CN110143874A - 一种维生素a乙酸酯的制备方法 - Google Patents
一种维生素a乙酸酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种制备维生素A乙酸酯的方法。包含如下步骤：β‑紫罗兰酮与2‑氯代丙酸酯在强碱作用下发生缩合反应，再经水解脱羧生成中间体I；中间体I与五碳醛发生缩合反应生产中间体II；中间体II在催化剂作用下发生氢化、脱水反应，得到维生素A乙酸酯。上述方法避免了现有工艺的缺点，工艺路线经济有效。
Description
技术领域
本发明属于精细化学品合成领域，具体涉及一种维生素A乙酸酯的制备方法。
背景技术
维生素A乙酸酯是一类重要的营养化学品，对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力。同时维生素A乙酸酯也是重要的饲料添加剂，具有促进动物体免疫球蛋白合成、促进生长与生殖等多种生理功能。
目前工业上合成维生素A乙酸醋主要采用两种技术路线。一种是C14+C6路线：
另一种是C15+C5路线：
两种路线各有缺陷，C14+C6路线所需原料达50多种，反应步骤长，固定投资大，且为串联反应，不易于生产控制，另外双格氏试剂的生产上尚存在安全问题。C15+C5路线使用的原料三苯基膦价格高，且反应副产大量三苯基氧化膦固废，难以处理；另外该路线产生的VA含有大量的顺式异构体，降低了利用价值。
为克服现有生产工艺中均存在的缺陷，需要寻找一种经济环保、高收率的新工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经济环保、高收率的合成维生素A乙酸酯的新路线。
为了达到以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种维生素A乙酸酯的制备方法，包含如下步骤：
(1)β-紫罗兰酮与2-氯代丙酸酯在强碱作用下发生缩合反应，再经水解、脱羧生成中间体I；
(2)中间体I与五碳醛发生缩合反应生产中间体II；
(3)中间体II在催化剂作用下发生氢化、脱水反应，生产维生素A乙酸酯。
反应方程式为：
本发明中，步骤(1)中2-氯代丙酸酯为2-氯代丙酸甲酯、2-氯代丙酸乙酯、2-氯代丙酸丙酯、2-氯代丙酸异丙酯中的一种或多种。
本发明中，步骤(1)中2-氯代丙酸酯与β-紫罗兰酮摩尔比为1.2:1-1.8:1。
本发明中，步骤(1)中所述缩合反应在强碱作用下发生，所述强碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、氨基钾和二异丙基胺基锂中的一种或多种，优选甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
本发明中，步骤(1)中强碱与β-紫罗兰酮摩尔比为1.4:1-2:1
本发明中，步骤(1)的缩合反应温度为-40～0℃，优选-30～-20℃。
本发明中，步骤(1)的缩合反应时间为2-4h。
本发明中，步骤(1)的水解脱羧反应温度为40～45℃。
本发明中，步骤(1)的水解脱羧反应时间为0.5h。
本发明中，步骤(1)的产物通过精馏分离，精馏条件为绝压100Pa，馏分温度110-130℃。
本发明中，步骤(2)的五碳醛与中间体I摩尔比为1:1-1.02:1。
本发明中，步骤(2)中所述缩合反应在碱存在下发生，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾、三乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种，优选氢氧化锂。
本发明中，步骤(2)的碱用量为五碳醛质量0.1％-1％；
本发明中，步骤(2)中加入溶剂，溶剂为石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，优选四氢呋喃。
本发明中，步骤(2)的反应温度为30-90℃，优选60-70℃。
本发明中，步骤(2)的反应时间为1-10h。
本发明中，步骤(2)的反应结束，通过过滤分离催化剂，滤液使用醋酸中和至pH为6-7。
本发明中，步骤(3)的催化剂为负载Ir和/或负载Pt的催化剂。
本发明中，步骤(3)的催化剂载体为石墨、氧化铝、氧化锆、氧化硅和氧化钛中的一种或多种，优选石墨。
本发明中，步骤(3)的负载催化剂用量为中间体II质量的0.5％-5％。
本发明中，步骤(3)的反应温度为30-80℃，反应压力为0.1-5MPaG，优选反应温度40-60℃，反应压力1-2MPaG。
本发明中，步骤(3)中加入溶剂，溶剂为石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，优选乙醇。
本发明中，步骤(3)的反应时间为1-5h。
本发明中，步骤(3)的反应结束，通过过滤分离催化剂。
本发明路线与现有维生素A乙酸酯合成路线相比，具有以下积极效果：
a.各步骤的反应条件温和，温度最高不超过90℃，压力最高不超过5MPaG，易于实现工业化生产；
b.可避免产生难以处理的三废，绿色环保；
c.以β-紫罗兰酮计，维生素A乙酸酯收率大于71％，原料成本与现有路线相当。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例和对比例中部分试剂规格及来源
| 试剂名称 | 试剂规格 | 生产厂家 |
