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CN110072850B - 3-磺酰基-5-氨基吡啶-2,4-二醇apj激动剂 - Google Patents

3-磺酰基-5-氨基吡啶-2,4-二醇apj激动剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：

Description

3-磺酰基-5-氨基吡啶-2，4-二醇APJ激动剂
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2016年10月14日提交的美国临时专利申请号62/408272的优先权，将该美国临时专利申请以其全文并入本文。
技术领域
本发明提供了作为APJ激动剂的新型3-磺酰基-5-氨基吡啶-2，4-二醇化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血性心脏病和相关病症的方法。
背景技术
心力衰竭(HF)和相关并发症是发达国家的主要健康负担，其中仅在美国估计患病率为5,700,000(Roger，V.L.等人，Circulation，125(1)：e2-e220(2012))。尽管近20年来进步相当大，但预后仍然很差，其中诊断后5年内存活率仅为约50％(Roger，V.L.等人，JAMA，292(3)：344-350(2004))。除了差的生存之外，生活质量受损和反复住院治疗构成了对发展新型治疗选项的明显未满足的医疗需求。
HF是一种临床综合症，其特征在于心脏不能递送足够的血液和氧的供应以满足身体器官的代谢需求。与HF相关的主要症状包括由于肺水肿引起的呼吸短促、疲乏、运动耐受性降低和下肢水肿。HF的病因学非常复杂，具有多种相关的风险因素和潜在原因。
HF的主要原因包括冠状动脉疾病和心肌缺血、急性心肌梗塞、内源性心肌病和慢性不受控的高血压。HF可以急性发展(心肌梗塞后功能性损伤)或者发展为慢性病症，其特征是长期适应不良的心脏组织重塑、肥大和心脏功能障碍(例如由于不受控的长期高血压导致的)。根据诊断标准和心室功能障碍的类型，HF被分类为两个主要组，具有“降低的射血分数”(HFrEF)的HF或具有“保留的射血分数”(HFpEF)的HF。这两种类型都与相似的征象和症状相关，但心室功能损伤的类型不同(Borlaug，B.A.等人，Eur.Heart J.，32(6)：670-679(2011))。
已牵涉到APJ受体(APLNR)及其内源性肽配体apelin作为心血管功能的重要调节剂和用于HF的治疗性干预的候选者(综述参见Japp，A.G.等人，Biochem.Pharmacol.，75(10)：1882-1892(2008))。
来自临床前疾病模型和人类心力衰竭患者的累积证据已表明apelin和APJ激动作用对于HF的境况是有益的。缺乏apelin或APJ基因的小鼠具有肌细胞收缩性受损(Charo，D.N.等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.，297(5)：H1904-H1913(2009))。apelin基因敲除(KO)小鼠随着年龄增长而发展为进行性心脏功能障碍，并且在经主动脉缩窄(TAC)模型中更易患HF(Kuba，K.等人，Circ.Res.，101(4)：e32-42(2007))。慢性HF中的功能损伤是对心脏的需求延长的结果，并且与适应不良的心脏重塑相关，表现为心脏肥大、炎症增加和间质纤维化，它们最终导致心脏功效降低。
apelin的急性给予在正常状态下的啮齿动物中以及还有在心力衰竭模型中增加心输出量(Berry，M.F.，Circulation，110(11 Suppl.1)：II187-II193(2004))。心输出量增加是动脉床和静脉床中心脏收缩性的直接增大和外周血管阻力降低的结果(Ashley，E.A.，Cardiovasc.Res.，65(1)：73-82(2005))。血管阻力的降低导致心脏的前负荷和后负荷较低并且从而导致工作负荷较小(Cheng，X.等人，.Eur.J.Pharmacol，470(3)：171-175(2003))。与啮齿动物研究相似，向健康人类受试者和患有心力衰竭的患者急性输注apelin会产生类似的血流动力学反应，其中心输出量增加并且外周动脉和冠状动脉中的血管舒张反应增加(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
apelin的变力作用的潜在机制尚未得到充分理解，但由于心率增加缺乏，似乎与临床上使用的β1-肾上腺素能激动剂(多巴酚丁胺)不同。apelin的血管舒张作用主要通过内皮一氧化氮合酶途径介导(Tatemoto，K.，.Regul.Pept，99(2-3)：87-92(2001))。apelin是在低氧条件下诱导的，促进血管生成，并且已显示限制缺血-再灌注模型中的梗塞面积(Simpkin，J.C.，Basic Res.Cardiol.，102(6)：518-528(2007))。
除了上述评估apelin的急性给予的研究之外，若干研究已清楚地证明了在许多HF慢性啮齿动物模型中延长的apelin给予的有益效果，这些模型包括血管紧张素II模型、TAC模型和大鼠Dahl盐敏感模型(Siddiquee，K.等人，J.Hypertens.，29(4)：724-731(2011)；Scimia，M.C.等人，Nature，488(7411)：394-398(2012)；Koguchi，W.等人，.Circ.J，76(1)：137-144(2012))。在这些研究中，延长的apelin输注降低了心脏肥大和心脏纤维化，并且与心脏功效的改善相关。
遗传证据也正在揭示，APJ基因的多态性与HF的进展较缓相关(Sarzani，R.等人，J.Card.Fail.，13(7)：521-529(2007))。重要的是，虽然APJ和apelin的表达可以降低或者随HF进展显著变化，但是apelin的心血管血液动力学效应在患有HF并且接受标准护理疗法的患者中持续存在(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
总之，有显著量的证据表明APJ受体激动作用在HF中起心脏保护作用，并且可对HF患者具有潜在的益处。apelin在循环中的非常短的半衰期限制了其治疗效用，并且因此，需要具有改善的药代动力学和信号传导特征同时保持或增强内源性APJ激动剂apelin的有益作用的APJ受体激动剂。
发明内容
本发明提供了可用作APJ激动剂的3-磺酰基-5-氨基吡啶-2，4-二醇化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
本发明还提供了用于制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或障碍，诸如心力衰竭，冠状动脉疾病，心肌病，糖尿病和相关病症，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、肺动脉高血压、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病、代谢综合征和胰岛素抵抗。
本发明化合物可用于疗法。
本发明化合物可用于制造用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或障碍的药剂。
本发明化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种其他药剂组合使用。
从下面的详细描述和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
具体实施方式
I.本发明的化合物
在第一方面，本发明尤其提供了式(I)的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R1独立地选自
环A独立地选自
环B独立地选自芳基和包含碳原子和1-4个选自N、NR3a、O、和S中的杂原子的杂环基，每个被1-3个R3和1-2个R5取代；条件是R3和R5不都是H；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基、和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；条件是当R2是C1-5烷基时，除与吡啶环附接的碳原子之外的碳原子可以被O、N、和S替代；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、-(CH2)nORb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、-(CH2)nNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)ORb、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6、和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝o)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6、和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基、和-(CR7R7)n-杂芳基，每个被1-6个R8取代；
R7独立地选自H、C1-4烷基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-12碳环基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R9独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、双环碳环基、6元杂芳基、双环杂环基，每个被1-6个R10取代；
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成被1-6个R10取代的单环或双环杂环；
R10独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基、和杂环基；
Rd独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基、和苯基，或者Rf和Rf与它们二者均附接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自0、1、2、3、和4；并且
p独立地选自0、1、和2。
在第二方面，本发明提供了式(II)的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一方面的范围内，其中
环B独立地选自
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基、和C3-6环烷基；条件是当R2是C1-5烷基时，除与吡啶环附接的碳原子之外的碳原子可以被O、N、和S替代；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-4烯基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、-NHS(O)pRc-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-OC(＝o)NRaRa；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6、和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-5烷基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6、和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基、和-(CR7R7)n-杂芳基，每个被1-4个R8取代；
R7独立地选自H和C1-4烷基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R9独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、和芳基，每个被1-6个R10取代；
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基、和苯基；
n独立地选自0、1、2、和3；并且
p独立地选自0、1、和2。
在第三方面，本发明提供了式(III)的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一或第二方面的范围内，其中
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基、和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、和Br；
R4独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-5烷基；
R5独立地选自H、R6、-C(＝O)R6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、和-NHC(＝O)R6；
R6独立地选自碳环基，该碳环基选自
以及杂环基，该杂环基选自
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-NRaRa、CN、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R9独立地选自
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基、和OC1-4烷基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基、和苯基；
n独立地选自0、1、2、和3；并且
p独立地选自0、1、和2。
在第四方面，本发明提供了式(IV)的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一、第二和第三方面中的任何一个的范围内，其中
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl、和Br；
R4独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、和-CH2(CH3)2；
R5是R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)0-1OC1-4烷基、C1-4烷基和-C(＝O)N(C1-4烷基)2；并且
R10独立地选自H、F、Cl、CN、-CH3、-CH2CH3、和-OMe。
在第五方面，本发明提供了式(V)的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一、第二和第三方面中的任何一个的范围内，其中
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl、和Br；
R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R5是R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)0-1OC1-4烷基、C1-4烷基和-C(＝O)N(C1-4烷基)2；并且
R10独立地选自H、F、Cl、CN、-CH3、-CH2CH3、和-OCH3。
在第六方面，本发明提供了式(VI)的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一方面的范围内，其中
环A独立地选自
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基、和C3-6环烷基；条件是当R2是C1-5烷基时，除与吡啶环附接的碳原子之外的碳原子可以被O、N、和S替代；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6、和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-5烷基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6、和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基、和-(CR7R7)n-杂芳基，每个被1-4个R8取代；
R7独立地选自H和C1-4烷基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R9独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、和芳基，每个被1-3个R10取代；
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基、和苯基；
n独立地选自0、1、2、和3；并且
p独立地选自0、1、和2。
在第七方面，本发明提供了式(VI)的化合物、或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一和第六方面的范围内，其中
环A独立地选自
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基、和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3a独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-5烷基；
R4独立地选自H和被0-3个Re取代的C1-5烷基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自碳环基，该碳环基选自
和杂环基，该杂环基选自
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-NRaRa、CN、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基、和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R9独立地选自
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基、和OC1-4烷基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基、和苯基；
n独立地选自0、1、2、和3；并且
p独立地选自0、1、和2。
在第八方面，本发明提供了式(VII)的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一、第六和第七方面的范围内，其中
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基、和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R4独立地选自H和C1-4烷基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)0-1OC1-4烷基、C1-4烷基、和-C(＝O)N(C1-4烷基)2；
R9独立地选自
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基、和OC1-4烷基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们二者均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6烷基(任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、和CO2H；并且
n独立地选自0、1、2、和3。
在第九方面，本发明提供了式(VII)的化合物、或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一、第六、第七和第八方面的范围内，其中
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、和-CH2OCH(CH3)2；
R4独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、和-CH2(CH3)2；
R5是R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl、和Br；
R9是
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
并且
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基、和OC1-4烷基。
在第十方面，本发明提供了式(VII)的化合物、或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一、第六、第七、第八和第九方面的范围内，其中
R9是并且
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基、和OC1-4烷基。
在第十一方面，本发明提供了式(VII)的化合物、或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，在第一、第六、第七、第八和第九方面的范围内，其中
R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
并且
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基、和OC1-4烷基。
在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。本发明还涵盖本文提到的本发明的替代方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何其他实施方案结合使用以描述本发明的另外的实施方案。此外，实施方案的任何要素(包括单独的变量定义)都意在与任何实施方案中的任何和所有其他要素组合以描述另外的实施方案。本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物，或对映异构体、非对映异构体、或药学上可接受的盐，和因此药学上可接受的载体。
例如，在一个非限制性实施方案中，R1是环B是R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、 R3是H、F、Cl、或Br；R4是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH2(CH3)2；R5是R6；R6是 R8是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、或C(＝O)NH2；R9是R10是H、F、Cl、CN、或-CH3、或-OCH3；Re是H或-CH3。
在另一个非限制性实施方案中，R1是环B是R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、 R3是H；R4是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH2(CH3)2；R5是R6；R6是 R8是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、或C(＝O)NH2；R9是R10是H、F、Cl、CN、或-CH3、或-OCH3；Re是H或-CH3。
在另一个非限制性实施方案中，R1是环B是R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、 R3是H、F、Cl、或Br；R4和R9一起形成杂环，该杂环选自
R5是R6；R6是R8是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、或C(＝O)NH2；R9是R10是H、F、Cl、CN、或-CH3、或-OCH3；Re是H或-CH3。
