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CN110072858A - 用作胰高血糖素受体拮抗剂的吲哚衍生物 - Google Patents

用作胰高血糖素受体拮抗剂的吲哚衍生物 Download PDF

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CN110072858A
CN110072858A CN201780068477.5A CN201780068477A CN110072858A CN 110072858 A CN110072858 A CN 110072858A CN 201780068477 A CN201780068477 A CN 201780068477A CN 110072858 A CN110072858 A CN 110072858A
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Abstract

本发明涉及式(I)的吲哚衍生物、含有它们的药物组合物及其在障碍和病症的治疗和/或预防中的用途，所述障碍和病症通过拮抗一种或多种胰高血糖素受体而改善，包括例如代谢疾病诸如II型糖尿病和肥胖症。

Description

用作胰高血糖素受体拮抗剂的吲哚衍生物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2016年9月6日提交的美国临时专利申请号62/383,619的优先权，据此将该专利申请全文以引用方式并入。
技术领域
本发明涉及吲哚衍生物、含有它们的药物组合物及其在障碍和病症的治疗和/或预防中的用途，所述障碍和病症通过拮抗一种或多种胰高血糖素受体而改善，包括例如代谢疾病诸如II型糖尿病和肥胖症。
背景技术
世界卫生组织(WTO)的报告了全世界范围有1.77亿名患者患有糖尿病，到2030年这一数字有可能会增加一倍以上。II型糖尿病占所有糖尿病病例的大概90％(世界卫生组织，http://www.who.int/diabetes/global-report/en/2016年更新)。II型糖尿病的长期并发症包括动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、终末期肾病、致盲性视网膜病变、神经损伤、性功能紊乱、常发性感染以及顽固的足部溃疡，这会导致下肢截肢。与一般群体相比较，糖尿病患者发展心血管障碍或具有中风的可能性是一般群体的两倍，更可能具有短暂性脑缺血发作的可能性是一般群体的2至6倍，以及更可能需要下肢截肢的可能性为一般群体的15至40倍。在2007年，糖尿病的总经济成本估计为$1740亿，占美国花费的每8美元卫生保健费用中的1美元。
具有II型糖尿病(先前诊断为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)的患者中的高血糖症起因于外周胰岛素抵抗和不足够的胰腺胰岛素分泌的组合。这些异常导致降低的葡萄糖处置和增加的内源葡萄糖生产。这些异常个别或组合的逆转可提供血糖控制中的改善。
关键性涉及血糖正常维持的一个部位是肝脏。葡萄糖生产通过胰岛素和胰高血糖素对肝葡萄糖输出的相反作用得到维持。在II型糖尿病中，正常胰高血糖素-胰岛素比率被破坏。探索肝葡萄糖生产和血浆胰高血糖素浓度之间的关系的研究已暗示在具有II型糖尿病的患者中，增加的胰高血糖素作用在很大程度上负责肝胰岛素抵抗和增加的葡萄糖生产率(REAVEN,G等人的“具有非胰岛素依赖型糖尿病的非肥胖和肥胖患者全天的高胰高血糖素血症的证明文件”，《临床内分泌学与代谢杂志》(“Documentation ofHyperglucagonemia Throughout the Day in Nonobese and Obese Patients withNoninsulin-Dependent Diabetes Mellitus”,J Clin Endocrinol Metab)，1987年；第106-110页，第64卷；和SHAH,P等人的“胰高血糖素的抑制缺乏促成具有II型糖尿病的受试者中的餐后高血糖症”，《临床内分泌学与代谢杂志》(“Lack of Suppression of GlucagonContributes to Postprandial Hyperglycemia in Subjects with TYPE II DiabetesMellitus”,J Clin Endocrinol Metab)，2000年，第4053-4059页，第85卷)。升高的空腹胰高血糖素水平和在进餐后损害的胰高血糖素分泌抑制两者均导致在吸收后和餐后状态过程中的高血糖症。血浆胰高血糖素水平与肝葡萄糖输出和空腹葡萄糖水平的正相关已在人中得到证明(DEFRONZO,R.A等人的“非胰岛素依赖性糖尿病中的空腹高血糖：过多的葡萄糖生产和受损的组织葡萄糖摄取的贡献”《新陈代谢》(“Fasting Hyperglycemia in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus:Contributions of Excessive HepaticGlucose Production and Impaired Tissue Glucose Uptake”Metabolism)，1989年，第387-395页，第38卷；和CONSOLI，A等人的，“糖质新生在非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中增加的肝葡萄糖生产中的主要作用”，《糖尿病》(“Predominant Role of Gluconeogenesisin Increased Hepatic Glucose in NIDDM”,Diabetes)，1989年，第550-557页，第38卷)。因此，胰高血糖素受体拮抗剂作为改善II型糖尿病患者血糖过多的机制，在降低肝葡萄糖产量方面提供了一种有前途的途径。
胰高血糖素为29氨基酸肽激素，其在胰高血糖素原基因内编码，并且通过激素原转化酶2(PC2)在胰腺α细胞中特异性切割(ROUILLE,Y等人的“激素原转化酶PC2在胰高血糖素原至胰高血糖素的过程中的作用”，《欧洲生物化学学会联盟通讯》(“Role of theProhormone Convertase PC2 in the processing of Proglucagon to Glucagon”,FEBS Letters)，1997年，第119-123页，第413卷)。在胰高血糖素原基因内还编码关于胰高血糖素样肽1(GLP1)、胰高血糖素样肽2(GLP2)、胃泌酸调节素和肠高血糖素的序列。来自α细胞的胰高血糖素分泌通过许多因子紧密调节，其中最重要的是葡萄糖和胰岛素(QUESADA,I等人的“胰α细胞生理学和胰高糖素分泌：在葡萄糖体内平衡和糖尿病中的作用”，《内分泌学》(“Physiology of the Pancreatic alpha-cell and Glucagon Secretion：Role inGlucose Homeostasis and Diabetes”Endocrinology)，2008年；第5-19页，第199卷)。在低葡萄糖水平面前，特定ATP敏感性K+通道被活化，生成动作电位且刺激胰高血糖素分泌(MACDONALD,P.E等人的“在得自啮齿动物和人类两者的胰岛的α-细胞内的调节胰高血糖素的释放的KATP通道依赖性途径”,《公共科学图书馆·生物学》(“A KATP Channel-Dependent Pathway within α-Cells Regulates Glucagon Release from Both Rodentand Human Islets of Langerhans”,PLOS Biology)，2007年，第1236-1247页，第5卷)。另外的刺激例如氨基酸(TRABELSI,F等人的“在大鼠中的锻炼过程中精氨酸诱导的胰腺激素分泌”，《应用生理学杂志》(“Arginine-Induced Pancreatic Hormone Secretion DuringExercise in Rats”,J.Appl.Physiol.)，第2528-2533页，第81卷和锻炼(BOTTGER,I等人的“锻炼对胰高血糖素分泌的作用”，《临床内分泌学与代谢杂志》(“The Effect of Exerciseon Glucagon Secretion”,J.Clin.Endocrinology and Metabolism)，1972年，第117-125页，第35卷)已知刺激胰高血糖素分泌，但潜在机制并未充分理解。
胰高血糖素的主要生理作用是抵消胰岛素对肝葡萄糖输出的作用。胰高血糖素通过与胰高血糖素受体结合且活化胰高血糖素受体来介导其效应，所述胰高血糖素受体首先由Rodbell和同事描述(RODBELL M等人的“在大鼠肝脏质膜中的胰高血糖素敏感性腺苷酸环化酶系统.3.胰高血糖素的结合：测定方法和特异性”《生物化学杂志》)(“The Glucagon-Sensitive Adenyl Cylcase System in Plasma Membranes of Rat Liver.3.Binging ofGlucagon:Method of Assay and Specificity.”,J.Biol.Chem.)，1971年，第4975-1871页，第246卷)。通过序列同源性分析，胰高血糖素受体(GCGR)是B类七螺旋鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白(G蛋白)偶联受体家族成员，其包括关于有关肽，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的受体(MAYO K.E等人的“国际药理学联合会.XXXV.胰高血糖素受体家族”，《药理学综述》(“International Union of Pharmacology.XXXV.The GlucagonReceptor Family.”,Pharmacological Reviews)，2003年，第167-194页，第55卷)。该受体主要在肝脏和肾中表达，其中较少的量在心脏、脂肪组织、肾上腺、胰腺、大脑皮质和胃肠道中发现(HANSEN LH等人的“大鼠组织中的胰高血糖素受体mRNA表达”《肽》(“GlucagonReceptor mRNA Expression in Rat Tissues.”Peptides)，1995年，第1163-1166页，第16卷)。
胰高血糖素的立即作用是快速和瞬时的。具体地，胰高血糖素对肝脏的主要作用之一是调节糖原分解。该激素作用的分子基础通过其同源受体的活化、信号转导至Gsα亚基和腺苷酸环化酶的活化来介导，导致细胞内cAMP水平的升高、和蛋白激酶A(PKA)的后续活化。PKA的活化导致糖原磷羧化酶的活化和糖原合酶的失活，导致经由糖原分解的糖原异生中的净增加(JIANg，G等人的“胰高血糖素和葡萄糖代谢的调节”《美国生理学会杂志：内分泌学与新陈代谢》(“Glucagon and Regulation of Glucose Metabolism”,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.)，2003年，第671-678页，第284页)。除了糖原分解外，胰高血糖素加强来自前体例如乳酸盐、丙氨酸、丙酮酸盐和甘油的糖原异生。调节水平看起来是基因组依赖性的，并且部分通过CREB的cAMP依赖性PKA活化和葡萄糖异生作用基因包括PGC1α和PEPCK的转录激活(KOO,S-H等人的“CREB辅激活物TORC2是空腹葡萄糖代谢的关键调节物”《自然》(“The CREB Coactivator TORC2 is a Key Regulator of FastingGlucose Metabolism”,Nature)，2005年，第1109-1114页，第437卷)。
GCGR在葡萄糖稳态中的作用已在缺乏该受体的小鼠中进行研究。GCGR无效小鼠显示轻微减少的血浆葡萄糖和胰岛素水平；与野生型小鼠相比较，这些小鼠还具有改善的葡萄糖耐受(GELLINg，R等人的“在胰高血糖素受体敲除小鼠中更低的血糖、高胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生”，《美国科学院院报》(“Lower Blood Glucose,Hyperglucagonemiaand Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”,PNAS)，2003年，第1438-1443页，第100卷)。杂合子小鼠具有不明显的表型。当用链脲佐菌素攻击时，GCGR无效小鼠对高血糖症和胰腺β细胞破坏有抵抗力，暗示胰高血糖素发信号的抑制促进β细胞存活和功能(CONARELLO,S.L等人的“胰高血糖素受体敲除小鼠对饮食诱导的肥胖症和链脲佐菌素介导的β细胞丧失和高血糖症有抵抗力”，《糖尿病学》(“GlucagonReceptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity andStreptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia”,Dioabetologia)，2007年，第142-150页，第20卷)。GCGR无效小鼠对小于24小时的禁食期未显示出低血糖症，并且还在胰岛素攻击后正常恢复(GELLINg，R等人的“在胰高血糖素受体敲除小鼠中更低的血糖、高胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生”，美国科学院院报》(“Lower Blood Glucose,Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon ReceptorKnockout Mice”,PNAS)，2003年，第1438-1443页，第100卷)。这暗示来自反调节激素的替代发信号途径的存在，所述反调节激素在不存在胰高血糖素受体的情况下抵消低血糖症。发现来自GCGR无效小鼠的肝脏膜具有增加的对肾上腺素诱导的cAMP生产的应答。另外，无效动物在延长禁食(12-14小时)下具有空腹皮质酮水平的2倍增加。当禁食延伸到24小时后之时，这些小鼠发展重度低血糖症。
GCGR无效小鼠显示出α细胞增生和增加的胰高血糖素原基因表达水平(GELLINg，R等人的“在胰高血糖素受体敲除小鼠中更低的血糖、高胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生”，《美国科学院院报》(“Lower Blood Glucose,Hyperglucagonemia and Pancreatic AlphaCell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”,PNAS)，2003年，第1438-1443页，第100卷)。这个途径的长期阻断在人中的长期安全性是未知的，但值得一提的是啮齿类具有比人类更高的胰岛细胞复制能力(PARNAUD,G等人的“分选的人和大鼠β细胞的增殖”，《糖尿病学》(“Proliferation of Sorted Human and Rat Beta Cells”,Diabetologia)，2008年，第91-100页，第51卷)。具体地，当在细胞外基质上铺平板时，大鼠β细胞可增殖，并且这个增殖在外源因子例如利拉鲁肽存在的情况下进一步增强。相比之下，人β细胞未能在体外增殖。在无效小鼠中α细胞增生的结果是增加的胰高血糖素原加工和衍生自胰腺的GLP-1生成。充分确定肠内加工的GLP-1形式作用于抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素分泌以及改善β细胞葡萄糖敏感性和β-细胞群。GLP-1还经由中枢神经系统(CNS)抑制食物摄入。因此，GCGR无效小鼠中升高的胰腺衍生的GLP-1水平可解释葡萄糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐受的增强(SLOOP,K.W.等人的“肝和胰高血糖素样肽1介导的通过胰高血糖素受体反义寡核苷酸抑制剂的糖尿病逆转”，《临床研究杂志》“Hepatic and Glucagon-LikePeptide-1-Mediated Reversal of Diabetes by Glucagon Receptor AntisenseOligonucleotide Inhibitors”,J Clin Invest)，2004年，第1571-1581页，第113卷)。这近来已在通过Gu等人的研究中得到确认，其中该作者在GLP-1KO小鼠中评估小鼠GCGR中和抗体，并且发现该抗体在ipGTT过程中未提供葡萄糖耐受性的改善。基于这些结果，胰腺GLP-1将是啮齿类中的胰高血糖素受体拮抗剂功效的显著贡献者(GU,W等人的“在升胰岛素控制中胰高血糖素受体拮抗剂介导的改善依赖于功能胰腺GLP-1受体”，《美国生理学会杂志：内分泌学与新陈代谢》(“Glucagon Receptor Antagonist-Mediated Improvements inGlycemic Control are Dependent on Functional Pancreatic GLP-1 Receptor”,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.)，2010年，第E624-E632页，第299卷)。
更多近期研究已集中于胰高血糖素受体对肝脂肪酸氧化、脂肪生成和肝细胞存活的功能。胰高血糖素的施用促进大鼠中的降血脂效应(GUETTE,C等人的“长期胰高血糖素施用对正常进食、禁食和胆固醇进食大鼠中的脂蛋白组成的作用”，《脂类》(“Effect ofChronic Glucagon Administration on Lipoprotein Composition in Normally Fed,Fasted and Cholesterol-Fed Rats”,Lipids)，1991年，第451-458页，第26卷)，并且解决泌乳母牛中的脂肪变性(HIPPEN,A.R等人的“具有14天胰高血糖素静脉内输注的奶牛中脂肪肝的减轻”，乳品科学杂志》(“Alleviation of Fatty Liver in Dairy Cows with 14-Day Intravenous Infusions of Glucagon”,J.Dairy Sci,)，1999年，第1139-1152页，第82卷)。事实上，胰高血糖素已提议作为肝脂肪变性的治疗(HIPPEN,A.R.的“胰高血糖素作为酮病和脂肪肝的潜在治疗”，《北美兽医临床：食用家畜诊疗》(“Glucagon as aPotential Therapy for Ketosis and Fatty Liver”,Vet.Clin.North Am.Food Anim.Pract.)，2000年，第267-282页，第16卷)。GCGR无效小鼠禁食16小时产生在甘油三酯清除和脂类合成中具有缺陷的表型。从这些动物中分离的肝细胞具有减少的脂肪酸β氧化能力(LONGUET,C等人的“胰高血糖素受体是对禁食的适应性代谢应答所需的”，《细胞代谢》(“The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response toFasting”,Cell Metabolism)，2008年，第359-371页，第8卷)。在一些但并非所有情况下(CONARELLO,S.L等人的“胰高血糖素受体敲除小鼠对饮食诱导的肥胖症和链脲佐菌素介导的β细胞丧失和高血糖症有抵抗力”，《糖尿病学》(“Glucagon Receptor Knockout Miceare Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta CellLoss and Hyperglycemia”,Diabetologia)，2007年，第142-150页，第20卷)，脂肪变性也已在GCGR敲除动物(LONGUET,C等人的“胰高血糖素受体是对禁食的适应性代谢应答所需的”，《细胞代谢》(“The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive MetabolicResponse to Fasting”,Cell Metabolism)，2008年，第359-371页，第8卷)和已用ASO’s药理学治疗的临床前模型中观察到(LIANg，Y等人的“通过反义寡核苷酸减少胰高血糖素受体表达改善db/db小鼠中的糖尿病综合征”，《糖尿病》(“Reduction in Glucagon ReceptorExpression by an Antisense Oligonucleotide Ameliorates Diabetic Syndrome indb/db Mice”,Diabetes)，2004年，第410-417页，第53卷)。该机制是PKA不依赖性的，暗示肝脏中的替代胰高血糖素发信号途径。肝脏中的胰高血糖素发信号通过其增加脂肪酸氧化的确切机制是不明了的，但其部分看起来通过经由丝裂原活化蛋白激酶途径的PPARα活化来介导。胰高血糖素可活化肝细胞中的p38和ERK1/2，其中前者增加(BARGER,P.M等人的“在心肌肥大生长过程中过氧化物酶体增殖物活化受体α的灭活”，《临床研究杂志》(“Deactivation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α During CardiacHypertrophic Growth”,The J.of Clinical Investigation)，2000年，第1723-1730页，第105卷)并且后者降低PPARα活性(BARGER,P.M.的“p38丝裂原活化蛋白激酶激活过氧化物酶体增殖物活化受体α”，《生物化学杂志》(p38 Mitogen-Activated Protein KinaseActivates Peroxisome Proliferator-activated Receptor α”,J.Biol.Chem.)，2001年，第4975-444501页，第276卷)。p38途径还调节肝脂肪生成，其中胰高血糖素是抑制性的，并且胰岛素是刺激性的(XIONg，Y等人的“p38丝裂原活化蛋白激酶在肝脂肪生成中起抑制作用”，《生物化学杂志》(“p38 Mitogen-activated Protein Kinase Plays an InhibitoryRole in Hepatic Lipogenesis”,J.Biol.Chem.)，2007年，第4975-4982页，第282卷)。这些观察暗示胰高血糖素发信号是肝脏中的脂肪酸氧化和合成调节所需的。这个机制与常规胰高血糖素G蛋白PKA信号转导分离的事实指示开发偏向拮抗剂的潜力，所述偏向拮抗剂相对于其他可有利地影响一个发信号臂，从而减轻所有胰高血糖素发信号途径的持续失活的潜在关注。
导致功能丧失的杂合错义突变Gly40Ser已与法国人口中的II型糖尿病相关(HANSEN,L.H等人的“人胰高血糖素受体基因中的Gly40Ser突变与对胰高血糖素具有减少敏感性的受体中的NIDDM结果相关”，《糖尿病》(“The Gly40Ser Mutation in the HumanGlucagon Receptor Gene Associated with NIDDM Results in a Receptor withReduced Sensitivity to Glucagon”,Diabetes)，1996年，第725-730页，第45卷)。这个突变为何对葡萄糖控制具有有害作用并不明了，因为啮齿类中的GCGR缺失改善葡萄糖耐受。近来，具有纯合突变Pro86Ser的患者在文献中得到描述。这个患者呈现良性胰腺肿瘤，并且进一步检查揭示在正常空腹葡萄糖和胰岛素水平存在的情况下升高的胰高血糖素水平(～60,000pg/mL)(YU,R等人的“α细胞的胰岛母细胞瘤和增生、微型胰高血糖素瘤和无功能的胰腺胰岛细胞瘤”，《胰腺》(“Nesidioblastosis and Hyperplasia of α Cells,Microglucagonoma,and Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas”,Pancreas)，2008年，第428-431页，第36卷)。将肿瘤切除并且组织学检查揭示α细胞增生。高胰高血糖素血症在手术后持续，这用生长抑素治疗进行抑制。胰高血糖素受体基因在这个患者中进行测序，其中她经鉴定为对于Pro86Ser突变是纯合的，并且这个突变的进一步表征揭示功能应答的10倍丧失(ZHUO,C等人的“人胰高血糖素受体的纯合P86S突变与高胰高血糖素血症、细胞增生和胰岛细胞瘤相关”，《胰腺》(“Homozygous P86S Mutation of theHuman Glucagon Receptor Is Associated with Hyperglucagonemia,a CellHyperplasia,and Islet Cell Tumor”,Pancreas)，2009年，第941-946页，第38卷)。升高的胰高血糖素受体水平的存在最可能足以维持胰高血糖素受体发信号和血糖正常。因为纯合突变由双亲继承，所以暗示纯合突变是良性的。因为这是单个病例报告，所以这个突变与α-细胞增生的关联有待确定。
连同集中于增加胰岛素分泌或改善胰岛素敏感性的常规糖尿病药物，胰高血糖素拮抗可提供控制II型糖尿病的治疗剂。临床前数据指示GCGR拮抗剂的抗糖尿病效应可能与双重机制有关，包括1)肝葡萄糖输出的减少，其是由于肝脏中的胰高血糖素作用的减弱，和2)活性GLP-1中的继发性增加，其由于前胰高血糖素原在胰腺中的增加加工而发生。
因此存在用于治疗代谢紊乱例如II型糖尿病和肥胖症的新型胰高血糖素拮抗剂的需要。
发明内容
本发明涉及吲哚衍生物、式(I)的化合物
其中
R1选自由以下项组成的组：苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基和吡啶基；
其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基或吡啶基任选地被一个至多个取代基取代(优选一个至两个)，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；
a为0至2的整数；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；
R3选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和苯基；
R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-4烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、苯基和-(C1-2烷基)-苯基；
其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，苯基任选地被一个或多个取代基取代(优选一个至两个)，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；
Z选自由以下项组成的组：C和N；
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述方法制备的产物。
本发明的一个示例是药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明的一个示例是药物组合物，该药物组合物通过将根据本文所述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合来制备。本发明的一个示例是用于制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合。
本发明例示的是治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍(选自由以下项组成的组：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾病(包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭)的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的上文所述化合物或药物组合物中的任何一种。
