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CN110088119A - 具有抗癌活性的肽，以及包含其作为活性成分的用于预防和治疗癌症的药物组合物、保健功能性食品组合物和功能性化妆品组合物 - Google Patents

具有抗癌活性的肽，以及包含其作为活性成分的用于预防和治疗癌症的药物组合物、保健功能性食品组合物和功能性化妆品组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有抗癌活性的肽，以及包含其作为活性成分的用于预防和治疗癌症的药物组合物、保健功能性食品组合物和功能性化妆品组合物，并且更具体地，涉及如SEQ ID NO：1所示、结合有转录因子CP2c并具有预防和治疗癌症的活性的肽，以及涉及包含所述肽作为活性成分的用于预防和治疗癌症的药物组合物、保健功能性食品组合物和功能性化妆品组合物。<SEQ ID NO:1>Tyr‑Pro‑Gln‑Arg。

Description

具有抗癌活性的肽，以及包含其作为活性成分的用于预防和 治疗癌症的药物组合物、保健功能性食品组合物和功能性化 妆品组合物
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的肽，以及包含其作为活性成分的用于预防和治疗癌症的药物组合物、保健功能性食品组合物和功能性化妆品组合物。
背景技术
迄今已开发并使用了多种药物，包括天然产品、蛋白质或肽抗癌药物和化学合成抗癌药物。然而，这些药物中的大多数会引起影响体内正常细胞的严重副作用，并且根据癌症的类型可能不起作用。在一般情况下，药物也可能根据患有相同类型的癌症的患者而不起作用。在这种情况下，已经进行了许多世界范围的研究以开发能够选择性地仅去除癌细胞而不影响体内正常细胞并进一步去除所有类型的癌细胞的抗癌药物，作为用于解决这些问题的新型抗癌药物。
转录因子CP2c(也称为术语CP2、Tfcp2、LSF、LBP1、UBP1等)在多种哺乳动物中广泛表达，并且随着细胞从静止阶段(GO)到DNA复制阶段(S)的过渡(该过程对于使细胞通过G1/S过渡阶段至关重要)，CP2c的活性被精细地调节。CP2c活性的调节主要通过翻译后修饰实现，并且持续维持低水平的CP2c活性。然而，因为CP2c在肿瘤细胞中过表达，它在癌发生中起关键作用。
在这方面，波士顿大学(美国)的一个研究小组报告了因子喹啉酮抑制剂1(FQI1)作为用于抑制肝癌细胞系中CP2c细胞活性的化合物，使用化学文库筛选方法鉴定了FQI1及其衍生物，并发现FQI1及其衍生物仅成功抑制癌细胞而不对细胞和小鼠异种移植模型中的正常细胞产生任何影响(Grant等人，Antiproliferative small-molecule inhibitors oftranscription factor LSF reveal oncogene addiction to LSF in hepatocellularcarcinoma，Proc.Natl.Acad.Sci.2012；109(12)：4503-4508)。
此外，本发明人还报告了识别CP2c的特定区域的四种新型肽基序(HXPR、PHL、ASR和PXHXH)(Kang等人，Identification and characterization of four novel peptidemotifs that recognize distinct regions of the transcription factor CP2，FEBSJournal 2005；272：1265-1277)，并提出CP2c识别靶蛋白的特异性结合基序并与蛋白质相互作用以调节多种细胞活动。在他们的后续研究中，本发明人通过基于DNA免疫沉淀测定的体外分析方法筛选了抑制CP2c与DNA结合的肽，并因此发现了由12个氨基酸组成的肽5以浓度-依赖性方式抑制CP2c-DNA结合，所述DNA免疫沉淀测定可用于分析非常特异性的和高灵敏度的DNA-蛋白质相互作用(Kim等人，A DNA immunoprecipitation assay used inquantitative detection of in vitro DNA-protein complex binding，AnalyticalBiochemistry.2013；441：147-151)。
发明内容
技术问题
本发明是基于发明人先前进行的研究的结果而完成的，其目的在于提供一种用于更有效地抑制在各种癌中被称为关键转录因子的CP2c的活性的肽，以及含有所述肽作为活性成分的用于预防和治疗癌症的药物组合物、保健功能性食品组合物和功能性化妆品组合物。
技术解决方案
为了解决上述问题，本发明提供了SEQ ID NO：1所示的肽，其中所述肽与转录因子CP2c结合并具有预防和治疗癌症的活性。