在另一个非限制性实施方案中，R1是环B是R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、 R3是H；R4和R9一起形成杂环，该杂环选自
R5是R6；R6是R8是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、或C(＝O)NH2；R9是R10是H、F、Cl、CN、或-CH3、或-OCH3；Re是H或-CH3。
在另一个非限制性实施方案中，R1是环A是R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、 R3是H、F、Cl、或Br；R4是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH2(CH3)2；R5是R6；R6是 R8是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、或C(＝O)NH2；R9是R10是H、F、Cl、CN、或-CH3、或-OCH3；Re是H或-CH3。
在另一个非限制性实施方案中，R1是环A是R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、 R3是H；R4是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH2(CH3)2；R5是R6；R6是 R8是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、或C(＝O)NH2；R9是R10是H、F、Cl、CN、或-CH3、或-OCH3；Re是H或-CH3。
在另一个非限制性实施方案中，R1是环A是R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、 R3是H、F、Cl、或Br；R4和R9一起形成杂环，该杂环选自
R5是R6；R6是R8是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、或C(＝O)NH2；R9是R10是H、F、Cl、CN、或-CH3、或-OCH3；Re是H或-CH3。
在另一个非限制性实施方案中，R1是环A是R2是-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、 R3是H；R4和R9一起形成杂环，该杂环选自
R5是R6；R6是R8是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、或C(＝O)NH2；R9是R10是H、F、Cl、CN、或-CH3、或-OCH3；Re是H或-CH3。
在另一个实施方案中，使用本文公开的APJhcAMP测定法，本发明化合物具有EC50值≤10μM、优选EC50值≤5μM、更优选EC50值≤1μM、甚至更优选EC50值≤0.5μM、甚至更优选EC50值≤0.1μM、甚至更优选EC50值≤0.01μM。
在另一方面，本发明提供了选自本申请中例举的化合物的任何子集列表中的化合物。
在另一方面，本发明提供了选自其中APJ hcAMP EC50效力范围为A的子集中的化合物。
在另一方面，本发明提供了选自其中APJ hcAMP EC50效力范围为B的子集中的化合物。
在另一方面，本发明提供了选自其中APJ hcAMP EC50效力范围为C的子集中的化合物。
在另一方面，本发明提供了选自例举的实施例或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物中的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种化合物，该化合物选自
(S)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，001
(S)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，002
1-(4-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，003
6-丁基-3-((4-环丙基苯基)磺酰基)-5-(乙基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，004
3-((2-丁基-5-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4，6-二羟基吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈，005
(6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮，006
(S)-(6-丁基-2，4-二羟基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，007
(R)-(6-丁基-2，4-二羟基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，008
(R)-(6-丁基-2，4-二羟基-5-(吲哚啉-1-基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，009
3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，010
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，011
6-丁基-3-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，012
6-丁基-5-(吲哚啉-1-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，013
6-丁基-5-(甲基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，014
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，015
6-丁基-3-((4-环丙基苯基)磺酰基)-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，016
6-丁基-5-(甲基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，017
1-(4-((6-丁基-2，4-二羟基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-氯吡啶-2(1H)-酮，018
(S)-(6-丁基-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，019
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(异丙基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，020
6-丁基-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，021
6-丁基-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，022
(R)-(6-丁基-2，4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，023
6-丁基-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，024
6-丁基-5-(异丙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，025
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(异丙基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，026
6-丁基-5-(异丙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，027
6-丁基-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，028
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2，4-二醇，029
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2，4-二醇，030
6-丁基-5-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，031
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2，4-二醇，032
6-丁基-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，035
(S)-(6-丁基-2，4-二羟基-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，036
6-丁基-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，037
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2，4-二醇，038
6-丁基-5-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，039
6-丁基-5-(4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，040
6-丁基-5-(4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，042
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-2，4-二醇，044
(6-丁基-2，4-二羟基-5-(4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-3-基)((S)-3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，045
6-丁基-5-(2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，046
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-2，4-二醇，047
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-2，4-二醇，048
6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，049
6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，050
6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，051
6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，052
(6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮，053
4′-((6-丁基-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，054
4′-((6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，055
4′-((5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，056
4′-((6-丁基-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，057
5-(乙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，058
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2，4-二醇，059
4′-((5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，060
4′-((6-丁基-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，061
4′-((6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，062
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2，4-二醇，063
5-(乙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，064
4′-((6-丁基-2，4-二羟基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，065
(R)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，066
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮，067
(S)-(6-丁基-2，4-二羟基-5-(苯基(丙基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，068
(R)-(6-丁基-2，4-二羟基-5-(苯基(丙基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮，069
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮，070
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮，071
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮，072
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮，073
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(4-(2，3-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲酮，074
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮，075
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮，076
3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，077
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，078
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，079
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，080
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，081
1-(4-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-氯吡啶-2(1H)-酮，082
4′-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈，083
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-(苯基磺酰基)吡啶-2，4-二醇，084
4′-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，085
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，086
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((2′-(甲氧基甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，087
3-([1，1′-联苯]-4-基磺酰基)-6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，088
6-丁基-5-(甲基(间甲苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，090
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，091
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(对甲苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，092
3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，093
6-丁基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，094
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，095
6-丁基-5-(甲基(间甲苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，096
6-丁基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，097
1-(4-((6-丁基-2，4-二羟基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，098
1-(4-((6-丁基-2，4-二羟基-5-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，099
6-丁基-3-((4-环丙基苯基)磺酰基)-5-(甲基(对甲苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇，100
6-丁基-5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，101
6-丁基-5-((3-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，102
6-丁基-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，103
6-丁基-5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，104
6-丁基-5-((3-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，105
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2，4-二醇，106
6-丁基-5-((3-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，107
6-丁基-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，108
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2，4-二醇，109
6-丁基-5-((3-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，110
6-丁基-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，111
6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，112
3-((2-丁基-4，6-二羟基-5-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈，113
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-6-(间甲苯基)吡啶-2，4-二醇，114
6-丁基-5-(3，4-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，115
6-丁基-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)吡啶-2，4-二醇，116
3-((2-丁基-5-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4，6-二羟基吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈，117
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2，4-二醇，118
3-((2-丁基-4，6-二羟基-5-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈，119
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(间甲苯基)吡啶-2，4-二醇，120
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(间甲苯基)吡啶-2，4-二醇，122
6-丁基-5-(3，4-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，123
6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，124
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2，4-二醇，125
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)吡啶-2，4-二醇，126
6-丁基-5-(3，4-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，127
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)吡啶-2，4-二醇，128
6-丁基-5-(3，4-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，129
(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)甲酮，130
3-((4-溴苯基)磺酰基)-5-(乙基(苯基)氨基)-6-(间甲苯基)吡啶-2，4-二醇，131
(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)甲酮，132
6-丁基-5-((3，5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，133
3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-((3，5-二甲基苯基)(乙基)氨基)吡啶-2，4-二醇，134