在一个实施方案中，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍(选自由以下项组成的组：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾病(包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭)中使用的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍(选自由以下项组成的组：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾病(包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭)的包含式(I)的化合物的组合物。
本发明的另一个示例为使用本文所述的任何化合物来制备药物，用于在对其有需要的受试者中治疗：(a)I型糖尿病、(b)II型糖尿病、(c)肥胖症、(d)肾病。在另一个示例中，本发明涉及如本文所述的化合物，所述化合物用于在对其有需要的受试者中治疗障碍的方法中使用，所述障碍选自由以下项组成的组：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、肾病(例如作为糖尿病并发症的肾衰竭)。
具体实施方式
本发明涉及式(I)的化合物
其中R1、a、R2、R3、R4和Z如本文所定义。本发明的化合物可用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症和障碍，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾病。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中对于式(I)的化合物每个变量的所述范围(或可能的取代基的马库什群组)(例如a、R1、R2、R3、R4)独立地选自跟随在下文中实施方案中所定义的列表。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基吡唑基和吡啶基；其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吡唑基或吡啶基任选地被一个至多个取代基取代(优选一个至两个)，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基和吡啶基；其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基或吡啶基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-2烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基和吡啶基；其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基或吡啶基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化的C1-2烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：苯基和苯并噻吩基(优选苯并噻吩-2-基)；其中苯基或苯并噻吩基(优选苯并噻吩-2-基)任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基和氟化的C1-2烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、苯并噻吩-2-基和6-氟苯并噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、苯并噻吩-2-基和6-氟苯并噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、苯并噻吩-2-基和6-氟苯并噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：4-三氟甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基和2-氯-4-三氟甲基苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为0至2的整数。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为0至1的整数。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为0。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为1。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基、氟化的C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-2烷氧基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-2烷基、氟化的C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化的C1-2烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-2烷基、氟化的C1-2烷基和C1-2烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中每个R2独立地选自由以下项组成的组：4-甲基、6-氯、6-甲基、6-甲氧基、6-三氟甲基、4-甲基和7-氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自由以下项组成的组：6-氯、6-甲基、6-甲氧基和6-三氟甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自由以下项组成的组：6-氯、6-甲基和6-甲氧基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为6-甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为1至2的整数；并且其中，该R2基团键合在吲哚核的4-、6-和/或7-位上。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为1至2的整数；并且其中，该R2基团键合在吲哚核的4-和/或7-位上。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为2并且两个R2基团为4-甲基和7-氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3选自氢、甲基和苯基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3选自氢和苯基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-4烷基),C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、苯基和-(C1-2烷基)-苯基；其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，苯基任选地被一个或至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-2烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-4烷基),C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、苯基和-(C1-2烷基)-苯基；其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，苯基任选地被一个或至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基、氟化的C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化的C1-2烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、苯基和–(C1-2烷基)-苯基；其中苯基任选地被取代基取代，所述取代基选自由以下项组成的组：卤素、C1-2烷基和氟化的C1-2烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-苯基；其中苯基任选地被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：正丙基、3,3,3-三氟正丙基、异丁基、2-氟异丁基、4,4,4-三氟正丁基、3,3,4,4,4-五氟正丁基、正戊基、异戊基、正己基、甲氧基乙基-、环丙基甲基-,环丁基乙基-、环戊基乙基-、环己基、环己基甲基-、环己基乙基-、苯基乙基-和4-氯苯基乙基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：正丙基、异丁基、正戊基、正己基、环丁基乙基-、环戊基乙基-、环己基、环己基甲基-和环己基乙基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：异丁基、正己基、环丁基乙基-、环己基和环己基乙基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：异丁基和环己基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4是异丁基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Z选自由以下项组成的组：C和N。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Z为N。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Z为C。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的任何一种或多种，所述化合物选自由以下项组成的组：3-[[5-[3-甲基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]吡啶-2-羰基]氨基]丙酸；3-[[4-[3-甲基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸；3-[[4-[3-甲基-1-[5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸；3-[[4-[1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-甲基丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸；3-[[4-[(1S)-1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3-甲基丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸；及其立体异构体和药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的任何一种或多种，其中用“*”号表示的立构中心存在于外消旋混合物中。在另一个实施方案中，本发明涉及式R的任何一种或多种如本文所述的化合物，其中以“*”符号表示的立构中心存在于S-构型中。在另一个实施方案中，本发明涉及式R的任何一种或多种如本文所述的化合物，其中以“*”符号表示的立构中心存在于R-构型中。
本发明的另外的实施方案包括如下那些实施方案，其中为本文所定义的变量(即R1、a、R2、R3、R4、Z等)中的一个至多个所选择的取代基被独立地选择为选自本文所定义的完整列表的任何单独的取代基或这些取代基的任何子组。
在本发明的另一个实施方案中的是选自下表1中列出的代表性化合物中的任何单个化合物或化合物子集。
本发明代表性的吲哚衍生物、式(I)的化合物列于下表1中。除非另外指明，否则如果所列的化合物存在立体中心，则化合物以立体构型的混合物制备。在存在立体中心并且标注了S*或R*名称的情况下，S*和R*命名表明化合物是以对映体过量的立体异构体中的一种制备的，尽管未测定中心的精确立体构型。在存在立体中心并且标注了S或R名称的情况下，S和R命名表明化合物是以对映体过量的立体异构体中的一种制备的，并且正如指出的那样，进一步确定了所述中心的精确立体构型为S或R。
表1：代表性的吲哚衍生物、式(I)的化合物
a化合物#45以相应的S-对映体过量的对映异构体制备，如在跟随在下文中的实施例33中更详细描述。
定义
如本文所用，“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。优选地，卤素选自氯、溴和氟。
如本文所用，无论是单独使用还是作为取代基的部分使用，其中X和Y为整数的术语“CX-Y烷基”包括含有在X和Y之间的碳原子的直链和支链。例如，C1-4烷基包括介于1个和4个之间的碳原子的直链和支链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本领域技术人员将认识到，术语“-(CX-Y烷基)-”其中X和Y为整数，应表示任何如本文所定义的直链的或支链的CX-Y烷基碳链，其中所述CX-Y烷基链为二价的，并且进一步通过两个连接点、优选通过两个末端碳原子进行键合。例如，术语“-(C1-2烷基)-”应包括–CH2-和-CH2CH2-。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“氟化的C1-4烷基”应意指任何被至少一个氟原子取代的，上文所定义的C1-4烷基基团，合适的示例包括但不限于–CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等等。
如本文所用，除非另外指明，否则“C1-4烷氧基”应代表上文所述的含有一至四个碳原子的直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氟化的C1-4烷氧基”应意指如上文所定义的C1-4烷氧基，其被至少一个氟原子取代。合适的示例包括但不限于–OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等等。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“CX-Y环烷基”，其中X和Y为整数，应意指任何稳定的X-至Y-元单环的、饱和环系。例如，术语“C3-6环烷基”应包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
当某个特定基团被“取代”时(例如，烷基、环烷基、苯基等)，该基团可具有一个至多个取代基，优选1至5个取代基，更优选1至3个取代基，最优选1至2个取代基，这些取代基独立地选自取代基列表。
关于取代基，术语“独立地”是指在可能有多于一个此类取代基时，此类取代基彼此可以相同或不同。
如本文所用，符号“*”应表示存在立体中心。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，如果化合物以对映体形式存在，则该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物以非对映体形式存在，则该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明的化合物的一些晶体形式可以多晶型存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，本发明的一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖在本发明的范围内。
在本说明书中，具体地讲在方案和实施例中所用的缩写如下：
AcOH或HOAc ＝乙酸
AIBN ＝偶氮二异丁腈
水溶液 ＝含水
BCA ＝二喹啉甲酸
BF3·Et2O ＝三氟化硼合二乙醚
BPO ＝过氧化苯甲酰
BSA ＝牛血清白蛋白
Bu4NF ＝四正丁基氟化铵
cAMP ＝环腺苷一磷酸盐
浓缩或浓的 ＝浓缩的
DCE ＝1,1-二氯乙烷
DCM ＝二氯甲烷
DIPEA或DIEA ＝二异丙基乙胺
DME ＝二甲氧基乙烷
DMEM ＝达尔贝科改良伊格尔培养基
DMF ＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝二甲基亚砜
EA ＝乙酸乙酯
EDC或EDCI ＝1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺
Et ＝乙基
Et3N或TEA ＝三乙胺
Et2O ＝乙醚
EtOAc或EA ＝乙酸乙酯
FBS ＝胎牛血清
HATU ＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N”,N”-四甲基脲六氟
磷酸盐
HBSS ＝汉克氏缓冲盐水溶液
HEPES(缓冲液) ＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBt ＝1-羟基苯并三唑
HPLC ＝高压液相色谱法
K[N(SiMe)3]2 ＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
KOt-Bu ＝叔丁醇钾
LC-MS ＝液相色谱-质谱
马丁试剂或 ＝Dess-Martin过碘烷
Me ＝甲基
MeOH ＝甲醇
Me3SiCN ＝三甲基氰硅烷
Me3SiI ＝三甲基甲硅烷基碘化物
甲基磺酰基或甲磺酰基＝甲磺酰
MOM ＝甲氧基甲醚
MS ＝质谱
MsCl ＝甲磺酰氯
MsO ＝甲磺酸酯基(即–O-SO2-CH3)
NaBH(OAc)3 ＝三乙酰氧基硼氢化钠
NBS ＝N-溴代琥珀酰亚胺
NIS ＝N-碘代琥珀酰亚胺
NMM ＝N-甲基吗啉
NMP ＝N-甲基-2-吡咯烷酮
1H NMR ＝氢核磁共振
OTf ＝三氟甲磺酸盐(即-O-SO2-CF3)
PCC ＝氯铬酸吡啶鎓盐
PdCl2(PPh3)2 ＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd(OAc)2 ＝乙酸钯(II)
Pd(dba)2 ＝三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd2(dba)3 ＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 ＝(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
Pd(PPh3)4 ＝四(三苯基膦)钯(0)
PE ＝石油醚
PEI ＝聚乙烯亚胺
PPh3 ＝三苯基膦
TEA ＝三乙胺
叔-BuOH ＝叔丁醇
TFA ＝三氟乙酸
THF ＝四氢呋喃
THP ＝四氢吡喃
TLC ＝薄层色谱法
TMS ＝三甲基甲硅烷基
Tosyl ＝对甲苯磺酰
如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离的形式”应意指该化合物以与和另一化合物的任何固体混合物、与溶剂系统或与生物环境分开的形式存在。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以分离的形式存在。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以分离的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，术语“基本上纯的形式”应是指分离的化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物作为基本上纯的形式存在。
除非另有指明，否则本文所用的术语“基本上不含相应的盐形式”当用来描述式(I)的化合物时，应意指分离的式(I)的化合物中的相应的盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以基本上不含相应盐形式的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、疾病或障碍”应意指这样的病症、疾病或障碍，其中当拮抗一种或多种胰高血糖素受体时，所述病症、疾病或障碍的至少一个症状得到缓和或消除。合适的示例包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾病，例如作为糖尿病并发症的肾衰竭。优选地，通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、疾病或障碍选自II型糖尿病和肥胖症。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“肾病”应包括在特征在于持续性高胰高血糖素血症的葡萄糖不耐受个体中与肾肥大、肾小球损伤和微量白蛋白尿有关的肾病。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受治疗者或患者(优选为哺乳动物，更优选为人)进行管理和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症、或者消除疾病、病症或障碍。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频次；(b)一种或多种症状的严重程度的减轻；(c)额外症状的发展的延迟或避免；和/或(d)异常或病症的发展的延迟或避免。
本领域技术人员将认识到，在本发明涉及预防方法的情况下，有需要的受检者(即需要进行预防的受治疗者)应包括任何已经历或表现出待预防的障碍、疾病或病症中的至少一种症状的受检者或患者(优选为哺乳动物，更优选为人)。此外，有需要的受检者还可以是没有表现出待预防的障碍、疾病或病症中的任何症状，但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险的受检者(优选为哺乳动物，更优选为人)。例如，由于该受检者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的(共病)障碍或病症、遗传测试等，该受检者可被认为具有发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“受试者”是指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受试者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些定量表述没有用术语“约”来限制。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或者其中的任何量或范围。
如本书面说明书所更广泛地提供，本文所用的诸如“反应”和“使...反应”之类的术语是用于指以下任一者的化学实体：(a)此类化学实体的实际列举形式，和(b)此类化学实体在介质中的任何形式，在命名时即已考虑化合物处于该介质中。
本领域技术人员将认识到，在不另外指明的情况下，则反应步骤是根据已知方法在合适的条件下进行，以提供所需产物。本领域技术人员还将认识到，在本文给出的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的多于一个步骤中叙及，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤列举了有机碱或无机碱作为试剂，则选择用于第一步骤的有机碱或无机碱可以与第二步骤的有机碱或无机碱相同或不同。此外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域的技术人员还将认识到，如果两个连续反应或工艺步骤无需分离中间产物(即两个连续反应或工艺步骤中的第一个的产物)而运行，则第一和第二反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者另选地，可在溶剂交换(其可根据已知方法完成)后在不同的溶剂或溶剂系统中运行。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的示例在跟随下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，列举所述示例并非意在且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的示例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
在用于制备本发明的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
除非另有指明，否则如本文所用，术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯，即式–C(O)O-R表示的基团，其中R为(例如)甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯基乙基、CH2＝CH-CH2-等等；酰胺，即式–C(O)-R’表示的基团，其中R’为(例如)甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式–SO2-R”的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可见于文本诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,1991中所描述的那些。
除非另外指明，否则术语“氧保护基团”应意指可以连接到氧原子上以保护所述氧原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的氧保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其它合适的氧保护基团可见于文本诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
另外，还可使用手性HPLC与标准物对比来确定对映体过量百分比(％ee)。对映体过量可如下进行计算：
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是所得的混合物中R和S摩尔分数，使得R摩尔+S摩尔＝1。另选地，对映体过量也可如下所述由所需的对映体和所制备的混合物的比旋光度来计算：
ee＝([α-观察]/[α-最大])×100。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。一般来讲，此类前药将是所述化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗的方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗所述的多种障碍，而该未具体公开的化合物可在向患者施用后，在体内转化为指定化合物。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规工序。
对于在医学中使用而言，本发明化合物的盐类是指非毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐类也可用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可(例如)通过将该化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合来形成。此外，如果本发明的化合物具有酸性部分，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)；和与合适的有机配体形成的盐(例如季铵盐)。因此，代表性的药学上可接受的盐包括但不限于以下物质：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于以下物质：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下物质：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
