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CN110114338B - 具有抗肿瘤活性的类视色素衍生物 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的类视色素衍生物 Download PDF

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CN110114338B CN201780059048.1A CN201780059048A CN110114338B CN 110114338 B CN110114338 B CN 110114338B CN 201780059048 A CN201780059048 A CN 201780059048A CN 110114338 B CN110114338 B CN 110114338B
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塞布丽娜·达拉瓦列
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卢乔·梅利尼
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Abstract

Description

具有抗肿瘤活性的类视色素衍生物
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，特别是类视色素衍生物。
背景技术
维生素A及其生物活性衍生物、视黄醛和视黄酸在视觉中起重要作用，在生殖系统中是必需的，在胚胎生长过程中充当形态发生剂，并在此有机体的生长基础上调节多种细胞类型的生长和分化(M.Sporn，A.Roberts，D.Goodman，The Retinoids，Raven Press，NewYork 1994)。视黄酸及其衍生物的生物学作用是通过与属于以下两个家族的核受体的相互作用介导的：第一个命名为RAR(视黄酸受体)，第二个命名为RXR(视黄酸X受体)(M.A.Asson-Batres,C.Rochette-Egly,The Biochemistry of Retinoic Acid ReceptorsI:Structure,Activation,and Function at the Molecular Level,Springer,Dordrecht,2014)。
每个家族分为由3个不同基因编码的亚型(α，β，γ)。全反式视黄酸(ATRA)与RAR和RXR结合，而9-顺式RA仅与RXR结合。
类视色素，无论是天然的还是合成的维生素A类似物，都对细胞增殖、分化和凋亡有很大的影响：这些特性在控制肿瘤和皮肤病学病理中得到充分利用(B.C.Das etal.Bioorganic&Medicinal Chemistry 22(2014)673–683)。
众所周知，肿瘤组织的良好血管形成有利于原发肿瘤的生长。充足的氧气和营养供应促进肿瘤本身的快速生长。
已经证明，血管生成的程度可能是肿瘤预后的极其不利因素(J.A.van der Zeeet al.,Eur.J.Cancer,47(2011)2576–2584)。
在肿瘤领域中还已知肿瘤细胞生物学的基本阶段是获得转移能力。
其转移能够失去对周围结构的粘附的肿瘤细胞侵入血液和淋巴管并在其可以继续自我繁殖的距离处定殖其他组织。
转移也是该疾病临床病史中的关键事件，是癌症导致死亡的主要原因。它与肿瘤部位或邻近区域中血管组织的存在密切相关并被其促进。
肿瘤细胞穿过周围结构的迁移使得细胞能够到达瘤内血管，无论是预先存在还是由新血管生成形成，从而到达血流(Ray JM.,Stetler Stevenson WG；Eur.Respir.J.,7(11):2062 72,1994；Stetler Stevenson WG,Liotta LA,Kleiner DE Jr；FASEB J.,7(15):1434 41,1993；Sun Y,Ma,L.Trends in Pharmacological Sciences,36,349-359,2015)。
用于治疗癌症的类视色素是已知的。类视色素信号传导与化学疗法相结合可以有效地根除急性促细胞白血病(APL)，因此形成基于类视色素的疗法的原型。
除了APL之外的各种癌症已经用基于类视色素的疗法医治，并且一些正在进行临床评估。对于几种肿瘤性疾病，正在评估一种以上的类视色素，并且正在进行许多临床研究以评估其功效。
在临床试验中，单独使用ATRA和其他类视色素显示治疗成功率有限(ConnollyRM,Nguyen NK,Sukumar S.Cancer Res 2013；19:1651–9)，这可能部分归因于视黄酸受体(RAR)-β的频繁表观遗传沉默(Tang X.H.et al.Annu.Rev.Pathol 2011；6:345–645)。已经显示组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂引起RAR-β的重新表达并使细胞对医治敏感(SirchiaSM,et al.Oncogene2000；19:1556–63)。因此，已经研究了类视色素与HDAC抑制剂的组合(Pili R,et al.Br.J.Cancer 2012；106:77–84；Raffoux E.et al.Oncotarget 2010；1:34–4.)。
最近，人们对非典型类视色素或类视色素相关分子(RRMs)表示了极大的兴趣，这一名称反映了它们独立于类视色素受体(RAR，亚型α，β和γ；和RXR，亚型α，β和γ)的反式激活而发挥其抗癌活性的事实。RAR和RXR是配体响应转录因子的核激素受体超家族的成员，其介导天然和合成的类视色素在胚胎和整个生命中的多种作用。
然而，已知这类含有金刚烷基的被称为金刚烷基类视色素的一些化合物(Wankaet al.Chem.Rev.2013,113,3516-3604)结合RAR，如(6-[(3-金刚烷-1-基)-4-羟基-苯基]-2-萘甲酸，CD437，也称为AHPN)，其是RARγ激动剂。CD437的其他类似物，如Adarotene(AHPC)，也结合RARγ，是比CD437、5-Cl-AHPN和3-Cl-AHPC强的凋亡剂，缺乏RAR反式激活活性，同时保持诱导在多种癌细胞系中的生长停滞和凋亡活性(Dawson etal.J.Med.Chem.2004,47,3518)。此外，3-Cl-AHPC结合核激素受体小异二聚体配偶体(SHP)并调节SHP与Sin3A阻遏物的相互作用(Farhana et al.,Mol.Cancer Ther.2009,8,1625)。RRM介导的细胞死亡的机制，特别是CD437诱导的细胞凋亡，虽然尚不清楚，但似乎在很大程度上依赖于细胞类型。已经为这些化合物提供了通过内在和外在途径的胱天蛋白酶依赖性和独立机制的证据(Lopez-Hernandez et al.,Cell Death Differ.2004,11,154–164)。还涉及抑制IGF-1R和Wnt/β-连环蛋白途径(L.Farhana et al.J.of Oncology,2012,796729)。
在下述文献中还公开了用作促凋亡剂的非典型类视色素化合物：Cincinelli etal.Bioorg.Med.Chem.2007,15,4863；Cincinelli R.et al.J.Med.Chem.2005,48,4931-4946；和Zebin et al.,Analogues of Orphan Nuclear Receptor Small HeterodimerPartner Ligand and Apoptosis Inducer(E)-4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3-chlorocinnamic Acid.2.Impact of 3-Chloro Group Replacement on Inhibition ofProliferation and Induction of Apoptosis of Leukemia and Cancer Cell Lines,J.Med.Chem.,2012,55(1),pp 233–249。
WO9703682公开了上述AHPN化合物用于治疗癌症的用途。WO9801132、WO2015026990和WO0156563公开了含金刚烷基的类视色素化合物。
WO2010072727、WO2007000383、WO2003048101和WO0311808公开了具有细胞毒性和/或抗肿瘤特性的类视色素衍生物。WO2010106135公开了用于医治卵巢癌的类视色素衍生物。WO2008077772公开了包含非典型类视色素和铂抗癌剂的组合，以抑制肿瘤生长和肿瘤迁移。
尽管近年来取得了进展，但关于发现用于医治肿瘤疾病的新药的药理学研究仍然是最活跃的领域之一。
实际上，仍然迫切需要能够阻断或干扰肿瘤疾病的新化合物。
发明内容
现已发现，新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可成功用于医治癌症和其他与血管生成改变有关的疾病。
本发明的一个目的是具有下式(I)的化合物：
Figure BDA0002005987650000041
其中：
A选自：亚烷基、亚烯基、亚炔基、CO亚烷基或不存在，
R1选自：CONHOH、CH2OH、CH2SH、CH2SCOCH3、CH2NHOH、COOH、COO-烷基、COCF3、CONHO烷基、CONHO-氧杂环烷基、CONHNH2、CONH-芳基，其中所述芳基任选被OH和/或NH2、CONH烷基-S-S-烷基、CONH烷基-S-S-烷基-NH2、CONH烷基-S-S-烷基-NHCO-C(＝NOH)烷基芳基取代，其中所述芳基任选被OH和/或卤素、CO烷基CONH烷基-S-S-烷基-NHCO-C(＝NOH)烷基芳基取代，其中所述芳基任选被OH和/或卤素取代，
R2选自：H、烷基、OH、O-烷基、O-烯基、卤素、CN、CHO、CO烷基、COOH、COO烷基和CONH2，
R3选自：H、烷基、链烯基、氧代-链烯基、羟基亚氨基链烯基、OH、烷氧基、环烷氧基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羧基烷氧基、CH2R6、COR7、CN、CH＝NOH、CH＝NO烷基COOH、CH＝NO芳基和CH＝NO烷基芳基，
其中R6选自：OH、烷氧基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、NHCOO烷基、NHCO烷基、芳基、杂环烷基、任选被烷基或COO烷基取代的胍基、任选被烷基或芳基烷基取代的双胍基、以及NH-SO2-芳基，
并且其中R7选自：H、OH、O-烷基、NH2、NHOH、NH芳基、任选末端被NH2或CONHOH取代的NH烷基，
R4选自：OH、O-烷基、NH2、NH芳基、NH烷基、N二烷基、NHOH、NHNH2和CF3，以及
R5选自：H、烷基、环烷基、氮杂环烷基、氧杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氨基甲基、芳基烷基氨基甲基、杂芳基烷基氨基甲基，其中所述基团中的每个能任选地被选自OH、烷基、O烷基、卤素、NO2、NH2、NH烷基、N二烷基、吡咯烷、哌啶和吗啉中的一个或多个取代基取代，
条件是当R5为H时，R1为CONHOH，
R8和R9是H或与它们所键合的碳原子一起形成稠合的五元或六元芳族或杂芳族环，
其中烷基是C1-C20直链或支链烷基，
链烯基是C2-C20直链或支链烷基，
环烷基是包含一个或多个稠合环的饱和或部分不饱和的C3-C10碳环基团，
芳基是包含一个或多个稠合芳环的芳族基团，
杂环烷基和杂芳基是指含有选自N、O和S中的一个或多个杂原子的环烷基或芳基环，
所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳族或杂芳族环在环的任何位置上任选地被选自卤素、烷基、直链或支链的O-烷基、直链或支链的氨基、环烷基、杂环烷基、羧基、NO2、NH2和OH中的一个或多个取代基取代，
氨基是NR'R”基团，其中R'和R”各自能独立地为H或烷基、对映异构体、非对映异构体及其混合物，
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
还发现式(I)化合物与已知化学治疗剂的组合可具有协同抗肿瘤作用。
此外，式(I)化合物在对其他已知化学治疗药物(例如，阿扎罗汀)具有抗性的肿瘤细胞中是有效的。
制备式(I)化合物的方法，如下面将更好地定义的，也是本发明的目的。
本发明的另一个目的是含有作为活性成分的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。这种组合物还可含有一种或多种其他化学治疗药物。
本发明的另一个目的是式(I)化合物用作药物。
本发明的另一个目的是用于治疗与改变的血管生成有关的疾病的式(I)化合物。在优选的实施方案中，所述疾病选自关节炎病理学、肿瘤、转移(metastatization)、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和慢性炎性疾病。
具体实施方式
定义
术语“烷基”是指具有1-20个碳原子，优选具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。
术语“亚烷基”是指在本发明化合物中具有两个连接点的二价烷基。优选地，它包含1-20个碳原子。
术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和或部分不饱和的碳环基团。不打算使用芳香族基团。环烷基可包含单环或多个稠环。“C3-C10-环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、金刚烷基等。
术语“氮杂环烷基”是指其中一个或多个氮原子取代“环烷基”基团中的碳的化合物。
术语“氧杂环烷基”是指其中一个或多个氧原子取代“环烷基”基团中的碳的化合物。优选的氧杂环烷基是四氢吡喃。
术语“杂环烷基”和“杂环”是指饱和或部分不饱和(但不是芳族)环烷基环，优选五元、六元或七元环，其含有一个或多个氮、氧或硫原子；环可以被一个或多个选自例如烷基、羟基和羧基的基团取代。
优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢吡喃。
术语“芳基”是指芳环，例如苯基、萘基、蒽基，其任选被卤素、烷基、直链或支链的O-烷基、直链或支链的氨基、环烷基、杂环烷基、羧基、NO2、NH2和/或者OH取代。
术语“杂芳基”是指杂芳环，例如呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉，其任选被卤素、烷基、直链或支链的O-烷基、直链或支链的氨基、环烷基、杂环烷基、羧基、NO2、NH2和/或OH取代。
术语“氨基”是指基团NRR'，其中R和R'各自可独立地为H或烷基。
术语“氨基羰基烷基”是指被氨基羰基部分取代的烷基。
术语“氨基羰基”是指式-NR'R”CO-的基团，其中R'和R”各自可独立地为H或烷基。
附图说明
图1.化合物2(RC1375)在人胶质母细胞瘤原位模型中的功效。小鼠(n＝5)用化合物或仅载体腹膜内施用。
烷基可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。它可以是直链或支链的。
亚烷基优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基或二甲基亚乙基。
卤素选自：氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
任何氮基团都可以得到保护。保护基团优选选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物具有作为R5的环烷基，更优选其具有作为R5的金刚烷基。
在另一个优选的实施方案中，R4是OH或O-烷基。
在优选的实施方案中，R1是CONHOH。
在优选的实施方案中，R2是H。
在优选的实施方案中，R3是H。
在甚至更优选的实施方案中，R2和R3均为H。
在更优选的实施方案中，A是亚烷基，优选C1-C4亚烷基，更优选亚甲基，并且R1是CONHOH。甚至更优选地，在该实施方案中，R4是OH且R5是金刚烷基。
优选地，R3选自：H、烷基、链烯基、氧代-链烯基、羟基亚氨基链烯基、OH、烷氧基、CH2R6、COR7、CN、CH＝NOH、CH＝NO烷基COOH、CH＝NO芳基和CH＝烷基芳基。
优选地，R4选自：OH、O-烷基、NH2、NHOH、NHNH2和CF3。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括在本发明的范围内。
