[go: up one dir, main page]

CN110177773A - 苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途 - Google Patents

苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110177773A
CN110177773A CN201880006856.6A CN201880006856A CN110177773A CN 110177773 A CN110177773 A CN 110177773A CN 201880006856 A CN201880006856 A CN 201880006856A CN 110177773 A CN110177773 A CN 110177773A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
optionally
heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880006856.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110177773B (zh
Inventor
M·埃克哈特
H·瓦格纳
S·彼得斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN110177773A publication Critical patent/CN110177773A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110177773B publication Critical patent/CN110177773B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R、R1、R2、R3、m和n如权利要求1中所限定，其具有有价值的药理学性质，特别是与GPR40受体结合并调节该受体的活性。该化合物适用于治疗和预防可能被该受体影响的疾病，例如代谢性疾病，尤其是2型糖尿病。

Description

苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及新型苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸，其为G-蛋白偶联受体40(GPR40，也被称为游离脂肪酸受体FFAR1)的激动剂；涉及它们的制备方法；涉及包含这些化合物的药物组合物；以及涉及它们的医学用途，其用于可能受到GPR40功能调节的影响的疾病的预防和/或治疗。特别地,本发明的药物组合物适用于代谢性疾病的预防和/或治疗，例如糖尿病，更具体地为2型糖尿病及与该病相关的病况，包括胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病和血脂异常。
发明背景
代谢性疾病是异常的代谢过程引起的疾病，其可为遗传性酶异常引起的先天性疾病，也可为由内分泌器官的疾病或代谢性重要器官(如肝脏或胰腺)的衰竭引起的获得性疾病。
糖尿病为一种源自多种原因的疾病状态或过程，并被定义为与器官损伤和代谢过程功能障碍有关的慢性高血糖症。根据其病因可区分不同类型的糖尿病，其由胰岛素绝对缺乏(胰岛素分泌缺乏或减少)或胰岛素的相对缺乏导致。I型糖尿病(IDDM,胰岛素依赖型糖尿病)一般发生于20岁以下的青少年中。假定其具有自身免疫病因，引发胰岛炎，随后破坏负责胰岛素合成的朗格汉斯(Langerhans)胰岛的β细胞。此外，在成人的潜伏性自身免疫性糖尿病中(LADA；Diabetes Care.8:1460-1467,2001)，β细胞由于自身免疫攻击而被破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素量太低，导致血糖水平升高(高血糖)。II型糖尿病通常发生在较高的年龄。它首先与肝脏和骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，但也与朗格汉斯胰岛的缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)反过来导致β细胞功能受损和β细胞凋亡的增加。
持续或不充分控制的高血糖症与广泛的病理有关。糖尿病是一种非常致残的疾病，因为当今常见的抗糖尿病药物不能很好地控制血糖水平以完全防止高血糖和低血糖水平的发生。超出范围的血糖水平是有毒的并且引起长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变和外周血管疾病。还存在许多相关的病况，例如肥胖、高血压、中风、心脏病和高脂血症，因而糖尿病患者人群基本上处于危险之中。
肥胖与后续疾病(例如心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症和死亡率增加)的风险增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖是“代谢综合征”的一部分，“代谢综合征”被定义为几种疾病之间的联系(也称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或重症四重奏(deadlyquartet))。这些通常发生在同一患者中，且为II型糖尿病和心血管疾病发展的主要风险因素。有人建议，治疗II型糖尿病、心脏病和其他出现的代谢综合征需要控制血脂水平和血糖水平(参见，例如Diabetes 48:1836-1841,1999；JAMA 288:2209-2716,2002)。
游离脂肪酸受体GPR40(也称为FFAR、FFAR1或FFA1)是细胞表面受体和G-蛋白偶联受体基因超家族的成员，其首先被鉴定为所谓的孤儿受体，即没有已知配体的受体，基于预测的相应蛋白质中七个推定的跨膜区的存在(Sawzdargo et al.(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。已发现GPR40在几种特定细胞类型中高度表达：胰腺β细胞和胰岛素分泌细胞系，以及在肠内分泌细胞、味觉细胞中，并且据报道在免疫细胞、脾细胞以及人的大脑和猴子的大脑中表达。同时，不同链长的脂肪酸被认为表示GPR40的内源性配体，其活化主要与细胞内信号传导G-蛋白的Gq家族的调节和伴随的钙水平升高的诱导有关，尽管Gs-和Gi-蛋白的活化也被报道用于调节细胞内的cAMP水平。GPR40尤其被长链FFA、特别是油酸酯以及PPAR-γ激动剂罗格列酮激活。
人们已认识到，用作GPR40活化剂的脂肪酸通过胰岛素分泌细胞中表达的GPR40受体，来增加血糖升高诱导的胰岛素分泌(Itoh et al.(2003)Nature 422:173-176；Briscoeet al.(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky et al.(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410)。尽管最初存在争议，GPR40激动剂的使用似乎适合于增加用于治疗糖尿病的胰岛素释放(参见例如Diabetes 2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。通常，长期糖尿病的治疗导致胰岛活性逐渐降低，因此在长期治疗后，2型糖尿病患者反而需要每日胰岛素注射治疗。GPR40激动剂可具有恢复或保持胰岛功能的潜力，因此GPR40激动剂也可能是有益的，因为它们可延迟或防止2型糖尿病患者胰岛功能的减弱和丧失。
公认的是，肠促胰岛素GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽；也称为胃抑制肽)刺激胰岛素分泌并在体内通过DPP-4快速灭活。这些肽基激素由位于小肠上皮细胞中的内分泌细胞分泌。当这些内分泌细胞感知到消化道内腔中葡萄糖浓度的增加时，它们可作为肠促胰岛素释放的触发因素。在预期到由消化膳食引起的血糖增加时，肠促胰岛素通过循环传递至胰腺中的β细胞，并且导致β细胞分泌更多胰岛素。表明GPR40对从肠内分泌细胞释放肠促胰岛素(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY等，可能有其他)的调节作用的进一步研究指出，GPR40调节剂也可间接促进胰岛β细胞释放胰岛素，例如通过GLP-1和可能的GIP对胰岛素释放的协同作用来促进，以及其他释放肠促胰岛素也可能有助于GPR40调节对代谢疾病的总体有益贡献。所述GPR40调节对胰岛素释放的间接贡献(其通过提高肠促胰岛素的血浆水平)，可通过同时施用负责肠促胰岛素降解的酶的抑制剂(例如DPP-4的抑制剂)而进一步增强。
胰岛素失衡导致如II型糖尿病等病况，这是一种严重的代谢性疾病。在调节胰岛素分泌中的GPR40功能的调节表明，能够调节GPR40功能的治疗剂可用于治疗诸如糖尿病和与该疾病相关的病况的紊乱，包括胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病和血脂异常。
本发明的目的
本发明的目的是提供新的化合物，下文描述为式I的化合物，特别为新型的苄基氨基吡啶基-环丙烷羧酸，其对G-蛋白偶联受体GPR40具有活性，尤其为所述G-蛋白偶联受体GPR40的激动剂。
本发明的另一个目的为提供新的化合物，特别是新的苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸，其在体外和/或体内对G-蛋白偶联受体GPR40具有活化作用，并具有适合的药理学性质和药代动力学性质，以使它们作为药物使用。
本发明的另一目的为提供有效的GPR40激动剂，特别用于治疗代谢紊乱,例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖。
本发明的另一个目的为在患者中提供治疗由G-蛋白偶联受体GPR40的活化介导的疾病或病况的方法。
本发明的另一目的为提供包含至少一种本发明的化合物的药物组合物。
本发明的另一目的为提供至少一种本发明化合物和一种或多种其他治疗剂的组合。
通过上文和下文的说明书以及实施例，本发明的其他目的对于本领域技术人员而言是明显的。
GPR40调节剂是本领域已知的，例如，WO 2004/041266(EP 1 559 422)、WO 2007/033002、WO 2009/157418和WO 2013/178575中公开的化合物。本发明的苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸可提供若干优点，例如增强的效力、高代谢和/或化学稳定性、高选择性和耐受性、增强的溶解性和形成稳定盐的可能性。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及下式的化合物
其中
R选自由以下基团组成的组R-G1
H、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、O2N-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-O-、杂环基-C1-3-烷基-O-、苯基-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基和杂芳基，
其中在形成R的所述基团中，各个烷基、环烷基和杂环基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代和任选地经一个至三个独立选自Cl、C1-3-烷基、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代；以及
其中在形成R的所述基团中，各个苯基和杂芳基基团或子基任选地经一个至五个独立选自F、Cl、C1-3-烷基、HF2C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、F3C-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-的取代基取代；
其中在形成R的所述基团中，各个杂环基基团或子基选自环丁基，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
C5-6-环烷基基团，其中一个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；
C5-6-环烷基基团，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；
和
C5-6-环烷基基团，其中两个CH2基团被-NRN-替代或一个CH2基团被-NRN-替代和其另一个-O-和第三个CH2基团被-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；
其中在形成R的所述基团中，各个杂芳基基团或子基选自
四唑基和五元或六元杂芳环，该杂芳环包含一个、两个或三个各自独立选自＝N-、-NRN-、-O-和-S-的杂原子，其中在包含-HC＝N-单元的杂芳基基团中，该单元任选被-NRN-C(＝O)-替代；
其中在具有一个或多个NH基团的杂芳基和杂环基环中，各个所述NH基团被NRN替代；
R1选自组R1-G1，该组由H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-和C1-4-烷基-S(O)2-组成，
其中在形成R1的所述基团中，任一烷基和环烷基或子基任选地经一个或多个F原子取代，以及当m为2、3或4时，其中多个R1可相同或不同；
m为选自1、2、3和4的整数；
R2选自由H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-和C1-4-烷氧基构成的组R2-G1，其中在形成R2的所述基团中，任一烷基或子基任选地经一个或多个F原子取代，以及当n为2或3时，其中多个R2可相同或不同；
R3选自由H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-和C1-4-烷基-O-构成的组R3-G1，其中在形成R3的所述基团中，每个烷基或子基任选地经一个或多个F原子取代；
n为选自1、2和3的整数；
RN相互独立选自组RN-G1，该组由H、C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基-(H2C)-、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-和C1-4-烷基-S(＝O)2-构成，其中在形成RN的所述基团中，每个烷基或子基任选地经一个或多个F原子取代；