6-丁基-5-((3，5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，135
6-丁基-5-((3，5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇，136
4′-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，137
4′-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，138
4′-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，139
4′-((6-丁基-5-((3，5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，140
4′-((5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)磺酰基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，141
4′-((6-丁基-5-(3，4-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，142
4′-((6-丁基-5-((3，5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，143
4′-((5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，144
4′-((5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，145
4′-((6-丁基-5-(3，4-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，146
II.本发明的其他实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物的中间体。
本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中该另外的治疗剂是，例如，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂和洋地黄化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防与APJ或apelin活性相关的多种疾病或障碍的方法，包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物，单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
可根据本发明预防、调节或治疗的与APJ和apelin活性相关的疾病或障碍的例子包括但不限于心力衰竭，诸如急性失代偿性心力衰竭(ADHF)、心房颤动、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、高血压、肺动脉高血压、脑血管障碍及其后遗症、心血管障碍、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠脉综合征、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症、和肥胖。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、高血压、肺动脉高血压、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症、肥胖症的方法，包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物，单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防心力衰竭诸如ADHF的方法，包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物，单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防糖尿病和肥胖的方法，包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物，单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防高血压的方法，包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物，单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防肺动脉高血压的方法，包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物，单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防急性冠状动脉综合征和心肌缺血的方法，包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物，单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于疗法，该疗法用于治疗和/或预防与APJ和apelin相关的多种疾病或障碍。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明化合物用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗和/或预防与APJ和apelin相关的多种疾病或障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防与APJ和apelin相关的多种疾病或障碍的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的第一治疗剂和第二治疗剂，其中该第一治疗剂是本发明的化合物。优选地，该第二治疗剂例如选择变力剂，诸如β-肾上腺素能激动剂(例如多巴酚丁胺)。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，其用于在疗法中同时、分开或顺序使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，其用于在与APJ和apelin相关的多种疾病或障碍的治疗和/或预防中同时、分开或顺序使用。
希望时，本发明化合物可与一种或多种其他类型的心血管药剂和/或一种或多种其他类型的治疗剂(可以相同的剂型口服地、以单独的口服剂型或通过注射给予)组合使用。可任选与本发明的APJ激动剂组合使用的其他类型的心血管药剂可以是一种、两种、三种或更多种心血管药剂，这些心血管药剂以相同的剂型口服地、单独的口服剂型、或通过注射给予以产生另外的药理学益处。
本发明的化合物可以与选自一种或多种、优选一种至三种以下治疗剂中的一种或多种另外治疗剂组合使用：抗高血压剂、ACE抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、血管紧张素受体阻断剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、利尿剂、血管舒张剂诸如硝酸盐、抗动脉粥样硬化剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病药剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素剂、抗血栓形成剂、抗视网膜病药剂、抗神经病药剂、抗肾病药剂、抗缺血剂、钙通道阻断剂、抗肥胖剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯剂、抗高胆固醇剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、用于治疗心力衰竭的药剂、用于治疗外周动脉疾病的药剂、用于治疗恶性肿瘤的药剂、和抗炎剂。
在另一个实施方案中，在组合的药物组合物或组合的方法或组合的用途中使用的一种或多种另外的治疗剂选自一种或多种、优选一种至三种在治疗心力衰竭中的以下治疗剂：ACE抑制剂、β-受体阻断剂、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、硝酸盐、洋地黄化合物、变力剂。
本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文提到的本发明的优选方面的所有组合。应理解，可以采用本发明的任何和所有实施方案结合任何其他一个或多个实施方案来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素是其本身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
III.化学
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体以及其中存在此类异构体的其外消旋物。除非另有说明，否则所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都在本发明的范围内。C＝C双键、C＝N双键、环系等的许多几何异构体也可以存在于化合物中，并且所有此类稳定异构体都包括在本发明中。描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可被分离为异构体的混合物或分离的异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料进行合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法和其中制造的中间体被认为是本发明的一部分。当制备对映异构或非对映异构产物时，它们可以通过常规方法例如通过色谱法或分级结晶来分离。取决于方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐二者均在本发明的范围内。如果如此希望，可以将化合物的一种形式转化为另一种形式。游离碱或酸可以转化为盐；盐可以转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式及盐可以多种互变异构形式存在，在这些互变异构形式中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应理解，所有互变异构体形式只要它们可存在都包括在本发明内。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基二者。例如，“C1至C12烷基”或“C1-12烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12烷基；“C4至C18烷基”或“C4-18烷基”(或亚烷基)旨在包括C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、和C18烷基。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未经取代的或其中至少一个氢被另一个化学基团替代而取代的。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其旨在表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有指定数量的碳原子和一个或多个、优选一至二个可以在沿链的任何稳定点处出现的碳-碳双键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5、和C6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个、优选一至三个可以在沿链的任何稳定点处出现的碳-碳三键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5、和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、和己炔基。
当使用术语“烃链”时，除非另有指定，否则它旨在包括“烷基”、“烯基”和“炔基”。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、和C6烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、和叔丁氧基。类似地，“烷基硫代”或“硫代烷氧基”表示其中指示数量的碳原子通过硫桥附接的如上定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴、和碘。“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基二者。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基、和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，该氟烷基旨在包括被一个或多个氟原子取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基二者。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示其中指示数量的碳原子通过氧桥附接的如上定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的例子包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫代”或“硫代卤代烷氧基”表示其中指示数量的碳原子通过硫桥附接的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-、和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环环系。例如，“C3至C6环烷基”或“C3-6环烷基”旨在包括C3、C4、C5、和C6环烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和降冰片基。支链环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。C4-6环烯基旨在包括C4、C5、和C6环烯基。环烯基的例子包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、和环己烯基。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”、或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6、7、或8元单环或双环或者7、8、9、10、11、12、或13元双环或三环烃环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基、和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另有指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基、和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，它旨在包括“芳基”。当一个或多个、优选一至三个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，桥环出现。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，针对该环所列举的取代基也可以存在于桥上。
如本文所用，术语“双环碳环”或“双环碳环基团”旨在意指稳定的9或10元碳环环系，该环系含有两个稠合环并且由碳原子组成。在这两个稠合环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；并且第二个环是5或6元碳环，该碳环是饱和的、部分不饱和的、或不饱和的。该双环碳环基团可以在产生稳定结构的任何碳原子上与其侧基附接。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环碳环基团可在任何碳上被取代。双环碳环基团的例子是但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、和茚满基。
“芳基”是指单环或双环芳族烃，包括例如苯基和萘基。芳基部分是熟知的并且描述于例如Lewis，R.J.编辑，Hawley′s Condensed Chemical Dictionary，第15版，JohnWiley&Sons，Inc.，New York(2007)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”旨在意指稳定的3、4、5、6、或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12、13、或14元多环杂环，该杂环是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的并且含有碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S中的杂原子；并且包括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基附接。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选的是当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是杂环中的S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，它旨在包括杂芳基。
杂环的例子包括但不限于吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢氟[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基嘧啶基、氧化吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑噁基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物，其含有例如以上杂环。
5至10元杂环的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、氧化吲哚、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、和吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、和三唑基。还包括稠环和螺环化合物，其含有例如以上杂环。
如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基团”旨在意指稳定的9或10元杂环环系，该环系含有两个稠合环并且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S中的杂原子组成。在这两个稠合环中，一个环是5或6元单环芳族环，该芳族环包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，每个与第二个环稠合。第二个环是5或6元单环，该单环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯)。
该双环杂环基团可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基附接。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环杂环基团可以在碳或氮原子上被取代。优选的是当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是杂环中的S和O原子的总数不大于1。
双环杂环基团的例子是但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色烷基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基、和1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”旨在意指稳定的单环和多环芳族烃，这些烃包含至少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、和苯并二噁烷。杂芳基是经取代或未经取代的。氮原子是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5至6元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、和三唑基。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选一至三个原子(即，C、O、N、或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，桥环出现。桥环的例子包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子、和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，针对该环所列举的取代基也可以存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物种，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、和硫酸根，或带正电荷的物种，诸如钠(Na+)、钾(K+)、铵(RnNHm+，其中n＝0-4且m＝0-4)等。
当在环结构内使用虚线环时，这表明该环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文所用，术语“胺保护基”意指有机合成领域中已知用于保护胺基的任何基团，其对酯还原剂、二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的此类胺保护基包括在Wuts，P.G.M.等人，ProtectingGroups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)and The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，第3卷，Academic Press，NewYork(1981)中列出的那些，将其公开内容通过引用特此并入。胺保护基团的例子包括但不限于以下：(1)酰基类型，诸如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，诸如苄基氧基羰基(Cbz)和经取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)1-甲基乙氧基羰基、和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，诸如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、和烯丙基氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，诸如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，诸如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基硅烷，诸如三甲基硅烷；(7)含硫醇的类型，诸如苯基硫代羰基和二硫琥珀酰基；和(8)烷基类型，诸如三苯基甲基、甲基、和苄基；和经取代的烷基类型，诸如2，2，2-三氯乙基、2-苯基乙基、和叔丁基；和三烷基硅烷类型，诸如三甲基硅烷。