药学上可接受的盐是保留碱的生物活性的盐，并且衍生自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、富马酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸或苯甲酸以及本技术领域常用的其它酸等这些已知的药理学上可接受的酸。优选的盐是三氟乙酸的盐。
此外，式(I)化合物的药学上可接受的水合物或溶剂化物也包括在本发明的范围内。特别地，它们可以是本技术领域常用的任何水合物或溶剂化物。
根据本发明的优选化合物是：
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(3-羟基氨基甲酰基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(1)(RC 1315)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(2)(RC 1375)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(7-羟基氨基甲酰基-庚氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(3)(RC 1268)，
2-(2-{4-[3-金刚烷-1-基-4'-(2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基氧基]-丁酰基氨基}-乙基二硫烷基)-乙基-铵；三氟乙酸盐(4)(RC 1363)，
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(5)(RC1338)，
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙酰氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(6)(AB 514)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羧基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(7)(RC 1401)，
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲酰基甲氧基联苯-4-基)-丙烯酸(8)(MIR002)，
3-{3'-金刚烷-1-基-4'[(四氢吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(9)(BIO 49)，
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸(10)(GEM 66)，
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-乙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(11)(GEM 57)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-羟基氨基甲酰基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(12)(GEM 60)，
6-{3-金刚烷-1-基-4-[(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-萘-2-羧酸(13)(GEM 59)，
6-(3-金刚烷-1-基-4-羟基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-萘-2-羧酸(14)(GEM 61)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(羟基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(15)(BIO4)，
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(16)(GEM 95)，
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-肼基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(17)(GEM 93)，
3-(4'-羟基氨基甲酰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸(18)(GEM 103)，
3-[3'-(1,5-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(19)，
3-[4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-3'-(1,3,5,7-四氮杂-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)-联苯-4-基]-丙烯酸(20)，
3-[4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-3'-(1-甲基-环己基)-联苯-4-基]-丙烯酸(21)，
3-苯基-4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(22)，
3-(4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-3'-{[(萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-丙烯酸(23)，
3-(4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-3'-{[(喹啉-7-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-丙烯酸(24)，
3-(4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-3'-{[(8-羟基-5-硝基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-丙烯酸(25)。
上述化合物的化学式如下表所示：
Figure BDA0002005987650000101
Figure BDA0002005987650000111
Figure BDA0002005987650000121
Figure BDA0002005987650000131
Figure BDA0002005987650000141
Figure BDA0002005987650000151
制备式(I)化合物的方法也在本发明的范围内。
本发明的化合物可通过有机化学领域的技术人员可用的许多方法合成。用于制备本发明的化合物的一般合成方案如下所述。这些方案是说明性的，并不意味着限制本技术领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本技术领域技术人员来说是显而易见的。另外，合成中的各个步骤可以以交替的顺序进行，以得到所需的一种或多种化合物。
通过一般方案中描述的方法制备的本发明的化合物的实例在下文列出的中间体和实施例部分中给出。
本发明的化合物可以用有机合成领域的技术人员已知的许多方法制备。本发明的化合物可以使用下述方法，与合成有机化学领域中已知的合成方法一起合成，或者通过本技术领域技术人员所理解的其变型方法合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。反应在适合于所用试剂和材料并适于所进行的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的官能团应该与所提出的转化一致。这有时需要判断合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以获得所需的本发明的化合物。
还应认识到，在该领域的任何合成路线的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述受过训练的从业者的许多替代方案的权威说明是Greene等人(Protective Groups in OrganicSynthesis,4th Edition,Wiley-Interscience(2006))。
而且，本技术领域技术人员可以容易地改变以下方案中举例说明的试剂和反应条件，以包括如上定义的取代基的任何组合。而且，技术人员可以容易地对每种合成方法使用可互换的步骤，并且根据需要包括分离和/或纯化步骤。
用于制备本发明化合物及其中间体的起始原料可商购获得或可通过公知的合成方法制备。
通过下述合成获得的最终产物可以使用本技术领域技术人员公知的技术(例如制备色谱法、薄层色谱法、HPLC或结晶)纯化。
本文描述了合成本发明化合物的示例性方法。
其中R5是1-金刚烷基的式(I)化合物可以例如，在25℃至80℃的温度下，在溶剂(如二甲氧基乙烷和乙醇)中，在Pd-四(三苯基膦)和2M碳酸钠或碳酸钾，或二氯(二苯基膦基二茂铁)钯.二氯甲烷和乙酸钾，或类似的具有相似碱的Pd催化剂存在下，通过在2-金刚烷-1-基-4-溴苯酚(A)(Charpentier,B.et al.J.Med.Chem.(1995),38,4993-5006)或醚(Tribulovich,V.G.et al.,Russian J.Gen.Chem.80(4),868-869；2010)或其甲硅烷基衍生物与其中R4是O-烷基的合适的硼酸酯(B)之间的Suzuki-Miyaura反应(Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.(1995),95,2457；Mora,M.et al.Curr.Org.Chemistry(2012),16,1128-1150；Heravi,M.et al.Tetrahedron(2012),68,9145-9178；Alonso,F.etal.Tetrahedron(2008),64,3047-3101)获得(方案1)。
酯(B)可以在PdCl2(dppf)和KOAc存在下由相应的卤化物和双(频哪醇合)二硼制备(Giroux,A.et al.Tetrahedron Letters,(1997),41,3841-3844)。
替代地，相应的硼酸可通过相应卤化物的金属-卤素交换，用三烷氧基硼酸盐试剂猝灭，和水溶液后处理以提供硼酸来制备(Miyaura,N.et al.,Chem.Rev.,(1995),95,2457)。
由此获得的酯(C)可以例如用LiOH·H2O在THF/H2O中水解以获得相应的酸或与合适的试剂(例如NH2OH或O-烷基羟胺或胺)反应，得到含有所需COR4基团的化合物，其中R4按照公知的有机合成方法，具有如上所定义的含义。
保护基团(例如叔丁氧基羰基)如果存在，则可以通过本技术领域已知的常规方法除去。例如，可以通过在0℃至室温的温度T下在二氯甲烷中用三氟乙酸处理来去除它。
Figure BDA0002005987650000171
方案1
相同或相似的反应条件适用于方案1的结构“A”的化合物，其中R5是烷基、环烷基、氮杂环烷基、氧杂环烷基、芳基、杂芳基。
其中R2不同于H的通式“A”的化合物可以例如通过化合物D(Cincinelli R.etal.J.Med.Chem.2005,48,4931-4946)的烷基化(Cincinelli etal.Bioorg.Med.Chem.2007,15,4863)然后在PdCl2(dppf)和KOAc存在下与双(频哪醇合)二硼反应获得(Giroux,A.et al.Tetrahedron Letters,(1997),41,3841-3844)(方案2)。
Figure BDA0002005987650000181
方案2
相同或相似的反应条件适用于方案2的结构“D”的化合物，其中R5是烷基、环烷基、氮杂环烷基、氧杂环烷基、芳基、杂芳基。
本技术领域技术人员可以根据有机合成的标准方法和本技术领域的普通常识，基于上述示例性方法容易地获得具有本发明的R2的进一步的含义的化合物。
通式“B”的化合物可以例如通过市售的对溴苯酚的甲酰化(Bhatt,S.etal.Tetrahedron Letters,50(42),5823-5826；2009)或酰氨基烷基化(Cincinelli etal.Bioorg.Med.Chem.2007,15,4863)或其他公知的有机合成方法，然后通过合适的丙烯酸酯Heck偶联(Heck,R.F.Organic Reactions,Vol.27,1982)而得到。
可以通过标准方法将获得的3-取代-4-羟基肉桂酸酯转化为相应的三氟甲磺酸酯(B)(例如Cincinelli,R.et al Eur.J.Med.Chem.,79,251-259；2014；Dallavalle,S.etal.J.Med.Chem.(2005),48,4931-4946)(途径a，方案3)。
替代地，通式“B”的化合物(其中R3是例如杂环烷基)可以通过合适的4-羟基肉桂酸酯与多聚甲醛和胺的Mannich反应(Nakano,H.J.Med.Chem.,(2012),55,5151-5164)，然后通过标准方法转化成相应的三氟甲磺酸酯(B)获得(途经b，方案3)。
途经a
Figure BDA0002005987650000191
方案3
其中R3是甲酰基的式(I)化合物可以根据有机合成的标准方法转化成相应的肟或烷基肟(Cullen,M.et al.J.Med.Chem.(2007),50,4854-4867)、醇(Kostikov,A.P.etal.J.Org.Chem.(2007),72,9190-9194)、酰胺(Xu,J.E.J.Org.Chem.(2004),15,3244-3253)、烯烃。
本技术领域技术人员可以根据有机合成的标准方法和本技术领域的普通常识，基于上述示例性方法，容易地获得根据本发明的具有R3的进一步的含义的化合物。
该反应方案不仅可以应用于酯，还可以应用于其中R4不同于O-烷基的其他化合物。
通式(I)化合物可通过合适的转化而转化为通式(I)的其它化合物。
例如，其中R1为OH的式C化合物可通过烷基化反应，然后根据有机合成的一般方法的进一步的转化而转化为其中R1具有上述定义的含义的化合物。
例如，式(I)化合物(其中R1为CONHOH、COOH、COO-烷基、CONHO烷基、CONHNH2、CONH-芳基，R2和R3为H且R8和R9为H)可通过以下方式获得：将酸F(Cincinelli R.etal.J.Med.Chem.2005,48,4931-4946)转化成为合适的酯G(例如，叔丁酯，Giannini,G.etal.Bioorg.Med.Chem.(2012),20(7),2405-2415)，然后用合适的烷基溴烷基羧酸烷基酯进行烷基化(Naik,Ravi et al.J.Med.Chem.(2012),55,10564-10571)，以得到O-取代的中间体H。由此获得的酯(H)可以用LiOH·H2O在THF/H2O中水解，以得到相应的酸。与合适的试剂(例如NH2OH或O-烷基羟胺或胺)反应，然后用TFA处理，得到含有所期望的COR4基团的化合物，其中R4具有如上所定义的含义。(方案4)。
其中R1是CONHO-氧杂环烷基的式(I)化合物可以按照上述方法通过将酸F转化为合适的酯G(例如甲酯)，然后用O-氧杂环烷基羟胺烷基化以获得O-取代的中间体H而获得。由此获得的酯(H)可以用LiOH·H2O在THF/H2O中水解，得到所期望的COR4基团，其中R4具有上面定义的含义。
式(I)化合物(其中R1为CH2OH或COCF3，R2和R3为H且R8和R9为H)可通过以下方式获得：将酸F(Cincinelli R.et al.J.Med.Chem.2005,48,4931-4946)转化成为合适的酯G(例如，甲酯，Giannini,G.et al.Bioorg.Med.Chem.(2012),20(7),2405-2415)，然后用溴代烷基乙酸酯或溴代-1,1,1-三氟烷基-2-酮烷基化，以得到O-取代的中间体H。由此得到的酯(H)可以用LiOH·H2O在THF/H2O中水解，得到含有所需的COR4基团的化合物，其中R4具有上面定义的含义。(方案4)。