一般合成法
可根据在方案1中概述的方法制备式(I)的化合物，优选其中Z为C的式(I)的化合物。
方案1
因此，其中LG1为适当选择的离去基团，诸如Br、I、OTf(即，-OSO2CF3)、乙酰氧基、Cl等等，并且其中A1选自由以下项组成的组：C1-4烷基、优选甲基或乙基的适当取代的式(V)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的式(VI)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的偶合催化剂的存在下，诸如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2；在适当选择的有机溶剂，诸如THF、1,4-二氧六环、甲苯等等中反应；以生成相应的式(VII)的化合物。
将式(VII)的化合物与适当选择的溴化剂，诸如NBS、Br2、HBr等等；在自由基引发剂，诸如过氧化苯甲酰、AIBN等等存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如，四氯化碳、DCM、ClCH2CH2Cl等等中反应；以生成相应的式(VIII)的化合物。
将式(VIII)的化合物与其中LG2为适当选择的离去基团，诸如Br、I、OTf等等的适当取代的式(IX)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的碱，如NaH、KOt-Bu、KH、K[N(SiMe)3]2等等的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如THF、DMF、叔-BuOH、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)等等的存在下反应；以生成相应的式(X)的化合物。
根据已知方法，将式(X)的化合物水解，以将A1-烷基酯转变成对应的羧酸；以生成相应的式(XI)的化合物。例如，其中A1为甲基，式(X)的化合物与LiOH/THF，在醇，诸如甲醇中反应。在另一个示例中，式(X)的化合物与适当选择的酸或碱，诸如NaOH、TFA等等；与适当选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如THF/甲醇、DCE、DCM等等反应。
式(XI)的化合物与适当保护的β-丙氨酸，其中PG1为适当选择的保护基团，诸如C1-4烷基(优选甲基或乙基)、叔丁基等等的式(XII)的化合物(已知化合物)反应；在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；以生成相应的式(XIII)化合物。
将式(XIII)的化合物与适当取代的硼酸，式(XIV)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的钯催化剂，诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2等等的存在下；在适当选择的无机碱，诸如，K2CO3、Na2CO3等等的存在下反应；在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/水、1,4-二氧戊环/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；以生成相应的式(XV)的化合物。
根据已知方法，将式(XV)的化合物去保护，以生成对应的式(I)的化合物。例如，其中PG1基团为叔丁基，式(XV)的化合物通过与适当选择的酸，诸如TFA、(CH3)3SiI、HCl等等；在适当选择的有机溶剂，诸如DCM、Et2O、H2O等等中反应去保护。在另一个示例中，其中PG1为C1-4烷基，式(XV)的化合物与适当选择的碱，诸如NaOH、LiOH、KOH等等；在适当选择的有机溶剂或溶剂混合物，诸如MeOH/THF、MeOH/1,4-二氧六环等等中通过水解作用去保护。
可根据在方案2中概述的方法制备式(I)的化合物，优选其中Z为N的式(I)的化合物。
方案2
因此，适当取代的式(VIII)的化合物，例如，如上文方案1所述制备的，与适当取代的式(XVI)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的碱，诸如NaH、KH、LiOH、K[N(SiMe)3]等等存在下；在适当选择的有机溶剂诸如DMF、THF、叔-BuOH、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)等等的存在下反应；以生成相应的式(XVII)的化合物。
将式(XVII)的化合物根据已知方法水解，以将A1-烷基酯转变成对应的羧酸；以生成相应的式(XVIII)化合物。例如，其中A1为甲基，式(XVII)的化合物与LiOH/THF，在醇，诸如甲醇中反应。在另一个示例中，式(XVII)的化合物与适当选择的酸或碱，诸如NaOH、TFA等等；与适当选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如THF/甲醇、DCE、DCM等等反应。
将式(XVIII)的化合物与适当保护的β-丙氨酸，其中PG1为适当选择的保护基团，诸如C1-4烷基(优选甲基或乙基)、叔丁基等等的式(XII)的化合物(已知化合物)反应；在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；以生成相应的式(XV)的化合物。
根据已知方法，将式(XV)的化合物去保护，以生成对应的式(I)的化合物。例如，其中PG1基团为叔丁基，式(XV)的化合物通过与适当选择的酸，诸如TFA、HCl、Me3SiI等等；在适当选择的有机溶剂，诸如DCM、H2O、Et2O等等中反应去保护。在另一个示例中，其中PG1为C1-4烷基，式(XV)的化合物与适当选择的碱，诸如NaOH、LiOH、KOH等等；在适当选择的有机溶剂或溶剂混合物，诸如MeOH/THF、MeOH/1,4-二氧六环等等中通过水解作用去保护。
将式(I)的化合物，优选其中Z为C，并且其中R4基团键合至其上的碳原子存在于对映体过量中的式(I)的化合物，可根据在方案3中概述的方法制备。
方案3
因此，其中A2为C1-4烷基，优选甲基或乙基的适当取代的式(XIX)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；与适当取代的式(XX)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；任选地在CuCN和LiCl的存在下，在适当选择的有机溶剂，诸如THF和Et2O等等中反应；以生成相应的式(XXI)的化合物。
将式(XXI)的化合物与适当选择的氧化剂，诸如PCC、马丁试剂、MnO2等等；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、乙腈等)中反应；以生成相应的式(XXII)的化合物。
将式(XXII)的化合物与氯((1R,2R,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)((1R,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)硼烷(也已知为(+)-二异松蒎烯基氯硼烷)(已知化合物)；在适当选择的有机溶剂，诸如THF、甲苯、Et2O等等中反应；以生成相应的对映体富集的式(XXIII)的化合物。
将式(XXIII)的化合物与甲磺酰氯(已知化合物)；在适当选择的有机碱，诸如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如DCM、甲苯、DMF等等中反应；以生成相应的式(XXIV)的化合物。
将式(XXIV)的化合物与适当取代的式(XVI)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的碱，诸如NaH、KH、KOt-Bu、K[N(SiMe3)2]等等的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如DMF、THF、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)等等的存在下反应；以生成相应的式(XXV)的化合物。
将式(XXV)的化合物根据已知方法水解，以将A2-烷基酯转变成对应的羧酸；以得到相应的式(XXVI)的化合物。例如，其中A1为甲基，式(XXV)的化合物与LiOH/THF，在醇，诸如甲醇中反应。在另一个示例中，式(XXV)的化合物与适当选择的酸或碱，诸如NaOH、TFA等等；与适当选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如THF/甲醇、DCE、DCM等等反应。
将式(XXVI)的化合物与适当保护的β-丙氨酸，其中PG1为适当选择的保护基团，诸如C1-4烷基(优选甲基或乙基)、叔丁基等等的式(XII)的化合物(已知化合物)反应；在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；以生成相应的式(XXVII)的化合物。
根据已知方法，将式(XXVII)的化合物去保护，以生成对应的式(I-C)的化合物。例如，其中PG1基团为叔丁基，式(I-C)的化合物通过与适当选择的酸，诸如TFA、HCl、Me3SiI等等；在适当选择的有机溶剂，诸如DCM、H2O、Et2O等等中反应去保护。在另一个示例中，其中PG1为C1-4烷基，式(XXVII)的化合物与适当选择的碱，诸如NaOH、LiOH、KOH等等；在适当选择的有机溶剂或溶剂混合物，诸如MeOH/THF、MeOH/1,4-二氧六环等等中通过水解作用去保护。
本领域的技术人员将认识到，在对映体富集的式(XXIII)的化合物，以及后续的化合物上的反应不预计将导致任何显著量的外消旋作用。因此，方案3的方法导致对映体富集的式(I)的化合物。
另选地，式(I)的化合物可根据方案4中概述的方法制备。
方案4
因此，其中A2为C1-4烷基，优选甲基或乙基的适当取代的式(XXII)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与其中LG3为适当选择的离去基团，诸如Br、I、OTf等等的适当取代的式(XXVIII)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的路易斯酸，诸如TiCl4、AlCl3、Me3SiCN等等的存在下；在适当选择的有机碱，诸如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如DCM、甲苯、DMF等等中反应；以生成相应的式(XXIX)的化合物。
将式(XXIX)的化合物与适当选择的还原剂，诸如NaBH4CN、NaBH4、LiAlH4等等；或适当选择的酸，诸如乙酸、HCl等等；在适当选择的有机溶剂，诸如DCM、甲苯、DMF等等中反应；以生成相应的式(XXX)的化合物。
将式(XXX)的化合物与适当选择的碘化试剂，诸如NIS、I2、ICl等等；在催化量的酸，诸如TFA、Ag2SO4等等的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如乙腈、DMSO、AcOH等等中反应；使式(VII)的化合物与适当取代的式(XXX)的化合物反应，所述式(XXX)的化合物是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XXXI)的化合物。
将式(XXXI)的化合物与乙炔基三甲基硅烷(已知化合物)；在适当选择的偶联剂，诸如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等等的存在下；在CuI的存在下；在适当选择的有机碱，诸如TEA、DIPEA、吡啶等等的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如THF、DMF、DCM中反应；使式(XXXI)的化合物与适当选择的氧化剂例如KmnO4等反应，以得到相应的式(XXXII)的化合物。
将式(XXXII)的化合物与适当取代的硼酸，式(XIV)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的偶联剂，诸如PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等等的存在下；在适当选择的碱，诸如Cs2CO3、K2CO3、K3PO4等等的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如1,4-二氧六环、甲苯、THF等等中反应；使式(XXXII)的化合物与例如如上文方案3中所述制备的适当取代的式(XI)的化合物反应，以得到相应的式(XXXIII)的化合物。
式(XXXIII)的化合物与适当选择的无机碱，诸如CaCO3、Cs2CO3、Bu4NF、Et3N等等；在CuI的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如DMF、DMSO、、乙腈等等中反应；以生成相应的式(XXXIV)的化合物。
将式(XXXIV)的化合物代替方案2中的式(XVII)的化合物，并且如在那里所述的反应，以生成对应的式(I)的化合物。
另选地，式(I)的化合物可根据方案5中概述的方法制备。
方案5
因此，其中LG4为适当选择的离去基团，诸如Br、I、Cl等等的适当取代的式(XXXV)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，根据已知方法，与镁反应以生成对应的式(XXXVI)的化合物，其中LG5为对应的格氏离去基团，使得当LG4为Br时，则LG5为MgBr；其中LG4为I，则LG5为MgI等。
将式(XXXVI)的化合物与适当取代的式(XXXVII)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的有机溶剂，诸如THF、Et2O、甲苯等等中反应；以生成相应的式(XXXVIII)的化合物。
将式(XXXVIII)的化合物与其中PG1为适当选择的保护基团，诸如C1-4烷基(优选甲基或乙基)、叔丁基等等的适当取代的式(XII)的化合物(已知化合物)反应；在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；以生成相应的式(XXXIX)的化合物。
将式(XXXIX)的化合物与适当选择的溴化剂，诸如PBr3、HBr、CBr4/PPh3等等；在适当选择的有机溶剂，诸如DCM、Et2O、AcOH中反应；以生成相应的式(XL)的化合物。
将式(XL)的化合物与适当取代的式(XVI)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的碱，诸如NaH、KOt-Bu、LiOH、K[N{SiMe3)2]等等的存在下；在适当选择的有机溶剂，诸如DMF、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、THF等等的存在下反应；以生成相应的式(XLI)的化合物。
根据已知方法，将式(XLI)的化合物去保护，以生成对应的式(I)的化合物。例如，其中PG1基团为叔丁基，式(XLI)的化合物通过与适当选择的酸，诸如TFA、HCl、Me3SiI等等；在适当选择的有机溶剂，诸如DCM、H2O、Et2O等等中反应去保护。在另一个示例中，其中PG1为C1-4烷基，式(XV)的化合物与适当选择的碱，诸如NaOH、LiOH、KOH等等；在适当选择的有机溶剂或溶剂混合物，诸如MeOH/THF、MeOH/1,4-二氧六环等等中通过水解作用去保护。
药物组合物
本发明还包括含有一种或多种式(I)或式(II)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将本文所述的本发明化合物中的一种或多种与药学载体紧密混合来制备含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的给药途径(如口服给药、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包覆有物质诸如糖或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并可加入其他成分以增加溶解度或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用水基载体连同合适的添加剂来制备。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明化合物与药学载体紧密混合，所述载体取决于施用(如经口施用或诸如肌内施用之类的肠胃外施用)所期望的制剂形式而可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药学介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂(诸如例如散剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药学上可接受的载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外给药，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(例如，每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有递送上述有效剂量必需的活性成分的量。本文的药物组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01mg至约1000mg或其中的任何量或范围，并且可以约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.05mg/kg/天至约15mg/kg/天或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，根据患者的需要、所治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以有所不同。可采用每日给药或周期后给药的使用方式。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下或经直肠给药，或用于经由吸入或吹入给药。另选地，组合物可以适于每周一次或每月一次给药的方式提供。例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可适于提供用于肌内注射的长效制剂。为制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分与药学上可接受的载体(如常规的制片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药学稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分成含有约0.01mg至约1,000mg或者其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行包覆或者以其他方式配混，以生成能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂型组分和外剂型组分，后者为在前者上面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，并且使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。多种材料可被用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新型组合物用于口服或注射施用的液体制剂包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)矫味的乳剂，以及酏剂和类似药学介质。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成树胶或天然树胶，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗病症、疾病或障碍的方法也可使用包含如本文所定义的任何化合物和药学载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至约1000mg之间或其中任何量或范围的化合物；优选约1.0mg至约500mg或其中任何量或范围的化合物，并且可被构成任何适于所选给药模式的形式。载体包括必要且惰性的药学赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适用于口服的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(分别包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明的组合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂施用。要以透皮递送体系的形式施用，则在整个剂量方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药学上可接受的惰性载体，诸如乙醇、甘油、水等组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入所得的混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，该悬浮剂或分散剂诸如合成树胶和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)的化合物与药学载体紧密混合，所述载体根据给药(如口服或肠胃外给药)所需的制剂形式可呈多种形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可见于美国药学协会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(Pharmaceutical Society of Great Britain)出版的《药学辅料手册》(TheHandbook of Pharmaceutical Excipients)中找到。
配制药物组合物的方法描述于多个出版物，诸如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,Second Edition,Revised and Expanded，第1-3卷，由Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷，由Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷，由Lieberman等人编辑；以上出版物由Marcel Dekker，Inc.出版。
每当需要治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、障碍或疾病时，可以任何前述组合物并根据本领域确立的给药方案施用本发明的化合物。
产品的日剂量可在每个成人每天约0.01mg至约10,000mg的宽范围内变化，或在其中的任何量或范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式提供，用于根据待治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg体重/天至约300mg/kg体重/天或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围为约0.1至约1000.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.1至约50.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约25.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约15mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.75至约7.5mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的方案给药。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度、施用方式和疾病病症的进程而变化。此外，与接受治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员会认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验，均能预测受试化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域的技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定病症的那些中的人类临床试验(包括人体首次、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。
合成实施例
以下实施例是为了帮助理解本发明而示出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实施例之后的权利要求书中所示出的本发明。
在以下实施例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员将理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油、泡沫、树胶、糖浆等。
根据仅列出化合物名、结构、1H NMR峰和MS的实施例所制备的化合物，根据如本文所述的方法和一般的合成方案，选择并代替合适的反应物、起始物质和条件制备，如将被本领域的技术人员容易地理解的那样(并如下表2中标注)。
实施例1–第6号化合物
3-[[5-[3-甲基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]吡啶-2-羰基]氨基] 丙酸
步骤1：5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚的制备
50ml的圆底烧瓶被填充5-溴吲哚(550mg，2.81mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(746mg，3.93mmol)、PdCl2(dppf)(102.6mg，0.14mmol)和K2CO3(2M，2.81ml)。然后向该混合物添加10ml的1,4-二氧六环，并且将该混合物脱气、用氩再充满，然后在95℃持续搅拌3小时。减压下移除溶剂，在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>15％>>>30％)纯化残余物，以产生白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ:8.25(br s,1H),7.88(d,J＝0.7Hz,1H),7.72-7.78(m,2H),7.65-7.70(m,2H),7.43-7.52(m,2H),7.27-7.30(m,1H),6.56-6.69(m,1H)。
步骤2：5-异戊基吡啶甲酸甲酯的制备