其中在上文提到的任何定义中，如果没有另外说明，任意烷基或子基可为直链的或支化的，
其异构体、互变异构体、立体异构体、代谢物、前药、溶剂合物、水合物及其盐，特别是其与无机酸或碱或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，或它们的组合。
定义中使用的扩展名-Gn意在识别相应取代基的属n。例如，R-G1限定了取代基R的属1。
表述“任选地经一个或多个F原子取代”是指，F原子可取代零个H原子或一个直至所有的连接到相应基团或子基团的碳原子上的H原子，优选一个至五个H原子、或者更优选一个至三个H原子可被F原子取代。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含一种或多种根据本发明的通式I的化合物或一种或多种其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
在另一方面，本发明涉及治疗在有需要的患者中由G-蛋白偶联受体GPR40的活化介导的疾病或病况的方法，其特征在于将通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于患者。
根据本发明的另一个方面，提供了治疗有需要的患者的代谢疾病或紊乱(例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖)的方法，其特征在于，将治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于患者。
根据本发明的另一方面，提供了通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于上文和下文所述治疗方法的药物。
根据本发明的另一方面，提供了通式I化合物或其药学上可接受的盐，用于如上文和下文所述的治疗方法。
在另一方面，本发明涉及治疗患者中由G-蛋白偶联受体GPR40活化介导的疾病或病况的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的一种或多种其他治疗剂的步骤。
在另一方面，本发明涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂的组合，其用于治疗由G-蛋白偶联受体GPR40活化介导的疾病或病况。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂，以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
从上文和下文所述的说明书和实验部分，本发明的其他方面对于本领域技术人员而言是明显的。
发明详述
除非另有说明，所述基团、残基(residues)和取代基，特别是R、R1、R2、R3、m和n如上文和下文所限定。如果残基、取代基或基团在化合物中出现多次，它们可能具有相同或不同的含义。下文将给出根据本发明的化合物的个别基团和取代基的一些优选含义。这些定义中的任何一个都可以相互组合。
R:
R-G1:
该基团R优选选自如上文所限定的组R-G1。
R-G2:
在另一个实施方案中，所述基团R选自由以下基团组成的组R-G2
H、F、Cl、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-(C1-2-烷基)-O-、环丙基-H2C-O-、杂环基-C1-2-烷基-O-、苯基-C1-2-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基和杂芳基，
其中在形成R的基团中的每个烷基、环烷基和杂环基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代和任选地经一个至两个独立选自Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-和H3C-S(＝O)2-的基团取代；
其中在形成R的基团中的每个杂芳基基团或子基任选地经一个至三个独立选自F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、H3C-O-、F3C-O-和H3C-S(＝O)2-的取代基取代；
其中在形成R的基团中的每个杂环基基团或子基选自环丁基基团，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
C5-6-环烷基基团，其中一个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；
C5-6-环烷基基团，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；
其中在形成R的基团中的每个杂芳基基团或子基选自四唑基、五元杂芳环(其含有1、2或3个各自独立选自＝N-、-NH-、O和S的杂原子)和六元杂芳环(其含有一个或两个＝N-原子)，其中-HC＝N-单元任选被-NH-C(＝O)-替代；
以及其中在上述每一个包含一个或多个NH的杂芳基和杂环基基团或子基中，所述NH基团被NRN取代。
R-G3:
在另一个实施方案中，所述基团R选自组R-G3，该组由H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、H2N-C(＝O)-、C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、C1-3-烷基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-5-烷基-O-、HOOC-CH2-O-、环丙基-H2C-O-、杂环基-CH2-O-、苯基-CH2-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、杂环基-S(＝O)2-、杂环基和杂芳基组成，
其中在形成R的基团中的每个烷基、环烷基和杂环基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代和任选地经一个选自Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-和H3C-S(＝O)2-的基团取代；
其中在形成R的基团中的每个杂芳基基团或子基任选地经一个至两个独立选自F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、H3C-O-、F3C-O-和H3C-S(＝O)2-的取代基取代；
其中在形成R的基团中每个杂环基或子基选自
环丁基基团，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
C5-6-环烷基基团，其中一个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；
其中在形成R的基团中的每个杂芳基基团或子基选自四唑基、五元杂芳环(其含有1、2或3个各自独立选自＝N-、-NH-、O和S的杂原子)和六元杂芳环(其含有一个或两个＝N-原子)，其中-HC＝N-单元任选被-NH-C(＝O)-替代；
以及其中在R-G3中提及的每个含有一个或多个NH基团的杂芳基和杂环基基团或子基中，所述NH基团被NRN替代。
R-G4:
根据另一个实施方案，所述基团R选自由以下基团组成的组R-G4：
H、F、Cl、NC-、H2NC(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、HO-；
C1-3-烷基，其任选地经一个或多个F取代或任选地经HO-单取代；
环丙基，其任选地经NC-单取代；
H3C-O-，其任选地经C1-4-烷基、HOOC-、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,1-二氧代四氢噻喃基或苯基单取代，
其中该任选连接至H3C-O-的C1-4-烷基任选地经NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，和
其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和1,1-二氧代四氢噻喃基基团任选地经H3C-或HO-单取代；
环丙基-H2C-O-、环丙基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；和
杂芳基基团，其选自吡唑基、[1,2,4]二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶-2-酮基和吡啶-4-酮基，
其中每个所述杂芳基基团任选地经H3C-或H3C-O-单取代，和
其中在所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N替代。
R-G5:
在另一个实施方案中，所述基团R选自由以下基团组成的组R-G5H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、F3C-、HOCH2-、NC-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、HO-、H3C-O-、环丙基-H2C-O-、F3C-O-、环丙基-O-、
其中星号(-*)表示连接处/连接点。
R1:
R1-G1:
所述基团R1优选选自如上所限定的组R1-G1。
R1-G2:
根据一个实施方案，所述基团R1选自由H、F、Cl、C1-3-烷基、环丙基、NC-、HO-和C1-3-烷基-O-组成的组R1-G2，
其中在R1-G2中提及的基团中的每个烷基或子基任选地经一个或多个F原子取代.
R1-G3:
根据一个实施方案，所述基团R1选自由H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2HC-、F3C-、NC-和H3C-O-组成的组R1-G3。
R1-G4:
根据一个实施方案，所述基团R1选自由H和H3C-组成的组R1-G4。
R2:
R2-G1:
所述基团R2优选地选自如上所限定的组R2-G1。
R2-G2:
在另一个实施方案中，所述基团R2选自由H、F、Cl、H3C-、F3C-、NC-和H3CO-组成的组R2-G2。
R2-G3:
在另一个实施方案中，所述基团R2选自由H、F和F3C-组成的组R2-G3。
R2-G4:
在另一个实施方案中，所述基团R2选自由H组成的组R2-G4。
R2-G5:
在另一个实施方案中，所述基团R2选自由F组成的组R2-G5。
R2-G6:
在另一个实施方案中，所述基团R2选自由F3C-组成的组R2-G5。
R3:
R3-G1:
所述基团R3优选地选自如上所限定的组R3-G1。
R3-G2:
在另一个实施方案中，所述基团R3选自由H、F、Cl、H3C-、NC-和H3CO-组成的组R3-G2。
R3-G3:
在另一个实施方案中，所述基团R3选自由H组成的组R3-G3。
RN:
RN-G1:
所述基团RN优选地选自如上所限定的组RN-G1。
RN-G2:
在另一个实施方案中，所述基团RN选自由H、C1-3-烷基、HO-C1-4-烷基-H2C-、H3C-O-C1-4-烷基-、C1-3-烷基-C(＝O)-和C1-3-烷基-S(＝O)2-组成的组RN-G2。
RN-G3:
在另一个实施方案中，所述基团RN选自由H、H3C-、HO-C3-烷基-H2C-、H3C-C(＝O)-和H3C-S(＝O)2-组成的组RN-G3。
m:
m为选自1、2、3和4的整数。
优选地，m为选自1和2的整数。
更优选地，m为2。
n:
n为选自1、2和3的整数。
优选地，n为选自1和2的整数。
更优选地，n为1。
使用通式I.1、I.2、I.3、I.4、I.5和I.6来描述式I化合物的下述优选实施方案，其中涵盖任一互变异构体、溶剂合物、水合物和盐，特别是其药学上可接受的盐。
根据本发明的优选的子实施方案(E)的实例列于下表1中，其中每个实施方案的每个取代基根据上文所述的定义来限定，并且其中式I、I.1、I.2、I.3、I.4、I.5和I.6的所有其它取代基根据上文所述的定义来限定。例如，R-列中和E1行中的条目-G1表示在实施方案E1中，取代基R选自指定为R-G1的定义。这同样适用于其他嵌入通式中的变量。
表1:
另一个实施方案涉及那些式I的化合物，其中
R选自
H、F、Cl、NC-、H2NC(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、HO-；
C1-3-烷基，其任选地经一个或多个F取代或任选地经HO-单取代；
环丙基，其任选经NC-单取代；
H3C-O-，其任选经C1-4-烷基、HOOC-、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,1-二氧代四氢噻喃基或苯基单取代，
其中所述任选连接至H3C-O-的C1-4-烷基任选地经NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，和
其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和1,1-二氧代四氢噻喃基基团任选地经H3C-或HO-单取代；
环丙基-H2C-O-、环丙基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；和
杂芳基基团，其选自吡唑基、[1,2,4]二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶-2-酮基和吡啶-4-酮基，
其中每个所述杂芳基基团任选地经H3C-或H3C-O-单取代，和
其中在所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N替代；
R1选自H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2HC-、F3C-、NC-和H3C-O-；
m为2；
R2为H、F或F3C-；
n为1或2；和
R3为H。
另一个实施方案涉及那些式I的化合物，其中
R选自
H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、F3C-、HOCH2-、NC-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、HO-、H3C-O-、环丙基-H2C-O-、F3C-O-、环丙基-O-、
其中星号(-*)表示连接处/连接点；
R1为H或H3C-；
m为2；
R2为H、F或F3C-；
n为1或2；和
R3为H。