式(I)化合物(其中R1为CH2CHCO3或CH2NHOH，R2和R3为H且R8和R9为H)可通过以下方式获得：将酸F(Cincinelli R.et al.J.Med.Chem.2005,48,4931-4946)转化成为合适的酯G(例如，叔丁酯，Giannini,G.et al.Bioorg.Med.Chem.(2012),20(7),2405-2415)，用二溴烷基进行烷基化，与硫代乙酸钾或甲基硫酸钾或N，O-二叔丁氧羰基羟胺反应，然后用TFA处理。(方案4)。其中R1为CH2SH的式(I)化合物可以按照上述方法通过用R1＝CH2SCOCH3与LiOH·H2O在THF/H2O中最终处理中间体H来获得。
Figure BDA0002005987650000211
方案4
相同或相似的反应条件适用于方案4的结构“F”的化合物，其中R5是烷基、环烷基、氮杂环烷基、氧杂环烷基、芳基、杂芳基。
本技术领域技术人员可以基于上述示例性程序并根据有机合成的标准方法和本技术领域的普通常识容易地获得根据本发明的具有R1或A-R1的进一步的含义的化合物。
式(M)化合物(其中R2和R3为H且R5为烷基氨基甲基、芳基烷基氨基甲基、杂芳基烷基氨基甲基)可从酯J(Dallavalle S.et al.Eur.J.Med.Chem.(2009),44(5),1900-1912)开始，通过与甲醛和胺BNH2的Mannich反应制备，其中B是烷基、芳烷基或杂芳基烷基，其任选被OH、O烷基、卤素、NO2和/或NH2取代，具体取决于所需的R5，如例如由
Figure BDA0002005987650000212
etal.J.Med.Chem.2013,56,521-533所述的。(方案5)
Figure BDA0002005987650000221
方案5
按照方案4中描述的方法，可以将这些酯转化为酯L，然后转化为化合物M。在这些转化中，可以根据目前的有机合成方法保护和去保护BNHCH2的NH基团。
在上述所有转化中，可以保护每个可能的干扰基团，然后根据有机化学的标准程序将其去保护，如例如在P.G.M.Wuts and T.W.Greene“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis”,J.Wiley&Sons,Inc.,4rd Ed.,2006所述的。
上述所有转化仅是有机化学中已知的示例性合成方法，并且是本技术领域专家所熟知的。
在本发明的范围内并且未在上述方法中明确显示或描述的式(I)化合物的取代基的任何变化或组合可以从上述示例性方法开始通过适当修改(例如起始化合物或试剂中的适当修改)而容易地获得，这在有机化学领域的技术人员的知识范围内是众所周知的。例如，可以参考手册“March’s Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanism andstructures.”,Michael B.Smith,Jerry March，最新版。
已经发现，式(I)化合物具有抗增殖活性，并且它们能够减少肿瘤质量。因此，它们可以有利地用于治疗许多癌症疾病。
还发现本发明化合物对已知化疗药物如阿达罗汀有抗性的肿瘤也具有抗肿瘤活性。
此外，在许多肿瘤中，P-糖蛋白(PGP)的过表达显著降低了口服给药后吸收几种化学治疗剂(即紫杉醇、多柔比星等)的可能性。已经发现，本发明的化合物不是PGP底物，因此它们可以通过口服途径有利地施用于患者。
本发明的另一个目的涉及式(I)化合物作为药物的用途，特别是用于治疗肿瘤。当其用于治疗肿瘤时，抗肿瘤活性可具有细胞毒性和/或凋亡性和/或抗血管生成性。
在优选的实施方案中，肿瘤选自肉瘤、癌瘤、类癌瘤、间皮瘤、淋巴瘤、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴样白血病、骨髓性白血病、单核细胞白血病、巨核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、霍奇金病、肺肿瘤、肝癌、间皮瘤和颅内肿瘤，例如胶质瘤。
本发明的另一个目的是式(I)化合物用于预防和治疗肿瘤转移的用途。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物可用于治疗与改变的血管生成有关的疾病。
本技术领域技术人员，例如医师，可以基于其在该领域的一般知识来鉴定和识别疾病是否与改变的血管形成有关。
特别地，式(I)化合物可用于治疗以下疾病：关节炎病理学、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和慢性炎性疾病。
本发明的另一个目的是含有至少一种式(I)化合物(优选其含量能产生显著的治疗效果)作为活性成分的药物组合物以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
此类药物组合物可通过制药工业中常用的常规方法和技术(例如Remington'sPharmaceutical Science Handbook,Mack Pub.N.Y.-最新版中所说明的那些)制备。
根据本发明的组合物含有活性成分，至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。这些可能是特别有用的配方辅助剂，例如，增溶剂、分散剂、悬浮剂和乳化剂。
根据本发明的药物组合物还可含有一种或多种其他活性成分，特别是化学治疗剂。这些试剂可以是通常用于治疗肿瘤的任何分子。根据本技术领域技术人员的一般知识，化学治疗剂可以从已知的剂中选择。例如，所述化学治疗剂可选自细胞毒性剂、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂和单克隆抗体，其特别是针对高度表达的肿瘤相关抗原。特别优选的是包含式(I)化合物和铂基化学治疗剂，特别是顺铂的组合物。实际上，已经发现这种组合具有协同的抗肿瘤活性。
根据所选择的给药途径，组合物为适于口服、肠胃外或局部给药的固体或液体形式。
通常，本发明的化合物以“治疗有效量”给药。实际给药的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径、给药的实际化合物、药物组合、年龄、体重、个体患者的反应、患者症状的严重程度等。对于任何化合物，最初可以在细胞培养测定中或在动物模型中估计治疗有效剂量，通常在小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗或猪中估计治疗有效剂量。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后，这些信息可用于确定人体给药的有用剂量和途径。在计算人类当量剂量(HED)时，建议使用工业和评论指南(Guidance for Industry and Reviewers)文件(2002,U.S.Food and DrugAdministration,Rockville,Maryland，美国)中提供的转换表。
通常，有效剂量为0.01mg/kg至100mg/kg，优选0.05mg/kg至50mg/kg。对于任何化合物，最初可以在细胞培养测定中或在动物模型中估计治疗有效剂量，通常是在小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗或猪中估计治疗有效剂量。人类受试者的精确有效剂量将取决于疾病状态的严重程度，受试者的一般健康状况，受试者的年龄、体重和性别，饮食，给药的时间和频率，药物组合，反应敏感性，以及对治疗的耐受性/反应。该量可以通过常规实验确定，并且在临床医生的判断范围内。
组合物可以单独给药给患者，或者可以与其他剂、药物或激素组合给药。例如，它们可以与其他活性成分(例如抗癌药物)组合使用。
药物还可含有药学上可接受的载体，其用于施用治疗剂。此类载体包括抗体和其他多肽，基因和其他治疗剂，例如脂质体，条件是载体不诱导产生对接收组合物的个体有害的抗体，并且其可以在没有过度毒性的情况下施用。
合适的载体可以是大的，代谢缓慢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性病毒颗粒。
在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)中可获得对药学上可接受的载体的详尽讨论。
治疗组合物中的药学上可接受的载体可另外含有液体，例如水、盐水、甘油和乙醇。
另外，在这样的组合物中可以存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂，pH缓冲物质等。这些载体使药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，供患者摄取。
一旦配制，本发明的组合物可以直接给予受试者。待治疗的受试者可以是动物；特别是，可以医治人类受试者。
本发明的药物可以通过许多途径给药，途径包括但不限于口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮或经皮应用、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部给药、舌下、阴道内或直肠方式。
用于口服给药的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂型存在，以促进精确剂量给药。术语“单位剂型”是指适合作为人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上独立的单位，每个单位含有经计算可与合适的药物赋形剂结合产生所需的治疗效果的预定量的活性物质。典型的单位剂型包括再填充的、预先测量的安瓿或注射器的液体组合物或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，本发明的化合物通常是小量的组分(约0.1重量％至约50重量％重量，或优选约1重量％至约40重量％)，其余为各种载体或载剂和有助于形成所需的剂量给药形式的加工助剂。剂量医治可以是单剂量方案或多剂量方案。
本发明的另一个目的是制备药物组合物的方法，其特征在于将一种或多种式(I)化合物与合适的辅料、稳定剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
以下实施例进一步说明了本发明。
实施例
实施例1
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(3-羟基氨基甲酰基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(1)。
步骤1、3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁酯。将3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯(50mg，0.115mmol)、溴代乙酸乙酯(36mg，0.17mmol)、K2CO3(48mg，0.345mmol)在1.4ml的DMF中的混合物在60-80℃下加热2小时，加入12mg溴丁酸乙酯，并再次加热6小时。蒸发，用EtOAc吸收，用水洗涤，干燥，蒸发并用己烷/EtOAc 9：1色谱法纯化，得到67mg产物，m.p.148℃.1H-NMR(300MHz,CHCl3-d):7.79–7.46(6H,m),7.41(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),6.94(1H,d,J＝8.2Hz),6.40(1H,d,J＝15.9Hz),4.28–4.01(4H,m),2.64(2H,t,J＝7.6Hz),2.30–2.03(11H,m),1.87–1.70(6H,m),1.56(s,9H),1.30(3H,t,J＝7.3)。
步骤2、3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(3-羧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁酯。将上述酯(59mg，0.11mmol)溶于3.4ml的50％THF水溶液中，加入14mg(0.32mmol)LiOH.H2O，将混合物在黑暗中放置过夜。蒸发溶剂，用EtOAc吸收，用1N H2SO4(10ml)洗涤，干燥并蒸发，得到43mg(87％)产物，为白色固体，m.p.>280℃.1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.37/1H,d,J＝16.2Hz),7.33–7.2684H,m),7.24(1H,d,J＝2.1Hz),7.1781H,dd,2.1,8.2Hz),6.69(1H,d,J＝8.2Hz),6.15(1H,d J＝16.2Hz),3.87(2H,t,J＝6.1Hz),2.47(2H,t,J＝7.3Hz),2.06–1.95(2H,m),1.94-1.83(9H,m),1.59–1.49(6H,m)1.31(9H,s)。
步骤3、3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-丙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯。将上述酯(48mg，0.093mmol)，HOBt(26mg，0.19mmol)和WSC(37mg，0.19mmol)在1ml无水DMF中的混合物在室温下放置5小时，然后是加入23mg(0.19mmol)O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺，并放置过夜。蒸发并用己烷/EtOAc 6：4进行色谱法，得到153mg产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.97(1H,brs),7.38(1H,d,J＝16.2Hz),7.34–7.28(4H,m),7.24(1H,d,J＝1.8Hz),7.17(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),6.69(1H,d,J＝8.24Hz),6.14(1H,d,J＝16.2Hz),4.78–4.66(1H,m),3.86(2H,t,J＝5.8Hz),3.73–3.60(1H,m),3.43–3.30(1H,m),2.27–2.12(2H,m),2.09–1.97(2H,m),1.96–1.82(9H,m),1.67-1.48(10H,m),1.45–1.27(11H,m)
步骤4、3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(3-羟基氨基甲酰基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸。向上述酯(41mg，0.07mmol)在1.4ml CH2Cl2中的冰冷溶液中滴加TFA(0.7ml)。将混合物在0℃放置2小时，然后蒸发，得到42mg黄色固体，将其用CH2Cl2:CH3OH:H2O 18:2:0.2进行色谱分离，得到14mg(44％)的产物，为白色固体m.p.242℃(dec).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.47(1H,s),8.75(1H,brs),7.76–7.54(5H,m),7.51(1H,dd,J＝1.8,8.5Hz),7.43(1H,d,J＝1.8Hz),7.03(1H,d,J＝8.5Hz),6.53(1H,d,J＝16.2Hz),4.03(2H,t,J＝7.0Hz),2.68–2.55(2H,m),2.29–2.17(2H,m),2.16–1.95(9H,m),1.82–1.66(6H,m)。
实施例2
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(2)。
步骤1、3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-乙氧基羰基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁酯。3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)和5-溴戊酸乙酯(194mg，0.92mmol)在8ml DMF的溶液中加入K2CO3(257mg,1.86mmol)并在80℃下在黑暗中加热3.5小时。蒸发并用己烷/EtOAc 9:1进行色谱法，得到197mg(76％)产物，m.p.127℃.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.62(1H,d,J＝15.8),7.58–7.53(4H,m),7.48(1H,d,J＝2.2Hz),7.41(1H,dd,J＝2.2,8.4Hz),6.93(1H,d,J＝8.4),6.38(1H,d,J＝15.8Hz),4.16(2H,d,j＝7.2),4.08–4.00(2H,m),2.47–2.38(2H,m),2.24–2.06(9H,m),1.99–1.88(4H,m),1.84–1.74(6H,m),1.55(9H,s),1.27(3H,t,J＝7.2Hz)