<SEQ ID NO:1>
Tyr-Pro-Gln-Arg
根据本发明的一个示例性实施方案，可以分别在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr和C-末端Arg上结合乙酰基和酰胺基。
根据本发明的另一个示例性实施方案，可以在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合以下SEQ ID NO：2中所示肽。
<SEQ ID NO:2>
Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys
根据本发明的另一个示例性实施方案，当SEQ ID NO：2所示肽与SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg结合时，可以分别在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr以及SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys上结合乙酰基和酰胺基。
根据本发明的另一个示例性实施方案，分别在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg和N-末端Tyr上结合SEQ ID NO：2所示肽和以下SEQ ID NO：3所示肽，并且在SEQ ID NO：3所示肽的N-末端Lys上结合异硫氰酸荧光素(FITC)。
<SEQ ID NO:3>
Lys-Cys-Lys-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser(其中，该序列的Lys 1和3残基均为6-氨基己酸。)
根据本发明的另一个示例性实施方案，当在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ ID NO：2所示肽并且在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr上结合SEQ ID NO：3所示肽时，可以在SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys上结合酰胺基。
根据本发明的另一个示例性实施方案，可以在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合以下SEQ ID NO：4中所示的肽。
<SEQ ID NO:4>
Arg-Gly-Asp
根据本发明的另一个示例性实施方案，当在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ ID NO：4所示肽时，可以分别在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr以及SEQ ID NO：4所示肽的C-末端Cys上结合乙酰基和酰胺基。
根据本发明的另一个示例性实施方案，当在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ ID NO：4所示肽时，通过SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr的氨基与SEQ ID NO：4所示的肽的C-末端Cys的羧基之间的直接肽键可以形成环肽。
根据本发明的另一个示例性实施方案，可以在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr上结合以下SEQ ID NO：5中所示肽。
<SEQ ID NO:5>
Lys-Ile-Lys-Lys-Val-Lys-Lys-Lys-Gly-Arg-Lys-Gly-Ser-Lys-Ile-Lys-Lys-Val-Ly s-Lys-Lys-Gly-Arg-Lys-Gly-Gly
根据本发明的另一个示例性实施方案，当在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr上结合SEQ ID NO：5所示肽时，可以分别在SEQ ID NO：5所示肽的N-末端Lys以及SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合乙酰基和酰胺基。
根据本发明的另一个示例性实施方案，可以在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ ID NO：2所示肽，并且可以在SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys的ε-NH2上结合生物素标记的Lys。
