CN110041232A - 一种制备GnRHR药物关键中间体化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备GnRHR药物关键中间体化合物的方法。本发明改变了GnRHR药物关键中间体的合成路线，同时使用硼氢盐作为还原剂、氯盐作为催化剂，共同还原原料中的氰基，该合成路线的反应选择性好，制备得到的中间体产率高，同时避免了危险试剂雷尼镍和硼烷以及有机锂等的使用，降低了制备GnRHR药物的生产安全风险。本发明在制备GnRHR药物关键中间体的过程中，产物易于分离纯化，并且可“一锅法”制备得到本发明的关键中间体化合物4，中间无需经过分离和纯化，操作简单且重现性好，产品纯度和收率高于现有技术。本发明的反应条件温和、操作简单、原料安全且成本较低、绿色环保，有利于控制成本及保护环境。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其涉及一种制备GnRHR药物关键中间体化合物的方法。
背景技术
子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症的困扰，其发病年龄多在30～49岁。生育期妇女的发病率为6％～10％，约占不孕症患者的70％～80％。目前，其病因并不明确，据报道可能与免疫、遗传、血管、雌激素及其受体等因素有关，但尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。目前该病的治疗方法主要为口服避孕药、孕激素、雄激素类衍生物、促性腺激素释放激素激动剂、米非司酮、促性腺激素释放激素(GnRHR)拮抗剂、芳香化酶抑制剂，免疫治疗，手术等。
WO2005007165报道了GnRHR药物的关键中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]脲(化合物4)的合成方法，其利用2-氟-6-三氟甲基苯腈为原料，先使用硼烷将氰基还原，然后与脲在盐酸作用下缩合得到GnRHR药物的关键中间体，其反应路线如下：
然而该路线用硼烷作为氰基的还原剂，毒性大且易燃，不适合大规模工业化生产。
CN107935863A则公开了制备化合物2(2-氟-6-(三氟甲基)苄胺)的方法，利用2-氟-6-三氟甲苯为原料，先使用丁基锂/DMF体系得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛，后通过肟化反应以及还原反应得到GnRHR药物的关键中间体化合物2，其反应路线如下：
该方法虽然避免了硼烷的使用，但是使用有机锂试剂，并且通过锌粉还原。反应步骤长，收率低，反应危险且环境污染严重。
如何开发一种反应条件温和、绿色环保安全的GnRHR药物的关键中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]脲的制备方法是一项具有挑战性的工作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备GnRHR药物关键中间体化合物的方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的目的之一在于提供一种制备GnRHR药物关键中间体化合物的方法，其合成路线包括：
包括如下步骤：
1)使用还原剂将化合物1还原得到化合物2；
2)将化合物2与羰基化试剂进行酰化反应得到化合物3；
3)将化合物3与氨基试剂进行脲化反应，得到GnRHR药物关键中间体化合物4。
优选地，步骤1)中化合物1和还原剂的摩尔比为1：(1～5)。
更优选地，步骤1)中化合物1和还原剂的摩尔比为1：(1～4)。
优选地，步骤1)中的还原剂选自硼氢盐。
更优选地，上述硼氢盐选自硼氢化钠、硼氢化钾或其组合。
硼氢盐的具体种类可以根据催化剂、溶剂的种类、反应的具体情况进行调整，以获得最佳的反应效果。
优选地，步骤1)中还包括加入催化剂的步骤。
优选地，上述催化剂选自碘单质、氯化钙、氯化镍、氯化锆、氯化铜、氯化铟中的至少一种。
优选地，化合物1和催化剂的摩尔比为(1～3)：(1～3)；更优选为1：1。
在制备过程中，若反应温度低，反应慢，反应进行的不彻底；若反应温度高，副反应变高，影响产品收率以及纯度。并且反应温度过高，反应剧烈，容易冲料，不利于生产操作，优选地，步骤1)中的反应温度为-15～70℃；更优选为-15～50℃，步骤2)中的反应温度为-15～100℃；更优选为-15～80℃；步骤3)中的反应温度为-15～100℃；更优选为-15～80℃，本领域人员可以进一步通过监测反应过程，确定各反应条件下的最适反应温度。