| β-紫罗兰酮 | ＞96％ | 百灵威 |
| 2-氯代丙酸酯 | ＞98％ | 阿拉丁 |
| 五碳醛 | ＞93％ | 自产 |
气相色谱分析(GC)：型号Agilent WAX:1701.42249；载气为高纯氮气；进样模式为自动进样器；氮气流量为64.5ml/min；汽化室温度为280℃；分流进样，分流比为1:40；进样量为0.2μl；柱流速为1.5ml/min；柱温为一阶程序升温，初始温度100℃，保持2分钟，然后以15℃/min的速率升至230℃，保持15分钟；运行总时间为25.67min；检测器温度为300℃；选用外标法定量，用于定量分析。
高效液相分析(HPLC)：岛津LC-20A，配SIL-20A自动进样器，CTO-10ASvp柱温箱，SPD-M20A检测器，或者具有相同性能的仪器。液相色谱条件：进样量为1μL，UV检测波长为328nm，柱温箱：40℃，流速：0.4ml/min。选用外标法定量，用于定量分析。
核磁分析(NMR)：型号Bruke Fourier 300，以CDCl3为溶剂，通过1H NMR进行定性分析。
实施例1
在2L三颈瓶中，将β-紫罗兰酮200g(1.0mol)与2-氯代丙酸甲酯150g(1.2mol)混合，冷至-40℃，滴加30％wt甲醇钠甲醇溶液280ml(1.4mol)，控制温度不超过-35℃。滴加完毕，在-40℃～-35℃反应4小时。移除冷浴，使体系内温度自然升至10℃。加水500g，在40～45℃水解30分钟。静置，分出油层；水层用石油醚300mL×3萃取。萃取液与油层合并，用1％醋酸的水溶液洗至pH至7。回收石油醚后，减压蒸馏，收集110℃～130℃(绝压100Pa)馏份，即为中间体I197g(0.85mol)，气相色谱分析其含量95％，为黄色油状物，收率85％。中间体I通过核磁分析定性，1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝6.21(d,2JH-H＝6.4Hz,1H),5.80(dd,2JH-H＝6.4Hz,2JH-H＝4.6Hz,1H),3.28(dq,2JH-H＝4.6Hz,2JH-H＝4.5Hz,1H),2.31(s,3H),1.95(m,2H),1.82(s,3H)，1.75(m,2H)，1.60(m,2H)，1.25(s,6H)，0.82(d,2JH-H＝4.5Hz,3H)。
向2L三颈瓶中加入600g四氢呋喃，153g五碳醛(1mol)，1.5g一水合氢氧化锂。搅拌，升温至60℃，滴加232g中间体I(1mol)，滴加时间2h。滴加完毕，保持60℃继续反应10h。反应结束，过滤，滤液使用醋酸调至pH为6～7。回收四氢呋喃后，得到中间体II 367g。气相色谱分析其含量89％，为黄色油状物，收率95％。中间体II通过核磁分析定性，1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.32(d,2JH-H＝6.4Hz,1H),6.29(d,2JH-H＝6.4Hz,1H),6.09(d,2JH-H＝6.4Hz,1H),5.90(dd,2JH-H＝6.4Hz,2JH-H＝4.6Hz,1H),5.77(t,2JH-H＝4.5Hz,1H),4.50(d,2JH-H＝4.5Hz,2H),3.23(dq,2JH-H＝4.6Hz,2JH-H＝4.5Hz,1H),2.30(s,3H),2.23(s,3H),1.94(m,2H),1.83(s,3H)，1.74(m,2H)，1.60(m,2H)，1.25(s,6H)，0.87(d,2JH-H＝4.5Hz,3H)。
向2L反应釜中加入800g石油醚，386g中间体II(1mol)，19g Ir/C催化剂，氮气置换，氢气置换，充入氢气至0.1MPaG。维持30℃、0.1MPaG，反应5h。泄压，降至室温，反应液过滤，滤液回收石油醚后得到维生素A乙酸酯粗油368g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量81％，收率91％。
实施例2
在3L三颈瓶中，将β-紫罗兰酮200g(1.0mol)与2-氯代丙酸乙酯209g(1.5mol)混合，冷至-25℃，滴加18％wt乙醇钠乙醇溶液650ml(1.5mol)，控制温度不超过-20℃。滴加完毕，在-25℃～-20℃反应3小时。移除冷浴，使体系内温度自然升至10℃。加水800g，在40～45℃水解30分钟。静置，分出油层；水层用石油醚400mL×3萃取。萃取液与油层合并，用1％醋酸的水溶液洗至pH至7。回收石油醚后，减压蒸馏，收集110℃～130℃(绝压100Pa)馏份，即为中间体I194g(0.84mol)，气相色谱分析其含量95％，为黄色油状物，收率84％。
向2L三颈瓶中加入600g二氯甲烷，156g五碳醛(1.02mol)，0.5g氢氧化钠。搅拌，升温至40℃，滴加232g中间体I(1mol)，滴加时间2h。滴加完毕，保持40℃继续反应3h。反应结束，过滤，滤液使用醋酸调至pH为6～7。回收二氯甲烷后，得到中间体II 367g。气相色谱分析其含量87％，为黄色油状物，收率93％。
向2L反应釜中加入800g四氢呋喃，396g中间体II(1mol)，10g Pt/C催化剂，氮气置换，氢气置换，充入氢气至5MPaG。升温至80℃，维持80℃、5MPaG，反应1h。泄压，降至室温，反应液过滤，滤液回收石油醚后得到维生素A乙酸酯粗油378g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量80％，收率92％。