根据本发明的另一个示例性实施方案，当在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ ID NO：2所示肽，并且在SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys的ε-NH2上结合生物素标记的Lys时，可以分别在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr以及在与SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys的ε-NH2结合的生物素标记的C-末端Lys上结合乙酰基和酰胺基。
此外，本发明提供包含所述肽作为活性成分的用于预防和治疗癌症的药物组合物。
此外，本发明提供包含所述肽作为活性成分的用于预防和治疗癌症的保健功能性食品组合物。
此外，本发明提供包含所述肽作为活性成分的功能性化妆品组合物。
有益效果
当用根据本发明所述的肽和包含其的药物组合物处理癌细胞时，该高度稳定的肽和药物组合物可以非常高效地穿透细胞膜，因此可以特异性地结合CP2c并抑制CP2c与DNA结合的能力。因此，本发明的肽或药物组合物可以抑制CP2c的活性以阻止CP2c-介导的癌细胞-特异性转录活性，并因此可以有效地特异性治疗癌细胞。此外，本发明的肽或药物组合物可用于预防癌症并用作用于预防癌症的保健食品添加剂，并且还可用作功能性化妆品组合物。
附图说明
图1是示意性地显示由总共6个区域组成的CP2c的全长氨基酸序列和多种CP2c突变体(其中CP2c序列的N-和C-末端被删除)的序列的图。
图2是说明DNA-CP2c复合物的结合亲和力的图，所述结合亲和力通过对五种与CP2c-结合的肽(肽5、肽8、肽13、肽21和肽31)进行DNA免疫沉淀(DIP)测定来测量。
图3是说明DNA-CP2c复合物的结合亲和力的图，所述结合亲和力通过对肽5、肽8、肽5-1和肽5-2进行DIP测定来测量。
图4A和4B是图解显示未处理的对照和肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C对乳腺癌细胞系(4A)以及胚胎肾细胞系(4B)的生长抑制和凋亡-诱导作用的图。
图5A和5B是图解显示未处理的对照和肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C对两种结肠癌细胞系(HCT116和HT29)的生长抑制和凋亡-诱导作用的图。
图6A至6C包括细胞图像(6A)、通过MTT测定得到的用于计算IC50值的细胞生长抑制的图(6B)、以及在胚胎肾细胞系(293T)、乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)和结肠癌细胞系(HCT116)用未处理的对照处理后96小时以及用肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C处理48小时后进行MTT测定的96孔板的图像(6C)。
图7A是显示肽5-2C、5-2-4C、iRGD、5-2-31C和5-2-32C对乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)的生长抑制和凋亡-诱导作用的图，图7B是细胞图像，图7C是96小时后进行MTT测定的96孔板的图像，以及图7D是显示通过MTT测定得到的用于计算IC50值的细胞生长抑制图的图。
图8A和8B是显示在96小时后用细胞计数试剂盒(CCK)和结晶紫(CV)染色进行的MTT测定的96孔板的各自图像的图，以及图8C和8D是图解显示各种肽在不同浓度下的生长抑制和凋亡-诱导作用的图。
图9是说明用肽5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C一次处理Hep3B肝癌细胞系3天后观察到的IC50值的每日变化的图。
图10A和10B、图11A和11B、图12A和12B以及图13A和13B分别是图解显示不同浓度的未处理对照、5-2C肽-处理组和5-2-4C-处理组对白血病细胞；乳腺癌细胞；结肠癌细胞、以及肝癌细胞和肾源细胞的细胞生长抑制和凋亡-诱导作用的图。
图14是显示未处理对照、5-2C肽-处理组和5-2-4C-处理组中用肽处理各种细胞48小时后的细胞图像的图。
图15是显示未处理对照、5-2C肽-处理组和5-2-4C-处理组中用肽处理各种细胞96小时后进行MTT测定的孔板图像的图。
图16是显示5-2C肽-处理组和5-2-4C-处理组中用肽处理各种细胞96小时后的IC50值的图。
最佳实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明。
为了解决上述问题，本发明提供了SEQ ID NO：1所示的肽，其中所述肽与转录因子CP2c结合并具有治疗癌症的活性。