如本文所提及的，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团取代，条件是保持正常的价态并且该取代产生稳定的化合物。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N、或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理将这些转化为N-氧化物以提供本发明的其他化合物。因此，所示和要求保护的氮原子被认为包括所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-3个R取代，则所述基团可任选地被最多三个R基团取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。
当显示连取代基的键交叉连接环中两个原子的键时，则此类取代基可键合到该环上的任何原子上。当列出取代基而未指示此类取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则此类取代基可通过此类取代基中的任何原子键合。
只有当此类组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(诸如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物(通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中反应来制备。合适的盐的列表可在Allen，Jr.，L.V.编辑，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，PharmaceuticalPress，英国伦敦(2012)中找到，将其公开内容通过引用特此并入。
此外，式I的化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即式I的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关此类前药衍生物的例子，参见：
a)Bundgaard，H.编辑，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)，and Widder，K.等人编辑，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5辛，“Design and Application of Prodrugs”，Krosgaard-Larsen，P.等人编辑，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191页，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等人，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；
e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；以及
f)Rautio，J.编辑，Prodrugsand Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH(2011)。
包含羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解而充当前药，从而产生式I化合物本身。此类前药优选口服给予，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。肠胃外给予可以在酯本身具有活性的情况下使用，或者在血液中发生水解的那些情况下使用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯环--基)-甲基)、以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。
前药的制备是本领域中熟知的，并且描述于例如King，F.D.编辑，MedicinalChemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(第2版，reproduced(2006))；Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press，San Diego，CA(2008)中。
本发明旨在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物二者。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物、和异丙醇化物。溶剂化方法通常是在本领域中已知的。
本文使用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示正常，“M”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时或h，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水性”，“sat”或“sat′d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱法，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱法，“LCMS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高压液相色谱法，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱法，“NMR”表示核磁共振光谱法，“nOe”表示核奥弗豪泽效应(nuclear Overhauser effect)光谱法，“1H”表示质子，“δ”表示德耳塔，“s”表示单重，“d”表示双重，“t”表示三重，“q”表示四重，“m”表示多重，“br”表示宽，“Hz”表示赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”、“Z”和“ee”是本领域技术人员熟悉的立体化学指称。
AcOH或HOAc 乙酸
CAN 乙腈
Alk 烷基
BBr3 三溴化硼
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
BOP试剂 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
t-BuOH 叔丁醇
Cbz 羰基苄氧基
CDCl3 氘代-氯仿
CD3OD 氘代-甲醇
CDI 1，1’-羰基二咪唑
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CHCl3 氯仿
CO2 二氧化碳
DCM 二氯甲烷
DIEA、DIPEA或胡宁 二异丙基乙胺
氏碱
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et 乙基
Et3N或TEA 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢钾
LCMS 液相色谱质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
LG 离去基团
Me 甲基
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OAc 乙酸铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)合钯(0)
PG 保护基团
Ph 苯基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
i-PrOH或IPA 异丙醇
Rt 保留时间
SiO2 二氧化硅
SFC 超临界流体色谱法
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TiCl4 四氯化钛
1-丙烷膦酸环酐
合成
式(I)的化合物可以通过以下方案和工作实施例中描述的示例性方法以及本领域技术人员使用的相关公开文献程序来制备。用于这些反应的示例性试剂和程序出现在下文和工作实施例中。
以下方法中的保护和去保护可以通过本领域中通常已知的程序进行(参见例如，Wuts，P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007))。有机合成和官能团转化的通用方法见于：Trost，B.M.等人编辑，Comprehensive OrganicSynthesis：Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry，Pergamon Press，New York，NY(1991)；Smith，M.B.等人，March′s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure.第6版，Wiley&Sons，New York，NY(2007)；Katritzky，A.R.等人编辑，Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations II，第2版，Elsevier Science Inc.，Tarrytown，NY(2004)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，NY(1999)，以及其中的参考文献。
优选的方法包括但不限于下面描述的那些。将本文列举的所有参考文献均通过引用以其全文并入本文。
可以使用本部分中所描述的反应和技术来制备本发明的新型化合物。此外，在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。对于与这些反应条件相容的取代基的限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且于是必须使用替代方法。
还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。对于训练有素的从业人员而言描述了许多替代方案的权威性报道是Greene等人(Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley and Sons(1991))。
方案1
溴酮酯A与胺B的初始缩合产生中间体C。可替代地，化合物C可以通过将胺B用溴乙酸酯D烷基化，接着将中间体E与酰氯F缩合来制备。可以将中间体C转化为胺中间体G。用酰氯L进行酰化，接着环化，产生通用结构M的砜化合物。可替代地，G与化合物H的缩合在环化后产生化合物I。用J进行酰胺形成产生通用结构K的化合物。
IV.生物学
APJ受体发现于1993年，作为孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)，并且随后发现会识别作为其内源配体的apelin肽。它属于GPCR的A类，并且具有经典的7-跨膜结构域结构，展现出相对于血管紧张素AT1受体最大的序列同源性(综述参见Pitkin，S.L.等人，Pharmacol.Rev.，62(3)：331-342(2010))。APJ在许多种外周组织和CNS中表达，并且在胎盘、心肌、血管内皮细胞、平滑肌细胞以及心肌细胞中具有相对高的表达(Kleinz，J.M.等人，Pharmacol.Ther.，107(2)：198-211(2005))。Apelin肽最初在牛胃提取物中鉴定，并且迄今为止仍然是APJ受体的唯一已知内源配体和激动剂(Tatemoto，K.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，255：471-476(1998))。apelin基因的组织表达密切地反应APJ表达模式，并且已假定以自分泌或旁分泌方式起作用，通常通过参考“apelin-APJ系统”例示。Apelin基因编码77个氨基酸的前体肽，该前体肽被切割形成成熟的分泌肽，该分泌肽经受进一步蛋白水解切割形成较短的C末端片段。Apelin-36、-17和-13代表主要的活性形式，其中apelin-13的焦谷氨酸盐形式是在心脏组织中存在的最稳定且最丰富的形式(Maguire，J.J.等人，Hypertension，54(3)：598-604(2009))。Apelin具有非常短的循环半衰期，估计为小于5分钟(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
已知APJ受体的激活以百日咳毒素敏感的方式抑制毛喉素刺激的环AMP(cAMP)水平，表明与Gi蛋白偶联。据报道，在cAMP测定中apelin的结合亲和力和EC50值在亚纳摩尔范围内(综述参见Pitkin，S.L.等人，Pharmacol.Rev.，62(3)：331-342(2010))。除了cAMP抑制之外，APJ受体激活还导致β-休止蛋白募集、受体内化和细胞外调节激酶(ERK)的激活(综述参见Kleinz，J.M.等人，Pharmacol.Ther.，107(2)：198-211(2005))。目前尚不清楚这些信号传导机制中的哪种有助于调节apelin的下游生理效应。已显示APJ受体与AT1受体相互作用。虽然apelin不结合AT1并且血管紧张素II不结合APJ，但已经假定apelin的某些生理作用至少部分地通过血管紧张素II和AT1受体途径的功能性拮抗作用介导(Chun，A.J.等人，J.Clin.Invest.，118(10)：3343-3354(2008))。
还希望并且优选的是找到与已知的HF治疗药剂相比具有有利和改进的特性的化合物，这些特性是以下作为例子给出的一个或多个类别中的并且不旨在限制：(a)药代动力学特性，包括口服生物利用度、半衰期、和清除率；(b)药学特性；(c)剂量要求；(d)降低血药浓度峰谷比特征的因素；(e)增加在受体上的活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用的倾向的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素，包括相对于其他生物学靶标的选择性；以及(h)改进的治疗指数。
如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所用，术语“受试者”是指可能潜在地从用APJ激动剂的治疗中受益的任何人类或非人类生物体。示例性受试者包括具有发展心力衰竭及其后遗症，心绞痛，缺血，心肌缺血，心肌梗塞，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，糖尿病的血管并发症，肥胖或内毒素血症，中风，以及动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征、和/或血脂异常的风险因素的任何年龄的人类。
如本文所用，“治疗”(treating或treatment)包括治疗在哺乳动物中(特别是在人类中)的疾病状态，并且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态消退。
如本文所用，“预防”(prophylaxis或prevention)包括预防性治疗在哺乳动物中(特别是在人类中)的亚临床疾病状态，旨在降低发生临床疾病状态的概率。基于已知与普通群体相比增加患上临床疾病状态的风险的因素，选择患者进行预防性疗法。“预防”疗法可以被分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为在尚未呈现临床疾病状态的受试者中的治疗，而二级预防被定义为预防相同或相似的临床疾病状态的第二次发生。
如本文所用，“风险降低”包括降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，一级和二级预防疗法是风险降低的例子。
“治疗有效量”旨在包括当单独或组合给予以调节APJ和/或预防或治疗本文所列出的障碍时有效的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指无论是在组合中给予、连续给予还是同时给予，产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量。
细胞内cAMP累积测定
稳定表达人APJ受体的HEK293细胞用于评估化合物的活性。将培养的细胞分离并且重悬于cAMP均相时间分辨荧光(HTRF)测定缓冲液(Cisbio，目录号62AM4PEJ)中。根据制造商提供的测定方案，在384孔测定板(Perkin-Elmer；目录号6008289)中进行该测定。将与含有0.2nM IBMX和2μM毛喉素的测定缓冲液一起的化合物的连续稀释液添加到含有5,000个细胞的每个孔中并且在室温下孵育30分钟。随后，在裂解缓冲液中添加cAMP D2试剂，接着添加EuK抗体(Cisbio；目录号62AM4PEJ)并且孵育60分钟。使用荧光计测量荧光发射比。通过从使用已知cAMP浓度的标准曲线外推来计算细胞内cAMP浓度(对毛喉素介导的cAMP产生进行的化合物刺激的抑制)。通过将数据拟合到具有可变斜率的S形浓度-响应曲线来获得EC50值。每种化合物对毛喉素诱导的cAMP水平(Y最大)的最大可实现抑制表示为使用焦谷氨酰胺化的apelin-13((Pyr1)apelin-13)肽获得的抑制的相对百分比，该抑制被设定为100％。
以下公开的实施例在上述APJ体外测定中进行测试，并且发现具有人APJ环AMP(hcAMP)活性。每种化合物的EC50值在实施例描述的末尾呈现。
本发明的化合物具有作为APJ受体激动剂的活性，并且因此可用于治疗与APJ活性相关的疾病。因此，本发明化合物可以给予哺乳动物、优选人以治疗多种病症和障碍，包括但不限于治疗、预防或减缓心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征及其后遗症、高血压、肺动脉高血压、脑血管障碍、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症、和肥胖的进展。
通过上述测定确定的本发明的示例性化合物的生物学活性示出在每个实施例的末尾。APJ cAMP EC50效力范围如下：A＝0.01-10nM；B＝10.01-100nM；C＝100.01-300nM。
V.药物组合物、配制品和组合
本发明化合物可以通过任何合适的方式给予用于本文所述的任何用途，该方式例如口服，诸如片剂、胶囊(每种包括持续释放或定时释放的配制品)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆、和乳液；经舌下；经口腔；经肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内、或胸骨内注射，或者输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；经鼻腔，包括给予鼻膜，诸如通过吸入喷雾；局部地，诸如以乳膏或软膏形式；或经直肠，诸如以栓剂形式。它们可以单独给予，但通常与基于给予的选择途径和标准药学实践所选择的药物载体一起给予。
术语“药物组合物”意指包含与至少一种另外的药学上可接受的载体组合的本发明化合物的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中通常接受的用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质，包括，即，佐剂，赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分配剂，取决于给予方式和剂型的性质。
药学上可接受的载体根据在本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于：所配制的活性剂的类型和性质；有待被给予含药剂组合物的给予对象；组合物的预期给予途径；以及所针对的治疗指征。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体以及其选择中涉及的因素的描述可在多种可易获得的来源例如像Allen，Jr.，L.V.等人，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(2 Volumes)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)中找到。
当然，本发明化合物的给予方案将根据已知因素而变化，这些已知因素诸如特定药剂的药效动力学特征及其给予方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给予途径、患者的肾和肝功能、以及所希望的效果。
作为通用指导，当用于所指示的效果时，每种活性成分的每日口服剂量范围将为在约0.001至约5000mg/天之间、优选在约0.01至约1000mg/天之间、并且最优选在0.1至约250mg/天之间。经静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围将为从约0.01至约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以按单一日剂量给予，或者总日剂量可以按每日两次、三次或四次的分剂量给予。
典型地将化合物与针对预期给予形式适当选择的并且与常规制药实践一致的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文统称为药物载体)混合给予，预期给予形式例如口服片剂、胶囊、酏剂、和糖浆。
适用于给予的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物总重量按重量计约0.1％-95％的量存在。
用于口服给予的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛并且装入l号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌地放入小瓶中，无菌冷冻干燥并且密封来生产典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的作为活性成分的至少一种本发明化合物，单独或与药物载体组合。任选地，本发明化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或者与一种或多种其他治疗剂组合使用，这些治疗剂例如用于治疗心力衰竭的药剂或其他药物活性材料。
本发明化合物可以与其他APJ激动剂或一种或多种可用于治疗上述障碍的其他治疗剂组合使用，这些治疗剂包括：用于治疗心力衰竭的药剂、抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病药剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素剂、抗血栓形成剂、抗视网膜病药剂、抗神经病药剂、抗肾病药剂、抗缺血剂、抗肥胖剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯剂、抗高胆固醇剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、和用于治疗外周动脉疾病的药剂。
本发明的化合物可以与选自一种或多种、优选一种至三种在治疗心力衰竭和冠状动脉疾病中的以下治疗剂中的一种或多种另外治疗剂组合使用：ACE抑制剂、β-受体阻断剂、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、硝酸盐、洋地黄化合物、变力剂和β-受体激动剂、抗高血脂剂、血浆HDL升高剂、抗高胆固醇剂、胆固醇生物合成抑制剂(诸如HMG CoA还原酶抑制剂)、LXR激动剂、普罗布考、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(诸如阴离子交换树脂、或季胺(例如，消胆胺或考来替泊)、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特、非诺贝特(fenofibrate)、benzofibrate、cipofibrate、gemfibrizol、维生素B6、维生素B12、抗氧化维生素、抗糖尿病药剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林和纤维酸衍生物。
