％-75％记为B，25％-50％记为C，小于25％记为D。
由表1可知，本发明的含吡啶片段的奥司他韦类似物对神经氨酸酶具有不同程度的抑制作用，其中化合物I-4表现了较强的神经氨酸酶抑制活性，具有一定的潜在应用价值。
进一步地，测试了化合物在细胞水平的抗流感病毒活性，选取A/LiaoNing-ZhenXing/1109/2010(H1N1)流感病毒(奥司他韦耐药)感染的MDCK细胞，其中化合物I-4的EC50为14.31μM，优于OC的67.49μM，表明化合物I-4在对奥司他韦耐药的流感病毒株上体现了治疗优势。
Claims (10)
1.一种含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，具有如式Ⅰ所示的结构通式：
其中，R1、R2、R3独立地选自氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、硝基或氨基。
2.根据权利要求1所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，具有如式Ⅰ-1所示的结构式：
3.根据权利要求1所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，具有如式Ⅰ-2所示的结构式：
4.根据权利要求1所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，具有如式Ⅰ-3所示的结构式：
5.根据权利要求1所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，具有如式Ⅰ-4所示的结构式：
6.根据权利要求1所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，具有如式Ⅰ-5所示的结构式：
7.根据权利要求1所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，具有如式Ⅰ-6所示的结构式：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，还包括所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物的水合物、溶剂合物、多晶型体、前药、对映体或外消旋混合物。
9.权利要求1-7中任一项所述的含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体在制备神经氨酸酶抑制剂和/或制备治疗和/或预防和/或延缓/和/或辅助治疗流感病毒引起的疾病的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括含吡啶片段的奥司他韦类似物或其药学上可接受的盐或异构体或其水合物、溶剂合物、多晶型体、前药、对映体或外消旋混合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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2019
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