<SEQ ID NO:1>
Tyr-Pro-Gln-Arg
由四个氨基酸组成的SEQ ID NO：1的肽(下文也称为‘肽5-2-4’)与CP2c蛋白相互作用以调节蛋白的活性，这可以从下面实施例部分具体看出。因为CP2c是在肿瘤细胞中特异性过表达的蛋白质，所以这种活性调节最终导致抗癌作用。
如上所述，本发明人发现由12个氨基酸组成的肽5以浓度-依赖性方式抑制CP2c-DNA结合。然而，从以下实施例的结果可以看出，即使在正常对照细胞系中，这种由12个氨基酸组成的肽5也诱导细胞生长抑制和凋亡。因此，在后续研究中，发明人还报道了由肽5的6个氨基酸组成的肽5-2(具有由肽5的最后6个氨基酸组成的序列)在正常对照细胞系中基本上不影响生长抑制和凋亡诱导(韩国专利申请号10-2015-0045480，未公开)。
因此，本发明旨在分析具有最小尺寸的肽，所述肽由在由六个氨基酸组成的肽5-2中的抗癌作用必需的氨基酸组成。结果发现，由四个氨基酸组成的SEQ ID NO：1所示的肽对于抗癌作用是必需的。
可以修饰根据本发明所述的肽5-2-4以具有多种功能。例如，还可以提供下面列出的修饰肽。
首先，为了增强SEQ ID NO：1所示肽的稳定性，乙酰基和酰胺基可分别与肽的N-末端Tyr和C-末端Arg结合(下文也称为‘肽5-2-4A’)。
接下来，为了增强SEQ ID NO：1所示肽的细胞穿透性，优选地，也可以在所述肽的C-末端Arg上结合与神经毡蛋白1受体(neuropilin 1receptor)结合的iRGD肽序列(CRGDKGPDC)(下文也称为‘肽5-2-4B’)。同样，也可以分别在肽5-2-4B的N-末端Tyr和C-末端Cys上结合乙酰基和酰胺基(下文也称为‘肽5-2-4C’)。
为了增强SEQ ID NO：1所示肽的细胞穿透性，也可以在所述肽的C-末端Arg上结合与整联蛋白αv和β3/β5二聚体结合的RGD肽序列(RGD)(下文也称为‘肽5-2-4R’)。同样，也可以分别在肽5-2-4R的N-末端Tyr和C-末端Cys上结合乙酰基和酰胺基(下文也称为‘肽5-2-4RC’)。优选地，为了增强肽5-2-4R肽的稳定性，还可以诱导在所述N-末端Tyr和所述C-末端Cys的氨基和羧基之间形成肽键以形成环肽(以下也称为‘肽c(5-2-4R)’)。
为了通过荧光/共聚焦显微镜和生物成像方法容易地跟踪肽5-2-4或5-2-4C的细胞内迁移路径和生物分布，也可以进一步在肽5-2-4或5-2-4C的N-末端Tyr上结合含有FITC荧光物质的化合物(FITC-(6-氨基己酸)-Cys-(6-氨基己酸)-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)(下文也称为‘肽FITC-5-2-4’或‘肽FITC-5-2-4C’)。同样，也可以在肽FITC-5-2-4C的C-末端Cys上结合酰胺基。
此外，为了增加肽的血-脑屏障(BBB)穿透和细胞穿透性，也可以在肽5-2-4的N-末端Tyr上结合具有这些功能的dNP2肽序列(KIKKVKKKGRKGSKIKKVKKKGRKGG；Lim等人，NatCommun(2015)6，8244)(下文也称为‘肽5-2-4D’)。同样，也可分别在肽5-2-4D的N-末端Lys和C-末端Arg上结合乙酰基和酰胺基。
为了便于分析肽5-2-4C和转录因子CP2c之间的结合，也可以在肽5-2-4C的C-末端Cys的ε-NH2上结合生物素标记的Lys(下文也称为‘肽5-2-4CB’)。同样，也可分别在肽5-2-4CB的N-末端Tyr和C-末端Cys上结合乙酰基和酰胺基。
同时，提供了包含SEQ ID NO：1所示的肽作为活性成分的用于预防和治疗癌症的药物组合物、保健功能性食品组合物和功能性化妆品组合物。
在本发明中，术语“治疗”是指通过施用本发明的肽或包含所述肽的药物组合物以有利的方式改善或改变癌症症状的所有行为。
在本发明中，术语“施用”是指通过任意合适的方法将某种物质，即本发明的肽衍生物或包含所述肽衍生物的药物组合物引入受试者中。本发明的肽衍生物或包含所述肽衍生物的药物组合物可以通过任意常用的施用途径施用，只要药物可以到达所需的组织即可。
在本发明中，表述“作为活性成分含有”是指存在的量足以以适用于任意医学治疗的合理有益/风险比来治疗疾病。在这种情况下，所述药物组合物的有效剂量水平可以根据包括患者疾病的类型和严重程度、药物活性、患者对药物的敏感性、施用时间、施用途径、排泄率、治疗时间、与所述组合物联合使用的药物、以及医学领域中已知的其他因素在内的因素来确定。
因此，根据本发明所述的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体，只要其含有根据本发明所述的肽作为活性成分即可。