在氩下，50ml圆底烧瓶被填充有5-溴吡啶甲酸甲酯(3.00g，13.9mmol)、异戊基溴化锌(II)(33.3ml，16.7mmol)、Pd(PPh3)4(802.4mg，0.69mmol)和10ml的无水THF。在60℃保持搅拌反应混合物16小时。然后将所得的混合物冷却至室温，用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，置于Na2SO4上方干燥并过滤。浓缩滤液，并且通过CELITE垫过滤残余物，用二氯甲烷洗涤三次。浓缩滤液，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>20％>>>40％)纯化残余物，以产生无色油。1H NMR(氯仿-d)δ:8.57(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(br d,J＝8.1Hz,1H),3.95-4.05(m,3H),2.59-2.85(m,2H),1.46-1.73(m,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤3：5-(1-溴-3-甲基丁基)吡啶甲酸甲酯的制备
在氩下，将5-异戊基吡啶甲酸甲酯(1.68g，8.11mmol)、NBS(1.51g，8.51mmol)和BPO(98.2mg，0.41mmol)于40ml的CCl4中的混合物在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并且过滤掉沉淀，用二氯甲烷洗涤。减压下浓缩滤液，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>20％>>>40％)纯化残余物，以产生无色油。1H NMR(氯仿-d)δ:8.73(s,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(br d,J＝8.1Hz,1H),5.05(t,J＝7.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.15-2.33(m,1H),1.85-2.02(m,1H),1.65-1.79(m,1H),0.96(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤4：5-(3-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)吡啶甲酸的 制备
在氩下，向氢化钠(91.9mg，2.30mmol)于2ml的无水DMF中的悬浮液添加1ml的DMF中的5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(200mg，0.77mmol)。在室温下持续搅拌所得的混合物30分钟，然后2ml的DMF中的5-(1-溴-3-甲基丁基)吡啶甲酸甲酯(284.8mg，1.0mmol)被添加至以上混合物中。将反应混合物在室温下保持搅拌2.5小时。然后用1N HCl稀释所得的混合物，用乙酸乙酯萃取。将残余物溶解于THF/MeOH(5ml，2:1v/v)，然后向所得的混合物添加1NNaOH，并持续搅拌该混合物16小时。浓缩溶剂，并且用1N HCl酸化残余物，用乙酸乙酯萃取，以产生残余物，其被直接用于下步反应中。
步骤5：3-(5-(3-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)吡啶酰 胺)丙酸甲酯的制备
在室温下持续搅拌5-(3-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)吡啶甲酸(85.3mg，0.19mmol)、3-氨基丙酸甲酯(23.3mg，0.23mmol)、EDCl(47mg，0.25mmol)、HOBt(28.9mg，0.19mmol)和DIEA(48.7mg，0.38mmol)于2ml的THF中的混合物16小时。减压下溶剂移除，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>20％>>>35％)纯化残余物，以产生白色泡沫。1H NMR(氯仿-d)δ:8.39(br d,J＝2.0Hz,2H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(q,J＝8.5Hz,4H),7.60(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.31-7.44(m,3H),6.70(d,J＝3.2Hz,1H),5.53-5.77(m,1H),3.67-3.77(m,5H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.33-2.45(m,1H),2.07(ddd,J＝14.2,8.5,5.9Hz,1H),1.53-1.60(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤6：3-[[5-[3-甲基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]吡啶-2-羰 基]氨基]丙酸的制备
向3-(5-(3-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)吡啶酰胺)丙酸甲酯(60mg，0.11mmol)于THF/MeOH(6ml，v/v 5:1)中的溶液添加NaOH(1N，2ml)，并且在室温下持续搅拌该混合物16小时。减压下移除溶剂，并且残余物用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并且通过吉尔森HPLC纯化残余物，以产生为白色泡沫的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.36-8.44(m,2H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(q,J＝8.6Hz,4H),7.59(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.37-7.44(m,1H),7.30-7.37(m,2H),6.69(d,J＝3.2Hz,1H),5.67(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.67-3.78(m,2H),2.68(br t,J＝6.0Hz,2H),2.32-2.44(m,1H),2.04-2.07(m,1H),1.57(dquin,J＝13.5,6.6Hz,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,6H)；m/z(MH+):524.3。
实施例2–第2号化合物
3-[[5-[1-[5-(4-叔丁基苯基)吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]吡啶-2-羰基]氨基]丙 酸
1H NMR(氯仿-d)δ:10.72(br s,1H),8.31-8.46(m,2H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.51-7.61(m,3H),7.36-7.48(m,3H),7.26-7.34(m,2H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),5.64(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.71(q,J＝6.0Hz,2H),2.67(br t,J＝5.9Hz,2H),2.35(ddd,J＝14.2,9.7,5.1Hz,1H),1.97-2.04(m,1H),1.49-1.65(m,1H),1.36(s,9H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)；m/z(MH+):512.3。
实施例3-第9号化合物
3-[[5-[1-[5-(2,4-二氯苯基)吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]吡啶-2-羰基]氨基]丙 酸
1H NMR(氯仿-d)δ:10.36-10.66(m,1H),8.43-8.54(m,1H),8.35-8.42(m,1H),8.05-8.13(m,1H),7.65(s,1H),7.61(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.25-7.31(m,3H),7.18-7.23(m,1H),6.52-6.78(m,1H),5.46-5.84(m,1H),3.72(q,J＝6.1Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.36(ddd,J＝14.4,9.6,5.1Hz,1H),1.99-2.05(m,1H),1.58(dquin,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H)；m/z(MH+):525.2。
实施例4-第16号化合物
3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺 基)丙酸
步骤1：4-异戊基苯甲酸甲酯的制备
50ml的圆底烧瓶被填充有4-碘苯甲酸甲酯(3.00g，11.4mmol)、异戊基溴化锌(II)(27.5ml，0.5M)、Pd(PPh3)4(661.5mg，0.57mmol)和15ml的无水THF。在60℃保持搅拌反应混合物16小时。将所得的混合物冷却至室温，用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，置于Na2SO4上方干燥并过滤。浓缩滤液，并且通过CELITE垫过滤残余物，用二氯甲烷洗涤三次。浓缩滤液，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>10％)纯化残余物，以产生无色油。1H NMR(氯仿-d)δ:7.94(s,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),3.90(s,3H),2.52-2.74(m,2H),1.47-1.65(m,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤2：4-(1-溴-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯的制备
将4-异戊基苯甲酸甲酯(1.70g，8.24mmol)、NBS(1.61g，9.07mmol)和BPO(199.6mg，0.82mmol)于25ml的CCl4中的混合物在回流下加热6小时。过滤掉沉淀，用二氯甲烷洗涤。减压下浓缩滤液，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>10％)纯化残余物，以产生无色油。1H NMR(氯仿-d)δ:8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),4.90-5.10(m,1H),3.92(s,3H),2.20(ddd,J＝14.4,8.2,6.7Hz,1H),1.96(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.69(dquin,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.90-1.02(m,6H)。
步骤3：4-(1-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯的制备
在室温下，在氩下向5-溴吲哚(332mg，1.68mmol)于THF(2ml)中的溶液添加KOt-Bu(1.69ml，1M)，并且持续搅拌该混合物1小时。向所得的混合物添加4-(1-溴-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(370mg，1.30mmol)于THF中的溶液，并且在室温下持续搅拌所得的混合物30分钟，然后在55℃加热16小时。用NH4Cl水溶液淬灭该反应混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，置于Na2SO4上方干燥、过滤并在减压下浓缩滤液。在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>5％>>>10％)纯化该粗制残余物，以产生白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ:7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(d,J＝3.4Hz,1H),7.08-7.24(m,4H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),3.88(s,3H),2.23-2.37(m,1H),2.03(ddd,J＝14.1,8.4,5.9Hz,1H),1.44-1.55(m,1H),0.97(dd,J＝6.6,2.4Hz,6H)。m/z(MH+):400.0。
步骤4：4-(1-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸的制备
向4-(1-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(61.9mg，0.16mmol)于THF/MeOH(2ml，v/v 1:1)中的溶液添加NaOH(1N,1ml)，并且在室温下持续搅拌该混合物16小时。减压下移除溶剂，并且残余物用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层以产生白色固体，其被直接用于下步反应中。
步骤5：3-(4-(1-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯磺酰胺)丙酸叔丁酯
在室温下持续搅拌4-(1-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸(62.9mg，0.16mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯(30.7mg，0.21mmol)、EDCl(40.6mg，0.21mmol)、HOBt(25mg，0.16mmol)和DIEA(63.1mg，0.49mmol)于2ml的THF中的混合物16小时。减压下移除溶剂，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>20％)纯化残余物，以产生白色泡沫。1H NMR(氯仿-d)δ:7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(br d,J＝2.9Hz,1H),7.15-7.23(m,3H),7.10-7.14(m,1H),6.82(br s,1H),6.53(d,J＝3.4Hz,1H),5.54(br dd,J＝9.9,6.0Hz,1H),3.65(q,J＝5.9Hz,2H),2.49-2.56(m,2H),2.24-2.34(m,1H),1.98-2.09(m,1H),1.49-1.55(m,1H),1.44(s,9H),0.95-1.01(m,6H)。
步骤6：3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯 甲酰胺)丙酸叔丁酯的制备
微波小瓶被填充3-(4-(1-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺)丙酸叔丁酯(20.5mg，0.04mmol)、2-氯-4-三氟甲基苯基硼酸(11.6mg，0.05mmol)和PdCl2(dppf)(1.5mg，0.002mmol)。向所得的混合物添加1ml的1,4-二氧六环，之后添加0.040ml的K2CO3(2M)。盖上该小瓶，并将混合物脱气，再用氩充满。在微波照射下，在130℃加热反应混合物65分钟。然后浓缩该混合物，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>30％)纯化残余物，以产生白色固体。
步骤7：3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯 甲酰胺)丙酸的制备
向3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺)丙酸叔丁酯(28.7mg，0.047mmol)于0.5ml的DCM中的溶液添加1ml的TFA，并且在室温下持续搅拌该混合物2小时。移除溶剂，并且通过吉尔森HPLC纯化残余物，以产生为白色固体的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.78(brt,J＝5.7Hz,1H),6.62(d,J＝2.9Hz,1H),5.62(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H),3.71(q,J＝6.1Hz,2H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.28-2.37(m,1H),2.02-2.08(m,1H),1.59(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.01(dd,J＝6.6,1.7Hz,6H)；m/z(MH+):537.3。
实施例5-第1号化合物
3-[[4-[1-[5-(4-叔丁基苯基)吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.58-7.64(m,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.41-7.47(m,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.26-7.33(m,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(br t,J＝5.6Hz,1H),6.62(d,J＝2.9Hz,1H),5.58(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),3.64(q,J＝5.5Hz,2H),2.63(br d,J＝4.9Hz,2H),2.22-2.37(m,1H),2.02(brd,J＝6.1Hz,1H),1.48-1.62(m,1H),1.35(s,9H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)；m/z(MH+):511.2。
实施例6-第10号化合物
3-[[4-[1-[5-(4-氯-2-甲基-苯基)吲哚-1-基]-4,4,4-三氟-丁基]苯甲酰基]氨 基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝1.0Hz,1H),7.23-7.31(m,5H),7.15-7.20(m,2H),7.03-7.11(m,1H),6.82-6.92(m,1H),6.43-6.72(m,1H),5.47-5.64(m,1H),3.69(q,J＝6.1Hz,2H),2.67(t,J＝5.9Hz,2H),2.60(ddd,J＝23.6,9.8,5.7Hz,2H),2.25(s,3H),2.07-2.22(m,2H)；m/z(MH+):543.2。
实施例7–第11号化合物
3-[[4-[3-甲基-1-[2-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基] 氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:8.87-9.17(m,1H),7.83-7.92(m,1H),7.61-7.76(m,6H),7.38(s,7H),7.25-7.29(m,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(br t,J＝6.0Hz,1H),6.64(s,1H),5.68(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.72(q,J＝5.9Hz,2H),2.70(br t,J＝5.6Hz,2H),2.43-2.53(m,1H),1.96-2.04(m,1H),0.90-1.01(m,1H),0.62(dd,J＝37.7,6.6Hz,6H)；m/z(MH+):599.2。
实施例8–第14号化合物
3-[[4-[3-甲基-1-[5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基] 氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.64-7.70(m,2H),7.49-7.55(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.04-7.10(m,1H),6.75-6.83(m,1H),6.58-6.68(m,1H),5.49-5.71(m,1H),3.71(q,J＝6.1Hz,2H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.33-2.38(m,4H),2.02-2.08(m,1H),1.59(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.01(dd,J＝6.6,1.7Hz,6H)；m/z(MH+):537.3。
实施例9–第15号化合物
3-[[4-[1-[5-(苯并噻吩-2-基)吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.94-8.00(m,1H),7.70-7.84(m,2H),7.62(s,2H),7.46(s,2H),7.28-7.36(m,3H),7.20(m,3H),6.73(br s,1H),6.58-6.68(m,1H),5.49-5.65(m,1H),3.67(br d,J＝5.4Hz,2H),2.66(br t,J＝5.4Hz,2H),2.32(ddd,J＝14.4,9.7,5.3Hz,1H),1.97-2.07(m,1H),1.46-1.62(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)；m/z(MH+):511.1。
实施例10-第17号化合物
3-[[4-[1-[5-(6-氟苯并噻吩-2-基)吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯甲酰基]氨基] 丙酸
1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.91(s,1H),7.73(br d,J＝8.1Hz,3H),7.54-7.60(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.42-7.47(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(br t,J＝9.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.35-2.49(m,1H),2.08(ddd,J＝14.2,8.3,5.9Hz,1H),1.45-1.57(m,1H),1.00(dd,J＝6.4,4.2Hz,6H)；m/z(MH+):529.2。
实施例11–第18号化合物
3-[[4-[1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:8.02-8.62(m,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J＝1.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(s,1H),7.41-7.47(m,1H),7.34(d,J＝3.4Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.14-7.23(m,3H),6.91(s,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),5.47(dd,J＝8.8,6.6Hz,1H),3.62(q,J＝5.8Hz,2H),2.61(brt,J＝5.9Hz,2H),2.30(br s,1H),2.13-2.25(m,1H),1.30-1.41(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；m/z(MH+):543.2。
实施例12–第19号化合物
3-[[4-[环己基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]甲基]苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.81(s,1H),7.67(q,J＝8.4Hz,6H),7.34-7.48(m,5H),6.71(br s,1H),6.53-6.66(m,1H),4.87-5.13(m,1H),3.57-3.74(m,2H),2.66(br t,J＝5.4Hz,2H),2.30-2.43(m,1H),1.71(br d,J＝6.4Hz,4H),1.53(br d,J＝12.2Hz,1H),1.17-1.31(m,3H),0.95-1.11(m,2H)；m/z(MH+):549.2。
实施例13–第21号化合物
3-[[4-[1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲基)吲哚-1-基]-3-甲基-丁 基]苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.64-7.77(m,4H),7.48-7.57(m,2H),7.36-7.47(m,2H),7.21-7.30(m,2H),6.88(br d,J＝2.4Hz,1H),6.58-6.70(m,1H),5.94(br s,1H),5.65(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.68(q,J＝5.8Hz,2H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.25-2.39(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.46-1.66(m,1H),0.92-1.08(m,6H)；m/z(MH+):625.2。
实施例14–第22号化合物
3-[[4-[3-甲基-1-[6-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲 酰基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.65-7.73(m,3H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.49-7.54(m,2H),7.46(br d,J＝7.8Hz,2H),7.17-7.28(m,2H),6.91-7.00(m,1H),6.68-6.89(m,1H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),5.66(dd,J＝9.5,6.1Hz,1H),3.68(br d,J＝5.4Hz,2H),2.66(br d,J＝5.1Hz,2H),2.33(ddd,J＝14.4,9.4,5.4Hz,1H),2.05-2.15(m,1H),1.54(dquin,J＝13.4,6.5Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)；m/z(MH+):591.2。
实施例15–第23号化合物