步骤2、3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羧基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁酯。向上述酯(170mg,0.3mmol)在9.6ml的50％THF水溶液中加入38mg(0.31mmol)LiOH·H2O并放置3小时。蒸发，用EtOAc吸收，用20ml的1N KHSO4洗涤，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥萃取物，过滤并蒸发，得到136mg(84％)的产物，m.p.169℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.06(1H,bs),7.76–7.6184H,m)7.57(1H,d,J＝15.9Hz),7.51(1H,d,J＝2.3,8.6Hz),7.43(1H,d,J＝2.3Hz),7.05(1H,d,J＝8.6Hz),6.53(1H,d,J＝15.9Hz),4.03(2H,t,J＝5.9Hz),2.32(2H,t,J＝6.6Hz),2.17–1.99(9H,m),1.88–1.68(10H,m),1.49(9H,s)。
步骤3、3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-丁氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯。将上述酯(130mg，0.245mmol)、HOBt(68mg，0.49mmol)和WSC(37mg，0.19mmol)在1ml无水DMF中的混合物在室温下放置3小时，再次加入用1ml DMF和24mg WSC放置过夜，然后加入85mg(1.22mmol)O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺HCl和123(1.22mmol)三乙胺并在氮气氛下和黑暗中留置3h。蒸发DMF，用3ml水吸收，过滤并用CH2Cl2:CH3OH 195:5色谱法纯化，用CH2Cl2:CH3OH 190:10进行第二次色谱，得到60mg(45％)产物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.39(1H,s),8.71(1H,s),7.77–7.61(4H,m),7.58(1H,d,J＝16.0Hz),7.51(1H,dd,J＝2.2,8.7Hz),7.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.05(1H,d,J＝8.7Hz),6.53(1H,d,J＝16.0Hz),4.07–3.97(2H,m),2.18–1.98()H,m),1.86–1.66(10H,m)1.49(9H,s)。
步骤4、3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸。向上述酯(52mg，0.095mmol)在1.9ml的CH2Cl2中的冰冷溶液中滴加TFA(0.95ml)。将混合物在0℃，在氮气下并且在黑暗中放置3小时，然后蒸发，得到42mg，89％的产物，为白色固体，m.p.224℃(dec).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.38(1h,bs),7.78–7.55(5H,m),7.51(1H,dd,J＝2.2,8.3Hz),7.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.05(1H,d,J＝8.3Hz),6.54(1H,d,J＝15.7Hz),4.07–3.97(2H,m),2.22–1.98(11H,m),1.91–1.62(10H,m)。
实施例3
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(7-羟基氨基甲酰基-庚氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(3)
步骤1、3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[7-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-庚氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯。将3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)、8-溴-辛酸(四氢-吡喃-2-基氧基)-酰胺(146mg，0.45mmol)和K2CO3(137mg，0.99mmol)在6ml无水乙腈中的混合物回流12小时，然后加入1ml无水DMF和80mgK2CO3并再次回流5小时。蒸发，过滤并干燥，得到粗产物，用己烷/AcOEt 1：1色谱法纯化，得到100mg白色固体，m.p.154-156℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.16(1H,br s),7.45-7.67(6H,m),7.42,1H,dd,J＝8.24and J＝2.14Hz),6.34(1H,d,J＝8.24Hz),6.33(1H,m,J＝16.2Hz),4.96(1H,br s),3.89-4.07(3H,m),3.60-3.70(1H,m),2.07-2.24(11H,m),1.75-1.96(12H,m),1.51-1.74(15H,m),1.36-1.48(4H,m)。
步骤2、3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(7-羟基氨基甲酰基-庚氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(23)
将3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[7-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-庚氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯(88mg，0.13mmol)在2.6ml CH2Cl2中的溶液在冰浴中冷却，用1.3mlTFA逐滴处理，并在室温下搅拌30分钟。蒸发，并用乙醚吸收，得到白色固体，用己烷洗涤，得到70mg产物，m.p.177℃(dec),1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.3(1H,br s),10.3(1H,s),8.66(1H,brs),7.56-7.77(5H,m),7.51,1H,d,J＝8.24Hz),7.43(1H,s),7.04(1H,d,J＝8.24Hz),6.53(1H,m,J＝16.2Hz),4.02(2H,t,J＝5.19Hz),2.01-2.18(9H,m),1.94(2H,t,J＝7.93Hz),1.67-1.87(8H,m),1.43-1.60(4h,m),1.19-1.42(4H,m)。
实施例4
2-(2-{4-[3-金刚烷-1-基-4'-(2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基氧基]-丁酰基氨基}-乙基二硫烷基)-乙基-铵；三氟乙酸盐(4)(RC1363)
步骤1、3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(3-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-乙基二硫烷基]-乙基氨基甲酰基}-丙氧基)-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯-丁酯。将3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(3-羧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁酯(80mg，0.155mmol)、HOBt(43mg,0.31mmol)和WSC(61mg,0.31mmol)在0.84ml DMF中的混合物搅拌5小时(形成沉淀)，然后加入[2-(2-氨基-乙基二硫烷基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(Biochem.Biophys,Res.Comm.331,1,351-356)(沉淀物溶解)并放置过夜。蒸发并用己烷/EtOAc 4：6进行色谱法，得到99mg(85％)产物，为白色固体，m.p.79℃.1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.62(1H,d,J＝16.0),7.61–7.51(4H,m),7.48(1H,d,J＝2.3),7.40(1H,dd,J＝2.3,8.3),6.93(1H,d,J＝8.3),6.38(1H,d,J＝16.0),6.42(1H,bs),4.94(1H,bs),4.08(2H,t,J＝6.1),3.65–3.55(2H,m),3.49–3.38(2H,m),2.85(2H,t,J＝6.2),2.76(2H,t,J＝6.9),2.52(2H,t,J＝7.2),2.32–2.20(2H,m),2.18–2.06(9H,m),1.85–1.74(6H,m),1.61-1.52(9H,s),1.45(9H,s)。
步骤2、2-(2-{4-[3-金刚烷-1-基-4'-(2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基氧基]-丁酰基氨基}-乙基二硫烷基)-乙基-铵；三氟乙酸盐。
将上述酯(81mg，0.11mmol)在8.2ml二氯甲烷中的溶液用冰冷却，然后滴加2mlTFA，并在0℃和氮气下放置4小时。蒸发，得到76mg(100％)产物，为黄色固体，m.p 140℃.1H-NMR(300MHz,CH3OH-d4):7.77(6H,m),7.51–7.40(2H,m),7.01(1H,d J＝8.5),6.49(1H,d,J 015.9),4.09(2H,t,J＝6.2),3.54(2H,t,J＝6.7),3.28(2H,t,J＝6.7),2.97(2H,t,J＝6.7),2.87(2H,t,J＝6.7),2.51(2H,t,J＝7.0),2.26–2.14(9H,m),2.13–2.03(2H,m),1.89–1.77(6H,m)。
实施例5
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸。(RC1338)
步骤1、(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酸(1.54g，5.62mmol)在34ml DMF中的溶液加入DCC(1.74g，8.43mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.99g，8.43mmol)，在室温下放置3小时，然后加入[2-(2-氨基-乙基二硫烷基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，并在室温下放置过夜。蒸发，冷却，加入二氯甲烷，过滤，蒸发并用CH2Cl2:CH3OH95.5色谱法纯化，得到984mg产物，其无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.47(1H,d,J＝1.8),7.22(1H,dd,J 0 1.8,8.5),6.89(1H,d J＝8.5Hz),5.10(1H,bs),5.91(1H,bs),3.88(2H,s),3.71–3.57(2H,m),3.50–3.35(2H,m),2.93–2.68(4H,m),1.46(9H,s)。
步骤2、2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基铵；三氟乙酸盐。在氮气下，向上述化合物(0.97g，1.9mmol)在61ml二氯甲烷中的溶液加入3.7ml TFA，并在室温下放置2小时。蒸发并用CH2Cl2:CH3OH 90:10进行色谱法，然后用CH2Cl2:CH3OH85:15进行色谱法，得到938mg产物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.12(1H,t,J＝5.2Hz),7.28(1H,d,J＝1.8Hz),7.01(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),6.83(1H,d,J＝8.2Hz),3.69(2H,s),3.49–3.39(2H,m),2.97(2H,t,J＝6.4Hz),2.87–2.78(4H,m)。
步骤3、3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯。将3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁酯(65mg，0.126mmol)、HOBt(35mg,0.25mmol)和WSC(49mg,0.25mmol)在1ml DMF中的混合物搅拌3小时(形成白色沉淀)，加入98mg(0.19mmol)的2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基-铵；三氟乙酸盐在0.9ml无水DMF中的溶液，并在室温下在氮气下放置72小时。蒸发并用CH2Cl2:CH3OH 20:0.4进行色谱法，得到71mg产物，为顺式肟和反式肟的混合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):9.34(1H,brs),7.61(1H,d,J＝16.1Hz),7.56-7.51(4H,m),7.49–7.43(2H,m),7.37(1H,dd,J＝1.9,8.2Hz),7.24–7.16(2h,m),6.90–6,84(2h,m),6.38(1H,d,J＝16.1),6.2(1H,t,J＝5.9Hz),5.59(1H,bs),4.06(2H,t,J＝5.9),3.86(2H,s),3.66–3.53(4H,m),2.87–2.76(4H,m),2.54(2H,t,J＝7.3),2.32–2.20(2H,m),2.19–2.04(9H,m),1.86–1.70(6H,m),1.55(9H,s)。
步骤4、3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸。将上述酯(61mg，0.07mmol)在9ml二氯甲烷中的溶液在冰中冷却，然后滴加1.5ml TFA，并在室温下放置4小时。蒸发，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得到46mg产物，m.p.169℃(dec).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.32(1H,bs),11.84(1H,s),10.02(1H,s),8.15–7.99(1H,m),7.77–7.55(5H,m),7.4981H,dd,J＝1.7,8.3),7.42(1H,d,J＝1.7),7.26(1H,s),7.07–6.94(2H,m),6.81(1H,d,J＝8.3),6.51(1H,d,J＝16.1),4.07–3.96(2H,m),3.66(2H,s),3.52–3.37(4H,m),2.85–2.72(4H,m),2.33(2H,t,J＝7.3),2.18–1.99(11H,m),1.78–1.66(6H,m)。
实施例6
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙酰氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(6)(AB514)