可以包含根据本发明所述的肽作为保健功能性食品组合物的活性成分。在这种情况下，根据本发明所述的食品组合物可以与已知具有抗癌活性的活性成分混合。在这种情况下，所得混合物可以以组合物的形式制备。此外，本发明的食品组合物可进一步包含营养学上可接受的食品补充添加剂。本发明的保健功能性食品组合物包括用于所有类型食品的组合物，例如功能性食品、营养补充剂、保健食品和食品添加剂。
此外，根据本发明所述的肽还可以作为活性成分包含在功能性化妆品组合物中。在这种情况下，本发明的肽可以用于单独的化妆品中或与其他功能性化妆品组合使用。在本发明中，术语“功能性化妆品组合物”是指当所述组合物包含根据本发明所述的肽时对多种皮肤病具有有效治愈作用的组合物。在这种情况下，考虑到所有上述因素，所述功能性化妆品组合物可以以能够表现出最大效果而不会引起任何副作用的最小量施用。
包含根据本发明所述的肽的功能性化妆品组合物可以制备成在相关领域中通常制备的任意形式的制剂。
发明的实施方式
将参考以下实施例进一步详细描述本发明。然而，应该理解的是，提供这些实施例仅用于帮助理解本发明，而非意图限制本发明的范围。
实施例1：肽5对CP2c-DNA结合的抑制
实施例1.1
为了鉴定与鼠CP2c蛋白相互作用的肽基序，使用发明人在先前研究中公开的噬菌体展示方法鉴定了五个结合基序(肽5、肽8、肽13、肽21和肽31)。
实施例1.2
为了分析实施例1.1中鉴定的5种肽是否与细胞中的CP2c结合以影响CP2c与DNA结合的能力，按照发明人进行的另一项前述研究中所公开的那样进行DNA免疫沉淀(DIP)测定。
简要地说，通过用5mM六亚甲基双乙酰胺(HMBA)处理MEL细胞系来诱导小鼠红细胞白血病(MEL)细胞系的分化，然后在分化后第2天分离细胞核提取物。为了分离核提取物，首先，收获细胞系的1×106个细胞，然后用PBS洗涤。此后，加入200μL核提取缓冲液A(10mMHEPES、10mM KCl、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.5mM苯甲基磺酰氟、蛋白酶抑制剂混合物(Roche))，然后使所得混合物在4℃下反应15分钟。当反应完成时，向所得反应混合物中加入0.6％NP-40。然后，将得到的混浊溶液离心，并弃去上清液。向离心后剩余的沉淀中加入50μL核提取缓冲液C(20mM HEPES、400mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM苯甲基磺酰氟和蛋白酶抑制剂混合物(Roche))。所述沉淀通过在4℃下敲击5至10分钟分离，然后离心以获得上清液，然后将该上清液用于随后的实验。
接下来，将5μg分离的核提取物和[α-32p]dCTP-标记的DNA探针(对应于存在于鼠α-珠蛋白启动子中并且由α-珠蛋白基因的起始密码子中的-156和-124之间的氨基酸组成的CP2c共有结合位点的序列，参见Kim等人的论文以获得有关序列的更多详细信息)与结合缓冲液(4％甘油、10mM Tris-HCl、1mM DTT、1mM EDTA和0.1％NP-40)反应15分钟，并向其中加入逐渐增加量(0.2、0.5和1μg)的鉴定的CP2c-结合肽(肽5、肽8、肽13、肽21和肽31)。此后，在室温下继续反应另外15分钟。此后，向每个反应混合物中加入20μL 50％蛋白G-琼脂糖珠悬浮液。将所得混合物在4℃下反应1小时以除去非特异性结合。向其中加入2μg抗-CP2c抗体(Cosmo Genetech)，并将所得混合物在4℃下反应10小时。将20μL 50％蛋白G-琼脂糖珠悬浮液加入到与CP2c抗体结合的反应产物中。反应在4℃下进行2小时。随后，用细胞裂解缓冲液(50mM Tris-HCl、150mM NaCl、1mM EDTA和1mM苯甲基磺酰氟)洗涤反应混合物三次。向CP2c-结合的DNA探针中加入洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl、10mM EDTA和1％十二烷基硫酸钠)，然后将所得混合物在65℃反应1小时。从DNA探针中除去CP2c蛋白并用闪烁计数器(scintillation counter)测量DNA探针的残留量。
为了研究由总共6个区域组成的全长CP2c序列的哪些肽序列片段与CP2c区域相互作用，在图1中示意性地示出了全长CP2c序列和多种CP2c突变体的序列，其中所述CP2c序列的N-和C-末端被删除。此外，图2显示了通过对五种鉴定的CP2c结合肽(肽5、肽8、肽13、肽21和肽31)进行DIP测定而测量的DNA-CP2c复合物的结合亲和力。参考图1和2，可以看出肽5以浓度依赖性方式特异性地抑制CP2c-DNA结合。
实施例2：肽5-1和5-2对CP2c-DNA结合的抑制
具有由12个氨基酸组成的序列的CP2c-结合肽5被相等地切割成两个肽：肽5-1和5-2，每个肽由6个氨基酸组成。此后，通过与实施例1中所述相同的方法分析肽5-1和5-2对CP2c结合DNA的能力的抑制作用。