3-[[4-[3-甲基-1-[5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲基)吲哚-1-基]丁 基]苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.63-7.74(m,3H),7.47-7.56(m,2H),7.37-7.46(m,2H),7.23-7.33(m,3H),6.80(br d,J＝3.2Hz,1H),6.63(d,J＝3.2Hz,1H),5.65(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.70(q,J＝5.6Hz,2H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.24-2.39(m,1H),2.07(br d,J＝19.1Hz,4H),1.47-1.65(m,1H),0.97-1.07(m,6H)；m/z(MH+):605.2。
实施例16–第40号化合物
3-[[4-[1-[6-甲氧基-5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3-甲基-丁基] 苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.74(br d,J＝7.6Hz,2H),7.23-7.49(m,8H),6.98(br s,1H),6.51(d,J＝3.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.58-2.65(m,2H),2.38-2.48(m,1H),2.02-2.21(m,4H),1.51-1.64(m,1H),1.03(brt,J＝6.1Hz,6H)；m/z(MH+):567.2。
实施例17–第41号化合物
3-[[4-[3-甲氧基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丙基]苯甲酰基]氨基] 丙酸
1H NMR(300MHz,CDCl3+D2O)δ(ppm)7.85(s,1H),7.59-7.76(m,6H),7.14-7.50(m,5H),6.64-6.91(m,1H),5.79-5.84(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.31(s,3H),3.13-3.25(m,1H),2.65-2.69(m,2H),2.55-2.57(m,2H)；m/z(MH+):525。
实施例18–第47号化合物
3-[[4-[3-氟-3-甲基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基]氨 基]丙酸
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)7.61-7.90(m,9H),7.40-7.58(m,3H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),5.96-6.01(m,1H),3.61(t,J＝6.9Hz,2H),2.89-3.04(m,2H),2.59-2.67(m,2H),1.18-1.38(m,6H)；m/z(MH+):541。
实施例19–第48号化合物
3-[[4-[1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯 甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.78(br d,J＝4.5Hz,1H),7.72(dd,J＝8.1,4.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.39-7.53(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.34(m,3H),6.53(d,J＝3.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),3.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.36-2.47(m,1H),2.00-2.14(m,4H),1.47-1.63(m,1H),0.97-1.04(m,6H)；m/z(MH+):571.2。
实施例20–第29号化合物
3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酰胺)丙酸
步骤1：5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚的合成
向1000-mL圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置5-溴-1H-吲哚(10000mg，51.28mmol，1.00当量)。然后在25℃，向该混合物添加4-(三氟甲基)苯基硼酸(12700mg，66.84mmol，1.50当量)，然后添加Pd(PPh3)4(4750mg，4.11mmol，0.08当量),Na2CO3(13600mg，128.30mmol，2.50当量)和甲苯/EtOH(300/300mL)。在油浴中在90℃下将所得的溶液持续搅拌2小时。利用LCMS监测反应进程。将所得的混合物真空浓缩。使用×200mL乙酸乙酯萃取所得的溶液，并合并有机层。用3×150mL盐水洗涤所得的混合物。该混合物置于硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加到具有PE:EA(5:1)的硅胶柱上，以生成为白色固体的5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚。
步骤2：4-丁基苯甲酸甲酯的合成
向15-mL圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置1-溴丁烷(3g，21.90mmol，2.00当量)于1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(10mL)中的溶液、4-碘苯甲酸甲酯(2.87g，10.95mmol，1.00当量)、NiI2·6H2O(0.5g，1.19mmol，0.11当量)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(0.15g，0.56mmol，0.05当量)、1,2-双(二苯基膦)苯(0.25mg，0.56mmol，0.05当量)、锰(1.21g，22.00mmol，2.00当量)和吡啶(87mg，1.10mmol，0.10当量)。在油浴中在85℃下，将所得的溶液持续搅拌过夜，然后在其冷却至室温后，用15mL的H2O稀释。用3×30mL的乙酸乙酯萃取所得混合物。用2×30mL的盐水洗涤合并的有机层，并置于无水硫酸钠上方干燥。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脱，以产生为白色固体的4-丁基苯甲酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)193[M+H]+
步骤3：4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯的合成
向500-mL圆底烧瓶放置4-丁基苯甲酸甲酯(2.5g，13.02mmol，1.00当量)于CCl4(50mL)、NBS(2.7g，15.17mmol，1.20当量)和苯甲酸过氧酸酐(0.16g，0.66mmol，0.05当量)。在回流下加热所得的溶液2小时，然后冷却至室温。过滤掉固体。将滤液施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，以产生为浅黄色油的4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)271[M+H]+。
步骤4：4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酸的合成
向15-mL圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置氢化钠(69mg，1.73mmol，1.50当量，60％)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。然后在0℃，伴随搅拌，向所得的混合物滴加5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(300mg，1.15mmol，1.00当量，100％)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。在0℃将所得的溶液持续搅拌1小时。然后在0C，伴随搅拌，向所得的混合物滴加4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯(374mg，1.38mmol，1.20当量，100％)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。在室温下使所得的溶液伴随搅拌反应过夜，然后通过添加5mL的水淬灭。用1N HCl调节溶液的pH至pH2。用3×20mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，以产生为浅黄色油的4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酸。LC-MS(ES,m/z)438[M+H]+。
步骤5：3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酰胺)丙酸乙 酯的合成
向50-mL圆底烧瓶放置4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酸(213mg，0.49mmol，1.00当量，100％)于DMF(20mL)中的溶液、HATU(370mg，0.97mmol，2.00当量，100％)、DIEA(252mg，1.95mmol，4.00当量，100％)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(89mg，0.58mmol，1.20当量，100％)。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后通过添加50mL的水淬灭。用3×30mL的乙酸乙酯萃取所得混合物。用2×20mL的盐水洗涤合并的有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，以产生为浅黄色油的3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酰胺)丙酸乙酯。LC-MS(ES,m/z)538[M+H]+。
步骤6：3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酰胺)丙酸的 合成
向25-mL圆底烧瓶放置3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(200mg，0.37mmol，1.00当量，100％)于四氢呋喃(8mL)中的溶液，于甲醇(2mL)中的溶液和氢氧化锂水合物(156mg，3.72mmol，10.00当量，100％)于水(2mL)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌2h。用1N HCl调节溶液的pH值至pH2。用4×20mL的乙酸乙酯萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化所得的残余物(150mg)，具有下列条件(1#-Waters 2767-1)：柱，SunFire制备型C18，5um，19*150mm；流动相，水，于0.05％TFA和CH3CN中(45％CH3CN最多至80％，10分钟内，最多至100％，2分钟内，降至45％，2分钟内)；检测器，UV254nm，以产生为白色固体的3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁基)苯甲酰胺)丙酸。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.88-7.89(d,J＝0.9Hz,1H),7.69-7.84(m,6H),7.59(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.49(m,4H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),5.67-5.52(m,1H),3.61(d,J＝6.9Hz,2H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.45-2.50(m,2H),2.28-2.44(m,2H),1.35-1.45(m,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ES,m/z)509[M+H]+。
实施例21–第27号化合物
3-[[4-[3-环己基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丙基]苯甲酰基]氨基] 丙酸
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.81-7.83(m,2H),7.69-7.75(m,4H),7.55(s,1H),7.44-7.47(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(s,1H),5.62(s,1H),3.59-3.63(m,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.35-2.44(m,2H),1.65-1.78(m,5H),1.15-1.29(m,6H),0.89-0.95(m,2H)；m/z(MH+):577。
实施例22–第31号化合物
3-[[4-[5,5,5-三氟-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]戊基]苯甲酰基]氨 基]丙酸
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.69-7.84(m,6H),7.59(d,J＝3.3Hz,1H),7.37-7.51(m,4H),6.68(d,J＝3.3Hz,1H),5.71-5.77(m,1H),3.56-3.63(m,2H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.19-2.57(m,4H),1.58-1.68(m,2H)；m/z(MH+):577。
实施例23–第33号化合物
3-[[4-[2-环己基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]乙基]苯甲酰基]氨基] 丙酸
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.67-7.76(m,4H),7.59(d,J＝3.3Hz,1H),7.42-7.50(m,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),5.79-5.84(m,1H),3.61(t,J＝6.9Hz,2H),2.63(t,J＝6.9Hz,2H),2.36-2.46(m,1H),2.09-2.18(m,1H),1.62-1.91(m,5H),1.07-1.20(m,6H)；m/z(MH+):563。
实施例24–第34号化合物
3-[[4-[3-环戊基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丙基]苯甲酰基]氨基] 丙酸
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.89(s,1H),7.72-7.80(m,4H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.56-7.57(m,1H),7.35-7.47(m,4H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),5.61-5.66(m,1H),3.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.59-2.64(m,2H),2.22-2.50(m,2H),1.78-1.88(m,3H),1.52-1.60(m,4H),1.30-1.32(m,2H),1.07-1.11(m,2H)；m/z(MH+):563。
实施例25–第37号化合物
3-[[4-[3-苯基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丙基]苯甲酰基]氨基]丙 酸
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.91(s,1H),7.83-7.91(m,2H),7.68-7.80(m,4H),7.62(s,1H),7.42-7.43(m,1H),7.17-7.35(m,6H),7.11-7.13(m,2H),6.70(d,J＝3.3Hz,1H),5.58-5.62(m,1H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.55-2.80(m,6H)；m/z(MH+):571。
实施例26–第39号化合物
3-[[4-[2-环丙基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]乙基]苯甲酰基]氨基] 丙酸
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)7.89(s,1H),7.68-7.883(m,6H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.36-7.49(m,4H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),5.74-5.79(m,1H),3.61(t,J＝6.9Hz,2H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.46-2.55(m,1H),2.04-2.13(m,1H),0.63-0.64(m,1H),0.40-0.43(m,2H),0.19-0.22(m,2H)；m/z(MH+):521。
实施例27–第32号化合物
3-(4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰胺)丙酸
步骤1：4-(4-甲基戊基)苯甲酸甲酯的合成
向15-mL的密封管放置1-溴-4-甲基戊烷(5g，30.30mmol，2.00当量)于1,3-二甲基咪唑啉-2-酮(20mL)中的溶液、4-碘苯甲酸甲酯(4g，15.27mmol，1.00当量)、NiI2·6H2O(0.68g，1.62mmol，0.11当量)、Mn(1.66g，30.18mmol，2.00当量)、吡啶(0.12g，1.52mmol，0.10当量)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(0.204g，0.76mmol，0.05当量)和1,2-双(二苯基膦)苯(0.338g，0.76mmol，0.05当量)。在油浴中在85℃下，持续搅拌反应混合物过夜，然后通过添加100mL的水淬灭，然后冷却至室温。用3×100mL的乙酸乙酯萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用石油醚(100％)洗脱，以产生为无色油的4-(4-甲基戊基)苯甲酸甲酯。
步骤2：4-(1-溴-4-甲基戊基)苯甲酸甲酯的合成
向250-mL圆底烧瓶放置4-(4-甲基戊基)苯甲酸甲酯(1.5g，6.82mmol，1.00当量，100％)于CCl4(60mL)中的溶液、NBS(1.334g，7.49mmol，1.10当量，100％)和苯甲酸过氧酸酐(82mg，0.34mmol，0.05当量，100％)。在回流下，在油浴中将所得的溶液持续搅拌2小时，然后冷却至室温。滤出固体。将滤液施用到硅胶柱上，并用PE洗脱，以产生为浅黄色油的4-(1-溴-4-甲基戊基)苯甲酸甲酯。
步骤3：4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酸的合 成
向25-mL圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置氢化钠(153.2mg，6.38mmol，5.00当量，100％)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，然后在0℃添加5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(200mg，0.77mmol，1.00当量，100％)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。在0℃持续搅拌所得的混合物1小时，然后添加4-(1-溴-4-甲基戊基)苯甲酸甲酯(296.9mg，1.00mmol，1.30当量，100％)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后通过添加20mL的水淬灭。用3×20mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过色谱法在具有乙酸乙酯/石油醚(1:2～1:1)的硅胶柱上纯化残余物，以产生为浅黄色油的4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酸。LC-MS(ES,m/z)464[M-H]+。
步骤4：3-(4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰 胺)丙酸乙酯的合成
向25-mL圆底烧瓶放置4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酸(120mg，0.26mmol，1.00当量，100％)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液、HATU(197.6mg，0.52mmol，2.00当量，100％)、DIEA(134.16mg，1.04mmol，4.00当量，100％)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(47.4mg，0.31mmol，1.20当量，100％)。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后通过添加20mL的水淬灭。用3×20mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，以产生为黄色油的3-(4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰胺)丙酸乙酯。LC-MS(ES,m/z)565[M+H]+。
步骤5：3-(4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰 胺)丙酸的合成
向100-mL圆底烧瓶放置3-(4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(120mg，0.21mmol，1.00当量，100％)于四氢呋喃(4mL)中的溶液和LiOH·H2O(89mg，2.12mmol，10.00当量，100％)于甲醇/H2O(1/1mL)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌1h。然后反应通过加入10mL水淬灭。用1N HCl调节溶液的pH值至pH2。用3×20mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。残余物通过在具有二氯甲烷/甲醇(100:0～1:15)的硅胶柱纯化。通过制备型-HPLC纯化所得的残余物(100mg)，具有下列条件(1#-Waters 2767-1)：柱，SunFire制备型C18，5um，19*150mm；流动相，水，于0.05％TFA和CH3CN中(40％CH3CN最多至85％，10分钟内，最多至100％，2分钟内，降至40％，2分钟内)；检测器，UV 254nm，以产生为白色固体的3-(4-(4-甲基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰胺)丙酸。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,2H),7.68-7.76(m,4H),7.56-7.57(m,1H),7.35-7.44(m,4H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),5.61(d,J＝6.0Hz,1H),3.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.43(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.21-1.29(m,2H),0.89-0.94(m,6H)；LC-MS(ES,m/z)537[M+H]+。
实施例28–第30号化合物
3-[[4-[1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]己基]苯甲酰基]氨基]丙酸
步骤1：4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)己基)苯甲酸的制备
向15-mL圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置氢化钠(92mg，2.30mmol，3.00当量，60％)于DMF(2mL)中的溶液。然后在0℃，伴随搅拌，向所得的混合物滴加5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(200mg，0.77mmol，1.00当量，100％)于DMF(2mL)中的溶液。在-10℃，伴随搅拌滴加4-(1-溴己基)苯甲酸甲酯(275mg，0.92mmol，1.20当量，100％)于DMF(2mL)中的溶液之前，在0℃将所得的溶液持续搅拌1小时。在室温下，伴随搅拌，使所得的溶液反应过夜。然后反应通过加入5mL水淬灭。用1N HCl调节溶液的pH值至pH2。用3×20mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，以产生浅黄色油的4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)己基)苯甲酸。LC-MS(ES,m/z)466[M+H]+。
步骤2：3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)己基)苯甲酰胺)丙酸乙 酯的制备
向50-mL圆底烧瓶放置4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)己基)苯甲酸(100mg，0.21mmol，1.00当量，100％)于DMF(10mL)中的溶液、HATU(163mg，0.43mmol，2.00当量，100％)、DIEA(110mg，0.85mmol，4.00当量，100％)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(40mg，0.26mmol，1.20当量，100％)。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后通过添加20mL的水淬灭该反应。用3×20mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。用3×30mL的盐水洗涤合并的有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。通过在具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)硅胶柱上纯化残余物，以产生为黄色油的3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)己基)苯甲酰胺)丙酸乙酯。LC-MS(ES,m/z)565[M+H]+。