本发明的化合物可以与一种或多种、优选一至三种以下抗糖尿病药剂组合使用，取决于所希望的目标疗法。研究表明，通过向治疗方案中添加第二药剂可以进一步改善糖尿病和高脂血症调节。抗糖尿病药剂的例子包括但不限于磺酰脲类(诸如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺环己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲、格列本脲、格列齐特、glynase、格列美脲、和格列吡嗪)，双胍类(诸如二甲双胍)，噻唑烷二酮类(诸如环格列酮、吡格列酮、曲格列酮和罗格列酮)，和相关的胰岛素增敏剂，诸如PPARa、PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性激活剂；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(诸如西他列汀、沙格列汀)，GLP-1激动剂或类似物(诸如艾塞那肽)，α-葡糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)，普兰林肽(人激素胰淀素的合成类似物)，其他胰岛素促分泌素(诸如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈)，胰岛素，以及上面讨论的用于治疗心力衰竭和动脉粥样硬化的治疗剂。
本发明化合物可与一种或多种、优选一至三种以下抗肥胖剂组合使用，该抗肥胖剂选自苯丙醇胺、芬特明、二乙胺苯丙酮、马吲哚、芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、β3-肾上腺素能受体激动剂；西布曲明、胃肠道脂肪酶抑制剂(诸如奥利司他)、和瘦素。用于治疗肥胖或肥胖相关的障碍的其他药剂包括神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、铃蟾肽、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、黑素细胞刺激激素、促肾上腺皮质激素释放因子、甘丙肽和γ氨基丁酸(GABA)。
当与本发明的化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以Physicians’DeskReference中指示的、如上述专利中所述的、或者如以其他方式由本领域普通技术人员确定的那些量使用。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。因此，当本发明化合物和第二治疗剂以单剂量单元组合时，它们被配制成使得尽管活性成分以单一剂量单元组合，但活性成分之间的物理接触被最小化(即降低)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过对活性成分之一进行肠溶包衣，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可以控制胃肠道中这些组分之一的释放，使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以将活性成分之一用一种材料包衣，该材料在整个胃肠道中影响缓释并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释的组分可以另外进行肠溶包衣，使得此组分的释放仅在肠道中发生。再另一种方法涉及配制组合产品，其中将一种组分用缓释和/或肠溶释放聚合物包衣，并且将另一种组分也用聚合物(如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC))或本领域中已知的其他适当材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成针对与其他组分相互作用的附加屏障。
一旦结合本公开文本，使得无论以单一剂型给予还是以分开的形式给予(但在同时以相同的方式给予)的本发明组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其他方式对于本领域技术人员来说都是易于清楚的。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”意指本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂被同时给予所治疗的哺乳动物。当组合给予时，每种组分可以同时或在不同时间点以任何顺序依次给予。因此，每种组分可以分开给予，但在时间上足够接近，以提供所希望的治疗效果。
在涉及APJ受体和apelin活性的测试或测定中，本发明化合物也可用作标准或参照化合物，例如作为质量标准或对照。此类化合物可以提供在商业试剂盒中，例如，用于涉及APJ和apelin或抗心力衰竭活性的药物研究。例如，本发明化合物可在测定中用作参照物，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行测定并且提供用于比较的基础，尤其是如果测试化合物是参照化合物的衍生物的话。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。
本发明化合物也可用于涉及APJ和apelin的诊断测定。
本发明还包括制品。如本文所用，该制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含第一治疗剂，该第一治疗剂包含本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装说明书，该包装说明书指出该药物组合物可用于治疗和/或预防与APJ和apelin相关的多种疾病或障碍(如前所定义的)。在另一个实施方案中，该包装说明书指出该药物组合物可以与用于治疗和/或预防与APJ和apelin相关的多种疾病或障碍的第二治疗剂组合(如前所定义的)使用(如前所述)。该制品还可包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内，并且组分(c)位于该第二容器内或外侧。位于该第一容器和第二容器内意指相应的容器将物品保持在其边界内。
该第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在包括瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分布药物产品的任何其他容器。
该第二容器是用于保持该第一容器和任选地包装说明书的容器。该第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。该包装说明书可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到该第一容器的外侧，或者它可以静置在该第二容器内侧而无需与该第一容器附接的任何物理装置。可替代地，该包装说明书位于该第二容器的外侧。当位于该第二容器外侧时，优选的是，该包装说明书通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与该第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。
该包装说明书是标签、签条、标记等，其列举了涉及位于该第一容器内的药物组合物的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，UnitedStates Food and Drug Administration)来确定。优选地，该包装说明书具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。该包装说明书可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，该包装说明书是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬的纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)所希望的信息。
在用于说明本发明并且不旨在限制本发明而给出的示例性实施方案的以下描述过程中，本发明的其他特征将变得显而易见。
VI.实施例
以下实施例提供作为对本发明的说明、作为本发明的部分范围和具体实施方案，并且不意在限制本发明的范围。除非另有说明，否则缩写和化学符号具有其通常和惯常的含义。除非另有说明，否则本文所述的化合物已使用本文公开的方案和其他方法制备、分离和表征，或者可使用其制备。
如本领域普通技术人员将能够理解，分子中的吡啶酮可以互变异构化为其酮和烯醇形式，如以下等式所示，其中R1、R2、R3和R4如上所定义，本公开文本旨在包括所有可能的互变异构体，即使当结构仅描绘其中之一时。
分析型LCMS方法的描述：
方法A：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：含0.05％TFA的水；流动相B：含0.05％TFA的ACN；梯度：经1分钟2％-98％B，然后在98％B下保持0.5分钟；流量：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95ACN：含10mM NH4OAc的水；流动相B：95∶5 ACN：含10mM NH4OAc的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流量：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。
实施例001：(S)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
实施例001A：2-溴-3-氧代庚酸乙酯
将乙醇钠(10.8ml，29.0mmol)溶解于EtOH(58.1ml)中。添加3-氧代庚酸乙酯(5.15ml，29.0mmol)，接着逐滴添加溴(1.50ml，29.0mmol)。1小时后，将反应用水稀释并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，从0至30％EtOAc在己烷中的梯度)纯化以产生作为澄清油状物的实施例001A(6.56g，26.1mmol，90％)。LC/MS(方法A)RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：251.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.78(s，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，2.75(td，J＝7.3，3.4Hz，2H)，1.65-1.53(m，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98-0.86(m，4H)。
实施例001B：(E)-乙基2-(乙基(苯基)氨基)-3-羟基庚-2-烯酸酯
将实施例001A(1.35g，5.37mmol)和N-乙基苯胺(0.650g，5.37mmol)溶解于EtOH(10.73ml)中并且加热至回流持续14h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，从0至100％DCM在己烷中的梯度)纯化以产生实施例001B(0.876g，3.01mmol，56.0％)，LC/MS(方法A)RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：292.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.60(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.73-6.67(m，1H)，6.63(dd，J＝8.8，0.9Hz，2H)，4.25-4.12(m，2H)，3.51-3.32(m，2H)，2.37-2.21(m，2H)，1.28-1.24(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.89(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)
实施例001C：(E)-乙基3-氨基-2-(乙基(苯基)氨基)庚-2-烯酸酯
将实施例001B(0.943g，3.24mmol)和乙酸铵(2.50g，32.4mmol)溶解于MeOH(16.18ml)中。允许反应混合物在50℃下搅拌14h。在减压下浓缩反应混合物，并且将残余物溶解于EtOAc和水中。分离各层并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(ISCO，干法负载，80g硅胶柱，29分钟，从0至100％EtOAc在己烷中的梯度)纯化以产生作为淡黄色油状物的实施例001C(0.552g，1.90mmol，产率58.7％)。LC/MS(方法A)RT＝1.068min，MS(ESI)m/z：291.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.20-7.06(m，2H)，6.79-6.49(m，3H)，4.28-3.90(m，2H)，3.59-3.23(m，2H)，2.32-2.18(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)，1.36-1.22(m，4H)，1.22-1.15(m，3H)，1.11-1.05(m，3H)，0.87-0.81(m，3H)。
实施例001D：6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基烟酸乙酯
将实施例001C(0.348g，1.20mmol)溶解于DCM(5.99ml)中并且添加碳酸氢钠(5.99ml，5.99mmol)。将乙基丙二酰氯(0.453ml，3.60mmol)溶解于0.5mL DCM中并且逐滴添加。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl稀释并且用DCM洗涤三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。向残余物中添加EtOH(5.99ml)和乙醇钠(1.790ml，4.79mmol)。允许将反应混合物在环境温度下搅拌过夜并且在减压下浓缩。将残余物用1N HCl和DCM稀释。分离各层并且将水层用DCM(x 2)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物在ISCO上使用80g柱用在DCM中的EtOAc 0-100％洗脱来纯化以产生实施例001D(0.225g，0.628mmol，产率52.4％)。LC/MS(方法A)RT＝0.968min，MS(ESI)m/z：359.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.66(br.s.，1H)，10.37(br.s.，1H)，7.24-7.13(m，2H)，6.75(t，J＝7.3Hz，1H)，6.64-6.56(m，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，3.57(dd，J＝9.9，7.3Hz，2H)，2.66-2.47(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.39-1.30(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例001：(S)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
向实施例001D(0.015g，0.042mmol)和(S)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(7.7mg，0.042mmol)在甲苯(0.697ml)中的溶液中添加TEA(0.012ml，0.084mmol)。将反应混合物搅拌5min。向搅拌的反应中添加HOAt(3.4mg，0.025mmol)，接着添加叔丁醇锆(IV)(9.8μl，0.025mmol)。将反应在100℃下搅拌14h。在室温下通过添加1N HCl(3mL)将反应混合物淬灭。将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥并且浓缩，将残余物溶解于DMF中并且通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：20mL/min以产生实施例001(0.0084g，0.018mmol，产率42.8％)：LC/MS(方法A)RT＝0.973min，MS(ESI)m/z：460.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.33(br.s.，4H)，7.24(br.s.，1H)，7.14(br.s.，2H)，6.64(br.s.，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，2H)，4.01-3.35(m，4H)，3.17(d，J＝4.8Hz，1H)，2.55(s，2H)，2.34-1.89(m，4H)，1.41(br.s.，2H)，1.20-1.06(m，5H)，0.71(br.s.，3H))(未观察到2个可交换质子)。人APJcAMP效力范围B。
实施例002：(S)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
实施例002A：(E)-乙基3-(2-((4-溴苯基)磺酰基)乙酰胺基)-2-(乙基(苯基)氨基)庚-2-烯酸酯
将实施例001C(532mg，1.83mmol)溶解于THF(18.300ml)中并且将碳酸钾(1270mg，9.16mmol)添加到反应混合物中。添加2-((4-溴苯基)磺酰基)乙酰氯(1090mg，3.66mmol)，并且允许将反应混合物搅拌14h。将反应混合物用饱和NH4Cl稀释并且用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，从0至50％EtOAc在己烷中的梯度)纯化以产生作为黄色固体的实施例002A(0.668g，1.21 mmol，产率66.1％)。LC/MS(方法A)RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：551.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.90(s，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.8，7.5Hz，2H)，6.74(t，J＝7.3Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.41(d，J＝5.9Hz，2H)，2.86-2.71(m，2H)，1.35-1.23(m，4H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)，0.85-0.72(m，3H)。
实施例002B：3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇
将实施例002A(688mg，1.25mmol)溶解于THF(25.600ml)中。添加氢化钠(100mg，2.50mmol，在矿物油中的60％分散体)，并且允许将反应混合物在环境温度下搅拌14h。将反应混合物用EtOAc稀释并且用1N HCl、水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，从0至100％EtOAc在己烷中的梯度)纯化以产生实施例002B(309mg，0.611mmol，产率49.0％)。LC/MS(方法A)RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：505.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ11.53(s，1H)，10.64(br.s.，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.85(t，J＝7.3Hz，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，2H)，2.72-2.41(m，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.43-1.24(m，5H)，0.96-0.79(m，5H)。
实施例002：6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2，4-二醇
将实施例002B(15mg，0.030mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(13mg，0.089mmol)、和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.42mg，2.97μmol)溶解于THF(848μl)中，并且添加1.5M碳酸钠水溶液(59μl，0.089mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。然后将反应混合物密封并且在微波照射下在110℃下加热30分钟。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤，并且通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19xmm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流量：20mL/min以产生实施例002(9.8mg，0.018mmol，产率62％)：LC/MS(方法A)RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：522.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.60(br.s.，1H)，8.34(br.s.，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(d，J＝6.3Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，2H)，6.55(t，J＝6.9Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，2H)，2.33-2.11(m，2H)，1.40(br.s.，2H)，1.23(s，2H)，1.16(d，J＝7.2Hz，2H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到2个可交换质子)。人APJ cAMP效力范围A。
实施例003：1-(4-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮
将实施例002B(18mg，0.035mmol)、5-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.6mg，0.069mmol)、和乙酸铜(II)(6.3mg，0.035mmol)溶解于DMSO(989μL)和DBU(10μl，0.069mmol)中。将反应混合物用氮气脱气10分钟。将反应混合物密封并且加热至140℃并且允许搅拌14h。将残余物稀释于DMSO中，过滤，并且通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：20mL/min以产生实施例003(10.1mg，0.0190mmol，产率54.1％)：LC/MS(方法A)RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：534.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.28-7.80(m，2H)，7.56-7.28(m，5H)，7.03(br.s.，2H)，6.44(d，J＝8.8Hz，3H)，3.94-3.06(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，2.05(s，3H)，1.39(br.s.，2H)，1.21-0.99(m，5H)，0.73(br.s.，3H)(未观察到2个可交换质子)。人APJ cAMP效力范围A。
实施例004：6-丁基-3-((4-环丙基苯基)磺酰基)-5-(乙基(苯基)氨基)吡啶-2，4-二醇
将实施例002B(17.5mg，0.0350mmol)、环丙基硼酸(17.8mg，0.208mmol)、PdOAc2(3.11mg，0.0140mmol)、四氟硼酸三环己基鏻(10.20mg，0.0280mmol)、和磷酸三钾(29.4mg，0.138mmol)溶解于甲苯(989μl)中并且用氮气脱气10分钟。将反应混合物容器密封并且在微波照射下在140℃下加热60分钟。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤，并且通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：20mL/min以产生实施例004(5.4mg，0.011mmol，产率33％)：LC/MS(方法A)RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：467.2(M+H)+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.1Hz，2H)，7.36-7.24(m，2H)，7.14(br.s.，2H)，6.66(br.s.，1H)，6.60-6.51(m，2H)，2.44-2.20(m，2H)，2.07(s，1H)，1.51(br.s.，1H)，1.44-1.35(m，3H)，1.19-1.11(m，4H)，1.06(d，J＝6.9Hz，2H)，0.86(s，1H)，0.80(br.s.，2H)，0.72(t，J＝7.4Hz，3H)(未观察到2个可交换质子)。人APJ cAMP效力范围A。
实施例005：3-((2-丁基-5-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4，6-二羟基吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈
实施例005A：2-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)乙酸乙酯
将2-溴乙酸乙酯(0.50ml，4.5mmol)、3-(甲基氨基)苄腈(0.596g，4.51mmol)、和碳酸钾(3.12g，22.5mmol)溶解于水(12.88ml)中并且加热至70持续14h。将反应用水和EtOAc稀释。分离各层并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物在ISCO上使用40g柱用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱来纯化以产生作为淡黄色油状物的乙基实施例005A(0.600g，2.75mmol，产率61.0％)。LC/MS(方法A)RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：219.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.33-7.29(m，1H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.80-6.79(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.11(s，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例005B：2-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)-3-氧代庚酸乙酯
将实施例005A(0.245g，1.12mmol)溶解于THF(11.23ml)中并且冷却至-78℃。向冷却的溶液中添加LHMDS(0.133mL，1.12mmol)并且允许将反应混合物搅拌25min。添加戊酰氯(0.133ml，1.12mmol)，并且允许反应混合物经1小时缓慢温热至环境温度。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物在ISCO上使用在己烷中的0-100％EtOAc在40g柱上纯化以产生作为无色油的实施例005B(0.150g，0.496mmol，产率44.2％)。LC/MS(方法A)RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：303.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.34(s，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(dt，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.80-6.76(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，4.17-3.97(m，2H)，2.98(s，3H)，2.27-2.12(m，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.23(dt，J＝15.0，7.5Hz，2H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例005C：(E)-乙基3-氨基-2-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)庚-2-烯酸酯
将实施例005B(0.150g，0.496mmol)和乙酸铵(0.765g，9.92mmol)溶解于EtOH(4.96ml)中并且加热至100℃。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且溶解于EtOAc和水中。分离各层并且将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物在ISCO上使用40g柱用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱来纯化以产生实施例005C(0.137g，0.455mmol，产率92％)。LC/MS(方法A)RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：302.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27-7.20(m，1H)，6.96(dt，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.88-6.86(m，1H)，6.85-6.81(m，1H)，4.21-3.97(m，2H)，3.06(s，3H)，2.34-2.11(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.38-1.24(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到2个可交换质子)。
实施例005D：(E)-乙基3-(2-((4-溴苯基)磺酰基)乙酰胺基)-2-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)庚-2-烯酸酯
将实施例005C(0.137g，0.455mmol)溶解于THF(4.55ml)中并且添加碳酸钾(0.314g，2.27mmol)。添加2-((4-溴苯基)磺酰基)乙酰氯(0.271g，0.909mmol)并且允许将反应混合物搅拌14h。将反应混合物用饱和NH4Cl稀释并且用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。将残余物纯化通过柱色谱法(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，从0至50％EtOAc在己烷中的梯度)以产生实施例005D(0.205g，0.364mmol，产率80％)。LC/MS(方法A)RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：562.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88-7.85(m，2H)，7.79-7.75(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.85-6.83(m，1H)，6.79(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，4.18-4.15(m，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.89-2.65(m，2H)，1.43-1.24(m，6H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例005E：3-((5-((4-溴苯基)磺酰基)-2-丁基-4，6-二羟基吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈
将实施例005D(205mg，0.364mmol)溶解于THF(6.00ml)中。添加氢化钠(29.2mg，0.729mmol，在矿物油中的60％分散体)并且允许将反应搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释并且用1N HCl、水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过柱色谱法(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，从0至100％EtOAc在己烷中的梯度)纯化以产生实施例005E(0.122g，0.236mmol，产率64.8％)。LC/MS(方法A)RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：516.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.60(s，1H)，10.92-10.74(m，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.80(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.59-2.40(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.43-1.32(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例005：3-((2-丁基-5-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4，6-二羟基吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈
将实施例005E(15mg，0.029mmol)、(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)硼酸(13.50mg，0.08700mmol)、和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.37mg，2.90μmol)溶解于THF(830μL)，并且添加1.5M碳酸钠水溶液(58.1μl，0.0870mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。然后将反应混合物容器密封并且在微波照射下在110℃下加热30分钟。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤，并且通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：20mL/min以产生AB-005(11mg，0.020mmol，产率69％)：LC/MS(方法A)RT＝1.03min，MS(ESI)m/z：547.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.09(m，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26(br.s.，2H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，6.83-6.73(m，2H)，3.02(s，3H)，2.15(s，5H)，1.40(br.s.，2H)，1.24-1.13(m，2H)，0.75(t，J＝7.2Hz，3H)(未观察到2个可交换质子)。人APJ cAMP效力范围A。
实施例006：(6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
实施例006A：2-((2-氟苯基)(甲基)氨基)乙酸苄酯
将2-溴乙酸苄酯(0.50ml，3.2mmol)、2-氟-N-甲基苯胺(0.399g，3.19mmol)、和碳酸钾(2.202g，15.93mmol)溶解于水(9.11ml)中并且加热至70℃持续14h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物在ISCO上用在己烷中的0-100％EtOAc在40g柱上纯化以产生实施例006A(0.750g，2.33mmol，产率73.2％)。化合物006A不经进一步纯化使用。LC/MS(方法A)RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：274.1(M+H)+。
实施例006B：2-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代庚酸苄酯
将实施例006A(0.750g，2.74mmol)溶解于THF(27.4ml)中并且冷却至-78℃。向冷却的溶液中添加LHMDS(5.49ml，5.49mmol)。允许将反应混合物搅拌25min并且逐滴添加戊酰氯(0.326ml，2.74mmol)。允许反应混合物经1小时缓慢温热至环境温度。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物在ISCO上使用80g柱用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱来纯化以产生实施例006B(0.202g，0.565mmol，21％)。LC/MS(方法A)RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：358.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.04(s，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.93(ddd，J＝4.3，3.2，2.2Hz，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，3H)，6.63-6.53(m，2H)，5.01(d，J＝5.1Hz，2H)，2.92(d，J＝2.2Hz，3H)，2.37-2.17(m，2H)，1.49-1.32(m，2H)，1.22-1.07(m，2H)，0.71(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例006C.(E)-苄基3-氨基-2-((2-氟苯基)(甲基)氨基)庚-2-烯酸酯
将实施例006B(0.561g，1.57mmol)和乙酸铵(2.42g，31.4mmol)溶解于EtOH(15.70ml)中并且加热至100℃。允许反应混合物搅拌14h。将反应混合物浓缩并且溶解于EtOAc和水中。分离各层并且将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物在ISCO上使用40g柱用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱来纯化以产生实施例006C(0.332g，0.931mmol，产率59.3％)。LC/MS(方法A)RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：357.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.28-7.21(m，4H)，7.11(dd，J＝7.3，2.3Hz，2H)，6.97-6.90(m，2H)，6.76-6.71(m，1H)，6.71-6.66(m，2H)，5.12(d，J＝9.6Hz，2H)，3.13(d，J＝3.0Hz，3H)，2.51-2.31(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.39-1.32(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例006D：6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-2，4-二羟基烟酸乙酯
将实施例006C(0.100g，0.281mmol)溶解于DCM(1.403ml)中并且添加碳酸氢钠(1.403ml，1.403mmol)。将乙基丙二酰氯(0.106ml，0.842mmol)溶解于0.5mL DCM中并且逐滴添加。将反应混合物在环境温度下搅拌14h。将反应混合物用饱和NH4Cl稀释并且用DCM洗涤三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。向残余物中添加EtOH(1.403ml)和乙醇钠(0.419ml，1.12mmol)。允许将反应混合物在环境温度下经14h搅拌。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用1N HCl和DCM稀释。分离各层并且将水层用DCMx 2反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物在ISCO上使用80g柱用在DCM中的EtOAc 0-100％洗脱来纯化以产生实施例006D(0.041g，0.113mmol，产率40.3％)。LC/MS(方法A)RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：363.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.76(s，1H)，10.15-9.68(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.96(ddd，J＝13.8，8.0，1.3Hz，1H)，6.89-6.76(m，2H)，4.53-4.39(m，2H)，3.23(d，J＝1.8Hz，3H)，2.77-2.51(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.39-1.30(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例006：(6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
向实施例006D(0.025g，0.069mmol)和3，5-二氟-2-(吡咯烷-3-基)吡啶(0.013g，0.069mmol)在甲苯(1.150ml)中的溶液中添加TEA(0.019ml，0.14mmol)。将反应混合物搅拌5min。向搅拌的反应混合物中添加HOAt(5.63mg，0.0410mmol)，接着添加叔丁醇锆(IV)(0.016ml，0.041mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌14h。在环境温度下通过添加1N HCl(3ml)将混合物淬灭。将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥并且在减真空下浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤，并且通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：20mL/min以产生实施例006(4.1mg，8.2μmol，产率12％)。LC/MS(方法A)RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：501.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(br.s.，1H)，7.92(br.s.，1H)，7.05(br.s.，4H)，3.91(s，1H)，3.85-3.49(m，4H)，3.07(s，3H)，2.26(d，J＝7.3Hz，4H)，1.46-1.06(m，4H)，0.71(t，J＝6.9Hz，3H)(未观察到2个可交换质子)。人APJ cAMP效力范围A。
实施例199.(3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2，4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮
实施例199A.3-(5-氯吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(106mg，0.360mmol)、2-溴-5-氯吡啶(76mg，0.40mmol)、碳酸铯(350mg，1.10mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(18mg，0.022mmol)在二噁烷(2.4ml)和水(0.5ml)中的混合物脱气并且在90℃下加热14h。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。使残余物经受硅胶色谱法用0-100％EtOAc/己烷洗脱以给出作为黄色固体的实施例199A(50mg，0.18mmol，产率50％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62-8.41(m，1H)，7.82-7.57(m，1H)，7.40-7.16(m，1H)，6.60-6.32(m，1H)，4.60-4.49(m，2H)，4.41-4.27(m，2H)，1.52-1.45(m，9H)。