图3显示了通过对肽5、肽8、肽5-1和肽5-2进行DIP测定而测量的DNA-CP2c复合物的结合亲和力。参考图3，可以看出肽8和肽5-1较差地抑制CP2c与DNA结合的能力，但肽5-2特异性地抑制CP2c和DNA之间的结合的程度几乎与肽5相同。
实施例3：由肽5-2构建修饰的肽
为了分析实施例2中制备的由六个氨基酸组成的肽5-2是否由具有优化的抗癌作用的氨基酸组成和由较少数量的氨基酸组成的肽是否具有相同的效果，做出如下构建：肽5-2-51和5-2-52，其中从肽5-2中除去两个末端氨基酸中的一个；肽5-2-4，其中两个末端氨基酸被逐一除去；以及肽5-2-31和5-2-32，其中从肽5-2-4中除去两个末端氨基酸中的一个。所述构建的肽的氨基酸序列如下。
5-2-51：NH2-NYPQR-COOH
5-2-52：NH2-YPQRP-COOH
5-2-4：NH2-YPQR-COOH
5-2-31：NH2-YPQ-COOH
5-2-32：NH2-PQR-COOH
而且，上述CP2c-结合肽非常不稳定，因此当在培养期间用所述肽处理细胞时，其倾向于容易在培养液中分解，并且在进行体内实验方面也具有局限性，因为当用所述肽处理细胞时，CP2c-结合肽不穿过细胞膜。因此，需要对CP2c-结合肽进行修饰以增强肽的稳定性和细胞渗透性。为了弥补这些问题，构建了如下肽序列：其中将乙酰基和酰胺基分别连接到肽的N-末端和C-末端作为修饰用于增强肽的稳定性，以及将与神经毡蛋白1受体结合的iRGD肽序列(CRGDKGPDC)连接作为修饰以增强肽的细胞穿透性。所述构建的肽的氨基酸序列如下。
5-2-51C:Ac-NYPQRcrgdkgpdc-酰胺
5-2-52C:Ac-YPQRPcrgdkgpdc-酰胺
5-2-4C:Ac-YPQRcrgdkgpdc-酰胺
5-2-31C:Ac-YPQcrgdkgpdc-酰胺
5-2-32C:Ac-PQRcrgdkgpdc-酰胺
实施例4：肽的细胞生长抑制和凋亡-诱导作用的分析
将胚胎肾细胞系(293T)、乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)和结肠癌细胞系(HCT116和HT29)以3000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，并且向其中加入50μL培养液。将所得混合物在37℃/5％CO2条件下培养1小时。将实施例3中制备的每种肽以0.05、1、2、3和10μM的递增浓度添加到接种每种细胞系的孔板中，并将所得混合物在37℃/5％CO2条件下培养0、24、48、72和96小时。当培养完成时，使用倒置相差显微镜(inverted phase contrastmicroscope)观察细胞并对其形态变化进行成像。
图4A和4B图示了未处理对照和肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C对乳腺癌细胞系(4A)和胚胎肾细胞系(4B)的生长抑制和凋亡-诱导作用。参考图4A和4B，可以看出，与未处理的对照相比，肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C以浓度依赖性方式对乳腺癌细胞系和胚胎肾细胞系具有生长抑制和凋亡-诱导作用。
此外，图5A和5B图示了未处理对照和肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C对两种结肠癌细胞系(HCT116和HT29)的生长抑制和凋亡-诱导作用。参考图5A和5B，可以看出，与未处理的对照相比，肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C以浓度-依赖性方式对所述结肠癌细胞系具有生长抑制和凋亡-诱导作用。
另外，图6A至6C包括细胞图像(6A)、通过MTT测定得到的用于计算IC50值的细胞生长抑制的图(6B)、以及在胚胎肾细胞系(293T)、乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)和结肠癌细胞系(HCT116)用未处理的对照处理后96小时以及用肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C处理48小时后进行MTT测定的96孔板的图像(6C)。参考图6A至6C，可以看出，与未处理的对照相比，肽5-2C、5-2-51C、5-2-52C和5-2-4C表现出优异的生长抑制和凋亡-诱导作用。