步骤3：3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)己基)苯甲酰胺)丙酸的 制备
向25-mL圆底烧瓶放置3-(4-(5,5,5-三氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(74mg，0.13mmol，1.00当量，100％)于四氢呋喃(8mL)中的溶液，于甲醇(2mL)中的溶液、氢氧化锂水合物(55mg，1.31mmol，10.00当量，100％)于水(2mL)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌2h。用1N HCl调节溶液的pH值至pH2。用4×20mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化所得的残余物(150mg)，具有下列条件(1#-Waters 2767-1)：柱，SunFire制备型C18，5um，19*150mm；流动相，水，于0.05％TFA和CH3CN中(45％CH3CN最多至80％，10分钟内，最多至100％，2分钟内，降至45％，2分钟内)；检测器，UV 254nm，以产生为粉红色固体的3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)己基)苯甲酰胺)丙酸。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.89(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.68-7.76(m,4H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.35-7.48(m,4H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),5.64-5.69(m,1H),3.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.31-2.46(m,2H),1.29-1.38(m,6H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS(ES,m/z)535[M+H]+。
实施例29-第26号化合物
3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酰胺)丙酸
步骤1：4-庚基苯甲酸甲酯的制备
向250-mL圆底烧瓶放置三氟(庚基)硼酸钾(2g，9.71mmol，1.30当量)于1,4-二氧六环(50mL)中的溶液、4-溴苯甲酸甲酯(1.653g，7.69mmol，1.00当量)、Cs2CO3(6.28g，19.26mmol，2.50当量)于水(25mL)中的溶液和Pd(dppf)Cl2(616mg，0.77mmol，0.10当量)。在油浴中在105℃下，将所得的溶液搅拌过夜。冷却后，所得的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过具有乙酸乙酯/石油醚(0:100～1:50)的硅胶柱纯化残余物，以生成为无色油的4-庚基苯甲酸甲酯。
步骤2：4-(1-溴庚基)苯甲酸甲酯的制备
向100-mL圆底烧瓶放置4-庚基苯甲酸甲酯(1.2g，5.13mmol，1.00当量)于CCl4(20mL)、NBS(1.1g，6.18mmol，1.20当量)和过氧化苯甲酰(20mg，0.08mmol，0.02当量)。在油浴中，将所得的溶液加热至回流2小时，然后冷却至室温。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过具有乙酸乙酯/石油醚(0:100～1:50)的硅胶柱纯化残余物，以生成为浅黄色油的4-(1-溴庚基)苯甲酸甲酯。
步骤3：4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酸甲酯的制备
向50-mL的3-颈圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置氢化钠(36mg，1.50mmol，1.20当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。然后在0℃，向该烧瓶添加5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(200mg，0.77mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。在添加4-(1-溴庚基)苯甲酸甲酯(310mg，0.99mmol，1.30当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液之前，在0℃持续搅拌该混合物1小时。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后通过添加20mL的水淬灭该反应。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱，以产生为浅黄色油的4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酸甲酯。
步骤4：4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酸的制备
向100-mL圆底烧瓶放置4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酸甲酯(95mg，0.19mmol，1.00当量)于四氢呋喃(4mL)中的溶液和LiOH·H2O(81mg，1.93mmol，10.00当量)于H2O/MeOH(1/1mL)中的溶液。在室温下将所得的溶液持续搅拌1小时，然后用15mL的水稀释。用2N HCl调节该溶液的pH值至pH2。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液。将合并的有机层置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩，以产生为浅黄色油的4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酸。LC-MS(ES,m/z)478[M-H]+。
步骤5：3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酰胺)丙酸乙 酯的制备
向25-mL圆底烧瓶放置4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酸(60mg，0.13mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液、HATU(96mg，0.25mmol，2.00当量)和DIEA(66mg，0.51mmol，4.00当量)。然后向所得的混合物添加3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(23.1mg，0.15mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后反应通过加入10mL水淬灭。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，以产生为黄色油的3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酰胺)丙酸乙酯。LC-MS(ES,m/z)579[M+H]+。
步骤6：3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酰胺)丙酸的 制备
向100-mL圆底烧瓶放置3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(90mg，0.16mmol，1.00当量)于四氢呋喃(8mL)中的溶液和LiOH·H2O(65mg，1.55mmol，10.00当量)于H2O/MeOH(2/2mL)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌1h。用1N HCl调节该溶液的pH值至pH2。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化所得的残余物，具有下列条件(1#-Waters 2767-1)：柱，SunFire制备型C18，5um,19*150mm；流动相，水，于0.05％TFA和CH3CN中(50％CH3CN最多至75％，10分钟内，最多至100％，2分钟内，降至50％，2分钟内)；检测器，UV 254nm，以产生为浅黄色固体的3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)庚基)苯甲酰胺)丙酸。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.81-7.38(m,2H),7.69-7.76(m,4H),7.57(s,1H),7.44-7.47(m,2H),7.36-7.38(m,2H),6.66(s,1H),5.61-5.68(m,1H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.34-2.44(m,2H),1.41-1.49(m,4H),1.23-1.29(m,4H),0.81-0.89(m,3H)；LC-MS(ES,m/z)551[M+H]+。
实施例30–第38号化合物
3-(4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰 胺)丙酸
步骤1：1,1,1,2,2-五氟-5-碘戊烷的制备
在0℃，向250-mL的三-圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置PPh3(14.75g，56.30mmol，1.00当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液、咪唑(3.825g，56.25mmol，1.00当量)和碘(14.25g，56.10mmol，1.00当量)。持续搅拌5分钟后，添加4,4,5,5,5-五氟戊-1-醇(10g，56.18mmol，1.00当量)。在室温下将所得溶液搅拌2.5小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液以产生为油的1,1,1,2,2-五氟-5-碘戊烷。
步骤2：4-(4,4,5,5,5-五氟戊基)苯甲酸甲酯的制备
向25-mL圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置1,1,1,2,2-五氟-5-碘戊烷(13g，45.14mmol，6.00当量)于1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(10mL)中的溶液、4-碘苯甲酸甲酯(1.9g，7.25mmol，1.00当量)、NiI2·6H2O(360mg，0.86mmol，0.11当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(100mg，0.37mmol，0.05当量)、1,2-双(二苯基膦)苯(170mg，0.38mmol，0.05当量)、锰(880mg，16.00mmol，2.00当量)和吡啶(64mg，0.81mmol，0.10当量)。在油浴中在85℃下，将所得的溶液持续搅拌过夜，然后在冷却后，用25mL的H2O稀释。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×30mL的盐水洗涤合并的有机层，并置于无水硫酸钠上方干燥。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脱，以产生为白色固体的4-(4,4,5,5,5-五氟戊基)苯甲酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)297[M+H]+。
步骤3：4-(1-溴-4,4,5,5,5-五氟戊基)苯甲酸甲酯的制备
向100-mL圆底烧瓶放置4-(4,4,5,5,5-五氟戊基)苯甲酸甲酯(1.4g，4.73mmol，1.00当量)于CCl4(20mL)中的溶液、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1g，5.62mmol，1.20当量)和过氧化苯甲酰(120mg，0.50mmol，0.10当量)。在油浴中，将所得的溶液加热至回流2小时，然后冷却至室温。滤出固体。将残余物施用到硅胶柱上，并用石油醚/EtOAc(9:1)洗脱，以产生为灰白色油的4-(1-溴-4,4,5,5,5-五氟戊基)苯甲酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)375[M+H]+。
步骤4：4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯 甲酸的制备
在0℃添加氢化钠(138mg，5.75mmol，3.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液、5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(300mg，1.15mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。在0℃持续搅拌该溶液1小时，并添加4-(1-溴-4,4,5,5,5-五氟戊基)苯甲酸甲酯(561mg，1.50mmol，1.30当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。使用10mL H2O稀释所得的溶液。用2N HCl调节该溶液的pH值至pH3。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×30mL的氯化钠洗涤合并的有机层，置于无水硫酸钠上方干燥并在减压下浓缩。残余物通过在具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱纯化，以产生为黄色油的4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酸。LC-MS(ES,m/z)542[M+H]+
步骤5：3-(4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基) 苯甲酰胺)丙酸乙酯的制备
向25-mL圆底烧瓶放置4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酸(260mg，0.48mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液、HATU(365mg，0.96mmol，2.00当量)、N,N-二异丙基乙胺(248mg，1.92mmol，4.00当量)和3-氨基丙酸乙酯(88mg，0.58mmol，1.20当量)。在室温下持续搅拌反应混合物3小时，然后用20mL的H2O稀释。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×30mL的盐水洗涤合并的有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用PE/EA(1:1)洗脱，以产生为黄色油的3-(4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰胺)丙酸乙酯。LC-MS(ES,m/z)641[M+H]+。
步骤6：3-(4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基) 苯甲酰胺)丙酸的制备
向25-mL圆底烧瓶放置3-(4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰胺)丙酸(245mg，0.38mmol，1.00当量)于四氢呋喃/MeOH(8/2mL)中的溶液和LiOH·H2O(161mg，3.83mmol，10.00当量)于水(2mL)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌2h。用2N HCl调节该溶液的pH值至pH2。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×30mL的盐水洗涤合并的有机层，置于硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。通过制备型-HPLC纯化所得的残余物(200mg)，具有下列条件(1#-Waters 2767-1)：柱，SunFire制备型C18，5um,19*150mm；流动相，水，于0.05％TFA和CH3CN中(35％CH3CN最多至80％，10分钟内，最多至100％，2分钟内，降至35％，2分钟内)；检测器，UV 254nm，以产生为灰白色固体的3-(4-(4,4,5,5,5-五氟-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)戊基)苯甲酰胺)丙酸。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)7.92(d,J＝0.9Hz,1H),7.69-7.85(m,6H),7.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.40-7.53(m,4H),6.72(d,J＝3.3Hz,1H),5.81-5.86(m,1H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.67-2.78(m,2H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.09-2.27(m,1H),1.99-2.08(m,1H)；LC-MS(ES,m/z)613[M+H]+。
实施例31–第36号化合物
3-(4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰胺)丙 酸
步骤1：3-环丁基丙-1-醇的制备
向250-mL圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置氢化铝锂(2.2g，17.19mmol，1.50当量)于乙醚((60mL)中的溶液。然后在0℃，伴随搅拌向该烧瓶滴加3-环丁基丙酸(5g，131.58mmol，1.00当量)于乙醚(40mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过添加2.3mL的水、7mL的氢氧化钠(15％)和2.3mL的水淬灭该反应。滤出固体。将滤液置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩，以产生为黄色油的3-环丁基丙-1-醇。
步骤2：(3-溴丙基)环丁烷的制备
向250-mL圆底烧瓶放置3-环丁基丙-1-醇(5.3g，46.49mmol，1.00当量)、吡啶(1.1g，13.92mmol，0.30当量)。然后在0℃，伴随搅拌向该烧瓶滴加三溴化磷(5.3g，19.63mmol，0.42当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。随后通过添加水/冰淬灭该反应。用3×150mL乙醚萃取所得溶液。用3×150mL的盐水洗涤合并的有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩，以产生为黄色油的(3-溴丙基)环丁烷。
步骤3：4-(3-环丁基丙基)苯甲酸甲酯的制备
向50-mL圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置(3-溴丙基)环丁烷(5g，28.41mmol，3.00当量)于1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(15mL)中的溶液、4-碘苯甲酸甲酯(2.48g，9.47mmol，1.00当量)、NiI2·6H2O(398mg，0.95mmol，0.10当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(127mg，0.47mmol，0.05当量)、1,2-双(二苯基膦)苯(211mg，0.47mmol，0.05当量)、锰(1.042g，18.95mmol，2.00当量)和吡啶(75mg，0.95mmol，0.10当量)。在油浴中在85℃下，将所得的溶液持续搅拌过夜，然后用100mL的H2O稀释。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×100mL的盐水洗涤合并的有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:10)洗脱，以产生为黄色油的4-(3-环丁基丙基)苯甲酸甲酯。
步骤4：4-(1-溴-3-环丁基丙基)苯甲酸甲酯的制备
向250-mL圆底烧瓶放置4-(3-环丁基丙基)苯甲酸甲酯(1g，4.31mmol，1.00当量)、N-溴代琥珀酰亚胺(770mg，4.33mmol，1.00当量)、过氧化苯甲酰(52mg，0.21mmol，0.05当量)和四氯化碳(80mL)。加热所得的溶液至回流4小时，然后冷却至室温。滤出固体。将滤液真空浓缩。残余物通过在具有乙酸乙酯/石油醚(1:30)的硅胶柱上纯化，以产生为黄色油的4-(1-溴-3-环丁基丙基)苯甲酸甲酯。
步骤5：4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酸甲 酯的制备
向50-mL圆底烧瓶放置氢化钠(37mg，0.93mmol，1.20当量，60％)于DMF(5mL)中的溶液。然后在0℃，向该烧瓶添加5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(200mg，0.77mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的溶液。在0℃持续搅拌该混合物1小时。在相同的温度下，向该添加溶液4-(1-溴-3-环丁基丙基)苯甲酸甲酯(309mg，1.00mmol，1.30当量)于DMF(10mL)中的溶液。在室温下持续搅拌反应混合物过夜，然后通过添加30mL的水淬灭该反应。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用3×30mL的盐水洗涤合并的有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。残余物通过具有乙酸乙酯/石油醚(1:100～1:10)的硅胶柱纯化，以产生为黄色油的4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酸甲酯。
步骤6：4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酸的 制备
向50-mL圆底烧瓶放置4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酸甲酯(100mg，0.20mmol，1.00当量)于四氢呋喃(4mL)中的溶液、LiOH·H2O(86mg，2.05mmol，10.00当量)于水(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后用30mL的H2O稀释。用3N HCl调节该溶液的pH值至pH 2。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×30mL的盐水洗涤合并的有机层，置于硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩，以产生为黄色油的4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酸。
步骤7：3-(4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰 胺)丙酸乙酯的制备
向50-mL圆底烧瓶放置4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酸(80mg，0.17mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(127mg，0.33mmol，2.00当量)。然后向该烧瓶添加N,N-二异丙基乙胺(86mg，0.67mmol，4.00当量)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(31mg，0.20mmol，1.20当量)。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后用30mL的H2O稀释。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用3×30mL的盐水洗涤合并的有机层，置于无水硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:3)洗脱，以产生为黄色油的3-(4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰胺)丙酸乙酯。
步骤8：3-(4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰 胺)丙酸的制备
向50-mL圆底烧瓶放置3-(4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(80mg，0.14mmol，1.00当量)于四氢呋喃(4mL)中的溶液、LiOH·H2O(58mg，1.38mmol，10.00当量)于水(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后用20mL的H2O稀释。用1N HCl调节该溶液的pH值至pH～2。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×30mL的盐水洗涤合并的有机层，置于硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。通过制备型-HPLC纯化所得的残余物，具有下列条件(1#-Waters 2767-1)：柱，SunFire制备型C18，5um,19*150mm；流动相，水，于0.05％TFA和CH3CN中(50％CH3CN最多至75％，10分钟内，最多至100％，2分钟内，降至50％，2分钟内)；检测器，UV 254nm，以产生为白色固体的3-(4-(3-环丁基-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰胺)丙酸。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.68-7.76(m,4H),7.56(d,J＝3.3Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),5.61-5.66(m,1H),3.61(t,J＝6.9Hz,2H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.34-2.41(m,2H),2.23(s,1H),2.06-2.12(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.55-1.64(m,2H),1.43-1.47(m,2H)；LC-MS(ES,m/z)549[M+H]+。
