CN110063953A - 一种治疗子宫内膜癌的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种对治疗子宫内膜癌有效的联合用药物，含有第一活性成分工业大麻类化合物，和第二活性成分青蒿素类化合物。工业大麻类化合物与青蒿素类化合物联合应用可协同用于制备抗肿瘤药物，具有很好的应用前景。本专利描述了该组合物及其使用方法，属于生物制药领域。

Description

一种治疗子宫内膜癌的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含工业大麻类化合物与青蒿素类化合物的联合用药物，该联合用药物可以用于制备抗肿瘤药物，特别是用于子宫内膜癌治疗药物。属于医药技术领域。

背景技术

肿瘤是一种失控性细胞增殖类疾病，原因复杂，受累于多重遗传、表观遗传、细胞及组织水平上的异常。基因组和表观基因组水平上的高度多变性，从转录物到蛋白等多个生物层面的极度异质性及对环境极强的适应性，是肿瘤成为诊治最为乏术的疑难重症的根本原因。

子宫内膜癌（carcinoma of endometrium）是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，好发于围绝经期和绝经后女性。子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统肿瘤之一，每年有接近20万的新发病例，并是导致死亡的第三位常见妇科恶性肿瘤（仅次于卵巢癌和宫颈癌）。其发病与生活方式密切相关，发病率在各地区有差异，在北美和欧洲其发生率仅次于乳腺癌、肺癌、结直肠肿瘤，高居女性生殖系统癌症的首位。在我国，随着社会的发展和经济条件的改善，子宫内膜癌的发病率亦逐年升高，目前仅次于宫颈癌，居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。子宫内膜癌的原因迄今尚不明确，一般认为，子宫内膜癌根据发病机制和生物学行为特点可分为雌激素依赖型（Ⅰ型）和非雌激素依赖型（Ⅱ型）。雌激素依赖型子宫内膜癌绝大部分为子宫内膜样癌，少部分为黏液腺癌；非雌激素依赖型子宫内膜癌包括浆液性癌，透明细胞癌等。子宫内膜癌的治疗选择包括手术、放疗、化疗等方法。虽然在早期诊断和治疗方法不断提高的帮助下，子宫内膜癌患者的预后得到了显著的改善，但是，目前仍有近一半子宫内膜癌患者首诊即为晚期或由于手术后复发转移进入晚期疾病状态，无治愈机会。因而研发出有效、毒副作用较低的抗肿瘤药物意义重大，也是临床治疗的迫切需求。

工业大麻类化合物从植物工业大麻花、叶中提取而得，含有两种主要成分：四氢工业大麻酚（THC）和工业大麻二酚（CBD）。THC(四氢工业大麻酚)精神活性高，对中枢神经作用极强，是毒品工业大麻的主要毒性成分;而CBD能阻碍THC对人体神经系统的影响，不具有精神活性和成瘾性，安全耐受性好。此外，CBD还显示出抗痉挛、抗焦虑、抗炎、抗癌、抗抑郁等药理活性，在癫痫、抑郁、帕金森症、癌症等多种疾病的治疗中显示出了巨大的应用潜力，也是工业工业大麻成为一种重要的生物制药原料。

多项体内外研究均发现工业大麻类化合物显示出明确的诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖和移植瘤生长等效应。近年来个人使用植物工业大麻类化合物在改善癌症症状及控制癌症进展上表现出了令人意外的效果的报道也屡见不鲜。工业大麻类化合物作为抗肿瘤药物，以及与传统肿瘤治疗方案，如放疗、化疗等的协同作用均令人期待。

青蒿素从菊科植物黄花蒿（Atemisia annua L.）叶中提取分离得到的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，是WHO认定的全球控制疟疾流行的有效药物。由于青蒿素存在水溶性和脂溶性差，难制成合适的制剂造成生物利用度低和复燃高等问题，在青蒿素基础上经化学改造又衍生出几种常用药物 ，如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。这些青蒿素衍生物不仅具有高效抗疟，低毒，起效迅速等优点，还在抗肿瘤，免疫抑制如红斑狼疮，抗寄生虫，抗炎等方面取得了较良好的治疗效果。尤其在抗肿瘤方面，青蒿素类化合物主要通过诱导细胞凋亡、抑制自由基的产生、抑制血管生成等作用发挥抗肿瘤作用。