在下文的实验部分中描述特别优选的化合物，包括其互变异构体和立体异构体、其盐或其任何溶剂合物或水合物。
可使用本领域技术人员已知的及文献中描述的合成方法，获得根据本发明的化合物及其中间体，例如使用如下文献中的方法，“Comprehensive OrganicTransformations”,2nd Edition,Richard C.Larock,John Wiley&Sons,2010和“March’sAdvanced Organic Chemistry”,7th Edition,Michael B.Smith,John Wiley&Sons,2013。优选地，所述化合物通过类似于下文的经更全面解释的制备方法获得，特别是如实验部分所述。在某些情况下，实施反应方案所采用的序列可以变化。也可使用本领域技术人员已知但未在此详细描述的这些反应的变体。制备根据本发明的化合物的一般方法，对于研究下述方案的技术人员来说将变得显而易见。起始化合物可由商购获得或可通过文献或本文中描述的方法制备，或可通过类似或相近的方式制备。在进行所述反应之前，可使用常规保护基团来保护化合物中任何相应的官能团。可使用本领域技术人员熟悉的方法和如下文献所述的方法，在反应序列内的合适阶段再次裂解这些保护基团，例如在“ProtectingGroups”,3rd Edition,Philip J.Kocienski,Thieme,2005和“Protective Groups inOrganic Synthesis”,4th Edition,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,2006中。
本发明化合物I优选从前体II获得，该前体II具有保护或掩蔽形式的羧酸官能团，如方案1中所示；R、R1、R2、R3、m和n具有上文和下文中限定的含义。适用于羧酸的前体基团可为例如羧酸酯、羧酸酰胺、氰基、烯烃、唑或噻唑。所有这些基团已通过有机化学文献中描述的不同方法转化为羧酸官能团，且这些方法是本领域技术人员已知的。优选的前体基团是C1-4-烷基或羧酸苄酯，它们中的每一个可另被氟、甲基和/或甲氧基单取代或多取代。这些酯基可被酸(如盐酸或硫酸)或碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水解，得到羧酸官能团；该水解优选在水性溶剂中进行，例如水和四氢呋喃、1,4-二烷、醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)或二甲基亚砜，在0至120℃下进行。优选在使用例如三氟乙酸或盐酸的酸性条件下，在溶剂如二氯甲烷、1,4-二烷、异丙醇或乙酸乙酯中裂解叔丁基酯。苄基酯在过渡金属存在的条件下，优选在钯碳存在的条件下使用氢气有利地裂解。在芳环上带有如甲氧基的供电基团的苄基酯也可在氧化条件下除去；硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)为这种方法的两种常用试剂。该羧酸基团也可在合成的早期阶段引入，例如，在吡啶部分与苄基氨基残基偶联之前，或在两个苯基子基的C-C偶联之前，如实验部分所述。
方案1:释放羧酸官能团以获得本发明的化合物
反过来说，化合物II可从苄基胺III和吡啶IV获得(方案2)，它们具有羧酸基团或其前体基团和离去基团；方案2中的R、R1、R2、R3、m和n具有上文和下文中限定的含义。苄基胺III和吡啶IV的偶联优选由过渡金属催化剂介导。用于该方法的适合的吡啶IV带有作为离去基团(LG)的Cl、Br或I，并且所述催化剂优选衍生自Cu、Ni和Pd。该催化剂或其前体可为过渡金属与配体(如膦)的配合物，例如三-叔丁基膦、三环己基膦、任选经取代的联苯基-二环己基膦、任选经取代的联苯基-二-叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三甲苯基膦、Xantphos或三呋喃基膦、亚磷酸酯、1,3-二取代的咪唑卡宾、1,3-二取代的咪唑烷卡宾、联吡啶、草酰胺、二亚苄基丙酮、烯丙基或腈类、过渡金属的元素形式如钯碳或钯的纳米颗粒，或过渡金属的盐如氟化物、氯化物、溴化物、乙酸盐、三氟甲磺酸盐、乙酰丙酮化物或三氟乙酸盐，它们可以与单独加入的配体结合。该反应优选在如醇盐的碱存在下进行，例如LiOtBu、NaOtBu、NaOtPent、KOtBu和KOtPent、六甲基二硅氮烷基锂、K3PO4、碳酸盐如Cs2CO3或酚盐如2,6-二-叔丁基-4-甲基-酚钠盐。偶联反应优选在苯、甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、醇如tBuOH或tPentOH、水或它们的混合物中进行，温度范围为20至180℃。
方案2：前体II的制备
通式结构IV的化合物，其中R3具有上文和下文中限定的含义，且CP为适合的羧酸酯基基团，其可如方案3中概述的那样合成。
肉桂酸酯VII与亚甲基合成的当量物反应，得到酯IV'。适用于该转化的试剂包括在过渡金属催化剂如二乙酸钯(参见，如WO 2011/94890)存在下的重氮甲烷、在碱如氢化钠存在下的三甲基氧代锍卤化物(参见，如WO 2005/103032)以及在铜和锌存在下的二碘甲烷(参见，如US 628476)。通常，在这些反应中使用反式肉桂酸酯，导致主要形成反式取代的环丙基酯。文献报道了这种类型反应的对映选择性变体，例如使用重氮甲烷和手性铜络合物(参见，如Tetrahedron Asymmetry 2003,14,867-872)。
所述吡啶IV'也在过渡金属催化剂存在下，由乙烯基吡啶VIII和重氮基乙酸酯IX获得。适用于该转化的催化剂体系包括，例如，二乙酸钯(参见，如WO 2007/104717)、钴(II)卟啉(参见，例如WO2006/103503)、铑络合物(参见，例如WO 2006/87169)和铜络合物(参见，例如WO 2010/51819)。形成的顺式-和反式-环丙基酯的混合物通常为反式体系占优势，其比例取决于所用的催化剂体系和底物。这种类型的对映选择性反应被报道，其使用衍生自铜和钴的手性过渡金属催化剂(参见，例如J.Am.Chem Soc.1991,113,726-728)及其变体。
获得化合物IV'的另一个过程为使用环氧化物X和膦酸基乙酸酯XI。该反应通常在碱如醇盐(例如NaOEt、NaOtBu、NaOtPent、KOtBu和KOtPent、LiN(iPr)2、LiN(SiMe3)2、NaH或nBuLi)存在下、在溶剂中以及0至160℃进行，该溶剂为例如己烷、苯、甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、二甲基亚砜或它们的混合物。使用有机合成中的标准方法获得环氧化物X，例如相应的烯烃的环氧化、由碱诱导的氯-或溴代醇衍生物的环化或相应的吡啶甲醛与适当的硫叶立德(sulfurylide)的Corey-Chaykovsky反应。
方案3:制备中间体IV
或者，如实验部分中和方案4中所述，可获得通用结构II的化合物。从吡啶X出发，化合物XI是通过过渡金属催化的、与氨基甲酸叔丁酯偶联的反应合成的，其优选通过使用钯催化剂前体(例如三(二亚苄基丙酮)二钯与Xantphos)，在碱(例如Cs2CO3)存在的条件下、在溶剂中(例如1,4-二烷或N,N-二甲基甲酰胺)下、在60至110℃的温度下合成。然后，在碱(例如氢化钠)的存在下，用苄基卤化物或拟卤化物XII(Y＝Cl、Br、OSO2Me)进行烷基化，在苯环上附加一个基团(X＝Cl、Br、I、B(OH)2、B(OCMe2CMe2O))来进一步衍生，以在酸性条件下对氨基甲酸叔丁酯基团裂解而生成化合物XIII。通过应用Suzuki-Miyaura偶联反应的条件，来进行吡啶XIII与苯XIV的偶合，从而得到化合物II'。因此，在Pd催化剂前体(例如双[二-叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)-膦]二氯-钯(II)存在下、在1,4-二烷或N,N-二甲基甲酰胺中、在60至110℃，吡啶XIII作为硼酸或酯被使用，以及苯XIV作为氯化物、溴化物或碘化物被使用。两个偶联配偶体XIII和XIV的反应活性可以颠倒，即化合物XIII用作亲电性的配偶体(X＝Cl、Br、I)和化合物XIV用作亲核性的配偶体(Z＝B(OH)2、B(OCMe2CMe2O))，以在类似反应条件下生成化合物II’。带有溴原子的化合物XIII的反应活性，可在钯催化剂存在的条件下通过与二溴物质的反应进行颠倒，以生成其相应的硼酸或酯。
方案4:用于合成中间体II的替代方法
提出的合成路线可能依赖于保护基团的使用。例如，存在的潜在反应性基团，例如羟基、羰基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基，可在反应过程中通过常规的保护基团保护，该保护基团在反应后再次裂解。用于相应官能团的适合的保护基团及其除去为本领域技术人员所熟知，并且在有机合成文献中被描述，例如在“Protecting Groups”,3rd Edition,Philip J.Kocienski,Thieme,2005，或“Protective Groups in Organic Synthesis”,4thEdition,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,2006。
如下所述，该通式I的化合物可以拆分成它们的对映异构体和/或非对映异构体。因此，例如，可以将顺式/反式混合物分离成它们的顺式和反式异构体，并且可以将外消旋化合物分离成它们的对映异构体。
该顺式/反式混合物可以通过例如色谱法分离成其顺式和反式异构体。以外消旋体形式存在的通式I化合物可以通过本身已知的方法分离成它们的光学对映异构体，通式I化合物的非对映异构体混合物可以通过利用它们不同的物理化学性质，使用本身已知方法(例如，色谱和/或分级结晶)分离成它们的非对映异构体；如果此后获得的化合物是外消旋体，则可将它们分离成如下所述的对映异构体。
该外消旋体的分离优选通过在手性相上的柱色谱法，或通过从光学活性溶剂中结晶，或通过与该外消旋化合物形成盐或衍生物(如酯或酰胺)的光学活性物质的反应。对于碱性化合物，可用对映异构体纯的酸与其形成盐，对于酸性化合物，可用对映异构体纯的碱与其形成盐。非对映异构体衍生物通过对映异构体纯的辅助化合物生成，例如酸、它们的活化衍生物或醇。因此，可通过利用它们不同的物理化学性质(例如溶解度差异)，来分离该非对映异构体的盐或衍生物的混合物；通过使用合适的试剂，游离对映异构体可以从纯的非对映异构体的盐或衍生物中分离出来。通常用于此目的的光学活性酸以及可用作辅助残基的光学活性醇为本领域技术人员已知。
如上所述，所述式I的化合物可以转化成盐，特别是用于药学用途的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”表示所公开化合物的衍生物，其中该母体化合物通过制备其酸或碱盐来改性。
有利地，还可使用以下实施例中描述的方法获得根据本发明的化合物，也可与本领域技术人员从文献中已知的方法组合来达到此目的。
术语和定义
本文未具体限定的术语，应当给与其本领域技术人员根据本公开和上下文给出的含义。然而，如本说明书中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有指示的含义并遵守以下惯例。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)的化合物”、“本发明的化合物”等表示根据本发明的式(I)的化合物包括它们的互变异构体、立体异构体和其混合物和其盐，特别是所述其药学上可接受的盐和该化合物的溶剂合物和水合物，包括其互变异构体、立体异构体和其盐的溶剂合物和水合物。
术语“治疗”和“治疗”包括预防性(即防病性)或治疗性(即治愈性和/或姑息性)治疗。因此，该术语“治疗”包括已经发展(特别是以明显的形式发展)所述病况的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可以是对症治疗以减轻特定适应症的症状，或为对因治疗(causaltreatment)以逆转或部分逆转适应症的病况或停止或减缓疾病的进展。因此，本发明的组合物和方法可用作例如一段时间内的治疗性治疗，以及用于慢性治疗。此外，术语“治疗”包括预防性治疗，即治疗有发展上文所述病症风险的患者，从而降低所述风险。
当本发明提及需治疗的患者，它主要与哺乳动物，特别是人类的治疗有关。
术语“治疗有效量”表示本发明的化合物的量，以(i)治疗或防止所述具体疾病或病况，(ii)减轻、改善或消除具体疾病或病况的一种或多种症状，或(iii)防止或延迟本文所述的具体疾病或病况的一种或多种症状的发作。
除非另有说明，本文所用的术语“调节的”或“调节性”或“调节”表示用一种或多种本发明的化合物活化G-蛋白偶联的受体GPR40。
除非另有说明，否则本文所用的术语“介导的”或“介导性”或“介导”是指(i)治疗，包括防止所述疾病或病况，(ii)减弱、改善或消除所述具体疾病或病况的一种或多种症状，或(iii)防止或延迟本文所述具体疾病或病况的一种或多种症状的发作。
本文所用的术语“取代的”表示指定的原子、基团或部分上的任何一个或多个氢被选自指定基团的取代基取代，其条件为不超过该原子的正常价态，并且所述取代生成一种可接受的稳定化合物。
在下面定义的基团、基团或部分中，碳原子数通常在该基团之前限定，例如，C1-6-烷基表示烷基或具有1至6个碳原子的基团。通常，对于包含两个或更多个子基的基团，最后命名的子基为基团连接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基-”表示与C1-3-烷基-基团结合的芳基，后者与取代基所连接的核心或基团结合。
如果本发明化合物以化学名称及式的形式描述且如果存在任何差异，则以该式为准。
星号可用于子式中以表示与所限定核心分子连接的键。
取代基的原子的计数从最靠近核心的原子或从最靠近与取代基相连的基团的原子开始。
例如，术语“3-羧基丙基-基团”表示下列取代基：
其中该羧基基团连接至该丙基基团的第三个碳原子。
术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团表示下列基团：
星号可用于子式中，以表示与所限定的核心分子相连的键。
在基团的定义中，术语“其中每个X、Y和Z基团任选地经取代”等表示每个基团X、每个基团Y和每个基团Z各自作为单独的基团，或各自作为按限定可被取代的组合基团的一部分。例如，定义“Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中每个烷基任选被一个或多个Lex取代”等表示在前述每个包含术语烷基的基团中，即在各个C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-O-基团中，该烷基部分可按限定被Lex取代。