实施例32–第28号化合物
3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰 胺)丙酸
步骤1：4-(3-(4-氯苯基)-1-羟丙基)苯甲酸的制备
向250-mL的3-颈圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置Mg(820mg，34.17mmol，1.50当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。然后在室温下伴随搅拌，在30分钟内向该烧瓶滴加1-(2-溴乙基)-4-氯苯(5g，22.94mmol，1.00当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液，在室温下持续搅拌该溶液3小时。向所得的混合物添加4-甲酰基苯甲酸(1.1g，7.33mmol，0.32当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。使用50mL H2O稀释所得的溶液。用1N HCl调节该溶液的pH值至pH 4～5。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以产生为浅黄色固体的4-(3-(4-氯苯基)-1-羟丙基)苯甲酸。LC-MS(ES,m/z)289[M-H]-。
步骤2：2-(4-(3-(4-氯苯基)-1-羟丙基)苯甲酰胺)乙酸乙酯的制备
向100-mL圆底烧瓶放置4-(3-(4-氯苯基)-1-羟丙基)苯甲酸(1g，3.45mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液、HATU(2.6g，6.84mmol，2.00当量)、DIEA(1.78g，13.80mmol，4.00当量)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(633mg，4.14mmol，1.20当量)。在室温下持续搅拌所得的混合物过夜，然后通过添加50mL的水淬灭。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。将残余物通过具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上纯化，以产生为浅黄色固体的3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-羟丙基)苯甲酰胺)丙酸乙酯。LC-MS(ES,m/z)376[M+H]+。
步骤3：2-(4-(1-溴-3-(4-氯苯基)丙基)苯甲酰胺)乙酸乙酯的制备
向250-mL圆底烧瓶放置3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-羟丙基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(1.0g，2.57mmol，1.00当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。然后在0℃下，伴随搅拌，在5分钟内向该烧瓶添加PBr3(1.83g，6.78mmol，1.65当量)。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后通过添加50mL的水淬灭。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。将残余物施用到具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)硅胶柱，以产生为无色油的3-(4-(1-溴-3-(4-氯苯基)丙基)苯甲酰胺)丙酸乙酯。LC-MS(ES,m/z)440[M+H]+。
步骤4：3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯 甲酰胺)丙酸乙酯
向50-mL的3-颈圆底烧瓶吹扫并保持有氮惰性气氛，放置氢化钠(18.38mg，0.77mmol，2.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液、5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(100mg，0.38mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液，并且在0℃持续搅拌该溶液1小时。然后向所得的混合物添加3-(4-(1-溴-3-(4-氯苯基)丙基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(224mg，0.50mmol，1.30当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。在室温下将所得的溶液持续搅拌过夜，然后通过添加10mL的水淬灭。用1N HCl调节该溶液的pH值至pH 4～5。用3×15mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。将残余物施用到硅胶柱，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4～1:2)洗脱，以产生浅黄色油的3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰胺)丙酸。LC-MS(ES,m/z)633[M+H]+。
步骤5：3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯 甲酰胺)丙酸的制备
向100-mL圆底烧瓶放置3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰胺)丙酸乙酯(160mg，0.29mmol，1.00当量，100％)于四氢呋喃(4mL)中的溶液、LiOH·H2O(122.6mg，2.92mmol，10.00当量，100％)于甲醇/H2O(1/1mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后反应通过加入20mL水淬灭。用1N HCl调节溶液的pH值至pH2。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化所得的残余物(180mg)，具有下列条件(1#-Waters 2767-1)：柱，SunFire制备型C18，5um,19*150mm；流动相，水，于0.05％TFA和CH3CN中(40％CH3CN最多至80％，10分钟内，最多至100％，2分钟内，降至40％，2分钟内)；检测器，UV 254nm，以产生为白色固体的3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯甲酰胺)丙酸。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)7.92(s,1H),7.82-7.84(m,2H),7.69-7.76(m,4H),7.64(s,1H),7.25-7.46(m,6H),7.10-7.13(m,2H),6.71-6.72(m,1H),5.61-5.63(m,1H),3.58-3.63(m,2H),2.60-2.80(m,6H)；LC-MS(ES,m/z)605[M+H]+。
实施例33–第45号化合物
(S)-3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲 酰胺)丙酸
步骤1：4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯的制备
在-78℃，向CuCN(1.64g，18.3mmol)和LiCl(1.55g，36.7mmol)于THF(20ml)中的悬浮液添加异丁基溴化锌(50ml，0.5M)。在-78℃将其持续搅拌10分钟后，然后添加4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.74g，16.7mmol)和BF3·Et2O(2.31ml，18.3mmol)。在-78℃持续搅拌所得的混合物10分钟，然后在室温下持续16小时。添加饱和NH4Cl溶液，并用EtOAc萃取所得的混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，置于Na2SO4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>15％)纯化残余物，以产生为白色固体的4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯。1H NMR(氯仿-d)δ:8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),4.59-4.85(m,1H),3.92(s,3H),1.90(d,J＝3.7Hz,1H),1.66-1.84(m,2H),1.49-1.56(m,1H),1.24-1.38(m,1H),1.09-1.20(m,1H),0.87(dd,J＝6.6,1.2Hz,6H)。
步骤2：4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸甲酯的制备
分批向4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(13.65g，61.4mmol)于二氯甲烷(160ml)中的溶液添加PCC(14.6g，67.5mmol)，并且在室温下持续搅拌该混合物16小时，然后穿过120g的AnaLogix柱，用EtOAc/庚烷(3:1v/v)洗涤。浓缩滤液以产生为白色固体的4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸盐。1H NMR(氯仿-d)δ:8.12(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),3.95(s,3H),2.87(d,J＝6.8Hz,2H),2.30(dt,J＝13.3,6.8Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤3：(R)-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯的制备
在-78℃，在氩下，向4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸甲酯(6.00g，27.2mmol)于THF(180ml)中的溶液分批添加氯((1R,2R,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)((1R,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)硼烷(11.65g，32.7mmol)，并且在-78℃持续搅拌该混合物2小时，然后温热至室温并保持搅拌16小时。用MeOH和1ml的浓HCl淬灭所得的混合物。然后将所得的混合物保持搅拌3小时，用NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。合并萃取物，并用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>15％)纯化所得的残余物，以产生(R)-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯。将二乙醇胺(6.30g，59.9mmol)添加至解络合B-O化合物，并且过滤该沉淀，用Et2O洗涤。用1N HCl、盐水洗涤该滤液，置于Na2SO4上方干燥。在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>25％)纯化所得的残余物，以产生为白色固体的(R)-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(99％ee)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.92-8.08(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),4.81(br d,J＝4.9Hz,1H),3.77-3.98(m,3H),1.91-2.06(m,1H),1.67-1.78(m,2H),1.42-1.56(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤4：(R)-4-(3-甲基-1-((甲磺酰基)氧)丁基)苯甲酸甲酯的制备
向(R)-4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(9.8g，44.1mmol)于100ml的二氯甲烷中的溶液添加三甲胺(8.58ml，61.7mmol)，之后在0℃添加MsCl(4.11ml，52.9mmol)并且在0℃持续搅拌混合物七小时。将所得的混合物在介于0.1N HCl和DCM之间分配，然后用NaHCO3水溶液洗涤提取物四次，置于Na2SO4上方干燥、过滤并在减压下浓缩，并在真空进一步干燥，以产生为白色固体的(R)-4-(3-甲基-1-((甲磺酰基)氧)丁基)苯甲酸甲酯。1HNMR(氯仿-d)δ:8.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),5.63(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),3.93(s,3H),2.68(s,3H),2.03(ddd,J＝13.9,8.3,6.0Hz,1H),1.72(dt,J＝13.0,6.6Hz,1H),1.56-1.66(m,1H),0.98(t,J＝6.7Hz,6H)。
步骤5：(S)-4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯 甲酸甲酯的制备
在氩下，向氢化钠(32.6mg，0.82mmol)/5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(185.5mg，0.63mmol)中的浆液添加1ml的DMF，并且在室温下持续搅拌该混合物30分钟。滴加1ml的DMF中的(R)-4-(3-甲基-1-((甲磺酰基)氧)丁基)苯甲酸甲酯(245mg，0.82mmol)，并且在室温下持续搅拌所得的混合物2小时，用1N HCl淬灭，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，置于Na2SO4上方干燥、过滤并浓缩以产生棕色油，其在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>15％)进一步纯化，以产生(S)-4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯。1H NMR(氯仿-d)δ:7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝15.6Hz,2H),7.44-7.56(m,2H),7.31-7.41(m,2H),7.20-7.28(m,3H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),5.63(br dd,J＝9.3,6.1Hz,1H),3.86(s,3H),2.28-2.41(m,1H),1.98-2.12(m,1H),1.47-1.65(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。m/z(MH+):500.0。
步骤6：(S)-4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯 甲酸的制备
向(S)-4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(170mg，0.34mmol)于THF/MeOH(4ml，3:1v/v)中的溶液添加2ml的3M NaOH，并在室温下持续搅拌该混合物2小时。浓缩所得的混合物，并且用1N HCl酸化残余物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层置于Na2SO4上方干燥、过滤并浓缩以产生为白色固体的(S)-4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸。1H NMR(氯仿-d)δ:8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.67-7.76(m,2H),7.47-7.56(m,2H),7.40(d,J＝3.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),5.65(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),2.27-2.40(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.59(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,6H)。m/z(MH+):485.9。
步骤7：(S)-3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁 基)苯甲酰胺)丙酸甲酯的制备
向(S)-4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸(200mg，0.41mmol)、3-氨基丙酸甲酯(74.7mg，0.54mmol)、EDCl(102.6mg，0.54mmol)和HOBt(63.0mg，0.41mmol)的混合物添加二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)，并且在室温下持续搅拌反应混合物4小时，然后浓缩。在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>20％)纯化所得的残余物，以产生为白色固体的(S)-3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺)丙酸甲酯。1H NMR(METHANOL d4)δ：7.77(s，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52-7.65(m，4H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.6，1.7，1H)，6.61(d，J＝3.2，1H)，5.76(dd，J＝10.0，5.6(s，1H)，3.65(t，J＝6.8Hz，3H)，3.592.62(t，J＝6.8Hz，2H 2H)，2.37-2.48(m，1H)，2.06(ddd，J＝14.2，8.6，5.6，1H)，1.52(dquin，J＝13.5，6.6，1H)，1.00(dd，J＝6.6，3.2，6H)。m/z(MH+):570.9。
步骤8：(S)-3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁 基)苯甲酰胺)丙酸的制备
向(S)-3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺)丙酸甲酯(170mg，0.30mmol)于THF/MeOH(4ml，3:1v/v)中的溶液添加2ml的3MNaOH，并且在室温下持续搅拌该混合物2小时。浓缩所得的混合物，并且用1N HCl酸化残余物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层置于Na2SO4上方干燥、过滤并浓缩以产生为白色固体的(S)-3-(4-(1-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ:10.70-11.23(m,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.49-7.55(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.36(d,J＝3.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.15-7.23(m,3H),6.96(brt,J＝5.9Hz,1H),6.63(d,J＝3.2Hz,1H),3.62(q,J＝5.8Hz,2H),2.61(br t,J＝5.7Hz,1H),2.57-2.67(m,1H),2.29(ddd,J＝14.2,9.4,5.5Hz,1H),1.97-2.02(m,1H),1.54(dquin,J＝13.5,6.5Hz,1H),0.97(dd,J＝6.5,1.8Hz,6H)；m/z(MH+):557.0。
实施例34–第44号化合物
3-[[4-[1-[7-氟-4-甲基-5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3-甲基-丁 基]苯甲酰基]氨基]丙酸
步骤1：4-(1-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)亚氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯的制备
向4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(1.10g，5.39mmol)、4-(3-甲基丁酰基)苯甲酸乙酯(1.26g，5.39mmol)和Et3N(2.25ml，16.2mmol)于DCM(100ml)中的溶液)滴加TiCl4(2.7ml，2.7mmol)，并且通过TLC监控反应。在室温下将该混合物保持搅拌16小时，然后添加5N NaOH以调节pH＝14，用DCM萃取，并且用盐水洗涤有机层、干燥并浓缩。所得的残余物直接用于下一步反应。
步骤2：4-(1-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯的制备
向在上文步骤1中制备的残余物(1.70g，4.05mmol)于DCM(5ml)中的溶液添加NaBH(OAc)3(0.80g，3.78mmol)，之后添加HOAc(0.1ml)，并在室温下持续搅拌该混合物16小时。添加NaBH3CN(0.25g，4.18mmol)和无水THF(5ml)，并持续搅拌反应混合物另外的4小时。一旦反应完成，添加3N NaOH并用DCM萃取该混合物。用盐水洗涤有机层、干燥、过滤并浓缩以产生4-(1-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯。1H NMR(氯仿-d)δ:8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝11.0Hz,1H),6.22(d,J＝9.0Hz,1H),4.33-4.44(m,3H),4.24(br s,1H),2.11(s,3H),1.83-1.90(m,1H),1.67-1.78(m,1H),1.55-1.61(m,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(dd,J＝18.7,6.0Hz,6H)。
步骤3：4-(1-((4-溴-6-氟-2-碘-3-甲基苯基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯的 制备
向4-(1-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(975mg，2.07mmol)于乙腈(18ml)中的溶液添加NIS(450mg，2.0mmol)，之后添加0.01mL的TFA。在室温下持续搅拌所得的混合物16小时。用EtOAc稀释所得的混合物，用Na2S2O3溶液和盐水洗涤、干燥并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>10％)纯化残余物，以产生4-(1-((4-溴-6-氟-2-碘-3-甲基苯基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯。
步骤4：4-(1-((4-溴-6-氟-3-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)-3- 甲基丁基)苯甲酸乙酯的制备
向乙炔基三甲基硅烷(295.6mg，3.01mmol)、4-(1-((4-溴-6-氟-2-碘-3-甲基苯基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(1.10g，2.01mmol)、PdCl2(PPh3)2(42.3mg，0.06mmol)和CuI(22.9mg，0.12mmol)于10ml的THF中的溶液添加Et3N(0.39ml，2.81mmol)，并在室温下持续搅拌所得的混合物3小时。TLC显示一个斑点(完全转化)。在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>10％)纯化该产品，以产生4-(1-((4-溴-6-氟-3-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯。1H NMR(氯仿-d)δ:7.94(br d,J＝8.1Hz,2H),7.21-7.34(m,3H),6.92-7.08(m,1H),4.71-4.98(m,1H),4.30-4.40(m,2H),2.39(s,3H),1.65-1.83(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.30(br s,1H),0.97(t,J＝5.6Hz,6H),0.33(s,9H)。
步骤5：4-(1-((5-氟-2,2'-二甲基-4'-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔 基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯的制备
向20mL的小瓶添加4-(1-((4-溴-6-氟-3-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(129.8mg，0.64mmol)，之后添加2-甲基-4-三氟甲基苯基硼酸(129.8mg，0.64mmol)、PdCl2(dppf)(18.1mg，0.025mmol)和Cs2CO3(135.7mg，0.42mmol)，添加2mL的1,4-二氧六环，并且密封该小瓶，并在90℃加热16小时。减压下移除挥发物，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>10％)纯化残余物，以产生4-(1-((5-氟-2,2'-二甲基-4'-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯。1H NMR(氯仿-d)δ:7.86-7.94(m,2H),7.28-7.45(m,4H),6.96-7.08(m,1H),6.42-6.55(m,1H),4.87-5.03(m,1H),4.70-4.86(m,1H),4.25-4.34(m,2H),1.86-2.04(m,7H),1.61-1.77(m,1H),1.27-1.34(m,4H),0.90-0.98(m,6H),0.26(d,J＝1.5Hz,9H)。
步骤6：4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁 基)苯甲酸乙酯的制备