实施例199B.3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例199A(530mg，1.90mmol)和5％Rh/C(390mg，0.190mmol)在EtOH(8mL)中的混合物在氢气气氛(气球)下搅拌4h。将混合物通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩。将残余物使用硅胶色谱法用0-100％EtOAc/己烷洗脱，接着通过手性SFC制备型HPLC(柱：ChiralpakIC，30x250mm，5微米；流动相：10％IPA/0.1％DEA/90％CO2；流动条件：85mL/min，150巴，40℃；波长：220nm)纯化以给出实施例199B(指定为异构体1，110mg，产率21％)。峰1，保留时间＝11.87(Chiralpak IC，4.6x250mm，5微米；流动相：10％IPA/0.1％DEA/90％CO2；流动条件：2.0mL/min，150巴，40℃；波长：220nm。LCMS(方法B)Rt＝0.96min，m/z＝283.2(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97-3.29(m，5H)，2.34-2.05(m，2H)，1.50-1.44(m，9H)。
实施例199C.3-(5-氯吡啶-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将实施例199B(110mg，0.38mmol)和4N HCl/二噁烷(1.0ml，4.0mmol)在室温下搅拌5h。将混合物用乙醚稀释，并且通过过滤收集固体以给出作为白色固体的实施例199C(89mg，0.348mmol，产率91％)。LCMS(方法B)Rt＝0.47min，m/z＝183.1(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24-6.97(m，1H)，6.83-6.56(m，1H)，3.01(s，1H)，2.83(s，2H)，2.77-2.67(m，1H)，2.54(br.s.，2H)，1.85-1.57(m，1H)，1.53-1.14(m，1H)。
实施例199.(6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-2，4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮
使用针对实施例1所描述的方法从实施例199C制备实施例199。LCMS(方法A)Rt＝1.13min，m/z＝519.3(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(br.s.，1H)，7.86(br.s.，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.12(d，J＝6.7Hz，2H)，6.60(d，J＝8.2Hz，3H)，6.23(br.s.，1H)，3.96-3.81(m，4H)，3.46(br.s.，3H)，3.18(br.s.，1H)，2.35-2.01(m，4H)，1.07-0.93(m，3H)(未观察到2个可交换质子)。人APJ cAMP EC50效力范围A。
使用类似于实施例199的方法合成下表中列出的化合物。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自
环A独立地选自
环B独立地选自被1-3个R3和1个R5取代的苯基；条件是R3和R5不都是H；R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的苯基、被0-3个
Re取代的5-6元杂环基、和C3-6环烷基；其中所述杂环基含有碳原子和1或2个独立选自N、O和S中的杂原子并且所述杂环基是杂芳基；
R3是H；
R3a是R6；
R4是C1-5烷基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-苯基、-C3-6环烷基和吡啶基，每个被1-6个R8取代；R7是H；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa和C1-4烷基；
R9是被1-5个R10取代的苯基；
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nORb、-(CH2)nCN和C1-4烷基；
Ra独立地选自H、C1-6烷基和-C3-10碳环基；
Rb独立地选自H和C1-6烷基；
Re独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
n独立地选自0和1。
2.一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
环B是
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的苯基、被0-3个
Re取代的5-6元杂环基、和C3-6环烷基；其中所述杂环基含有碳原子和1或2个独立选自N、O和S中的杂原子并且所述杂环基是杂芳基；
R3是H；
R4是C1-5烷基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自苯基、C3-6环烷基和吡啶基，每个被1-4个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nORb、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa和C1-4烷基；
R9是被1-5个R10取代的苯基；
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、CN和C1-4烷基；
Ra独立地选自H、C1-6烷基和C3-10碳环基；
Rb独立地选自H和C1-6烷基；
Re独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
n独立地选自0和1。
3.一种式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的苯基、被0-3个
Re取代的5-6元杂环基、和C3-6环烷基；其中所述杂环基含有碳原子和1或2个独立选自N、O和S中的杂原子并且所述杂环基是杂芳基；
R3是H；
R4是C1-5烷基；
R5独立地选自H、R6、-C(＝O)R6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6和-NHC(＝O)R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nORb、CN、-C(＝O)NRaRa和C1-4烷基；
R9是
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基和OC1-4烷基；
Ra独立地选自H、C1-6烷基和C3-10碳环基；
Rb独立地选自H和C1-6烷基；
Re独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
n独立地选自0和1。
4.权利要求3的化合物，其具有式(IV)：
或其药学上可接受的盐，其中
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
R3是H；
R4独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-CH2(CH3)2；
R5是R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)0-1OC1-4烷基、C1-4烷基和-C(＝O)N(C1-4烷基)2；并且
R10独立地选自H、F、Cl、CN、-CH3、-CH2CH3和-OMe。
5.权利要求3的化合物，其具有式(V)：
或其药学上可接受的盐，其中
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2和
R3是H；
R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R5是R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基和-C(＝O)N(C1-4烷基)2；并且
R10独立地选自H、-CH3和-CH2CH3。
6.权利要求1的化合物，其具有式(VI)：
或其药学上可接受的盐，其中
环A独立地选自
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的苯基、被0-3个
Re取代的5-6元杂环基、和C3-6环烷基；其中所述杂环基含有碳原子和1或2个独立选自N、O和S中的杂原子并且所述杂环基是杂芳基；
R3a是R6；
R4是C1-5烷基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-苯基和吡啶基，每个被1-4个R8取代；
R7是H；
R8独立地选自H、F、Cl和Br；
R9是被1-3个R10取代的苯基；
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、CN和C1-4烷基；
Rb是C1-6烷基；
Re独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基；并且
n独立地选自0和1。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环A是
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的苯基、被0-3个
Re取代的5-6元杂环基、和C3-6环烷基；其中所述杂环基含有碳原子和1或2个独立选自N、O和S中的杂原子并且所述杂环基是杂芳基；
R4是C1-5烷基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl和Br；
R9是
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基和OC1-4烷基；并且
Re独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
8.权利要求7的化合物，其具有式(VII)：
或其药学上可接受的盐，其中
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的苯基、被0-3个
Re取代的5-6元杂环基、和C3-6环烷基；其中所述杂环基含有碳原子和1或2个独立选自N、O和S中的杂原子并且所述杂环基是杂芳基；
R4是C1-4烷基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl和Br；
R9是
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
R10独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基和OC1-4烷基；并且
Re独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
R4独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-CH2(CH3)2；
R5是R6；
R6独立地选自
R8独立地选自H、F、Cl和Br；
R9是
可替代地，R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自并且
R10独立地选自H、F、Cl、C1-4烷基和OC1-4烷基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9是并且
R10独立地选自H、F、Cl和OC1-4烷基。
11.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4和R9与它们二者均附接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自并且
R10独立地选自H和C1-4烷基。
12.一种化合物，其选自
(S)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,001
(S)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,002
1-(4-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮,003
6-丁基-3-((4-环丙基苯基)磺酰基)-5-(乙基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,004
3-((2-丁基-5-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4,6-二羟基吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈,005
(6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮,006
(S)-(6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,007
(R)-(6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,008
(R)-(6-丁基-2,4-二羟基-5-(吲哚啉-1-基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,009
3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,0106-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,011
6-丁基-3-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,012
6-丁基-5-(吲哚啉-1-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,013
6-丁基-5-(甲基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,014
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,015
6-丁基-3-((4-环丙基苯基)磺酰基)-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,016
6-丁基-5-(甲基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,017
1-(4-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-氯吡啶-2(1H)-酮,018
(S)-(6-丁基-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,019
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(异丙基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,020
6-丁基-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,021
6-丁基-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,022
(R)-(6-丁基-2,4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,023
6-丁基-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,024
6-丁基-5-(异丙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,025
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(异丙基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,026
6-丁基-5-(异丙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,027
6-丁基-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,028
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2,4-二醇,029
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2,4-二醇,030
6-丁基-5-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,031
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2,4-二醇,032
6-丁基-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,035
(S)-(6-丁基-2,4-二羟基-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,036
6-丁基-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,037
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)吡啶-2,4-二醇,038
6-丁基-5-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,039
6-丁基-5-(4-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,040
6-丁基-5-(4-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,042
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(4-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-2,4-二醇,044
(6-丁基-2,4-二羟基-5-(4-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-3-基)((S)-3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,045
6-丁基-5-(2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,046
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-2,4-二醇,047
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-2,4-二醇,048
6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,049
6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,050
6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,051
6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,052
(6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮,053
4'-((6-丁基-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,054
4'-((6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,055
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,056
4'-((6-丁基-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,057
5-(乙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,058
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2,4-二醇,059
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,060
4'-((6-丁基-5-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,061
4'-((6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,062
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2,4-二醇,063
5-(乙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,064
4'-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,065
(R)-(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,066
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮,067
(S)-(6-丁基-2,4-二羟基-5-(苯基(丙基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,068
(R)-(6-丁基-2,4-二羟基-5-(苯基(丙基)氨基)吡啶-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮,069
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮,070
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮,071
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮,072
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮,073
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(4-(2,3-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲酮,074
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮,075
(6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)(3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲酮,076
3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,0776-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,078
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,079
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,080
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,081