除非明确指出，在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括互变异构体和所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等......)及其外消旋体，以及其不同比例的分离的对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物，或存在这些异构体和对映异构体的任何前述形式的混合物，以及盐，包括其药学上可接受的盐和其溶剂合物，例如水合物，其包括游离化合物的溶剂合物或化合物盐的溶剂合物。
术语“药学上可接受的”在本文中用于表示在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，且其与合理的利益/风险比相称。
如本文中所用，“药学上可接受的盐”指本公开的化合物的衍生物，其中该母体化合物通过生成其酸盐或碱盐来改性。
除上述酸之外的其它酸的盐，例如可用于提纯或分离本发明化合物的盐(例如三氟乙酸盐)，也构成本发明的一部分。
术语卤素通常表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-n-烷基”，其中n为1至n的整数，单独或与另一基团组合，表示非环状的、饱和的、支链的或直链的烃基团，其具有1至n个C原子。例如术语“C1-5-烷基”包括基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C1-n-亚烷基”，其中n为1至n的整数,单独或与另一基团组合，表示非环状的,直链的或支链的二价烷基基团，其具有1至n个碳原子。例如术语C1-4-亚烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-和-C(CH3)(CH2CH3)-。
术语“C2-n-烯基”用于表示具有至少两个碳原子如定义“C1-n-烷基”中限定的基团，其中的这些碳原子中的至少两个通过双键互相连接的情况。例如术语C2-3-烯基包括-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2。
术语“C2-n-炔基”用于表示具有至少两个碳原子如定义“C1-n-烷基”中限定的基团，其中的这些碳原子中的至少两个通过三键互相连接的情况。例如术语C2-3-炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
术语“C3-n-环烷基”，其中n为4至n的整数，单独或与另一个基团组合表示具有3至n个C原子的环状、饱和的、非支链的烃基。这样的环状基团可为单环、双环、三环或螺环，最优选为单环。这种环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、双环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基、降冰片基，降蒈基，金刚烷基等。
上文所述的多个术语可在式或基团的定义中重复使用，并且在每种情况下都彼此独立地具有上文给出的其中一个含义。
药理学活性
本发明化合物的活性可由下述试验证明：
使用IPOne测定系统的IP1积累测量——稳定表达人类GPR40受体的1321N1细胞(Euroscreen，比利时)在测定前24小时接种，该接种在含有10％FCS、1％丙酮酸钠和400μg/mL G418的培养基中的白色384孔板中进行。根据制造商的描述(Cisbio Bioassays，France)测定IP1。简而言之，通过用刺激缓冲液(Hepes 10mM、CaCl2 1mM、MgCl2 0.5mM、KCl4.2mM、NaCl 146mM、葡萄糖5.5mM和LiCl 50mM，pH 7.4)替换培养基来开始测定。通过加入被含有LiCl的刺激缓冲液稀释的化合物，在37℃、5％CO2下刺激细胞1小时。通过添加制造商提供的HTRF-缀合物(IP1-d2和抗-IP1穴状化合物Tb)和溶胞缓冲液来终止测定。在室温下孵育1小时后，使用EnVisionTM,Perkin Elmer测量板。然后使用Assay Explorer 3.3软件(Accelrys,Inc.)，通过使用IP1参考曲线插值和随后的S形曲线拟合(允许获得可变的坡度)，用已获得的665/615nM的荧光比率来计算pEC50值。
根据本发明的化合物通常具有约1nM至约10μM、优选小于1μM、更优选小于100nM的EC50值。
根据本发明的化合物的EC50值示于下表。化合物的编号对应于实验部分中的实施例的编号。
表2:
溶解度
通过比较溶解在缓冲液中的量与乙腈/水(1/1)溶液中的量来确定本发明化合物的水溶解度。从10mM DMSO储备溶液开始，分别用乙腈/水(1/1)或缓冲液稀释等分试样。振荡24小时后，过滤该溶液并通过LC-UV分析。将溶解在缓冲液中的量与乙腈溶液中的量进行比较。
在DMSO浓度为2.5％时，溶解度通常为0.001至0.125mg/mL。如果超过90％的化合物溶解在缓冲液中，则该值用“>”标记。
与WO 2013/178575中明确公开的大量化合物相比，本发明的化合物在低pH值(pH2.2，模拟胃肠道的酸性部分)中显示出更高的溶解度。因此，它们的开发和应用更加方便和可靠。下表给出了挑选出来的本发明化合物和WO 2013/178575的化合物的数据(其结构见下表3之后)。
表3:
表3中列出的案WO 2013/178575的参考例的化学结构：
考虑到它们调节G-蛋白偶联受体GPR40活性的能力，特别是激动剂活性，根据本发明所述通式I的化合物包括其相应的盐，理论上适合治疗所有这些可能受所述G-蛋白偶联受体GPR40的活化影响或调节的疾病或病况。
因此，本发明涉及作为药物的通式I的化合物。
此外，本发明涉及根据本发明的通式I的化合物或药物组合物的用途，其用于治疗和/或预防由患者(优选为人类)中的G-蛋白偶联受体GPR40活化介导的疾病或病况。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中由G-蛋白偶联受体GPR40活化介导的疾病或病况的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物或药物组合物，对需要此治疗的、优选为人类的患者进行给药的步骤。
由G-蛋白偶联受体GPR40的激动剂介导的疾病和病况包括代谢性疾病或病况。根据一方面，本发明的化合物和药物组合物尤其适合用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病并发症(如例如视网膜病变、肾病或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢紊乱、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同来源的血脂异常、动脉粥样硬化和相关疾病、肥胖、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。
本发明的化合物和药物组合物也适用于预防β细胞退化，例如胰腺β细胞凋亡或坏死。本发明的化合物和药物组合物还适用于改善或恢复胰腺细胞的功能，并且还适用于增加胰腺β细胞的数量和大小。
因此根据另一方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物和药物组合物，其用于防止、延迟、减缓代谢性疾病的进程和/或治疗代谢性疾病，特别是改善患者的血糖控制和/或β细胞功能。
另一方面，本发明涉及根据本发明的式I化合物和药物组合物，其用于防止、延迟、减缓2型糖尿病的进展和/或治疗2型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病并发症和相关病理病况。
此外，根据本发明的化合物和药物组合物适用于以下一种或多种治疗方法：
——用于防止、延迟、减缓代谢性疾病的进展或治疗代谢性疾病，如例如1型糖尿病、2型糖尿病、不足的葡萄糖耐量、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂、高胆固醇血症、血脂异常、综合征X、代谢综合征、肥胖、高血压、慢性全身炎症、视网膜病变、神经病变、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍或骨相关疾病(如骨质疏松症，类风湿性关节炎或骨关节炎)；
——用于改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
——用于防止、延迟、减缓或逆转葡萄糖耐量中断、胰岛素抵抗和/或代谢综合征向2型糖尿病的进展；
——用于防止、延迟、减缓糖尿病的进程或治疗选自糖尿病并发症的病况或疾病，如例如视网膜病变、肾病或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变；
——用于减重或防止增重或协助减重；
——用于防止或治疗胰腺β细胞的降解和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；
——用于保持和/或改善胰岛素敏感性和/或预防或治疗高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
特别地，根据本发明的化合物和药物组合物适用于治疗肥胖、糖尿病(包含1型和2型糖尿病，优选2型糖尿病)和/或糖尿病并发症(如例如视网膜病变、肾病或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)。
根据本发明的化合物最特别是适合治疗2型糖尿病。
通式I的化合物每天用药的剂量范围通常为0.001至10mg每kg体重，例如0.01至8mg每kg患者的体重。每个剂量单位可方便地含有0.1至1000mg，例如0.5至500mg。
该实际治疗有效量或治疗剂量当然取决于被本领域技术人员已知的因素，如患者的年龄和体重、给药途径以及疾病的严重程度。在任何情况下，基于患者的独特病况，将以允许待递送的治疗有效量的剂量和方式，施用所述化合物或组合物。
根据本发明的化合物、组合物，包括与一种或多种其他治疗剂的任何组合，可以通过口服、透皮、吸入、肠胃外或舌下途径给药。在这些可能的给药方法中，优选口服或静脉内给药。
药物组合物
适用于将式I的化合物进行给药的制剂(其任选与一种或多种其它治疗剂组合)对本领域普通技术人员而言是明显的，且其包括例如片剂、药丸、胶囊、栓剂、含片、片剂、溶液、糖浆、酏剂、药囊、注射剂、吸入剂和粉末等。口服制剂尤其优选固体形式如例如片剂或胶囊。药学活性的化合物的含量在0.1至90重量％的范围内是有利的，例如为该组合物整体的1至70重量％。
例如，可通过混合一种或多种根据式I的化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)，来获得适合的片剂。该片剂也可由多层构成。适用于理想制剂的所述具体赋形剂、载体和/或稀释剂将在本领域技术人员的专业知识的基础上为其所熟知，较优选的为那些适用于所需具体配剂及理想的给药方法的。根据本发明的制剂或制剂可以使用本领域技术人员本身熟知的方法制备。如例如通过混合或组合至少一种根据本发明的式I的化合物或该化合物药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂、载体和/或稀释剂。
组合治疗
本发明的化合物可进一步与一种或多种、优选一种其他治疗剂结合。根据一个实施方案，该其他治疗剂选自有助于治疗上文所述的疾病或病况的治疗剂，特别是与代谢性疾病或病况相关的，例如糖尿病、肥胖、糖尿病并发症、高血压、高血脂。适合此组合的其它治疗剂包括，尤其例如那些增强一种或多种活性物质的治疗效果的药物(该活性物质对应上述其中一种适应症)和/或可使一种或多种活性物质的剂量减少的药物。
因此本发明的化合物可与一种或多种其他治疗剂结合，该治疗剂选自抗糖尿病药物、治疗超重和/或肥胖的药物和治疗高血压、心力衰竭和/或动脉粥样硬化的药物。
抗糖尿病药物为例如二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物或胰岛淀粉样多肽和胰岛淀粉样多肽类似物、环糖(cycloset)、11β-HSD抑制剂。其他适合的组合配剂为蛋白酪氨酸磷酸酶1的抑制剂、影响肝脏中失调的葡萄糖产生的物质，例如葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，或果糖-1,6-二磷酸酶、糖原磷酸化酶、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合酶激酶或丙酮酸脱氢激酶、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂或葡糖激酶激活剂。一种或多种降脂剂也可为适合的组合配剂，如例如HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类、烟酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，例如胆汁酸结合物质，例如回肠胆汁酸运输抑制剂、MTP抑制剂或HDL-升高化合物如CETP抑制剂或ABC1调节剂。
用于治疗超重和/或肥胖的治疗剂为，例如大麻素1受体的拮抗剂、MCH-1受体的拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、β3-激动剂、瘦素或瘦素类似物、5HT2c受体激动剂。
治疗高血压、慢性心力衰竭和/或动脉粥样硬化的治疗剂为，例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、中枢作用的抗高血压药、α-2-肾上腺素受体的拮抗剂、中性内肽酶的抑制剂、血小板聚集抑制剂和其他适合的物质或它们的组合。血管紧张素II受体拮抗剂优选用于治疗或预防高血压和糖尿病并发症，其通常与利尿剂如氢氯噻嗪结合。
上述组合配剂的剂量常为通常推荐的最低剂量的1/5至通常推荐剂量的1/1。
优选地，结合运动和/或饮食施用本发明的化合物和/或包含本发明的化合物的药物组合物，其任选地与一种或多种其他治疗剂组合。
因此，在另一方面，本发明涉及根据本发明化合物的用途，该化合物与一种或多种上文和下文所述的其它治疗剂结合，用于治疗可受G-蛋白偶联受体GPR40活化影响或被其介导的疾病或病况，尤其是如上文和下文所述的疾病或病况。
在本发明的另一方面，涉及了用于治疗患者中受G-蛋白偶联受体GPR40活化介导的疾病或病况的方法，其包括的步骤为：将治疗有效量的本发明的化合物与治疗有效量的上文和下文所述的一种或多种其它治疗剂的组合，向所述需要此治疗的患者(优选为人类)给药。