步骤1、3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙酰氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯。(AB513)向琥珀酸单-[3-金刚烷-1-基-4'-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-联苯-4-基]酯(70mg)在2ml DMF中的溶液加入用35mg WSC和22mg HOBt，在室温下在氮气氛下放置过夜。蒸发并用CH2Cl2:CH3OH 20:1进行色谱法，得到90mg标题产物，1H NMR(300MHz,CDCl3):7.61(1H,d,J＝15.9Hz),7.57–7.52(5H,m),7.44(1H,d,J＝2.5Hz),7.41–7.35(1H,m),7.18(1H,dd,J＝2.5,8.7Hz),7.04(1H,d,J＝8.3Hz),6.86(1H,d,J＝8.3Hz),6.39(1H,d,J＝15.9Hz),3.85(2H,s),3.63–3.48(4H,m),3.05–2.96(2H,m),2.84–2.74(4H,m),2.72–2.60(2H,m),2.13–1.99(9H,m),1.84–1.69(6H,m),1.55(9H,s)。
步骤2、3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙酰氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸。(AB514)将3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙酰氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯(75mg)在10ml无水二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，滴加1.5ml TFA并搅拌3小时。浓缩并用CH2Cl2:CH3OH 20:1，然后用CH2Cl2:CH3OH 10:1进行色谱法，得到粗产物，将其溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，然后加入乙醚，得到沉淀物，将其过滤，得到50mg标题产物，m.p,198-199℃(dec),1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.92(1H,bs),9.63(1H,bs),8.19(1H,t,J＝5.8Hz),8.10(1H,t,J＝5.8Hz),7.17–7-47(5H,m),7.43–7.22(3H,m),7.08(1H,d,J＝8.5Hz),7.00(1H,d,J＝8.8Hz),6.90–6.81(1H,m),6.54–6.41(1H,m),3.68(2H,s),2.91–2.70(6H,m),2.58–2.52(2H,m),2.19--1.92(9H,m),1.82–1.6786H,m)
实施例7
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羧基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(7)
在0℃下将TFA(0.77mL)滴入3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羧基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁酯(40mg,0.077mmol)(在CH2Cl2(2.44mL中)的溶液中(参见实施例22，步骤2)。将得到的黄色溶液在0℃下搅拌3小时。蒸发，然后从CH2Cl2中结晶，得到标题化合物，为白色固体。熔点(m.p.)274℃；收率95％；Rf 0.10(MeOH,RP).1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.05(1H,brs)；7.75-7.60(4H,m)；7.59(1H d,J＝15.8Hz)；7.49(1H,dd,J＝8.6Hz,J＝2.1Hz)；7.41(1H,d,J＝2.1Hz)；7.03(1H,d,J＝8.6Hz)；6.52(1H,d,J＝15.8Hz)；4.01(2H,t,J＝5.5Hz),2.30(2H,t,J＝6.9Hz)；2.15-1.99(9H,m)；1.87-1.66(10H,m)
实施例8
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲酰基甲氧基联苯-4-基)-丙烯酸(MIR002)(8)
步骤1：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-乙氧基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯
向3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基联苯-4-基)丙烯酸叔丁酯(250mg，0.581mmol)和K2CO3(321mg，2.32mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液加入溴乙酸乙酯(200mg，1.16mmol)。将溶液在80℃和氮气下搅拌2小时。过滤碳酸钾，然后蒸发并通过进行快速色谱法(ETP/AcOEt90:10)纯化，得到224mg标题化合物。收率75％。Rf 0.31(ETP/AcOEt 9:1).1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.61(1H,d,J＝16.1Hz)；7.57-7.54(4H,m)；7.50(1H,d,J＝2.4Hz)；7.39(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz)；6.80(1H,d,J＝8.4Hz)；6.38(1H,d,J＝16.1Hz)；4.67(2H,s)；4.31(2H,q,J＝7.1Hz)；2.26-2.05(9H,m)；1.80(6H,s)；1.54(9H,m)；1.32(3H,t,J＝7.1Hz)。
步骤2：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧甲氧基-联苯-4-基)丙烯酸叔丁酯
向3-(3'-金刚烷-1-基-4'-乙氧基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯(191mg，0.370mmol)在THF/H2O 1：1中的悬浮液(11.4mL)加入LiOH·H2O(77.6mg，1.85mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发，加入乙酸乙酯，用1N KHSO4洗涤，干燥并蒸发，得到181mg标题化合物。收率：100％。Rf 0.23(CH2Cl2:MeOH 19:1).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.78-7.37(7H,m)；6.93(1H,d,J＝8.6Hz)；6.50(1H,d,J＝16.1Hz)；4.71(2H,s)；2.18-1.95(9H,m)；1.73(6H,s)；1.48(9H,m)。
步骤3：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲酰基甲氧基-联苯-4-基)丙烯酸叔丁酯
将3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧基甲氧基联苯-4-基)丙烯酸叔丁酯(153mg，0.313mmol)、WSC(92mg，0.470mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(55.2mg，0.470mmol)在无水DMF(3.30mol)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后加入盐酸羟胺(109mg，1.57mmol)和TEA(159mg，1.57mmol)。在室温下搅拌12小时后，蒸发溶剂并加入水(5mL)。过滤并通过色谱法(CH2Cl2/MeOH19:1)纯化，得到84mg标题化合物。收率53％。Rf 0.54(CH2Cl2:MeOH19:1).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.73(1H,s)；9.02(1H,s)；7.82-7.37(7H,m)；6.98(1H,d,J＝8.8Hz)；6.51(1H,d,J＝16.1Hz)；4.47(2H,s)；2.18-1.95(9H,m)；1.73(6H,s)；1.48(9H,m)。
步骤4：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲酰基甲氧基联苯-4-基)-丙烯酸
向3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲酰基甲氧基-联苯-4-基)丙烯酸叔丁酯(61mg，0.121mmol)在无水CH2Cl2(3.81mL)中的溶液加入TFA(1.21mL)并在0℃下在氮气下搅拌2小时。蒸发溶剂，加入甲苯(2×3mL)，通过共沸蒸馏除去溶剂。从CH2Cl2中结晶，得到46mg标题化合物，为白色固体，熔点265℃；收率85％；Rf 0.10(CH2Cl2:MeOH 18:2).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.34(1H,s)；10.77(1H,s)；9.05(1H,s)；7.81-7.31(7H,m)；7.06-6.90(1H,m)；6.52(1H,d,J＝16.5Hz)；4.45(2H,s)；2.22-1.99(9H,m)；1.72(6H,s)。
实施例9
3-{3'-金刚烷-1-基-4'[(四氢吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(9，BIO49)
步骤1：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-叔-丁氧基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸甲酯(GEM63)。将3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸甲酯(Cincinelli R.etal.J.Med.Chem.2003,46,909-912)(250mg,0.64mmol)，溴乙酸叔丁酯(252mg,1.29mmol),K2CO3(357mg,2.58mmol)在4.86ml DMF中的混合物在80℃加热1小时。过滤K2CO3，蒸发DMF并将残余物溶于水中。过滤沉淀的固体，用乙醚结晶，得到187mg(71％)白色固体产物，熔点182℃，Rf(己烷/EtOAc80:20)0.53.1H-NMR(300MHz,CHCl3-d):7.72(1H,d,J＝16.3Hz),7.61-7.53(4H,m),7.50(1H,d,J＝2.62Hz),7.38(1H,dd,J＝8.56,2.62Hz),6.77(1H,d,J＝8.56Hz),6.46(1H,d,J＝16.3Hz),4.57(2H,s),3.82(3H,s),2.25-2.06(9H,m),1.87-1.73(6H,m),1.51(9H,s)。
步骤2：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸甲酯(BIO47，GEM85)。向3-(3'-金刚烷-1-基-4'-叔丁氧基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸甲酯(158mg，0.314mmol)在2.94ml CH2Cl2中的冰冷溶液中滴加TFA(0.980ml)。将混合物在室温下放置3小时，然后蒸发，得到109mg(78％)白色固体产物，m.p.218℃,Rf(CH2Cl2/MeOH 18:2)0.40.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.79-7.62(5H,m),7.49(1H,dd,J＝8.80,2.10Hz),7.43(1H,d,J＝2.10Hz),6.93(1H,d,J＝8.80Hz),6.65(1H,d,J＝16.6Hz),4.71(2H,s),3.72(3H,s),2.20-1.97(9H,m),1.84-1.64(6H,m)。
步骤3：3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸甲酯(BIO48，GEM87)。在氮气氛下，向3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸甲酯(87mg，0.195mmol)在2ml无水DMF中的冰冷悬浮液中加入HBTU(74mg，0.195mmol)和DIPEA(75.6mg，0.585mmol)。2分钟后，加入24mg(0.195mmol)O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺，并将混合物在室温下放置过夜。蒸发DMF，将残余物溶于水，过滤白色固体。通过硅胶快速色谱法(石油醚/EtOAc 60:40)纯化，得到21mg(88％)白色固体产物，m.p.121℃，Rf(己烷/EtOAc 17:3)0.18.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.3,7.80-7.62(5H,m),7.50(1H,dd,J＝8.50,2.20Hz),7.43(1H,d,J＝2.20Hz),6.95(1H,d,J＝8.50Hz),6.64(1H,d,J＝16.2Hz),4.91-4.84(1H,m),4.51(2H,s),4.00-3.88(1H,m),3.72(3H,s),3.57-4.46(1H,m),2.16-1.99(9H,m),1.81-1.45(12H,m)。
步骤4：3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(9，BIO49)。向3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸甲酯(20mg，0.037mmol))在1.0ml的50％THF水溶液中的溶液加入8mg(0.185mmol)LiOH·H2O并在室温下放置过夜。蒸发THF后，将剩余的水相用KHSO4(1M)酸化。过滤沉淀的白色固体并干燥，得到14mg(69％)白色固体产物，m.p.dec 284℃,Rf(CH2Cl2/MeOH 19:1)0.30.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.3(1H,brs),11.4(1H,s),7.75-7.56(5H,m),7.49(1H,dd,J＝8.57,2.05Hz),7.42(1H,d,J＝2.05Hz),6.95(1H,d,J＝8.57Hz),6.52(1H,d,J＝15.8Hz),4.91-4.85(1H,m),4.51(2H,s),4.01-3.87(1H,m),3.57-3.46(1H,m),2.20-1.98(9H,m),1.82-1.44(12H,m)。
实施例10
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸(10)
步骤1：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸(10，GEM66))
向3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧甲氧基-联苯-4-基)丙烯酸叔丁酯(实施例8，步骤2)114mg(0.233mmol)在无水二氯甲烷(向7.34mL)中的溶液中加入TFA(2.33mL)并在0℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到79mg(79％)产物，为白色固体，m.p.>290℃,Rf(CH2Cl2/MeOH 18:2)0.21.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.6(1H,brs)；7.76-7.63(4H,m)；7.60(1H,d,J＝15.9Hz)；7.48(1H,dd,J＝8.50,2.12Hz)；7.43(1H,d,J＝2.12Hz)；6.93(1H,d,J＝8.50Hz)；6.52(1H,d,J＝15.9Hz)；4.71(2H,s)；2.20-2.00(9H,m)；1.83-1.66(6H,m)。