同时，图7A是显示肽5-2C、5-2-4C、iRGD、5-2-31C和5-2-32C对乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)的生长抑制和凋亡-诱导作用的图。参考图7A，可以看出iRGD肽和由3个氨基酸组成的肽5-2-31C和5-2-32C完全没有表现出生长抑制和凋亡-诱导作用。此外，这些事实可以由如下附图来证实：如图7B所示的细胞图像、如图7C所示的96小时后的用于MTT测定的96孔板的图像、以及如图7D所示的通过MTT测定得到的用于计算IC50值的细胞生长抑制的图。
因此，可以看出，具有显示出了细胞生长抑制和凋亡-诱导作用的来自肽5-2C的最小氨基酸长度的序列的肽是具有由四个氨基酸组成的序列的所述SEQ ID NO：1的肽。
此外，还进行了实验以检查修饰肽是否表现出与SEQ ID NO：1的肽相同的细胞生长抑制和凋亡-诱导作用，所述修饰肽中构成SEQ ID NO：1所示肽的每种氨基酸都被修饰了。具体地，因为构成SEQ ID NO：1的肽的四个氨基酸序列(YPQR)的第一个氨基酸是能够被磷酸化的酪氨酸(Y)，所以构建了肽(5-2-4/1F、5-2-4/1S和5-2-4/1T)，其中酪氨酸(Y)被其他可磷酸化的氨基酸(S和T)以及性质与酪氨酸相似的苯丙氨酸(F)取代。此后，对肽5-2-4/1F、5-2-4/1S和5-2-4/1T进行实验。出于同样的原因，也构建了肽(5-2-4/2G、5-2-4/3N、5-2-4/4K)，其中第二个氨基酸(P)、第三个氨基酸(Q)和第四个氨基酸(R)分别被G、N和K取代。为了增强肽的稳定性和细胞穿透性，还构建了N-和C-末端被修饰并且有iRGD氨基酸序列结合其上的肽(5-2-4C/1F、5-2-4C/1S、5-2-4C/1T、5-2-4C/2G、5-2-4C/3N、5-2-4C/4K)。所述构建的肽如下。
5-2-4C/1F:Ac-FPQRcrgdkgpdc-酰胺
5-2-4C/1S:Ac-SPQRcrgdkgpdc-酰胺
5-2-4C/1T:Ac-TPQRcrgdkgpdc-酰胺
5-2-4C/2G:Ac-YGQRcrgdkgpdc-酰胺
5-2-4C/3N:Ac-YPNRcrgdkgpdc-酰胺
5-2-4C/4K:Ac-YPQKcrgdkgpdc-酰胺
所述肽用于分析对肝癌细胞系(Hep3B)中细胞生长抑制和凋亡的影响。结果显示在图8A至8D中。图8A和8B显示在96小时后分别用细胞计数试剂盒(CCK)和结晶紫(CV)染色进行MTT测定的96孔板的图像，并且图8C和8D以图解显示各种肽在不同浓度下的生长抑制和凋亡-诱导作用。参考图8A至8D，可以看出，当构成SEQ ID NO：1的肽的四个氨基酸之一被另一种氨基酸修饰时，该肽不表现出细胞生长抑制和凋亡-诱导作用。因此，可以看出，根据本发明所述的SEQ ID NO：1的肽是具有由优化数目的氨基酸组成的序列以具有抗癌活性的肽。
在本发明人进行的前述研究中，肽5-2在正常细胞系和干细胞系以及多种来源的癌细胞系中诱导了优异的癌细胞特异性生长抑制和凋亡。因此，为了分析根据本发明所述的最小/优化的肽5-2-4在多种来源的癌细胞系和正常细胞/干细胞系中是否表现出相同的作用，首先，用肽5-2-4处理Hep3B肝癌细胞系一次，然后将观察到3天的IC50值的变化与5-2C处理组的变化进行比较。结果，肽5-2-4C的IC50值在3天内稳定下降，其水平与肽5-2C的水平高度相似(参见图9)。
在白血病细胞(图10A和10B)；乳腺癌细胞(图11A和11B)；结肠癌细胞(图12A和12B)；和肝癌细胞和肾源细胞(图13A和13B)中生长抑制和凋亡的分析中，肽5-2-4C表现出与肽5-2C非常相似的趋势。这些结果可以从图14中所示的细胞图像以及96小时后用于MTT测定的孔板图像中确认。参考图16，还可以看出肽5-2-4C在48小时趋于具有与肽5-2C非常相似的IC50值。
工业实用性
当用肽5-2-4C处理癌细胞时，由于非常高的稳定性，根据本发明所述的肽5-2-4C可以穿过癌细胞的细胞膜以特异性结合CP2c。因此，本发明的肽5-2-4C可以抑制CP2c的活性，并因此可以通过在多种CP2c介导的癌细胞中诱导细胞生长抑制和凋亡而有效地用于治疗癌症。

Claims (16)

1.一种下列SEQ ID NO：1中所示的肽，
其中所述肽与转录因子CP2c结合并具有预防和治疗癌症的活性：
<SEQ ID NO:1>
Tyr-Pro-Gln-Arg。
2.根据权利要求1所述的肽，其中分别在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr和C-末端Arg上结合乙酰基和酰胺基。
3.根据权利要求1所述的肽，其中在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合下列SEQID NO：2所示的肽：
<SEQ ID NO:2>
Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys。