根据本发明的化合物与所述其它治疗剂的组合使用可同时进行，也可以交错进行。
根据本发明的化合物与该一种或多种其它治疗剂可两者同时存在于一个剂型中，例如片剂或胶囊，或在两个相同或不同的剂型中分开，例如作为所谓的分部分试剂盒。
因此，在另一个方面，本发明涉及包含根据本发明的化合物和上文和下文描述的一种或多种其它治疗剂以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂的药物组合物。
从下文中更详细的通过举例描述本发明原理的实施例中，本发明的其他特征与优势将显而易见。
实施例：
术语“环境温度”和“室温”可以互换使用且表示的温度约为20℃。
作为规则，所制备的化合物的1H-NMR和/或质谱已经被获得。
根据所用的纯化方法和条件，在下面报道的带有碱性或酸性基团的中间体和实施例可作为相应的盐或中性化合物获得。可通过本领域技术人员已知的标准方法将盐转化为其对应的中性物。
用于表征产物的HPLC分析参数(TFA表示三氟乙酸)：
中间体1
反式-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯
步骤1：5-溴-2-乙烯基-吡啶
在室温下，将Na2CO3溶液(2mol/L水溶液，8.8mL)加入装有搅拌子、2-碘-5-溴-吡啶(2.00g)、乙烯基三氟硼酸钾(0.94g)、四氢呋喃(6mL)和甲苯(2mL)的烧瓶中。用Ar吹扫混合物5分钟，然后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-氯化钯(II)(0.49g)。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯4:1→7:3)，得到标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝184/186(Br)[M+H]+。
步骤2：反式-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯
在室温下，将5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩钴(II)(28mg)、1-甲基咪唑(0.52g)和重氮基乙酸乙酯(13％，在二氯甲烷中；2.0mL)加入到装有搅拌子、5-溴-2-乙烯基-吡啶(0.39g)和甲苯(3.3mL)的烧瓶中。将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后在80℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，浓缩混合物，并将残余物在硅胶上色谱分离(环己烷/乙酸乙酯6:1→3:2)，得到外消旋的反式构型的标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝270/272(Br)[M+H]+。
中间体2
(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯
步骤1：1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-乙酮
iPrMgCl*LiCl(TurboGrignard，1.3mol/L在四氢呋喃中，25.6mL)逐滴加入到装有搅拌子、2-碘-5-溴-吡啶(9.00g)和四氢呋喃(180mL)的烧瓶中并冷却至-30℃。在冷却浴中搅拌该混合物一小时。在5min内逐滴加入溶解在四氢呋喃(20mL)中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.58g)。将混合物搅拌30分钟，然后通过加入1M HCl水溶液淬灭。浓缩该混合物并用乙酸乙酯将该含水残余物萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯20:1→1:1)，得到标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝234/236/238(Br+Cl)[M+H]+。
步骤2：(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-乙醇
将甲酸(3.9mL)加入装有搅拌子和三乙胺(14.3mL)的烧瓶中并在冰浴中冷却。将混合物搅拌10分钟，然后在5分钟内逐滴加入到装有1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-乙酮(4.80g)、(1S,2S)-Cp*RhCl(TsNCHPhCHPhNH2)(0.13g)的烧瓶中。该(1S,2S)-Cp*RhCl(TsNCHPhCHPhNH2)由(1S,2S)-(+)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺和五甲基-环戊二烯基-氯化铑二聚体制备，如在Organometallics2009,28,1435-1446或Chem.Commun.2015,52,362-365中所述；或者，通过在-45℃下将反应烧瓶中的两种组分和乙酸乙酯(150ml)合并，原位制备该催化剂。在-30℃下，搅拌该混合物90分钟。加入NaHCO3水溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌。用乙酸乙酯萃取该混合物，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯50:1→6:1)，得到标题化合物，其对映异构体过量(ee)为75-95％。质谱(ESI+)：m/z＝236/238/240(Br+Cl)[M+H]+。
步骤3：(R)-5-溴-2-环氧乙烷基-吡啶
将NaOH水溶液(4mol/L，25mL)在室温下加入装有搅拌子、(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-乙醇(3.0g)和四氢呋喃(100mL)的烧瓶中。将混合物搅拌过夜，然后加入盐水。分离有机相，且用四氢呋喃萃取水相两次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗标题化合物，其原样用于下一步骤中。质谱(ESI+)：m/z＝200/202(Br)[M+H]+。
步骤4：(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯
在30分钟内，将叔丁醇钠(7.9g)的四氢呋喃(80mL)溶液在室温下逐滴加入到装有搅拌子、磷酸三乙酯(16.3mL)和甲苯(80mL)的烧瓶中。将该混合物搅拌30分钟，然后在4小时内、在90℃下滴加到((R)-5-溴-2-环氧乙烷基-吡啶(5.5g)的甲苯(350mL)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。用1MH3PO4水溶液和盐水洗涤并干燥(MgSO4)该混合物。浓缩该混合物，将其残余物在硅胶上进行色谱分离(MPLC，石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝270/272(Br)[M+H]+。
中间体3
(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸
在室温下，将4M NaOH水溶液(7.3mL)加入装有搅拌子、(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯(4.89g)和四氢呋喃(30mL)的烧瓶中。在60℃下搅拌该混合物4小时。冷却至室温后，加入水，并蒸发大部分四氢呋喃。逐滴加入4M HCl水溶液以将pH值调节至约4。将该混合物搅拌过夜。过滤分离沉淀物，用水洗涤并在干燥器中干燥，得到标题化合物。
从中间体2获得并如上所述水解的中间体3的批次对映异构体纯度(ee)通常为75％至95％。
通过采用以下程序，中间体3批次的对映异构体纯度可以增加至>95％ee：
在80℃，将(S)-1-苯基乙胺(1.85mL)加入到(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸(3.51g)的异丙醇(55mL)溶液中。将该溶液搅拌15分钟，然后在室温下、不搅拌的情况下静置过夜。通过过滤分离该沉淀物、用异丙醇洗涤该沉淀物、并在40℃下干燥，得到(S)-1-苯基乙基铵(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸酯(如果该铵盐的非对映异构体纯度仍然不足，则该沉淀物再次在异丙醇中重结晶)。
将羧酸铵(2.79g)悬浮在乙酸乙酯(50mL)中，并加入4M HCl水溶液(7.7mL)。搅拌该混合物直至所有固体溶解。分离有机相，用4M HCl溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到一批次的(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸。将水相冷冻干燥，然后在硅胶上色谱分离(二氯甲烷/甲醇)，得到另一批次的(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸。
中间体4
(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸甲酯
在室温下，将SOCl2(2.7mL)加入到装有搅拌子、(S)-1-苯基乙基铵(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸酯(12.2g)和甲醇(150mL)的烧瓶中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中。将有机相用1M的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(石油醚/乙酸乙酯85→15)，得到标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.98min；质谱(ESI+)：m/z＝256/258(Br)[M+H]+。
中间体5
(1S,2S)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯
用氩气吹扫装有搅拌子、氨基甲酸叔丁酯(1.78g)、(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯(3.90g)、Cs2CO3(7.06g)和1,4-二烷(200mL)的烧瓶10分钟。加入Xantphos(0.84g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.66g)，将烧瓶密封，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离(石油醚/乙酸乙酯49:1→4:1)，得到标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.86min；质谱(ESI+)：m/z＝307[M+H]+。
中间体6
(1S,2S)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸甲酯
按照类似于中间体5所述的方法，由(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸甲酯和氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.80min；质谱(ESI+)：m/z＝293[M+H]+。
中间体7
(1S,2S)-2-{5-[(5-溴-2-氟-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷羧 酸乙酯
在冰浴中冷却的条件下，将氢化钠(55％，在矿物油中；0.34g)加入装有搅拌子、(1S,2S)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯(2.07g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的烧瓶中。将混合物搅拌10分钟，然后加入4-溴-2-溴甲基-1-氟-苯(1.90g；关于其制备，参见J.Med.Chem.1999,42,3572-3587)。移去冰浴，将混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取所得混合物。浓缩合并的有机萃取物，并将残余物在硅胶上色谱分离(环己烷/乙酸乙酯9:1→2:1)，得到标题化合物。LC(方法1)：tR＝1.22min；质谱(ESI+)：m/z＝493/495(Br)[M+H]+。
中间体8
(1S,2S)-2-[5-(5-溴-2-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯
在冰浴中冷却的条件下，将盐酸(4mol/L，在1,4-二烷中；10mL)加入装有搅拌子、(1S,2S)-2-{5-[(5-溴-2-氟-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷羧酸乙酯(6.18g)和二氯甲烷(25mL)的烧瓶中。将该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，加入NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取所得混合物。浓缩合并的有机萃取物，并在硅胶上色谱分离(环己烷/乙酸乙酯49:1→5:1)，得到标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.87min；质谱(ESI+)：m/z＝393/395(Br)[M+H]+。
中间体9
(1S,2S)-2-{5-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄 基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷羧酸乙酯