优选地，步骤2)中羰基化试剂包括但不限于碳酰氯、氯甲酸二氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯。
优选地，步骤2)中化合物2与羰基化试剂的摩尔比为1：(0.3～1.0)；更优选为1：(0.3～0.7)。
优选地，步骤2)中酰化反应所使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、咪唑中的至少一种。
优选地，步骤3)中的氨基试剂选自氨气、氨的非质子化有机溶液、醋酸铵、氯化铵、磷酸铵中的至少一种。
优选地，上述氨的非质子化有机溶剂为氨气溶于低温的非质子化有机溶剂，形成氨的非质子化有机溶液。
优选地，步骤3)中的化合物3与氨基试剂的摩尔比为1：(1～7)。
更优选地，步骤3)中的化合物3与氨基试剂的摩尔比为1：(1～5)。
为避免还原剂、羰基化试剂、氨基试剂等在反应过程中与溶剂反应，产生不必要的副产物，影响产率等，优选地，步骤1)中将化合物1还原得到化合物2所使用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；优选地，步骤2)中酰化反应所使用的溶剂为非质子化有机溶剂；优选地，非质子化有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种；优选地，步骤3)脲化反应所使用的溶剂为非质子化有机溶剂；优选地，非质子化有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种，本领域人员可以进一步通过监测反应过程中副产物的产生情况、反应速度等综合确定最佳的溶剂。
步骤3)脲化反应所使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、咪唑中的至少一种。
本发明的有益效果是：
1、本发明改变了GnRHR药物关键中间体的合成路线，同时使用硼氢盐作为还原剂、氯盐作为催化剂，共同还原原料中的氰基，该合成路线的反应选择性好，制备得到的中间体产率高，同时避免了危险试剂雷尼镍和硼烷以及有机锂等危险试剂的使用，降低了制备GnRHR药物的生产安全风险。
2、本发明在制备GnRHR药物关键中间体的过程中，产物易于分离纯化，并且可直接“一锅法”制备得到本发明的关键中间体化合物4，中间无需经过分离和纯化，操作简单且重现性好，产品纯度和收率高于现有技术。
3、本发明的反应条件温和、操作简单、原料安全且成本较低，且绿色环保，有利于控制成本及保护环境。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
实施例1
1)由化合物1制备化合物2
在250mL的三口瓶中加入2-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(10g，52.88mmo1，化合物1)，六水氯化镍(12.6g，52.88mmoL)，无水甲醇150mL，使用氮气置换三次，在氮气保护下降温至0～10℃，分批加入硼氢化钠(6.0g，158.64mmo1)，后缓慢升温至20～30℃，保温6h，后用硅藻土过滤，浓缩滤液去除大部分甲醇，加入乙酸乙酯60mL，缓慢滴加10％盐酸调节pH＝1～2后，用15％氢氧化钠溶液调节溶液pH＝11～12后分液，水相用60mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，后用无水硫酸钠干燥、过滤，旋干滤液得8.8g淡黄色液体化合物2(2-氟-6-(三氟甲基)苄胺)，收率为86％；
化合物2的质谱数据为：MS(m/z)：[M+H]+＝194.2，核磁数据为：H NMR(400MHz,d6-DMSO)(ppm):8.39(s,2H),7.54(d,1H),7.29～7.17(m,2H),4.12(s,2H)；
2)由化合物2制备化合物3
在250mL三口瓶中加入三光气(6.1g，20.7mmoL)、四氢呋喃40mL，后用氮气置换三次，在氮气保护下降温至-10～10℃，控制温度在-10～10℃，滴加2-氟-6-(三氟甲基)苄胺(化合物2)/四氢呋喃溶液(2-氟-6-(三氟甲基)苄胺8.0g，41.4mmoL+三乙胺8.4g，82.8mmoL+四氢呋喃40mL)，滴加完毕，在-10～10℃的条件下保温4～5h，后在室温下保温4～5h，后于65～70℃下回流4～5h，真空浓缩溶剂至无明显液滴，得化合物3(异氰酸2-氟-6-(三氟甲基)苄基酯粗品)；
3)由化合物3制备化合物4