本发明将工业大麻类化合物与青蒿素类化合物联合应用于肿瘤进行探索，以拓宽工业大麻类化合物和青蒿素素类化合物在药用方面的临床价值。发明人通过药效研究发现，工业大麻类化合物联合青蒿素类化合物能有效抑制致癌剂诱导的小鼠肠癌的产生和生长。由此可见，工业大麻类化合物与青蒿素衍生物联合使用在制备抗肿瘤药物领域具有很好的应用前景，可用于治疗癌症。

发明内容

本发明的第一方面提供一种联合用药物，含有第一活性成分工业大麻类化合物，和第二活性成分青蒿素衍生物或其可药用盐、水合物，以及任选的药学可接受的辅料。

本发明的第二方面提供本发明第一方面所述的联合用药物在制备用于治疗肿瘤和/或预防肿瘤复发的药物中的用途，可用于子宫内膜癌的治疗。

本发明的第三方面提供一种治疗和/或预防肿瘤的方法，该方法是将治疗有效量的第一活性成分工业大麻类化合物和第二活性成分青蒿素或其衍生物联合施用到需要治疗的个体中。其中第一活性成分和第二活性成分同时、分别或者依次施用到需要治疗的个体中。

本发明中，所述的工业大麻类化合物包含50%以上的工业大麻二酚（CBD）或其衍生物，包括且不仅限于次工业大麻二酚（CBDV），以及任何靶向体内工业大麻素受体系统的药物。

本发明中，所述的青蒿素类化合物选自青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚或其可药用的盐、水合物，优选为双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯。

本发明所述的联合用药物，其中第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为99.9:0.1～0.1:99.9，优选的20:1～1：20之间, 更进一步的10:1～1:10，优选的第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为从5:1～1:5之间。

本发明所述的联合用药物，所述药物为口服制剂或注射制剂；优选的，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种；优选的，所述片剂为普通片剂、分散片、口腔崩解片或缓释片；优选的，所述注射制剂为注射液或粉针剂。

本发明所述的联合用药物，其中第一活性成分工业大麻类化合物以植物提取物、纯的化合物或者两者组合的形式存在。

本发明所述的联合用药物，其中第一活性成分和第二活性成分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的规格制剂单元中。

发明的有益效果

本发明分别进行了工业大麻类化合物与青蒿素类化合物联合抑制子宫内膜癌生长的体内实验。结果显示，本发明工业大麻类化合物与青蒿素类化合物联合应用显示出对肿瘤的协同抑制作用。

附图说明

图1为CBD与青蒿素联合应用对裸鼠成瘤的影响；

图2为CBD与青蒿琥酯联合应用对裸鼠成瘤的影响；

图3为CBD与双氢青蒿素联合应用对裸鼠成瘤的影响。

具体实施方式

下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例提供一种治疗子宫内膜癌症的药物组合物的注射剂，操作如下：称取工业工业大麻花叶提取物500mg、青蒿琥酯400mg，加注射用水200mL，以8%的NaOH溶液调节PH值使其溶解；加入氯化钠3g，加0.2%的活性炭煮沸15分钟，过滤，滤液加注射用水至1000mL；药液用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌装5瓶，轧盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得本发明的注射剂型。

实施例2

本实施例提供一种治疗子宫内膜癌的药物组合物的滴丸，操作如下：称取工业工业大麻花叶提取物50g、蒿甲醚30g，另取聚乙二醇4000及聚乙二醇6000适量，置于80-85℃水浴中加热熔融后，加入称取的上述两种原料，混匀，保持温度75℃，滴入液体石蜡(0-5℃)中，制成1000粒，即得本发明的滴丸剂型。

药效学实验

为更好的说明本发明的目的和优点，本发明通过下列实验例对本发明作为抗肿瘤剂的作用进行描述，说明工业大麻类化合物与青蒿素类化合物联合使用能有效抑制子宫内膜癌肿瘤生长。本发明实验例中采用的药物剂量仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。实验例中，所用方法如无特别说明，均按照常规条件、常规方法或制造商建议的条件进行。所用试剂或一起未注明生产厂商者，均为可以通过市场购买获得的常规产品。

实验例1:大麻二酚和青蒿素联合应用对裸鼠体内子宫内膜癌细胞生长的作用

1.实验材料

1)试剂：CBD （Sigma, St. Louis, MO, USA）用乙醇溶解后，用生理盐水配制成1mg/ml溶液，4度保存；青蒿素（ART）及其衍生物双氢青蒿素（DHA）、青蒿琥酯 （ARS）均购自购自麦克林生化科技有限公司，中国上海，分别用4度冷藏的1%的甲基纤维素（购自Sigma-Aldrich公司，中国上海）溶液溶解配制成相应的溶液，现配现用。