用氩气吹扫装有搅拌子、(1S,2S)-2-[5-(5-溴-2-氟-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯(2.20g)、双(频哪醇合)二硼(1.42g)、乙酸钾(1.10g)和1,4-二烷(20mL)的烧瓶10分钟。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(82mg)，并将该混合物在回流温度下搅拌1小时。冷却至室温后，将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用木炭处理、过滤并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯49:1→3:1)，得到标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.94min；质谱(ESI+)：m/z＝441[M+H]+。
中间体10
(1S,2S)-2-{5-[(5-溴-2,4-二氟-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-2-基}-环丙 烷羧酸乙酯
按照类似于中间体7所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯和1-溴-5-溴甲基-2,4-二氟-苯(关于其制备，参见WO2015/51725)制备。LC(方法1)：tR＝1.22min；质谱(ESI+)：m/z＝511/513(Br)[M+H]+。
中间体11
(1S,2S)-2-[5-(5-溴-2,4-二氟-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯
在室温下，将(1S,2S)-2-{5-[(4-溴-2,4-二氟-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷羧酸乙酯(2.10g)溶解于盐酸(4mol/L，在1,4二烷中；10mL)中。在40℃下搅拌该溶液30分钟，用甲苯稀释并浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，其被用于下一反应步骤。LC(方法1)：tR＝0.88min；质谱(ESI+)：m/z＝411/413(Br)[M+H]+。
中间体12
(1S,2S)-2-{5-[(3-溴-4-三氟甲基-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-2-基}-环 丙烷羧酸乙酯
按照类似于中间体7所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-4-溴甲基-1-三氟甲基-苯(关于其制备，参见WO2011/146324)制备。LC(方法1)：tR＝1.25min；质谱(ESI+)：m/z＝543/545(Br)[M+H]+。
中间体13
(1S,2S)-2-[5-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯
按照类似于中间体11所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-{5-[(3-溴-4-三氟甲基-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷羧酸乙酯制备。LC(方法1)：tR＝0.92min；质谱(ESI+)：m/z＝443/445(Br)[M+H]+。
中间体14
(1S,2S)-2-(5-{叔丁氧基羰基-[4'-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2',6'-二甲基-联苯 基-3-基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸
按照类似于中间体5所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸甲酯和甲磺酸4'-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2',6'-二甲基-联苯基-3-基-甲酯(关于其制备，参见WO2012/111849)制备。该标题化合物通过所述酯基团的水解来获得。LC(方法1)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝609[M+H]+。
实施例1
(1S,2S)-2-(5-{[4'-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2',6'-二甲基-联苯基-3-基甲基]- 氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸
按照类似于中间体8所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-(5-{叔丁氧基羰基-[4'-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2',6'-二甲基-联苯基-3-基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸制备。LC(方法1)：tR＝0.87min；质谱(ESI-)：m/z＝509[M+H]+。
实施例2
(1S,2S)-2-(5-{[4'-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-6-三氟甲基-联苯基-3-基甲基]- 氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸
用氩气吹扫装有搅拌子、2-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丁-2-醇(86mg)、(1S,2S)-2-[5-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯(125mg)、K3PO4(305mg)、水(1mL)和1,4-二烷(3mL)的小瓶10分钟。加入双[二-叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)-膦]二氯化钯(II)(6mg；PdCl2(Amphos)2)，将小瓶密封，并在90℃下搅拌该混合物1小时。冷却至室温后，加入4M NaOH水溶液(0.5mL)，并将该混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入4M HCl溶液(0.5mL)，过滤该混合物并移至HPLC(MeCN/H2O/F3CCO2H作为洗脱液)中，得到标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.90min；质谱(ESI-)：m/z＝513[M-H]-。
实施例3
(1S,2S)-2-{5-[(4'-环丙基甲氧基-6-三氟甲基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-吡 啶-2-基}-环丙烷羧酸
按照类似于实施例2所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-[5-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-环丙基甲氧基-苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝0.96min；质谱(ESI+)：m/z＝483[M+H]+。
实施例4
(1S,2S)-2-{5-[(4'-三氟甲氧基-6-三氟甲基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-吡啶- 2-基}-环丙烷羧酸
按照类似于实施例2所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-[5-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-三氟甲氧基-苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝0.97min；质谱(ESI-)：m/z＝495[M-H]-。
实施例5
(1S,2S)-2-(5-{[4'-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2',6'-二甲基-6-三氟甲基-联苯 基-3-基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸
按照类似于实施例2所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-[5-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝0.92min；质谱(ESI-)：m/z＝541[M-H]-。
实施例6
(1S,2S)-2-(5-{[4,6-二氟-4'-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-联苯基-3-基甲基]-氨 基}-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸
按照类似于实施例2所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-[5-(5-溴-2,4-二氟-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝0.86min；质谱(ESI+)：m/z＝489[M+H]+。
实施例7
(1S,2S)-2-(5-{[4,6-二氟-4'-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-联苯基-3-基甲基]-氨 基}-吡啶-2-基)-环丙烷羧酸
按照类似于实施例2所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-[5-(5-溴-2,4-二氟-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝0.82min；质谱(ESI+)：m/z＝488[M+H]+。
实施例8
(1S,2S)-2-{5-[(4'-氨基-4,6-二氟-2'-甲基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-吡啶- 2-基}-环丙烷羧酸
按照类似于实施例2所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-[5-(5-溴-2,4-二氟-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺制备。LC(方法1)：tR＝0.72min；质谱(ESI+)：m/z＝410[M+H]+。
实施例9
(1S,2S)-2-{5-[(3'-氯-4,6-二氟-4'-羟基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2- 基}-环丙烷羧酸
按照类似于实施例2所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-[5-(5-溴-2,4-二氟-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-氯-4-羟基-苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝431/433(Cl)[M+H]+。
实施例10
(1S,2S)-2-{5-[(4,6,3',5'-四氟-4'-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-吡啶- 2-基}-环丙烷羧酸
按照类似于实施例2所述的方法，该标题化合物由(1S,2S)-2-[5-(5-溴-2,4-二氟-苄基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-氯-4-羟基-苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝0.91min；质谱(ESI-)：m/z＝445[M-H]-。
按照类似于实施例2所述的方法，下述化合物可由(1S,2S)-2-{5-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷-羧酸乙酯和相应络合配体的溴化物(或氯化物或碘化物)获得。
合成下表中汇总的化合物的典型方法为：
用氩气吹扫装有搅拌子、(1S,2S)-2-{5-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷-羧酸乙酯(0.08mmol，1.0当量)、作为溴化物的所述络合配体(0.11mmol，1.3当量)、2M K3PO4水溶液(0.20mmol，2.4当量)和1,4-二烷(1mL)的小瓶10分钟。加入双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)-膦]二氯化钯(II)(PdCl2(Amphos)2；0.001mmol，1mol％)，并将该混合物在80℃下振荡直至完全消耗该起始的硼酸酯(通过TLC或HPLC)。冷却至室温后，加入甲醇(2mL)和4M NaOH水溶液(1.6mmol，约19当量)，并在室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物用50％三氟乙酸水溶液酸化，并进行色谱分离(反相HPLC，乙腈/水/三氟乙酸)，得到相应的羧酸，其对映异构体过量(ee)为80％至98％，具体取决于使用的起始材料的对映异构体纯度。

Claims (15)

1.式(I)的化合物
其中
R选自
H、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、O2N-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-O-、杂环基-C1-3-烷基-O-、苯基-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基和杂芳基，
其中在形成R的所述基团中的各个烷基、环烷基和杂环基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代以及任选地经1至3个独立选自Cl、C1-3-烷基、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代；和