实施例11
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-乙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(11，GEM57)
步骤1：3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸甲酯(GEM37)。向3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸甲酯(615mg，1.58mmol)的丙烯酸叔丁酯(22mL)溶液中在室温和氮气下加入Na(18mg，0.79mmol)。将混合物在110℃下加热8小时。冷却至室温后，将所得混合物用NaCl饱和溶液猝灭，并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯85:15)纯化，得到365mg(45％)产物，为白色固体，m.p.166℃,Rf(己烷/AcOEt 85:15)0.26.1H-NMR(600MHz,CHCl3-d):7.76(1H,d,J＝16.0Hz),7.69-7.55(m,4H),7.50(1H,d,J＝2.23Hz),7.47(1H,dd,J＝8.45,2.23Hz),6.95(1H,d,J＝8.45Hz),6.48(1H,d,J＝16.0Hz),4.31(2H,t,J＝5.72Hz),3.81(3H,s),2.80(2H,t,J＝5.72Hz),2.18-2.07(9H,m),1.84-1.78(6H,m),1.50(9H,s),1.48-1.43(2H,m)。
步骤2：3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-羧基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸甲酯(GEM40)。在氮气下，向3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-叔丁氧基羰基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸甲酯(365mg，0.706mmol)在12.2ml CH2Cl2中的冰冷溶液中滴加TFA(6.12ml)。将混合物在0℃放置3小时，然后蒸发溶剂，得到293mg固体，将其通过硅胶快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH15：5)纯化，得到166mg(51％)产物，为白色固体m.p.230℃,Rf(CH2Cl2/MeOH 195:5)0.45.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.4(1H,br s),7.78-7.62(5H,m),7.50(1H,dd,J＝8.45,2.30Hz),7.41(1H,d,J＝2.30Hz),7.04(1H,d,J＝8.45Hz),6.64(1H,d,J＝16.0Hz),4.21(2H,t,J＝5.73Hz),3.71(3H,s),2.75(2H,t,J＝5.73Hz),2.18-1.96(9H,m),1.82-1.69(6H,m)。
步骤3：3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-乙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸甲酯(GEM42)。
在氮气下，向3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-羧基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸甲酯(146mg，0.317mmol)在3.22ml无水DMF中的冰冷悬浮液中加入HBTU(120mg，0.317mmol)和DIPEA(123mg，0.951mmol)。2分钟后，加入39mg(0.317mmol)的O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺，并将混合物在室温下放置过夜。蒸发DMF，将残余物溶于5ml水中并在室温下搅拌15分钟。然后过滤白色固体，用硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc 40:60)纯化，得到165mg(93％)白色固体产物，m.p.169℃，Rf(己烷/EtOAc 40:60)0.34.1H-NMR(300MHz,aceton-d6):10.28(1H,brs),7.77-7.67(5H,m),7.54-7.50(2H,m),7.10(1H,d,J＝8.73Hz),6.57(1H,d,J＝16.0Hz),4.96-4.90(1H,m),4.45-4.30(2H,m),4.02-3.92(1H,m),3.78(3H,s),3.57-3.46(1H,m),2.72(2H,t,J＝5.90Hz),2.21-2.15(9H,m),1.91-1.69(8H,m),1.65-1.50(4H,m)。
步骤4：3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-乙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(11，GEM57)。向3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-乙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸甲酯(132mg，0.236mmol)在7.34ml的50％THF水溶液中的溶液中加入49.5mg(1.18mmol)的LiOH·H2O并在室温下放置过夜。蒸发THF后，将剩余的水相用1M HCl(1.2ml)酸化。过滤沉淀的白色固体并干燥，得到100mg(78％)产物，m.p.150℃,Rf(CH2Cl2/MeOH 19:1)0.19.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.35(1H,br s),11.14(1H,s),7.74-7.62(4H,m),7.60(1H,d,J＝16.1Hz),7.49(1H,dd,J＝8.51,2.30Hz),7.41(1H,d,J＝2.30Hz),7.05(1H,d,J＝8.51Hz),6.52(1H,d,J＝16.1Hz),4.80-4.76(1H,m),4.30-4.14(1H,m),3.96-3.85(1H,m),2.56(2H,t,J＝5.55Hz),2.10-1.96(9H,m),1.81-1.58(10H,m),1.54-1.43(2H,m)。
实施例12
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-羟基氨基甲酰基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(12，GEM60)
步骤1：3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-羟基氨基甲酰基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(12，GEM60)。在0℃，在氮气下，向3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-乙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(实施例11，步骤4)(85mg，0.156mmol)在二恶烷(1ml)中的溶液中加入3.54ml的4M HCl的二恶烷溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。蒸发溶剂后，残余物通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH/H2O 18.5：1.5：0.2)纯化，得到43mg(60％)白色固体产物，m.p.242℃,Rf(CH2Cl2/MeOH/H2O 18.5:1.5:0.2)0.35.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.38(1H,br s),10.58(1H,s),8.78(1H,br s),7.74-7.62(4H,m),7.59(1H,d,J＝16.1Hz),7.49(1H,dd,J＝8.50,2.05Hz),7.41(1H,d,J＝2.05Hz),7.05(1H,d,J＝8.50Hz),6.51(1H,d,J＝16.1Hz),4.21(2H,t,J＝5.87Hz),由于与溶剂信号重叠而丢失一个信号,2.13-1.95(9H,m),1.83-1.62(6H,m)。
实施例13
6-{3-金刚烷-1-基-4-[(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-萘-2-羧酸(13，GEM59)
步骤1：(2-金刚烷-1-基-4-溴苯氧基)-乙酸甲酯(GEM 48)。将2-金刚烷-1-基-4-溴苯酚(500mg，1.63mmol)和溴乙酸乙酯(561mg，3.62mmol)在12.3ml DMF中的溶液加入K2CO3(901mg，6.52mmol)并在80℃下加热1小时。蒸发DMF，将残余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水，盐水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯95：5)纯化残余物，得到400mg(62％)所需化合物，为黄色固体，m.p.98℃，Rf(己烷/乙酸乙酯95：5)0.39。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.33(1H,d,J＝2.54Hz),7.24(1H,dd,J＝8.65,2.54Hz),6.58(1H,d,J＝8.65Hz),4.59(2H,s),4.28(2H,q,J＝7.15Hz),2.15-2.04(9H,m),1.84-1.71(6H,m),1.30(3H,t,J＝7.15Hz)
步骤2：(2-金刚烷-1-基-4-溴苯氧基)-乙酸(GEM50)。向(2-金刚烷-1-基-4-溴苯氧基)-乙酸甲酯(223mg，0.567mmol)在17.6ml的50％THF水溶液中的溶液中加入LiOH.H2O(119mg，2.84mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发THF后，加入2M HCl(3ml)，过滤沉淀的白色固体并干燥，得到195mg(94％)所需化合物，m.p.208℃，Rf(己烷/乙酸乙酯50:50)0.20.1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:7.30(1H,dd,J＝8.82,2.58Hz),7.18(1H,d,J＝2.58Hz),6.81(1H,d,J＝8.82Hz),4.64(2H,s),2.09-1.95(9H,m),1.79-1.63(6H,m)。
步骤3：2-(2-金刚烷-1-基-4-溴苯氧基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙酰胺(GEM51)。在氮气下，向(2-金刚烷-1-基-4-溴苯氧基)-乙酸(175mg，0.479mmol)在4.87ml无水DMF中的冰冷悬浮液中加入HBTU(182mg，0.479mmol)和DIPEA(186mg，1.44mmol)。2分钟后，加入58.4mg(0.0.479mmol)O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺，并将混合物在室温下放置过夜。蒸发DMF，将残余物溶于5ml水中并在室温下搅拌15分钟。然后过滤白色固体，用硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc70:30)纯化，得到176mg(79％)白色固体产物，m.p.134℃，Rf(己烷/乙酸乙酯70:30)0.37.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.03(1H,s),7.35(1H,d,J＝2.52Hz),7.29(1H,dd,J＝8.72,2.52Hz),6.70(1H,d,J＝8.72Hz),5.05-4.99(1H,m),4.60(2H,s),3.98-3.87(1H,m),3.66-3.57(1H,m),2.15-2.01(9H,m),1.94-1.70(12H,m)。
步骤4：6-{3-金刚烷-1-基-4-[(四氢吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]苯基}-萘-2-甲酸甲酯(GEM58，GEM54)。在氮气下，向脱气的3.5：1的二甲氧基乙烷和水(2ml)的混合物中加入2-(2-金刚烷-1-基-4-溴苯氧基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙酰胺(104mg，0.224mmol)、(6-(甲氧基羰基)萘-2-硼酸频哪醇酯(91mg，0.291mmol)，PdCl2(dppf)CH2Cl2(8.20mg，0.0112mmol)和碳酸氢钠(56.5mg，0.672mmol)。将混合物在100℃加热1小时，加入水，混合物用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯60:40)，得到112mg(88％)所需化合物，为白色固体，m.p.183℃,Rf(己烷/乙酸乙酯60:40)0.19.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.42(1H,s),8.62(1H,d,J＝1.79Hz),8.23(1H,d,J＝1.49Hz),8.17(1H,d,J＝8.73Hz),8.09(1H,d,J＝8.73Hz),7.97(1H,dd,J＝8.73,1.49Hz),7.90(1H,dd,J＝8.73,1.79Hz),7.63(1H,dd,J＝8.57,2.20Hz),7.58(1H,d,J＝2.20Hz),7.01(1H,d,J＝8.57Hz),4.91-4.87(1H,m),4.53(2H,s),4.01-3.92(1H,m),3.90(3H,s),3.56-3.47(1H,m),2.21-2.00(9H,m),1.82-1.46(12H,m)。
步骤5：6-{3-金刚烷-1-基-4-[(四氢吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-萘-2-羧酸(13，GEM59)。将130mg(0.228mmol)6-{3-金刚烷-1-基-4-[(四氢吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]苯基}-萘-2-甲酸甲酯在9.12ml的1M的NaOH的甲醇溶液中的悬浮液回流1小时。蒸发溶剂并将水加入到残余物中，然后缓慢加入3M HCl。将形成的固体过滤并干燥，得到100mg(79％)所需化合物，为白色固体，m.p.279℃，Rf(己烷/乙酸乙酯70:30)0.24.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.45(1H,br s),8.35(1H,d,J＝1.56Hz),8.05(1H,d,J＝1.83Hz),8.01(1H,dd,J＝8.71,1.83Hz),7.95(1H,d,J＝8.71Hz),7.82(1H,d,J＝8.71Hz),7.71(1H,dd,J＝8.71,1.83Hz),7.58-7.50(2H,m),7.01(1H,d,J＝8.45Hz),4.92-4.85(1H,m),4.50(2H,s),4.02-3.89(1H,m),3.56-3.44(1H,m),2.21-2.00(9H,m),1.82-1.44(12H,m)。