4.根据权利要求3所述的肽，其中，当SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ IDNO：2所示的肽时，分别在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr和SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys上结合乙酰基和酰胺基。
5.根据权利要求3所述的肽，其中分别在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg和N-末端Tyr上结合SEQ ID NO：2所示的肽和下列SEQ ID NO：3所示的肽，并且在下列SEQ ID NO：3所示肽的N-末端Lys上结合异硫氰酸荧光素(FITC)：
<SEQ ID NO:3>
Lys-Cys-Lys-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser(其中，该序列的Lys 1和3残基均为6-氨基己酸)。
6.根据权利要求5所述的肽，其中，当在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ IDNO：2所示的肽并且在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr上结合SEQ ID NO：3所示的肽时，在SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys上结合酰胺基。
7.根据权利要求1所述的肽，其中在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合下列SEQID NO：4所示的肽：
<SEQ ID NO:4>
Arg-Gly-Asp。
8.根据权利要求7所述的肽，其中，当在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ IDNO：4所示的肽时，分别在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr和C-末端Cys上结合乙酰基和酰胺基。
9.根据权利要求7所述的肽，其中，当在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ IDNO：4所示的肽时，通过SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr的氨基与SEQ ID NO：4所示肽的C-末端Cys的羧基之间的直接肽键形成环肽。
10.根据权利要求1所述的肽，其中在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr上结合下列SEQID NO：5所示的肽：
<SEQ ID NO:5>
Lys-Ile-Lys-Lys-Val-Lys-Lys-Lys-Gly-Arg-Lys-Gly-Ser-Lys-Ile-Lys-Lys-Val-Lys-Lys-Lys-Gly-Arg-Lys-Gly-Gly。
11.根据权利要求10所述的肽，其中，当在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr上结合SEQID NO：5所示的肽时，分别在SEQ ID NO：5所示肽的N-末端Lys上和SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合乙酰基和酰胺基。
12.根据权利要求3所述的肽，其中在SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ IDNO：2所示的肽，并且在SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys的ε-NH2上结合生物素标记的Lys。
13.根据权利要求12所述的肽，其中，当SEQ ID NO：1所示肽的C-末端Arg上结合SEQ IDNO：2所示的肽，并且SEQ ID NO：2所示肽C-末端Cys的ε-NH2上结合生物素标记的Lys时，分别在SEQ ID NO：1所示肽的N-末端Tyr上以及在与SEQ ID NO：2所示肽的C-末端Cys的ε-NH2结合的生物素标记的C-末端Lys上结合乙酰基和酰胺基。
14.一种用于预防和治疗癌症的药物组合物，其包含权利要求1中定义的肽作为活性成分。
15.一种用于预防和治疗癌症的保健功能性食品组合物，其包含权利要求1中定义的肽作为活性成分。
16.一种功能性化妆品组合物，其包含权利要求1中定义的肽作为活性成分。
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