向20mL的小瓶添加4-(1-((5-氟-2,2'-二甲基-4'-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(150mg，0.26mmol)，之后添加CaCO3(25.7mg，0.26mmol)、CuI(24.5mg，0.13mmol)和1mL的DMF。用TFE顶盖密封该小瓶，并该在120℃持续搅拌混合物2小时，冷却至室温。用水洗涤所得的混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层、干燥并在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>20％)纯化，以产生4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯。1H NMR(氯仿-d)δ:7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(br d,J＝7.8Hz,2H),7.44(br d,J＝8.1Hz,2H),7.37(br s,1H),7.29(s,2H),6.77(d,J＝13.7Hz,1H),6.66(br s,1H),6.00-6.10(m,1H),4.32-4.40(m,2H),2.39(s,3H),2.25-2.34(m,1H),2.02(dt,J＝14.0,7.1Hz,1H),1.60-1.66(m,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(t,J＝6.6Hz,6H)。
步骤7：4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3- 甲基丁基)苯甲酸的制备
向4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(70mg，0.13mmol)于3mL的THF/MeOH(2:1v/v)中的溶液添加1mL的LiOH(1M)，并在室温下持续搅拌该反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。用1N HCl(pH 4)酸化所得的混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，置于Na2SO4上方干燥、过滤并浓缩以产生为白色泡沫固体的4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸，其被直接用于下步反应中。
步骤8：3-(4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)- 3-甲基丁基)苯甲酰胺)丙酸甲酯的制备
向4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酸(34mg，0.068mmol)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(14.3mg，0.10mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)于DCM(2.9mL)中的混合物添加DIEA(0.018mL)，并在室温下持续搅拌该反应混合物16小时。减压下移除溶剂，并且在硅胶上通过快速柱层析(EtOAc/庚烷:0>>>70％)纯化残余物，以产生3-(4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺)丙酸甲酯。
步骤9：3-[[4-[1-[7-氟-4-甲基-5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3- 甲基-丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸的制备
向3-(4-(1-(7-氟-4-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺)丙酸甲酯(70mg，0.13mmol)于3mL的THF/MeOH(2:1v/v)中的溶液添加1mL的LiOH(1M)，并在室温下持续搅拌该反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。用1N HCl(pH4)酸化所得的混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，置于Na2SO4上方干燥、过滤并浓缩以产生白色泡沫固体，其通过反相HPLC进一步纯化，以产生-[[4-[1-[7-氟-4-甲基-5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸。
1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.74(dd,J＝7.8,4.8Hz,2H),7.60-7.65(m,1H),7.57(brd,J＝5.6Hz,1H),7.50(br t,J＝8.1Hz,1H),7.24-7.39(m,3H),6.68(br s,1H),6.60(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),6.06(br s,1H),3.60(br t,J＝6.8Hz,2H),2.60(br t,J＝6.6Hz,2H),2.37-2.50(m,1H),2.00-2.19(m,7H),1.59(br d,J＝6.1Hz,1H),1.01-1.12(m,6H)；m/z(MH+):569.3。
实施例35–第24号化合物
3-[[4-[1-[6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯甲酰 基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.73(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.52-7.59(m,1H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.35-7.45(m,3H),7.22(dd,J＝12.5,8.3Hz,2H),6.93(q,J＝5.6Hz,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),5.53(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.68(q,J＝5.4Hz,2H),2.66(br t,J＝5.0Hz,2H),2.29(ddd,J＝14.3,9.2,5.6Hz,1H),2.04(m,1H),1.56(qd,J＝13.7,6.6Hz,1H),0.97-1.03(m,6H)；m/z(MH+):593.1。
实施例36–第25号化合物
3-[[4-[1-[6-氯-5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯甲 酰基]氨基]丙酸
1H NMR(氯仿-d)δ:7.69(br t,J＝7.3Hz,2H),7.44-7.54(m,2H),7.34-7.42(m,3H),7.19-7.31(m,4H),6.85(br s,1H),6.58(d,J＝2.7Hz,1H),5.53(br dd,J＝8.9,6.5Hz,1H),3.70(br d,J＝4.4Hz,2H),2.68(br s,2H),2.25-2.36(m,1H),2.05(s,3H),2.00-2.09(m,1H),1.48-1.66(m,1H),1.01(brt,J＝6.0Hz,6H)。
实施例37–第35号化合物
3-[[4-[1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-甲基-丁基] 苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.71-7.78(m,3H),7.56-7.61(m,1H),7.42-7.51(m,2H),7.34-7.40(m,2H),7.31(s,1H),6.97-7.01(m,1H),6.42-6.59(m,1H),5.65-5.86(m,1H),3.71(s,3H),3.54-3.63(m,2H),2.60(t,J＝7.1Hz,2H),2.37-2.48(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.56(br s,1H),1.03(t,J＝6.6Hz,6H)；m/z(MH+):587.1。
实施例38–第42号化合物
3-[[4-[1-[7-氟-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯甲 酰基]氨基]丙酸
1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.72(dd,J＝14.9,8.3Hz,4H),7.61(d,J＝3.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.62-6.82(m,2H),6.05(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.44(t,J＝6.8Hz,3H),2.37(s,3H),2.05(ddd,J＝14.1,8.3,5.8Hz,1H),1.57(dt,J＝13.5,6.6Hz,1H),1.02(t,J＝6.8Hz,6H)；m/z(MH+):555.2。
实施例39-第43号化合物
3-[[4-[1-[5-(4-氯-2-甲基-苯基)-7-氟-4-甲基-吲哚-1-基]-3-甲基-丁基]苯 甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.70-7.77(m,2H),7.56-7.62(m,1H),7.26-7.40(m,3H),7.15-7.24(m,1H),6.99-7.10(m,1H),6.62-6.67(m,1H),6.52-6.60(m,1H),6.00-6.10(m,1H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.34-2.47(m,1H),2.13(s,3H),2.01(d,J＝22.7Hz,4H),1.49-1.69(m,1H),1.02(q,J＝6.2Hz,6H)；m/z(MH+):535.2。
实施例40–第46号化合物
3-[[4-[1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-氟-4-甲基-吲哚-1-基]-3-甲基-丁 基]苯甲酰基]氨基]丙酸
1H NMR(METHANOL-d4)δ:7.81(br d,J＝4.5Hz,1H),7.74(dd,J＝7.6,4.5Hz,2H),7.63(dt,J＝7.3,3.9Hz,2H),7.43-7.52(m,1H),7.34(dd,J＝19.2,8.1Hz,2H),6.69(br s,2H),5.98-6.15(m,1H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.42(br t,J＝11.9Hz,1H),2.20(s,3H),2.05(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.58(dq,J＝30.7,6.8Hz,1H),1.02(q,J＝7.1Hz,6H)；m/z(MH+):589.2。
实施例41–第7号化合物
3-[[4-[3-甲基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基]氨基]丙 酸
1H NMR(氯仿-d)δ:10.36-10.82(m,1H),7.84(d,J＝1.0Hz,1H),7.58-7.73(m,6H),7.28-7.42(m,3H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.76-6.85(m,1H),6.65(d,J＝2.9Hz,1H),5.45-5.71(m,1H),3.63(br d,J＝5.6Hz,2H),2.62(br t,J＝5.3Hz,2H),2.26-2.40(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.44-1.64(m,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,6H)。m/z(MH+):523.2。
下表2列出了一般的合成方案，用于制备本发明代表性的化合物
表2
生物学实施例1–假想例
抑制125I-胰高血糖素与来自表达人胰高血糖素受体(GCGR)的HEK293细胞的膜结 合
全长人的GCGR(登录号：NM000160)稳定转染到HEK293细胞(hGluc-1HEK)内，并且维持在G418选择(500μg/mL)下。将细胞培养物保持在DMEM/F12培养基中，其补充有10％FBS和1％GlutaMaxTM补充剂(购自赛默飞世尔科技(ThermoFisher Scientific)，目录#35050061)。如下，由这些细胞制备膜：细胞从T225烧瓶中收获且重悬浮于低渗裂解缓冲液中，所述低渗裂解缓冲液是补充有完全蛋白酶抑制剂的50mM HEPES pH7.4(印第安纳州印第安纳波利斯的宝灵曼公司(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN))。将细胞在冰上匀浆(dounced)20次，并且以700×g旋转，以去除核和未裂解的细胞。将所得的团块重悬浮于低渗裂解缓冲液中，并且重复上述步骤。合并得自低速离心的上清液，并且随后在4℃以100K×g旋转1小时。所得的丸粒被再悬浮于含有50mM HEPES pH 7.4和10％蔗糖的缓冲液中，并且蛋白质浓度调节在1mg/mL，如在PierceTMBCA Protein Assay Kit(购自购自赛默飞世尔科技(ThermoFisher Scientific)，目录#23225))中测定。将膜等分且贮存于-80℃下。通过过滤法在384孔形式中执行结合测定法。使以6μg/孔的最终蛋白质浓度的膜与以0.3nM的125I-胰高血糖素在化合物存在的情况下在室温下在40μL/孔的总反应体积中温育2小时。测定缓冲液由50mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2和0.2％BSA组成。随后将30μL反应转移至PEI处理过的滤板，并且随后为滤器抽吸。随后将板洗涤5x，并且允许在室温下干燥过夜。第二天，将板的底部用密封条带覆盖且加入闪烁体。用Top Count器械定量由滤器保留的总计数。通过使用Excel中驱动的非线性回归宏生成IC50的，并且转变为Ki的。
生物学实施例2
细胞功能测定中的IC50值：cAMP读出
全长人的GCGR(登录号：NM000160)稳定转染到HEK293细胞(hGluc-1HEK)内，并且维持在G418选择(500μg/mL)下。将细胞培养物保持在DMEM/F12培养基中，其补充有10％FBS和1％GlutaMaxTM补充剂(购自赛默飞世尔科技(ThermoFisher Scientific)，目录#35050061)。根据制造商说明书，使用LANCE技术定量胰高血糖素刺激的cAMP。在实验当天，去除耗尽培养基，并且将细胞用汉克氏缓冲盐水溶液(HBSS)洗涤，并且用非酶促细胞解离溶液收获细胞，随后用HBSS洗涤一次。将细胞以0.83×106细胞/mL的浓度重悬浮于刺激缓冲液中，并且加入cAMP检测抗体。随后将6μl/孔的这种溶液分配到384孔板中(细胞密度5000个细胞/孔)。将测试化合物在DMSO中连续稀释，并且将50nl分配到细胞溶液顶部，并且允许温育30分钟。随后加入6μl 2×胰高血糖素溶液(测定法中的最终浓度100pM)，并且在5分钟后用检测混合物的添加终止反应。将所得的混合物避光温育1.5小时。通过TR-FRET在EnVision器械中针对已知标准定量cAMP水平。通过使用Excel中驱动的非线性回归宏生成IC50的，并且转变为Ki值。
根据生物学实施例2中所述的程序测试了本发明的代表性化合物，结果列于下表3中。
表3：生物测定结果
ID编号 胰高血糖素cAMP Ki(μM)
1 0.11
2 0.37
6 0.18
7 0.07,0.16
9 0.25
10 0.70
11 >5.20
14 0.085
15 0.14
16 0.12
17 0.15
18 0.17
19 0.10
21 0.60
22 0.65
23 0.55
24 0.14
25 0.10
26 0.13
27 0.18
28 0.55
29 0.35
30 0.21
31 0.37
32 0.27
33 0.24
34 0.19
35 0.10
36 0.13
37 0.48
38 0.31
39 0.50
40 0.10
41 2.30
42 0.85
43 0.90
44 0.70
45 0.12
46 1.15
47 0.27
48 0.045
生物学实施例3–假想例
胰高血糖素挑战在体内分析测量血液葡萄糖
胰高血糖素受体拮抗剂的疗效可使用正常的犬胰高血糖素挑战测试来评估。在研究之前，雄性比格犬禁食过夜。将测试化合物(浓度或剂量变化)或媒介物(0.5％羟丙基甲基纤维素)经由口服强饲法给药。九十分钟后，以5μg/kg的剂量，通过单独肌内注射胰高血糖素使该犬经受胰高血糖素挑战测试(胰高血糖素，rDNA来源，印第安纳州，印第安纳波利斯的礼来制药(Eli Lilly,Indianapolis,IN)。在胰高血糖素注射之后的时间-10分钟、0分钟(开始挑战)、10分钟、20分钟、30分钟和60分钟来确定血液葡萄糖水平。
制剂实施例1—假想例
固体，口服剂型
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg在实施例1中制备的化合物#6或实施例33中制备的化合物#45与足够细碎的乳糖一起配制，以提供总量580至590mg来填充O型硬胶囊。
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (21)

1.一种式（I）的化合物
其中
R1选自由以下项组成的组：苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基和吡啶基；
其中无论是单独或作为取代基基团的一部分,所述苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基或吡啶基任选地被一个至多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；
a为0至2的整数；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；
R3选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和苯基；
R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-4烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、苯基和-(C1-2烷基)-苯基；
其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；
Z选自由以下项组成的组：C和N；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自由以下项组成的组：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基，苯并噻吩基、吲唑基、吡唑基和喹啉基；
其中所述苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基或吡唑基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化的C1-2烷氧基；
a为0至2的整数；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基、氟化的C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-2烷氧基；
R3选自由以下项组成的组：氢、甲基和苯基；
R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-4烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、苯基和-(C1-2烷基)-苯基；
其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，所述苯基任选地被一个或至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-2烷氧基；
Z选自由以下项组成的组：C和N；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1选自由以下项组成的组：苯基和苯并噻吩基；其中所述苯基或苯并噻吩基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基和氟化的C1-2烷基；
a为0至2的整数；
每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-2烷基、氟化的C1-2烷基和C1-2烷氧基；
R3选自由以下项组成的组：氢和苯基；
R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-苯基；其中所述苯基任选地被卤素取代；
Z选自由以下项组成的组：C和N；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1选自由以下项组成的组：4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、苯并噻吩-2-基和6-氟苯并噻吩-2-基；
a为0至1的整数；并且R2选自由以下项组成的组：6-氯、6-甲基、6-甲氧基和6-三氟甲基；
另选地，a为2；并且两个R2基团为4-甲基和7-氟；
R3选自由以下项组成的组：氢和苯基；
R4选自由以下项组成的组：正丙基、3,3,3-三氟-正丙基、异丁基、2-氟异丁基、4,4,4-三氟正丁基、3,3,4,4,4-五氟正丁基、正戊基、异戊基、正己基、甲氧基乙基、环丙基甲基-、环丁基乙基-、环戊基乙基-、环己基、环己基甲基-、环己基乙基-、苯基乙基-和4-氯苯基乙基-；
Z选自由以下项组成的组：C和N；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1选自由以下项组成的组：4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、苯并噻吩-2-基和6-氟苯并噻吩-2-基；
a为0至1的整数；并且R2选自由以下项组成的组：6-氯、6-甲基和6-甲氧基；
R3为氢；
R4选自由以下项组成的组：正丙基、异丁基、正戊基、正己基、环丁基乙基-、环戊基乙基-、环己基、环己基甲基-和环己基乙基-；
Z选自由以下项组成的组：C和N；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1选自由以下项组成的组：4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、苯并噻吩-2-基和6-氟苯并噻吩-2-基；
a为0至1的整数；并且R2选自由以下项组成的组：6-氯、6-甲基和6-甲氧基；
R3为氢；
R4选自由以下项组成的组：异丁基、正己基、环丁基乙基-、环己基和环己基乙基-；
Z为C；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1选自由以下项组成的组：4-三氟甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基和2-氯-4-三氟甲基苯基；
a为0至1的整数；并且R2选自由以下项组成的组：6-氯、6-甲基和6-甲氧基；
R3为氢；
R4选自由以下项组成的组：异丁基和环己基；
Z为C；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
R1选自由以下项组成的组：4-三氟甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基和2-氯-4-三氟甲基苯基；
a为0至1的整数；并且R2为6-甲氧基；
R3为氢；
R4为异丁基；
Z选自由以下项组成的组：C和N；
其立体异构体和药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
3-[[5-[3-甲基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]吡啶-2-羰基]氨基]丙酸；
3-[[4-[3-甲基-1-[5-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸；
3-[[4-[3-甲基-1-[5-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸；
3-[[4-[1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-甲基丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸；
3-[[4-[(1S)-1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]吲哚-1-基]-3-甲基丁基]苯甲酰基]氨基]丙酸；
及其立体异构体和药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和根据权利要求1所述的化合物。
11.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体混合来制备。
12.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体混合。
13.使用根据权利要求1所述的化合物生产治疗有效量的药物，用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍选自由以下项组成的组：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾病。
15.使用根据权利要求10所述的组合物生产治疗有效量的药物，用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或肾病。
16.使用根据权利要求1所述的化合物生产药物，用于在对其有需要的受试者中治疗I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或肾病。
17.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用作药物。
18.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍。
19.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍，所述障碍选自由以下项组成的组：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾病。
20.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物，所述组合物用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍。
21.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物，所述组合物用于治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍，所述障碍选自由以下项组成的组：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾病。
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