CN110128487B - 一种阿维菌素精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一种阿维菌素精制方法，包括步骤一：将阿维菌素粗品加入到溶剂中，在油浴锅中进行加热搅拌至溶解得到阿维菌素粗品溶液，所述阿维菌素粗品与所述溶剂的质量体积比为1：(4‑10)，单位g/ml；步骤二：将阿维菌素粗品溶液进行1h‑2h的回流反应；步骤三：向步骤二中进行了回流反应的阿维菌素粗品溶液中加入甲酰胺，进行冷却析晶，抽滤得到固体，将所述固体进行真空干燥得到阿维菌素纯品。其结晶次数少，收率高，有效消除氧化杂质。
Description
技术领域
本发明涉及了医药技术领域，具体的是一种阿维菌素精制方法。
背景技术
阿维菌素，又称阿佛曼菌素，是由阿维菌素链霉菌发酵产生的十六元环结构的大环内酯类抗生素，具有农、牧、医三用的特点，有很强的驱虫、杀虫活性，广泛用于治疗多种家畜体内、外寄生虫病。阿维菌素在自然条件下容易降解，对人畜安全，对天敌影响小，属于绿色生物农药。但由于各厂家生产出的阿维菌素质量存在较大差异，从而对后续衍生物合成造成较大的影响。如何改进阿维菌素结晶方法，保证产品质量，是各厂家函需解决的问题。
目前阿维菌素的精制方法，成本较高，不适合工业化生产，且步骤繁琐，溶剂消耗大，产品损失率高、纯度低。
中国专利文献CN1824669公开一种阿维菌素B1a的结晶方法，用结晶溶剂正丁醇将阿维菌素B1a的一次粗粉在75℃-100℃时搅拌溶解至饱和，趁热过滤，得到澄清的热饱和溶液；将此溶液缓慢冷却至过饱和度为1-3时，投入晶种，恒温搅拌20-60min；以120-300r/min的速度搅拌，并按先慢后快的方式降温结晶，降温至室温后，搅拌养晶；将所得的晶浆过滤或离心分离，洗涤晶体，干燥后得到阿维菌素B1a。
中国专利文献CN104876991阿维菌素B1a结晶母液于真空条件下浓缩至无馏分，得油膏稠料，采用乙酸仲丁酯为萃取剂，升温至90℃-95℃，搅拌速度为10-20r/min进行养晶，得到阿维菌素B1a。
中国专利文献CN103641873公开了一种高纯度阿维菌素的制备方法，将阿维菌素粗粉用丙酮溶解，加样至装有十八烷基硅烷键合硅胶反相色谱填料的色谱柱，使用极性溶剂与水的混合液作为洗脱剂进行梯度洗脱，分步收集，液相检测，合并、浓缩、干燥，得到产品。
中国专利CN109400662公开了一种阿维菌素的结晶方法，将阿维菌素膏状物溶解于热复合溶媒中，制成接近饱和的溶液，趁热过滤除去不溶性杂质，滤液采用梯度降温进行结晶。采用异丙醇和环己烷的混合液作为复合溶媒，得到的产品收率及B1a含量分别为97.5％和96.0％。
亟需一种工艺简单，收率稳定，可规模化生产高纯度阿维菌素B1a的精制工艺，为生产药用级原料提供更加安全的技术保障。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种阿维菌素精制方法，其结晶次数少，收率高，有效消除氧化杂质。
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种阿维菌素精制方法，包括：
步骤一：将阿维菌素粗品加入到溶剂中，在油浴锅中进行加热搅拌至溶解得到阿维菌素粗品溶液，所述阿维菌素粗品与所述溶剂的质量体积比为1：(4-10)，单位g/ml；
步骤二：将阿维菌素粗品溶液进行1h-2h的回流反应；
步骤三：向步骤二中进行了回流反应的阿维菌素粗品溶液中加入甲酰胺，进行冷却析晶，抽滤得到固体，将所述固体进行真空干燥得到阿维菌素纯品。
优选的，所述溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇或正丙醇。
优选的，所述溶剂为乙醇。
优选的，所述步骤一中的加热的温度为80℃-90℃。
优选的，所述步骤一中的加热的时间为1h-2h。
优选的，所述步骤三中冷却析晶的时间为3h-5h。
优选的，所述步骤三中真空干燥的温度为45℃-55℃。
优选的，所述步骤三中甲酰胺与所述步骤一中的溶剂的比例是1：(2-10)。
本发明的有益效果如下：
1、由于阿维菌素在异丙醇中的溶解度曲线较其在正丙醇、乙醇、甲醇中的溶解度曲线斜率大，所以，阿维菌素在异丙醇中的溶解度随温度的变化量较其在正丙醇、乙醇、甲醇中的溶解度随温度的变化量大，结晶的收率得到提高；
2、使用甲酰胺，能够得到纯度较高的结晶产品，有效消除氧化杂质；