1-(4-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-氯吡啶-2(1H)-酮,082
4'-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈,083
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-(苯基磺酰基)吡啶-2,4-二醇,084
4'-((6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,085
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,086
6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)-3-((2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,087
3-([1,1'-联苯]-4-基磺酰基)-6-丁基-5-(乙基(苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,088
6-丁基-5-(甲基(间甲苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,090
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,091
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(对甲苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,092
3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,093
6-丁基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,094
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,095
6-丁基-5-(甲基(间甲苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,096
6-丁基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,097
1-(4-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(对甲苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮,098
1-(4-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮,099
6-丁基-3-((4-环丙基苯基)磺酰基)-5-(甲基(对甲苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,100
6-丁基-5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,101
6-丁基-5-((3-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,102
6-丁基-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,103
6-丁基-5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,104
6-丁基-5-((3-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,105
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2,4-二醇,106
6-丁基-5-((3-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,107
6-丁基-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,108
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2,4-二醇,109
6-丁基-5-((3-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,110
6-丁基-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,111
6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,112
3-((2-丁基-4,6-二羟基-5-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈,113
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-6-(间甲苯基)吡啶-2,4-二醇,114
6-丁基-5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,115
6-丁基-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)吡啶-2,4-二醇,116
3-((2-丁基-5-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4,6-二羟基吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈,117
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2,4-二醇,118
3-((2-丁基-4,6-二羟基-5-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)苄腈,119
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(间甲苯基)吡啶-2,4-二醇,120
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(间甲苯基)吡啶-2,4-二醇,122
6-丁基-5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,123
6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,124
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2,4-二醇,125
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)吡啶-2,4-二醇,126
6-丁基-5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,127
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)吡啶-2,4-二醇,128
6-丁基-5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,129
(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)甲酮,130
3-((4-溴苯基)磺酰基)-5-(乙基(苯基)氨基)-6-(间甲苯基)吡啶-2,4-二醇,131
(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)甲酮,132
6-丁基-5-((3,5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,133
3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-((3,5-二甲基苯基)(乙基)氨基)吡啶-2,4-二醇,134
6-丁基-5-((3,5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,135
6-丁基-5-((3,5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,136
4'-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,137
4'-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,138
4'-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(甲基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,139
4'-((6-丁基-5-((3,5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,140
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,141
4'-((6-丁基-5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,142
4'-((6-丁基-5-((3,5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,143
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,144
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,145
4'-((6-丁基-5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,146
4'-((6-(环丙基甲基)-5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,147
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,148
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,4-二醇,149
5-(乙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,150
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,151
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,4-二醇,152
N-环丙基-4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,153
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,154
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,155
5-(乙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,156
3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2,4-二醇,157
4'-((2,4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,158
4'-((2,4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,159
5-(3,3-二甲基吲哚啉-1-基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2,4-二醇,160
4'-((2,4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,161
N-环丙基-4'-((2,4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,162
4'-((2,4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺,163
3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2,4-二醇,164
5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,165
4'-((2,4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,166
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-2,4-二醇,167
4'-((6-丁基-5-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂-5(2H)-基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,168
6-丁基-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-基)吡啶-2,4-二醇,169
3-((2-丁基-4,6-二羟基-5-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)苄腈,170
4'-((6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,171
3-((2-丁基-5-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4,6-二羟基吡啶-3-基)(乙基)氨基)苄腈,172
6-丁基-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-基)吡啶-2,4-二醇,173
4'-((6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,174
3-((2-丁基-4,6-二羟基-5-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)苄腈,175
4'-((6-丁基-5-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,176
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-基)吡啶-2,4-二醇,177
3-((2-丁基-5-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4,6-二羟基吡啶-3-基)(乙基)氨基)苄腈,178
4'-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,179
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-基)吡啶-2,4-二醇,180
4'-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,181
4'-((6-丁基-5-((3,5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,182
6-丁基-5-((3,5-二甲基苯基)(乙基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,183
4'-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,184
4'-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,185
4'-((6-丁基-5-((3-氰基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,186
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2,4-二醇,187
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺,188
N-环丙基-4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,189
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2,4-二醇,190
5-(乙基(苯基)氨基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2,4-二醇,191
4'-((5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,192
6-丁基-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(邻甲苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,193
6-丁基-5-(甲基(邻甲苯基)氨基)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,194
4'-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(邻甲苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,195
4'-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(邻甲苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,196
(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮,197
6-丁基-3-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(甲基(邻甲苯基)氨基)吡啶-2,4-二醇,198
(3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮,199
(3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮,200
(3-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮,201
(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)(3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮,202
6-丁基-5-(甲基(邻甲苯基)氨基)-3-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-2,4-二醇,203
(3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮,204
(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)(3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮,205
4'-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(邻甲苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,206
(3-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-基)(5-(乙基(苯基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮,207
4'-((6-丁基-2,4-二羟基-5-(甲基(邻甲苯基)氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-环丙基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,208
(3-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-基)(2,4-二羟基-5-(异丙基(苯基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲酮,209
4'-((5-((3-氰基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,210
3-(乙基(5-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4,6-二羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)氨基)苄腈,211
3-((4,6-二羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)苄腈,212
3-(乙基(5-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-4,6-二羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)氨基)苄腈,213
4'-((5-((3-氰基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,214
4'-((5-((3-氰基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-3-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,215
4'-((5-((3-氰基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,216
3-((4,6-二羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)吡啶-3-基)(乙基)氨基)苄腈,217
4'-((5-((3-氰基苯基)(乙基)氨基)-2,4-二羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-环丙基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺,218
或药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求13的药物组合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述心血管疾病是冠心病、中风、心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障碍、心肌肥大、心肌重塑、和心脏瓣膜病。
16.权利要求14的用途，其中所述心血管疾病是收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、和具有保留的射血分数的心力衰竭。
17.权利要求14的用途，其中所述心血管疾病是心肌梗塞后左心室功能障碍。
18.权利要求14的用途，其中所述心血管疾病是梗塞后或心脏手术后心肌重塑。
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