其中在形成R的所述基团中的各个苯基和杂芳基基团或子基任选地经1至5个独立选自F、Cl、C1-3-烷基、HF2C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、F3C-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-的取代基取代；
其中在形成R的所述基团中的各个杂环基基团或子基选自
环丁基，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
C5-6-环烷基，其中一个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；
C5-6-环烷基，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；和
C5-6-环烷基，其中两个CH2基团被-NRN-替代，或一个CH2基团被-NRN-替代和另外一个CH2基团被-O-替代，和第三个CH2基团被-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；
其中在形成R的所述基团中的各个杂芳基基团或子基选自
四唑基和五元或六元杂芳环，该杂芳环含有1个、2个或3个各自独立选自＝N-、-NRN-、-O-和-S-的杂原子，其中在包含-HC＝N-单元的杂芳基中，该基团任选地被-NRN-C(＝O)-替代；
其中在具有一个或更多个NH基团的杂芳基和杂环基环中，各个所述NH基团被NRN替代；
R1选自H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-和C1-4-烷基-S(O)2-，
其中在形成R1的所述基团中的任一烷基和环烷基基团或子基任选经一个或多个F原子取代，以及当m为2、3或4时，其中多个R1可相同或不同；
m为选自1、2、3和4的整数；
R2选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-和C1-4-烷氧基，
其中在形成R2的所述基团中的任一烷基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代，以及当n为2或3时，其中多个R2可相同或不同；
R3选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-和C1-4-烷基-O-，
其中在形成R3的所述基团中的各个烷基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代；
n为选自1、2和3的整数；
RN各自独立选自H、C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基-(H2C)-、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-和C1-4-烷基-S(＝O)2-，
其中在形成RN的所述基团中的各个烷基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代；
其中，在上文提及的任何定义中，如未另行规定，任一烷基基团或子基可为直链的或支链的，
或其盐。
2.如权利要求1的化合物，其中
R选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、H2N-C(＝O)-、C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、C1-3-烷基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-5-烷基-O-、HOOC-CH2-O-、环丙基-H2C-O-、杂环基-CH2-O-、苯基-CH2-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、杂环基-S(＝O)2-、杂环基和杂芳基，
其中在形成R的所述基团中的各个烷基、环烷基和杂环基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代以及任选地经选自Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-和H3C-S(＝O)2-的基团取代；
其中在形成R的所述基团中的各个杂芳基基团或子基任选地经1至2个独立选自F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、H3C-O-、F3C-O-和H3C-S(＝O)2-的取代基取代；
其中在形成R的所述基团中的各个杂环基基团或子基选自
环丁基，其中1个CH2基团-NRN-或-O-；
C5-6-环烷基，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；
其中在形成R的所述基团中的各个杂芳基基团或子基选自四唑基、五元杂芳环和六元杂芳环，所述五元杂芳环包含1个、2个或3个各自独立选自＝N-、-NH-、O和S的杂原子，所述六元杂芳环包含1个或2个＝N-原子，其中1个-HC＝N-单元任选被-NH-C(＝O)-替代；
以及其中在所述包含1个或多个NH的各个杂芳基和杂环基基团或子基中，所述NH基团被NRN替代；
或其盐。
3.如权利要求1的化合物，其中
R选自：
H、F、Cl、NC-、H2NC(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、HO-；
C1-3-烷基，其任选地经一个或多个F取代或任选地经HO-单取代；
环丙基，其任选地经NC-单取代；
H3C-O-，其任选地经C1-4-烷基、HOOC-、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,1-二氧代四氢噻喃基或苯基单取代，
其中该任选连接在H3C-O-上的C1-4-烷基任选地经NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，和
其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和1,1-二氧代四氢噻喃基任选地经H3C-或HO-单取代；
环丙基-H2C-O-、环丙基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；和
杂芳基，其选自吡唑基、[1,2,4]二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、哒嗪基、嘧啶基、嘧啶-2-酮基和嘧啶-4-酮基，
其中每个所述的杂芳基任选地经H3C-或H3C-O-单取代，和
其中每个在杂芳基中的H-N基团任选地被H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N替代；
或其盐。
4.如权利要求1、2或3的化合物，其中
R1为H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2HC-、F3C-、NC-或H3C-O-；
m为2；
R2为H、F或F3C-；
n为1或2；和
R3为H；
或其盐。
5.如权利要求1、2、3或4的化合物，其中R1为H或H3C-；或其盐。
6.如权利要求1的化合物，其中
R选自
H、F、Cl、NC-、H2NC(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、HO-；
C1-3-烷基，其任选地经一个或多个F取代或任选地经HO-单取代；
环丙基，其任选地经NC-单取代；
H3C-O-，其任选地经C1-4-烷基、HOOC-、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,1-二氧代四氢噻喃基或苯基单取代，
其中所述任选连接在H3C-O-上的C1-4-烷基任选地经NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，和
其中所述四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和1,1-二氧代四氢噻喃基任选地经H3C-或HO-单取代；
环丙基-H2C-O-、环丙基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；和
杂芳基，其选自吡唑基、[1,2,4]二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、哒嗪基、嘧啶基、嘧啶-2-酮基和嘧啶-4-酮基，
其中所述各个杂芳基任选地经H3C-或H3C-O-单取代，和
其中所述杂芳基中的各个H-N基团任选地被H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N替代；
R1选自H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2HC-、F3C-、NC-和H3C-O-；
m为2；
R2选自H、F和F3C-；
n为1或2；和
R3为H；
或其盐。
7.如权利要求1的化合物，其中R选自
H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、F3C-、HOCH2-、NC-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、HO-、H3C-O-、环丙基-H2C-O-、F3C-O-、环丙基-O-、
其中星号(-*)表示连接处/连接点；
R1选自H和H3C-；
m为2；
R2选自H、F和F3C-；
n为1或2；和
R3为H；
或其盐。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其具有如式I.1、I.2、I.3、I.4、I.5或I.6所示的结构和立体化学
或其盐。
9.如权利要求1至8中的一项或多项的化合物的药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1至8中一项或多项的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
11.一种用于治疗可能被GPR40功能的调节影响的疾病或状况的方法，所述方法特别是用于预防和/或治疗代谢性疾病，例如糖尿病，更具体地为2型糖尿病和与该疾病相关的状况，包括有此需要的患者的胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病和血脂异常，其特征在于将如权利要求1至8中的一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐给药至患者。
12.如权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
13.如权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗可能被GPR40功能的调节影响的疾病或状况，特别是用于预防和/或治疗代谢性疾病，例如糖尿病，更具体地为2型糖尿病和与该疾病相关的状况，包括胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病和血脂异常。
14.药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1至8中一项或多项的化合物或一种或多种其药学上可接受的盐和一种或多种其他治疗剂，以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
15.如权利要求14的药物组合物，其中该其他治疗剂选自抗糖尿病药剂、用于治疗超重和/或肥胖的药剂和用于治疗高血压、心脏衰竭和/或动脉粥样硬化的药剂。
CN201880006856.6A 2017-01-26 2018-01-22 苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途 Active CN110177773B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17153384.7 2017-01-26
EP17153384 2017-01-26
PCT/EP2018/051384 WO2018138027A1 (en) 2017-01-26 2018-01-22 Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceuticalcompositions and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110177773A true CN110177773A (zh) 2019-08-27
CN110177773B CN110177773B (zh) 2023-08-25

Family

ID=57906576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880006856.6A Active CN110177773B (zh) 2017-01-26 2018-01-22 苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10919859B2 (zh)
EP (1) EP3573952B1 (zh)
JP (1) JP7023969B2 (zh)
CN (1) CN110177773B (zh)
WO (1) WO2018138027A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3573959B1 (en) * 2017-01-26 2021-07-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2018138026A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7050792B2 (ja) * 2017-01-26 2022-04-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルオキシピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
CN110198928B (zh) 2017-01-26 2023-08-29 勃林格殷格翰国际有限公司 苄氧基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