3、要得到一定纯度的产品所需的结晶次数少，节约生产时间和成本，可规模化生产高纯度阿维菌素的精制方法。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明中阿维菌素B1a在异丙醇、乙醇、甲醇、正丙醇中溶解度随温度变化的趋势图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为达到上述目的，本发明提供一种阿维菌素精制方法，包括：
步骤一：将阿维菌素粗品加入到溶剂中，在油浴锅中进行加热搅拌至溶解得到阿维菌素粗品溶液，所述阿维菌素粗品与所述溶剂的质量体积比为1：(4-5)，单位g/ml；
步骤二：将阿维菌素粗品溶液进行1h-2h的回流反应；
步骤三：将步骤二中进行了回流反应的阿维菌素粗品溶液进行冷却析晶，抽滤得到固体，将所述固体进行真空干燥得到阿维菌素纯品。
进一步的，所述溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇或正丙醇。
进一步的，所述溶剂为乙醇。
进一步的，所述步骤一中的加热的温度为80℃-90℃。
进一步的，所述步骤一中的加热的时间为1h-2h。
进一步的，所述步骤三中冷却析晶的时间为3h-5h。
进一步的，所述步骤三中真空干燥的温度为45℃-55℃。
进一步的，所述步骤三中甲酰胺与所述步骤一中的溶剂的比例是1：(2-10)。
请参考图1，阿维菌素在异丙醇中的溶解度曲线斜率较大，阿维菌素的溶解度随温度变化较大，有利于降温吸晶。
实施例1，称取15.0g阿维菌素粗品(纯度90.27％，氧化杂质4.19％)加入到100ml的单口瓶中，向单口瓶内加入70ml异丙醇，将单口瓶置于85℃的油浴锅中进行搅拌溶解得到阿维菌素粗品溶液，将阿维菌素粗品溶液进行2h的回流反应后，向所述阿维菌素粗品溶液种缓慢滴入15ml的甲酰胺，然后进行5h的冷却析晶，对阿维菌素粗品溶液进行抽滤，得到固体，对固体进行50℃的真空干燥，得到阿维菌素纯品。
使用高效液相色谱法对所述阿维菌素粗品和得到的阿维菌素纯品进行分析，请参考表1，阿维菌素B1a 13.61g，收率90.73％，纯度92.86％，氧化杂质2.18％。
表1
实施例2，称取8.0g实施例1中的阿维菌素纯品作为阿维菌素粗品(纯度92.86％，氧化杂质2.18％)加入到100ml的单口瓶中，向单口瓶内加入80ml乙醇，将单口瓶置于85℃的油浴锅中进行搅拌溶解得到阿维菌素粗品溶液，将阿维菌素粗品溶液进行1.5h的回流反应后，向阿维菌素粗品溶液缓慢滴加10ml甲酰胺，然后进行3h的冷却析晶，对阿维菌素粗品溶液进行抽滤，得到固体，对固体进行50℃的真空干燥，得到阿维菌素纯品。
使用高效液相色谱法对得到的阿维菌素纯品进行分析，请参考表2，得到阿维菌素B1a7.53g，收率94.13％，纯度94.95％，氧化杂质0.48％。
表2
实施例3，称取8.8g阿维菌素粗品(纯度94.63％，氧化杂质0.18％)加入到100ml的单口瓶中，加入70ml乙醇，将单口瓶置于85℃的油浴锅中搅拌溶解得到阿维菌素粗品溶液，将阿维菌素粗品溶液进行1h的回流反应后，向阿维菌素粗品溶液中缓慢加入35ml的甲酰胺，进行3h的冷却析晶，对阿维菌素粗品溶液进行抽滤，得到固体，对固体进行50℃的真空干燥，得到阿维菌素纯品。
使用高效液相色谱法对所述阿维菌素粗品和得到的阿维菌素纯品进行分析，请参考表3，得到阿维菌素B1a 8.14g，收率92.50％，纯度94.92％，氧化杂质0.02％。
表3
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (6)
1.一种阿维菌素精制方法，其特征在于，包括：
步骤一：将阿维菌素粗品加入到溶剂中，所述溶剂为异丙醇或者乙醇，在油浴锅中进行加热搅拌至溶解得到阿维菌素粗品溶液，所述阿维菌素粗品与所述溶剂的质量体积比为1：(4-10)，单位g/ml；
步骤二：将阿维菌素粗品溶液进行1h-2h的回流反应；
步骤三：向步骤二中进行了回流反应的阿维菌素粗品溶液中加入甲酰胺，进行冷却析晶，所述甲酰胺与步骤一中的溶剂比例是1：（2-10），抽滤得到固体，将所述固体进行真空干燥得到阿维菌素纯品。
2.如权利要求1所述的一种阿维菌素精制方法，其特征在于，所述溶剂乙醇。
3.如权利要求1所述的一种阿维菌素精制方法，其特征在于，所述步骤一中的加热的温度为80℃-90℃。
4.如权利要求1所述的一种阿维菌素精制方法，其特征在于，所述步骤一中的加热的时间为1h-2h。
5.如权利要求1所述的一种阿维菌素精制方法，其特征在于，所述步骤三中冷却析晶的时间为3h-5h。
6.如权利要求1所述的一种阿维菌素精制方法，其特征在于，所述步骤三中真空干燥的温度为45℃-55℃。
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