实施例3
在3L三颈瓶中，将β-紫罗兰酮200g(1.0mol)与2-氯代丙酸异丙酯277g(1.8mol)混合，冷至0℃，滴加2mol/L叔丁醇钾溶液1000ml(2.0mol)，控制温度不超过5℃。滴加完毕，在0℃～5℃反应2小时。移除冷浴，使体系内温度自然升至10℃。加水800g，在40～45℃水解30分钟。静置，分出油层；水层用石油醚400mL×3萃取。萃取液与油层合并，用1％醋酸的水溶液洗至pH至7。回收石油醚后，减压蒸馏，收集110℃～130℃(绝压100Pa)馏份，即为中间体I206g(0.89mol)，气相色谱分析其含量95％，为黄色油状物，收率89％。
向2L三颈瓶中加入600g异丙醇，154g五碳醛(1.01mol)，0.2g氢氧化钾。搅拌，升温至50℃，滴加232g中间体I(1mol)，滴加时间2h。滴加完毕，保持50℃继续反应1h。反应结束，过滤，滤液使用醋酸调至pH为6～7。回收二氯甲烷后，得到中间体II 367g。气相色谱分析其含量88％，为黄色油状物，收率94％。
向2L反应釜中加入800g乙醇，391g中间体II(1mol)，2g Ir/C催化剂，氮气置换，氢气置换，充入氢气至2MPaG。升温至50℃，维持50℃、1.5MPaG，反应3h。泄压，降至室温，反应液过滤，滤液回收乙醇后得到维生素A乙酸酯粗油373g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量82％，收率93％。
对比例1
向4L三颈瓶中加入1.2L乙烯基氯化镁四氢呋喃溶液(2mol/L，2.4mol)，搅拌降温至0℃，滴加401gβ-紫罗兰酮(2mol)，控制温度不超过10℃。滴加完毕，保持5-10℃继续反应2h。反应完毕，向三颈瓶中加入1L甲苯，减压精馏将四氢呋喃置换。置换完毕，将甲苯溶液冷却至10℃，加入1L水，控制温度不超过20℃。加入完毕，停止搅拌，静置分相。有机相经过溶剂脱除，得到乙烯基紫罗兰醇粗产品。粗产品在200Pa(绝压)、130℃条件下蒸馏，得到乙烯基紫罗兰醇产品422g，含量94％，收率90％；
向4L三颈瓶中加入288g三苯基膦(1.1mol)和2L甲醇，搅拌下滴加118g盐酸(37％，1.2mol)，滴加完毕，升温至50℃。向三颈瓶中滴加234g乙烯基紫罗兰醇(1.0mol)，滴加完毕，保持50℃反应2h。反应完毕，将反应液至0℃，加入153g五碳醛(1.0mol)，搅拌均匀，滴加300ml预先配置的甲醇钠甲醇溶液(5mol/L，1.5mol)，控制温度不超过5℃。滴加完毕，保持0～5℃反应1h。反应完毕，反应液转移至萃取釜中使用3×1.5L正己烷萃取，萃取液合并，脱除溶剂，得到维生素A乙酸酯粗油308g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量80％，收率75％。
Claims (8)
1.一种维生素A乙酸酯的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)β-紫罗兰酮与2-氯代丙酸酯发生缩合反应，再经水解、脱羧生成中间体I；
(2)中间体I与五碳醛发生缩合反应生成中间体II；
(3)中间体II在催化剂作用下发生氢化、脱水反应，生成维生素A乙酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述2-氯代丙酸酯为2-氯代丙酸甲酯、2-氯代丙酸乙酯、2-氯代丙酸丙酯和2-氯代丙酸异丙酯中的一种或多种；2-氯代丙酸酯与β-紫罗兰酮摩尔比为1.2:1-1.8:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合反应在强碱作用下发生，所述强碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、氨基钾和二异丙基胺基锂中的一种或多种；强碱与β-紫罗兰酮摩尔比为1.4:1-2:1。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应温度为-40～0℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中五碳醛与中间体I的摩尔比为1:1-1.02:1。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缩合反应在碱存在下发生，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾、三乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种；碱用量为五碳醛质量的0.1％-1％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述催化剂为负载Ir和/或负载Pt的催化剂；催化剂载体为石墨、氧化铝、氧化锆、氧化硅和氧化钛中的一种或多种；催化剂用量为中间体II质量的0.5％-5％。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为30-80℃，反应压力为0.1-5MPaG。
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