2)细胞：人子宫内膜癌细胞HEC-1B

3)雌性裸鼠，4-5周龄

2.实验分组

1)对照组：使用等体积的药物溶剂处理裸鼠

2)CBD治疗组：CBD 60mg/kg, 腹腔注射，每天一次

3)ART治疗组：ART 60mg/kg, 灌胃，每天一次

4)CBD+ART治疗组： CBD 30mg/kg，腹腔注射，每天一次同时进行ART 30mg/kg，灌胃，每天一次

3.裸鼠皮下成瘤试验

用含胎牛血清 (体积分数为10%) 的MEM培养基培养。取指数生长期的细胞用含EDTA(质量分数为0.01%) 的胰酶 (质量分数为0.25%) 消化, 消化收集HEC-1B细胞, 分别以800r/min离心5~8min, 弃上清液, 计数细胞总量, 并以含10%小牛血清的MEM培养液按接种浓度稀释细胞,于消毒裸鼠左下肢近腹股沟处皮下注射, 每只注入0.1ml进行接种。观察裸鼠成瘤情况，并测量皮下瘤的最长径（L）和最短径（S），待肿瘤体积（V=L×S²/2）达到100mm³后，按照分组开始治疗。每3天测量一次裸鼠肿瘤体积，4周后处死动物。

4.实验结果

结果如附图1所示，各治疗组（n=5）肿瘤体积比对照组明显缩小，表明CBD和青蒿素单药均能有效抑制子宫内膜癌的生长，对子宫内膜癌具有显著的疗效，且两药联合使用对肿瘤的生长具有更显著的抑制效果。

实验例2:大麻二酚和青蒿琥酯联合应用对裸鼠体内子宫内膜癌细胞生长的作用

实验方法及用量同前，结果如附图2所示，各治疗组（n=5）肿瘤体积比对照组明显缩小，表明CBD和青蒿琥酯单药均能有效抑制子宫内膜癌的生长，对子宫内膜癌具有显著的疗效，且两药联合使用对肿瘤的生长具有更显著的抑制效果。

实验例3:大麻二酚和双氢青蒿素联合应用对裸鼠体内子宫内膜癌细胞生长的作用

实验方法及用量同前，结果如附图3所示，各治疗组（n=5）肿瘤体积比对照组明显缩小，表明CBD和双氢青蒿素单药均能有效抑制子宫内膜癌的生长，对子宫内膜癌具有显著的疗效，且两药联合使用对肿瘤的生长具有更显著的抑制效果。

药理学实验总结：同剂量工业大麻二酚+青蒿素类药物处理组结果优于工业大麻二酚药物处理组、青蒿素类药物处理组，证明工业大麻二酚和青蒿素系列药物联用起到了意想不到的协同效果。

Claims (11)

1.一种工业大麻类化合物与青蒿素类化合物的联合用药在实体肿瘤治疗药物，特别是子宫内膜癌治疗药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，所属药物组合物包括第一活性成分至少一种工业大麻类化合物或其衍生物和第二活性成分一种青蒿素类化合物，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。

3.如权利要求1-2所述的联合用药物，其中第一活性成分为工业大麻类化合物，至少包括50%以上的大麻二酚（CBD）或其衍生物。

4.如权利要求1-2所述的药物组合物，其中第二活性成分青蒿素类化合物为有效量的青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚或其可药用盐、水合物。

5.如权利要求1-4所述的药物组合物，其中第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为99.9:0.1至0.1:99.9。

6.如权利要求1-4所述的药物组合物，其中第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为10:1至1:10。

7.如权利要求1-6任一项的联合用药物，其中第一活性成分和第二活性成分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的规格制剂单元中。

8.如权利要求1-6任一项所述的联合用药物，是应用于癌症治疗，特别是子宫内膜癌的治疗。

9.如权利要求1-7所述的联合用药物，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂；优选的，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种；优选的，所述片剂为普通片剂、分散片、口腔崩解片或缓释片；优选的，所述注射制剂为注射液或粉针剂。

10.如权利要求1-8所述的联合用药物，其中第一有效成分工业大麻类化合物以植物提取物、纯的化合物或两者的组合物形式存在。

11.上述任一项权利要求所述的应用中，其中工业大麻类化合物和青蒿素类化合物彼此分别、顺序或同时给药。