SI3752501T1 (sl) 2018-02-13 2023-08-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitorji pd-1/pd-l1
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
SI3820572T1 (sl) 2018-07-13 2023-12-29 Gilead Sciences, Inc. Inhibitorji pd-1/pd-l1
EP3870566A1 (en) 2018-10-24 2021-09-01 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN114945560B (zh) 2019-10-07 2024-08-13 卡尔优普公司 Gpr119激动剂
KR20230012597A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 칼리오페, 인크. Ampk 활성화제
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041266A1 (ja) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
WO2005051890A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
WO2007033002A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
EP1916234A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
EP2096109A1 (en) * 2006-12-01 2009-09-02 Astellas Pharma Inc. Carboxylic acid derivative
WO2009157418A1 (ja) * 2008-06-25 2009-12-30 第一三共株式会社 カルボン酸化合物
WO2013178575A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxyphenylcyclopropanecarb oxylic acids

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US628476A (en) 1898-03-18 1899-07-11 Joseph Howard Kirk Junction of cycle, motor-car, or other frames, &c.
US2505322A (en) 1945-09-14 1950-04-25 Gibson Refrigerator Co Refrigerator cabinet
US2560111A (en) 1946-11-07 1951-07-10 Raymond T Levine Buffing chuck
US2656003A (en) 1948-02-27 1953-10-20 Inst Of Inventive Res High explosive disk-shaped charge for seismic exploration
US2727340A (en) 1953-08-31 1955-12-20 Alfred S Zanotta Portable tool for reconditioning crane rails
US5356287A (en) 1987-03-16 1994-10-18 Mcintyre Kevin M Simulating presence
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONDENSED CYCLIC COMPOUND
CA2560111A1 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
DE102004017930A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1848695B1 (en) 2005-02-15 2011-07-27 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
EP1866278A1 (en) 2005-03-28 2007-12-19 Pfizer, Inc. Substituted aryloxoethyl cyclopropanecarboxamide compounds as vr1 receptor antagonists
US7664629B2 (en) 2005-07-19 2010-02-16 Xerox Corporation Second language writing advisor
WO2007104717A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Neurosearch A/S Quinazolinones and their use as potassium channels activators
MX2008012529A (es) 2006-03-30 2008-10-14 Asahi Kasei Pharma Corp Derivado biciclico substituido y uso del mismo.
CA2838448A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
JP2011016722A (ja) * 2007-10-23 2011-01-27 Astellas Pharma Inc チアゾリジンジオン化合物
ES2345916B1 (es) 2008-10-14 2011-09-14 Clipdorfix, S.L. Dispositivo de fijacion liberable de elementos adosados.
JP5551707B2 (ja) 2008-10-15 2014-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド スピロ環ｇｐｒ４０調節因子
US20110269783A1 (en) 2008-11-10 2011-11-03 Neurosearch A/S Novel 2,3-diamino-quinazolinone derivatives and their medical use
JP5657578B2 (ja) 2009-06-09 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2799414A1 (en) 2010-05-18 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro isoxazoline compounds as sstr5 antagonists
TWI543984B (zh) 2010-07-09 2016-08-01 艾伯維公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
US20120302566A1 (en) 2010-12-01 2012-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
JP5945545B2 (ja) 2011-02-17 2016-07-05 武田薬品工業株式会社 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法
US8642585B2 (en) 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
CN104684907A (zh) * 2012-08-02 2015-06-03 默沙东公司 抗糖尿病的三环化合物
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MA38170B1 (fr) 2012-11-28 2017-04-28 Boehringer Ingelheim Int Nouveaux acides indanyloxydihydrobenzofuranylacétiques
WO2014086712A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
CN108017603B (zh) 2013-02-28 2021-07-23 株式会社蒂奥姆生物 三环化合物及其用途
CN105473595A (zh) 2013-08-23 2016-04-06 福建海西新药创制有限公司 治疗糖尿病的羧酸化合物
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN110088089B (zh) * 2016-10-25 2023-08-29 勃林格殷格翰国际有限公司 苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、药物组合物及其用途
EP3573959B1 (en) * 2017-01-26 2021-07-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7050792B2 (ja) 2017-01-26 2022-04-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルオキシピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
CN110198928B (zh) 2017-01-26 2023-08-29 勃林格殷格翰国际有限公司 苄氧基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
WO2018146008A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041266A1 (ja) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
WO2005051890A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
EP1916234A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
WO2007033002A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
EP2096109A1 (en) * 2006-12-01 2009-09-02 Astellas Pharma Inc. Carboxylic acid derivative
WO2009157418A1 (ja) * 2008-06-25 2009-12-30 第一三共株式会社 カルボン酸化合物
WO2013178575A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxyphenylcyclopropanecarb oxylic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RIEKO TAKANO ET AL.: "Discovery of 3-aryl-3-ethoxypropanoic acids as orally active GPR40 agonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3573952A1 (en) 2019-12-04
JP7023969B2 (ja) 2022-02-22
EP3573952B1 (en) 2021-07-14
WO2018138027A1 (en) 2018-08-02
CN110177773B (zh) 2023-08-25
JP2020505400A (ja) 2020-02-20
US20190352266A1 (en) 2019-11-21
US10919859B2 (en) 2021-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110177773B (zh) 苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途
JP7049349B2 (ja) ベンジルアミノピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
JP7050791B2 (ja) ベンジルオキシピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
JP7049353B2 (ja) 糖尿病の治療のためのインダニルアミノアザジヒドロベンゾフラニル酢酸、医薬組成物
CN110088089B (zh) 苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、药物组合物及其用途
JP7050792B2 (ja) ベンジルオキシピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
JP6816107B2 (ja) インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、医薬組成物及びこれらの使用
CN110214135B (zh) 茚满基氨基吡嗪基环丙烷羧酸、药物组合物及其用途
CN110312706B (zh) 茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物及用途
KR20150088878A (ko) 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산
JP2018526405A (ja) ［｛［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸、それらの医薬組成物および使用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TG01 Patent term adjustment
TG01 Patent term adjustment