实施例14
6-(3-金刚烷-1-基-4-羟基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-萘-2-羧酸(14，GEM61)
步骤1：6-(3-金刚烷-1-基-4-羟基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-萘-2-羧酸(14，GEM61)。向6-{3-金刚烷-1-基-4-[(四氢吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-萘-2-羧酸(实施例13，步骤5)(75mg，0.135mmol)在4.25ml CH2Cl2中的冰冷溶液滴加TFA(1.35ml)。将混合物在0℃，氮气下放置3小时，然后蒸发。残余物经硅胶快速色谱法(CH2Cl2/MeOH/H2O 18.5:1.5:0.2)纯化，得到32mg(50％)白色固体产物，m.p.>280℃,Rf(CH2Cl2/MeOH/H2O18.5:1.5:0.2)0.20.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.03(1H,br s),10.79(1H,s),9.07(1H,s),8.58(1H,d,J＝1.72Hz),8.21(1H,d,J＝1.72Hz),8.14(1H,d,J＝8.50Hz),8.06(1H,d,J＝8.70Hz),7.96(1H,dd,J＝8.50,1.72Hz),7.88(1H,dd,J＝8.70,1.72Hz),7.63(1H,dd,J＝8.47,2.25Hz),7.57(1H,d,J＝2.25Hz),7.03(1H,d,J＝8.47Hz),4.49(2H,s),2.20-2.00(9H,m),1.84-1.67(6H,m)
实施例15
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(羟基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(15)
步骤1：3-[4'-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3'-金刚烷-1-基-联苯-4-基]-丙烯酸甲酯(BIO3)。将3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸甲酯(实施例9，步骤1)(100mg，0.26mmol)、乙酸4-溴丁酯(67.4mg，0.34mmol)、K2CO3(102mg，0.74mmol)在4.50mlDMF中的混合物在80℃下加热2小时。过滤K2CO3，蒸发DMF并将残余物溶于水中。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、水和盐水洗涤。干燥有机相，蒸发溶剂。通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯80:20)纯化，得到98mg(75％)白色固体产物，m.p.157℃，Rf(石油醚/EtOAc 80:20)0.50.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.76-7.60(4H,m)；7.56(1H,d,J＝16.5Hz)；7.48(1H,dd,J＝8.50,2.14Hz)；7.43(1H,d,J＝2.14Hz)；6.95(1H,d,J＝8.50Hz)；6.51(1H,d,J＝16.5Hz)；4.84(2H,s)；3.73(3H,s)；由于与信号溶剂重叠，4H缺失；2.20-1.98(9H,m)；1.84-1.65(6H,m)；1.47(7H,s)。
步骤2：3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(羟基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(15，BIO5)。将上述酯(30mg，0.06mmol)悬浮在3mL的0.7N NaOH的甲醇溶液中，并将混合物回流10小时。蒸发甲醇后，将残余物用水处理，用1M HCl酸化，过滤沉淀物。从异丙醚中结晶，得到10mg(37％)纯产物，为白色固体，m.p.208℃,Rf(石油醚/EtOAc 50:50)0.15.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.74-7.61(4H,m)；7.59(1H,d,J＝16.5Hz)；7.49(1H,dd,J＝8.80,2.11Hz)；7.41(1H,d,J＝2.11Hz)；7.03(1H,d,J＝8.80Hz)；6.51(1H,d,J＝16.5Hz)；4.49(1H,brs)；4.02(2H,t,J＝6.38Hz)；3.48(2H,t,J＝6.38Hz)；2.16-2.20(9H,m)；1.90-1.78(2H,m)；1.77-1.59(8H,m)。
实施例16
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(16， GEM95)
步骤1：3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-溴-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁酯
向3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基联苯-4-基)丙烯酸叔丁酯(470mg，1.09mmol)和1,2-二溴乙烷(410mg，2.18mmol)在2.20ml无水丙酮中的溶液中加入K2CO3(301mg，2.18mmol)并在回流下加热15小时。过滤K2CO3并蒸发溶剂。将残余物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯90:10)纯化残余物，得到104mg(18％)所需化合物，为白色固体，m.p.177℃，Rf(己烷/乙酸乙酯90:10)0.16.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.76-7.60(4H,m)；7.55(1H,d,J＝16.1Hz)；7.50(1H,dd,J＝8.50,2.14Hz)；7.44(1H,d,J＝2.14Hz)；7.02(1H,d,J＝8.50Hz)；6.51(1H,d,J＝16.1Hz)；4.42-4.35(2H,m)；3.93-3.86(2H,m)；2.21-2.00(9H,m)；1.84-1.67(6H,m)；1.47(9H,s)。
步骤2：3-(3'-金刚烷-1-基)-4'-(2-((叔丁氧基羰基)((-叔丁氧基羰基)氧基)氨基)乙氧基)-[1,1']-联苯]-4-基)-丙烯酸叔丁酯。向氢化钠(在矿物油中，60％，10mg，0.250mmol)在0.5mL DMF中的悬浮液中加入N,O-二叔丁氧羰基-羟胺(55.6mg，0.230mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-溴-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸叔丁基酯(103mg，0.192mmol)在2mL DMF中的溶液。在室温下搅拌过夜后，蒸发DMF，将残余物倒入饱和NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸发。通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯90:10)纯化，得到109mg(81％)所需化合物，为白色固体；m.p.165℃,Rf(己烷/乙酸乙酯90:10)0.26.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.61(1H,d,J＝16.1Hz)；7.57.7.50(4H,m)；7.47(1H,d,J＝2.21Hz)；7.39(1H,dd,J＝8.46,2.21Hz)；6.93(1H,d,J＝8.46Hz)；6.38(1H,d,J＝16.1Hz)；4.27-4.17(2H,m)；4.16-4.01(2H,m)；2.22-2.02(9H,m),1.86-1.70(6H,m),1.54(9H,s)；1.52(9H,s)；1.49(9H,s)。
步骤3：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(16，GEM95)。向上述酯(84mg，0.122mmol)在1.14ml CH2Cl2中的冰冷溶液中滴加TFA(0.381ml)。将混合物在0℃，氮气下放置2小时，然后蒸发。用乙醚结晶，得到56mg(84％)白色固体产物，m.p.224℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.4(2H,brs)；8.84(1H,brs)；7.76-7.62(4H,m)；7.60(1H,d,J＝16.2Hz)；7.52(1H,dd,J＝8.60,2.01Hz)；7.43(1H,d,J＝2.01Hz)；7.07(1H,d,J＝8.60Hz)；6.52(1H,d,J＝16.2Hz)；4.21(2H,t,J＝5.61Hz)；3.42-3.31(2H,m)；2.18-1.99(9H,m)；1.79-1.67(6H,m)。
实施例17
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-肼基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(17， GEM93)
步骤1：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-肼基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸甲酯(GEM92)。将3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧基甲氧基联苯-4-基)丙烯酸甲酯(实施例9，步骤2)(257mg，0.576mmol)、WSC(169mg，0.864mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(102mg，0.864mmol)在无水DMF(5.58mol)中的溶液在室温下搅拌3小时，在此期间形成白色不溶性固体。将该悬浮液在氮气下在0℃下转移到含有NH2NH2.H2O(59mg，1.15mmol)、环己烯(15μL)和CH3CN(3mL)的烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂并将白色残余物用水洗涤。通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH 196:4)纯化，得到223mg(84％)产物，为白色固体，m.p.195℃,Rf(CH2Cl2/MeOH 196:40.21.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.17(1H,s)；7.79-7.61(5H,m)；7.50(1H,dd,J＝8.49,2.06Hz)；7.43(1H,d,J＝2.06Hz),6.96(1H,d,J＝8.49Hz)；6.64(1H,d,J＝16.2Hz)；4.52(2H,s)；4.36(2H,d,J＝3.62Hz)；3.71(3H,s)；2.20-1.96(9H,m)；1.82-1.63(6H,m)。
步骤2：3-(3'-金刚烷-1-基-4'-肼基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(17，GEM93)。向上述甲酯(GEM92)(106mg，0.211mmol)在6.65ml CH2Cl2的冰冷溶液中滴加TFA(2.11ml)。将混合物在0℃和氮气下放置2小时。蒸发溶剂，得到116mg(98％)白色固体产物，m.p.>290℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.76-7.63(4H,m)；7.60(1H,d,J＝16.1Hz)；7.51(1H,dd,J＝8.43,1.34Hz)；7.44(1H,d,J＝1.34Hz)；6.96(1H,d,J＝8.43Hz),6.53(1H,d,J＝16.1Hz)；4.72(2H,s)；2.21-1.97(9H,m)；1.83-1.63(6H,m)。
实施例18
3-(4'-羟基氨基甲酰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸(18)(GEM103)
步骤1：3-(4'-乙氧基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯(GEM96)。向3-(4'-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯(Giannini,G.et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry(2012),20(7),2405-2415)(500mg,1.69mmol)和溴乙酸乙酯(582mg，3.38mmol)在10ml DMF中的溶液中加入K2CO3(934mg，6.76mmol)，并在80℃下加热2小时。蒸发DMF，将残余物倒入水中。搅拌15分钟后，将形成的白色固体过滤并干燥。用乙醚结晶，得到475mg(74％)所需化合物，为白色固体，m.p.137℃,Rf(己烷/乙酸乙酯90:10)0.19.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.63(1H,d,J＝16.3Hz)；7.60-7.53(6H,m)；7.01(2H,d,J＝8.63Hz)；6.41(1H,d,J＝16.3Hz)；4.68(2H,s)；4.31(2H,q,J＝7.29Hz)；1.57(9H,s)；1.33(3H,t,J＝7.29Hz)。
步骤2：3-(4'-羧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁酯(GEM99)。向上述酯(440mg，1.15mmol)在35.6ml的50％THF水溶液中的溶液中加入LiOH.H2O(241mg，5.75mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发THF后，加入1M KHSO4(45ml)，过滤沉淀的白色固体。用乙醚结晶，得到357mg(88％)所需化合物，为白色固体，m.p.>290℃,Rf(CH2Cl2/MeOH 18:2)0.15.1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:12.9(1H,brs)；7.79-7.63(6H,m)；7.58(1H,d,J＝16.3Hz)；7.01(2H,d,J＝8.78Hz)；6.54(1H,d,J＝16.3Hz)；4.73(2H,s)；1.50(9H,s)。
步骤3：3-{4'-[四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基]-甲氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯(GEM100)。在氮气下，向上述酯(200mg，0.564mmol)在5.73ml无水DMF中的冰冷悬浮液中加入HBTU(214mg，0.564mmol)和DIPEA(218mg，1.69mmol)。2分钟后，加入69mg(0.564mmol)O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺，并将混合物在室温下放置过夜。蒸发DMF，将残余物溶于5ml水中并在室温下搅拌15分钟。然后过滤白色固体，经硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc 55:45)纯化，得到161mg(52％)白色固体产物，m.p.148℃,Rf(己烷/乙酸乙酯70:30)0.24.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.12(1H,s)；7.61(1H,d,J＝16.3Hz)；7.57-7.53(6H,m)；7.00(2H,d,J＝8.41Hz)；6.39(1H,d,J＝16.3Hz)；5.05-5.00(1H,m)；4.63(2H,s)；4.06-3.95(1H,m)；3.70-3.61(1H,m)；1.92-1.78(3H,m)；1.66-1.56(3H,m)；1.54(9H,s)。