在250mL三口瓶中用四氢呋喃40mL将上述化合物3粗品溶解，体系降温至-10～10℃，搅拌0.5h后，通入过量氨气，在室温下反应12h后，缓慢滴加水淬灭反应，在40～50℃下浓缩至无明显馏分后，加入乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得GnRHR药物的关键中间体化合物4粗品，粗品通过乙醇/水重结晶，过滤干燥，得到白色固体GnRHR药物的关键中间体化合物4为8.6g，收率88％，总收率为75.7％(从化合物1反应到化合物4的三步总收率)；
GnRHR药物的关键中间体化合物4的质谱数据为：MS(m/z)：[M+H]+＝237.2；核磁数据为:'H NMR(400MHz,d6-DMSO)(ppm):7.71-7.63(m,1H),7.33-7.11(m,2H),6.35(s,1H),5.29(s,2H),4.33(s,2H)。
实施例2
1)由化合物1制备化合物2
在250mL三口瓶中加入2-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(10g，52.88mmo1，化合物1)，氯化铟(11.7g，52.88mmoL)，无水甲醇150mL，使用氮气置换三次，在氮气保护下降温至0～10℃，分批加入硼氢化钠(6.0g，158.64mmo1)，后缓慢升温至20～30℃，保温反应6h，后用硅藻土过滤，浓缩滤液去除大部分甲醇，加入乙酸乙酯60mL，缓慢滴加10％盐酸调节pH＝1～2后，用15％氢氧化钠溶液调溶液pH＝11～12后分液，水相用60mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得8.3g淡黄色液体化合物2，收率为81％；
2)由化合物2制备化合物3
在250mL三口瓶中加入三光气(6.1g，20.7mmoL)，甲苯40mL，使用氮气置换三次，在氮气保护下降温至-10～10℃，控制温度在-10～10℃，滴加2-氟-6-(三氟甲基)苄胺(化合物2)/甲苯溶液(2-氟-6-(三氟甲基)苄胺8.0g，41.4mmoL+三乙胺8.4g，82.8mmoL+甲苯40mL)，滴加完毕，在-10～10℃的条件下，保温4～5h，并在室温下保温4～5h，后于75～80℃条件下回流4～5h，真空浓缩溶剂至无明显液滴，得化合物3(2-氟-6-(三氟甲基)苄基酯粗品)；
3)由化合物3制备化合物4
在250mL三口瓶中用及甲苯40mL将上述异氰酸2-氟-6-(三氟甲基)苄基酯粗品溶解，体系降温至-10～10℃，搅拌0.5h，加入三乙胺(20.9g，207mmoL)，醋酸铵(9.6g，124.2mmoL)，在室温下反应12h，缓慢滴加水淬灭反应，静置分液，甲苯二萃后，有机相用水洗涤，干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得GnRHR药物的关键中间体化合物4粗品，粗品通过乙醇/水重结晶，过滤干燥，得到白色固体GnRHR药物的关键中间体化合物4为7.7g，收率82％，总收率为66.4％。
实施例3
1)由化合物1制备化合物2
在250mL三口瓶中加入2-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(10g，52.88mmo1，化合物1)、氯化铜(9.0g，52.88mmoL)、无水甲醇150mL，使用氮气置换三次，在氮气保护下降温至0～10℃，分批加入硼氢化钠(6.0g，158.64mmo1)，缓慢升温至20～30℃，保温反应6h，后用硅藻土过滤，浓缩滤液除去大部分甲醇，加入乙酸乙酯60mL，缓慢滴加10％盐酸调节pH＝1～2后，用15％氢氧化钠溶液调节溶液pH＝11～12后分液，水相用60mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得8.0g淡黄色液体化合物2，收率为78％；
2)由化合物2制备化合物3
在250mL三口瓶中加入三光气(5.8g，19.4mmoL)，二氯甲烷37mL，使用氮气置换三次，在氮气保护下降温至-10～10℃，控制温度在-10～10℃，滴加2-氟-6-(三氟甲基)苄胺(化合物2)/二氯甲烷溶液(2-氟-6-(三氟甲基)苄胺7.5g，38.8mmoL+三乙胺7.8g，77.6mmoL+二氯甲烷37mL)，滴加完毕，在-10～10℃的条件下，保温4～5h，并于室温下保温4～5h，后在35～40℃的条件下回流4～5h，真空浓缩溶剂至无明显液滴，得化合物3(异氰酸2-氟-6-(三氟甲基)苄基酯粗品)；
3)由化合物3制备化合物4
在250mL三口瓶中用二氯甲烷37mL将上述异氰酸2-氟-6-(三氟甲基)苄基酯粗品溶解，体系降温至-10～10℃，搅拌0.5h，加入三乙胺(19.6g，194mmoL)、氯化铵(9.6g，116.4mmoL)，在室温下反应12h，静置分液，二氯甲烷二萃后，有机相用水洗涤，干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得GnRHR药物的关键中间体化合物4粗品，粗品通过乙醇/水重结晶，过滤干燥，得到白色固体GnRHR药物的关键中间体化合物4为7.2g，收率79％，总收率为61.6％。
对比例1
用WO2005007165公开的方法制备本发明的GnRHR药物的关键中间体化合物4。
对比例2
用CN107935863A公开的方法制备GnRHR药物的中间体化合物2。
不同GnRHR药物的关键中间体制备方法的比较情况如表1所示：
表1
由表1可知：
1、与对比例1相比：实施例1、2和3差异在于避免了硼烷的使用，虽然对于中间体化合物2的收率有所降低，但大大提高了生长安全，而对于中间体化合物4，虽然多了一步反应，但是两步连投，中间体无需分离即可参与下一步反应，并没有增加操作难度，且增加了中间体化合物4的收率，同时也降低了物料成本。
2、与对比例2相比：实施例1、2和3差异在于采用NaBH4/氯盐体系还原，仅一步还原即生成GnRHR药物的中间体化合物2，避免了有机锂、锌粉的使用，且大大简化了反应步骤，降低了物料成本，同时显著提高了产物的收率。
3、对比实施例1、2和3发现：NaBH4/六水氯化镍的还原体系还原效果最好，产率提高明显。推测是硼氢化钠和氯化镍反应生成硼镍化合物和氢气，硼镍化合物的催化活性高，从而高效催化还原氰基为氨基。
4、对比实施例1、2和3发现：通过使用氨气来制备中间体化合物4的效果最好，产率提高明显。推测是过量氨气保证脲化反应更彻底，而铵盐在碱性环境下释放氨气存在动态平衡，释放的氨气不充分，导致脲化反应速度慢，从而导致产率提高不明显。
综上所述，使用本发明的工艺参数实施反应可以简化GnRHR药物的关键中间体化合物4的合成工艺，反应条件温和，操作步骤简单，产品收率明显提高，降低了GnRHR药物的关键中间体化合物4的合成成本，同时也降低了制备GnRHR药物的生产安全风险，并且合成路线更环保，为后续的大规模生产奠定了基础。
Claims (10)
1.一种制备GnRHR药物关键中间体化合物的方法，其特征在于：其合成路线包括：
包括如下步骤：
1)使用还原剂将化合物1还原得到化合物2；
2)将化合物2与羰基化试剂进行酰化反应得到化合物3；
3)将化合物3与氨基试剂进行脲化反应，得到GnRHR药物关键中间体化合物4。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中化合物1与还原剂的摩尔比为1：1～5；优选地，所述还原剂选自硼氢盐；优选地，步骤1)中还原剂还原化合物1所使用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中还包括加入催化剂的步骤；优选地，所述催化剂选自碘单质、氯化钙、氯化镍、氯化锆、氯化铜、氯化铟中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于：步骤1)中的反应温度为-15～70℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中化合物2和羰基化试剂的摩尔比为1：0.3～1.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中羰基化试剂包括但不限于碳酰氯、氯甲酸二氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯；优选地，步骤2)中的反应温度为-15～100℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)酰化反应和步骤3)脲化反应所使用的溶剂均为非质子化有机溶剂；优选地，步骤2)酰化反应和步骤3)脲化反应所使用的非质子化有机溶剂独立选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种；优选地，步骤2)酰化反应和步骤3)脲化反应所使用的碱独立选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、咪唑中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述的氨基试剂选自氨气、氨的非质子化有机溶液、醋酸铵、氯化铵、磷酸铵中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中的反应温度为-15～100℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中的化合物3与氨基试剂的摩尔比为1：1～7。
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