步骤4：3-(4'-羟基氨基甲酰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸(18，GEM103)
向3-{4'-[四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基]-甲氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸叔丁酯(127mg，0.280mmol)在2.62ml CH2Cl2中的冰冷溶液中滴加TFA(0.874ml)。将混合物在0℃和氮气下放置2小时，在此时间期间形成粉红色固体。过滤固体，用冷CH2Cl2洗涤并干燥，得到85mg(97％)白色固体产物，m.p.239℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.3(1H,br s)；10.8(1H,s)；8.95(1H,br s)；7.79-7.66(6H,m)；7.62(1H,d,J＝16.3Hz)；7.06(2H,d,J＝8.88Hz)；6.55(1H,d,J＝16.3Hz)；4.52(2H,s)。
实施例19-23
评估生物活性
细胞系
人NCI-H460NSCLC、H460-R9A(阿达罗汀(Adarotene)抗性NCI-H460)NSCLC、A2780和A2780-Dx(多药耐药)卵巢癌、MDA-MB436乳腺癌、MM288、MM317、MM404、MM473和MM481上皮样间皮瘤、MM487和MM491双相间皮瘤、MM432和MM472肉瘤样间皮瘤、MM487Luc(表达荧光素酶)双相间皮瘤、U87MG-Luc胶质瘤、U937组织细胞淋巴瘤、RAJI、DG-75和RAMOS Burkitt淋巴瘤、JECO-1、MAVER-2、MINO、REC-1和Z-138套细胞淋巴瘤、KM-H2和L-428霍奇金淋巴瘤、OCI-LY3和U-2932弥漫性大B细胞淋巴瘤，NB4早幼粒细胞白血病(APL)。
细胞培养
在补充有10％FBS、2mML-谷氨酰胺和硫酸庆大霉素的RPMI-1640培养基中培养NCI-H460、H460-R9A、A2780、A2780-Dx、NB4、U937、RAJI、REC-1、DG-75、U-2932、KM-H2、L-428细胞。在补充有10％FBS、2mML-谷氨酰胺和硫酸庆大霉素的DMEM培养基中培养MDA-MB436细胞。在补充有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺和硫酸庆大霉素的Ham's F-10营养混合物中培养MM288、MM317、MM404、MM473、MM481、MM487、MM491、MM432、MM472细胞，在补充有10％FBS、2mML-谷氨酰胺和G418抗生素的Ham's F-10营养混合物中培养MM487Luc细胞。在补充有10％FBS，2mM L-谷氨酰胺和硫酸庆大霉素的EMEM培养基中培养U87MG-Luc细胞。在补充有20％FBS、2mM L-谷氨酰胺和硫酸庆大霉素的RPMI-1640培养基中培养RAMOS、OCI-LY3、JECO-1、MAVER-2、MINO细胞。在补充有10％FBS，L-谷氨酰胺和硫酸庆大霉素的IMDM培养基中培养Z-138细胞。
将细胞保持在37℃的具有饱和湿度和95％空气以及5％CO2的气氛的培养箱中，并且每2-3天进行传代培养。
实验设计
对来自固体和血液癌症的各种人细胞系评估了许多新的非典型类视色素(AR)的抗增殖活性。
为此，将对数生长期的细胞接种于96孔塑料板中，在培养基中培养过夜，并用标量浓度的化合物处理24小时，然后在无药物培养基中恢复48小时，或72小时。最后通过SRB(硫酸盐还原细菌)或MTT试验测定细胞存活率，并通过ALLFIT程序计算IC50值(抑制50％细胞生长的药物浓度)。
结果
以下表1-7报告了所选化合物的抗增殖活性的实例。
实施例19
将肿瘤细胞暴露于新的非典型类视色素(AR)24小时，并且在用SRB测定法在无药物培养基中恢复48小时后评估抗增殖活性。结果记录在下表1中。
表1.暴露于新的非典型类视色素的人NCI-H460NSCLC
Figure BDA0002005987650000471
实施例20
用各种非典型类视色素长期处理肿瘤细胞，并用SRB测定法评估72小时的抗增殖活性。结果记录在下表2中。
表2.人NCI-H460NSCLC长期暴露于新的非典型类视色素
Figure BDA0002005987650000472
实施例21
将肿瘤细胞暴露于新的非典型类视色素(AR)24小时，并且在用SRB测定法在无药物培养基中恢复48小时后评估抗增殖活性。RI＝抗性指数(抗性细胞和敏感细胞的IC50值之间的比率)。结果记录在下表3中。
表3.人阿达罗汀(Adarotene)抗性NCI-H460(R9A)NSCLC、MM487-Luc间皮瘤，亲本A2780和A2780-Dx多药抗性卵巢癌细胞系，暴露于新的非典型类视色素的U87MG胶质母细胞瘤细胞。
IC50±SD(μM)
Figure BDA0002005987650000481
如ZucoV.等人在Neoplasia,2005Jul；7(7):667-77,H460-R9A中所述，H460-R9A对阿达罗汀的抗性约为亲代H460的70倍。令人惊讶的是，与阿达罗汀相比，新的类视色素衍生物对该细胞系的细胞毒活性显示出显著增加。过量表达P-糖蛋白(PGP)的卵巢癌A2780及其克隆衍生物A2780DX(多柔比星抗性)用于评估这些新分子在肠道水平被吸收的可能性。事实上，众所周知，PGP的过表达大大降低了口服给药后吸收几种化学治疗剂(即紫杉醇、多柔比星等)的可能性。由于测试化合物在A2780和A2780DX中的IC50具有相似的值，我们得出结论，它们不是PGP底物，并且它们可以通过口服途径施用给患者。此外，化合物2和8对胶质母细胞瘤肿瘤细胞(U87MG)的抗肿瘤活性表明在颅内肿瘤(包括神经胶质瘤)中使用这类化合物。
实施例22
将肿瘤细胞暴露于新的非典型类视色素(AR)24小时，并且在MTT测定法中在无药物培养基中恢复48小时后评估抗增殖活性。结果记录在下表4中。
表4.暴露于新的非典型类视色素的人血液癌细胞系。
Figure BDA0002005987650000491
实施例23
化合物2(RC1375)和8(MIR002)对异种移植小鼠模型的抗肿瘤活性的评价
材料和方法
动物
CD-1裸鼠和NOG小鼠，4-5周龄的雌性，在无特定病原体的条件下饲养在单独通风的笼子中。道德批准来自意大利卫生部(Italian Ministry of Health)，所有实验均符合欧洲实验动物护理和使用指南。
细胞培养和肿瘤植入
将细胞在适当的培养基中培养，并在37℃的具有饱和湿度和95％空气和5％CO2的气氛的恒温箱中扩增，每2-3天进行传代培养。在小鼠进行注射之前，细胞用
Figure BDA0002005987650000492
支原体检测试剂盒(Lonza)检查以排除支原体污染，通过台盼蓝染料排除计数，评估细胞活力(>95％)。
将H-460-R9A肺癌细胞以25×106/ml的浓度悬浮。将5×106个肿瘤细胞悬浮于0.2ml的M199中，然后于每只动物的右侧皮下接种。
原位间皮瘤模型
将(MM473-Luc)以1×106细胞/40μl M199培养基的浓度重悬，然后在输注1μl/min(使用Hamilton注射器)的情况下进行腹腔内原位注射。
原位胶质瘤小鼠模型。颅内注射1×106脑内胶质母细胞瘤生物发光细胞(U-87MG)，通过IVIS成像系统评估肿瘤生长。
试剂和体内处理
将不同浓度的化合物2(RC1375)稀释于10％1：1的无水乙醇克列莫佛(Ethanol-Cremophor)盐水溶液中。化合物和载体以5ml/kg的量IP给药。将MIR002在10％DMSO，5％乙醇，20％
Figure BDA0002005987650000501
EL和65％Na2CO3中溶解至浓度为3.3mg/mL，10mM，pH11，并通过强饲法给药；将顺铂在无菌盐水溶液中溶解至浓度为0.8mg/mL并静脉内给药。
测量和体内成像
接种后4天，使用Mitutoyo卡尺测量H460-R9A的肿瘤块的长度和宽度，基于肿瘤体积(TV)对小鼠进行分选并开始处理。如下计算肿瘤体积：TV(mm3)＝(长度(mm)×宽度(mm)2)/2。肿瘤生长随后每两周测量一次。如下计算每组的肿瘤生长抑制(TGI)：TGI(％)＝100-(平均TV处理/平均TV对照×100)。小鼠每周称重两次。表达荧光素酶的肿瘤的体内肿瘤植入之后，在腹膜内施用15mg/kg D-萤光素后30分钟使用IVIS Spectrum(Perkin Elmer)进行双周辐射(BLI)测量。细胞接种后12天，基于BLI对动物进行分选并开始处理。肿瘤生长后，进一步进行每周BLI测量。TGI计算与H460试验一样。
统计分析
通过使用U-测试(GraphPad Prism 6)进行统计学分析。通过使用Rout测试(Q＝10％，GraphPad Prism 6)除去异常值。
结果
通过胶质瘤异种移植鼠模型评估化合物2(RC1375)的活性。颅内注射脑内胶质母细胞瘤生物发光细胞(U-87MG)，并通过IVIS成像系统评估肿瘤生长。注射一周后，对小鼠腹膜内施用2(RC1375)(100mg/kg)(qd×5×4w)。如图1所示，用化合物2(RC1375)处理确定肿瘤显著减少，TGI为72％。
所有结果记录在下表5中。
表5、BW＝体重，TGI＝肿瘤生长抑制，BLI＝生物发光成像的单位。
Figure BDA0002005987650000511
在间皮瘤肿瘤模型MM473和NSCLCH460中评估化合物MIR002(8)的抗肿瘤活性。在两种模型中，使用表6和7中记录的方案和剂量口服施用化合物。在两种模型中，MIR002显著降低了作为TGI评估的肿瘤生长。
有趣的是，MIR002与顺铂在抗性H460-R9A细胞系中的组合相对于单独施用的药物显著降低了肿瘤生长。
表6.MIR002(8)显著降低了在裸鼠上异种移植的人类胸膜上皮样间皮瘤MM473的肿瘤生长
Figure BDA0002005987650000512
表7.化合物8(MIR002)对H460-R9A类视色素抗性细胞发挥强烈的体内抗肿瘤活性，其与顺铂的活性相当并且协同，而不影响体重。相反，阿达罗汀(ST1926)虽然以其药理活性剂量给药，但结果是没有活性。
Figure BDA0002005987650000521
总之，体外和体内实验的结果表明，这类新的合成类视色素，包括化合物2(RC1375)和化合物8(MIR002)，具有非常大范围的抗肿瘤组织型的抗肿瘤活性，表明它们的用于治疗不同人类癌症的治疗用途。
此外，单独或与顺铂组合施用这些化合物对小鼠体重没有显示任何负面影响，因此表明高耐受性。

Claims (7)

1.一种化合物，其选自：
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(3-羟基氨基甲酰基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(1)(RC1315)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羟基氨基甲酰基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(2)(RC1375)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(7-羟基氨基甲酰基-庚氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(3)(RC1268)，
2-(2-{4-[3-金刚烷-1-基-4'-(2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基氧基]-丁酰基氨基}-乙基二硫烷基)-乙基-铵；三氟乙酸盐(4)(RC 1363)，
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(5)(RC 1338)，
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[3-(2-{2-[3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基亚氨基-丙酰基氨基]-乙基二硫烷基}-乙基氨基甲酰基)-丙酰氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(6)(AB 514)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(4-羧基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(7)(RC 1401)，
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲酰基甲氧基联苯-4-基)-丙烯酸(MIR002)(8)，
3-{3'-金刚烷-1-基-4'[(四氢吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(9)(BIO 49)，
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸(10)(GEM 66)，
3-{3'-金刚烷-1-基-4'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-乙氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸(11)(GEM 57)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(2-羟基氨基甲酰基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(12)(GEM60)，
6-{3-金刚烷-1-基-4-[(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-萘-2-羧酸(13)(GEM 59)，
6-(3-金刚烷-1-基-4-羟基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-萘-2-羧酸(14)(GEM 61)，
3-[3'-金刚烷-1-基-4'-(羟基-丁氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸(15)(BIO4)，
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-羟基氨基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(16)(GEM95)，
3-(3'-金刚烷-1-基-4'-肼基羰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(17)(GEM93)。
2.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗选自关节炎病理学、肿瘤、转移、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和慢性炎性疾病中的疾病的药剂中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述肿瘤选自肉瘤、癌瘤、类癌瘤、间皮瘤、淋巴瘤、神经内分泌肿瘤和胶质瘤。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述肿瘤选自骨肿瘤、淋巴样白血病、骨髓性白血病、单核细胞白血病、巨核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、霍奇金病、肺肿瘤、肝癌和颅内肿瘤。
5.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其还包含一种或多种化学治疗剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述其他化学治疗剂是基于铂的化学治疗剂。
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