CN109984998B - 注射用奥美拉唑钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，属于医用配制品领域。本发明提供的注射用奥美拉唑钠，原料包括奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和注射用水。制备方法包括：向注射用水中依次加入乙二胺四乙酸二钠、奥美拉唑钠，用氢氧化钠水溶液调节pH值，加入活性炭吸附除热源，加入剩余注射用水，过滤去除活性炭或采用超膜过滤除热源，得半成品；检测半成品的含量及pH值，检验合格后除菌过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。本发明还公开了注射用奥美拉唑钠在适应症为全身麻醉或手术后及衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医用配制品领域，尤其是一种注射用奥美拉唑钠、制备方法及在适应症为预防胃酸反流所致的吸入性肺炎上的应用。
背景技术
注射用奥美拉唑钠，化学名称：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物。形状为白色或类白色疏松块状物或粉末，专用溶剂为无色的透明液体。现有技术中主要用于：
1.消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；
2.应激状态时并发的急性胃粘膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤；
3.预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；
4.作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征(卓-艾氏综合征)。
奥美拉唑钠是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。本品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。
奥美拉唑钠是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H[sup]+[/sup]，K[sup]+[/sup]-ATP酶(质子泵)。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。
人体静脉给予奥美拉唑钠，呈剂量相关性的抑制胃酸分泌，为了迅速达到与多次口服20mg相同的降低胃内酸度的作用，建议首次静脉内给予40mg奥美拉唑钠。静注40mg奥美拉唑钠迅速降低胃内酸度，24小时内平均下降90％。奥美拉唑钠的抑制胃酸分泌作用与药-时曲线下面积(AUC)相关，而与给药时的血药浓度无关。
现有技术中并没有给出注射用奥美拉唑钠用于治疗全身麻醉或大手术后衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的技术启示。
发明内容
由于现有技术中存在上述不足，本发明提供了注射用奥美拉唑钠、制备方法及在适应症为预防胃酸反流所致的吸入性肺炎上的应用。本发明使用奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和注射用水制备得到注射用奥美拉唑钠。本发明提供的注射用奥美拉唑钠除能在传统的一些领域中如消化性溃疡出血、急性胃黏膜损伤、上消化道出血的治疗中得到应用外，还能在全身麻醉或大手术后衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性肺炎，也能够作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。
具体地，本发明是通过下述技术方案实现的：
注射用奥美拉唑钠，其特征在于，原料包括奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和注射用水；
所述奥美拉唑钠含量为以奥美拉唑钠计的95.0-105.0％；
所述奥美拉唑钠的结构式为
所述乙二胺四乙酸二钠的用量为奥美拉唑钠质量的3-5％；
所述注射用水的用量与奥美拉唑钠的用量比45-50mL/g。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法，包括下述步骤：
S1、向配液体积为75-85％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌15-30分钟，用0.8-1.2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至10.7-11.3，得均匀相A；
S2、加入均匀相A质量0.1-0.5％的活性炭吸附10-30分钟，加入剩余注射用水，过滤去除活性炭，得半成品；
S3、取样检测半成品的含量及pH值，检验合格后用筒式过滤器除菌过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S4、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
优选地，所述活性炭为药用活性炭。
优选地，所述药用活性炭的具体制备工艺为：
S1、将20-40g粒径为1-3mm的椰壳加入到200-400mL的水中，在20-40℃温度下搅拌40-80min后，加入1-5g的碳酸钠，继续20-40℃温度下搅拌4-6h，搅拌完成后使用50-100目的过滤网进行过滤，然后置于干燥箱中进行干燥，得到预处理椰壳；
S2、将S1中预处理后的椰壳置于管式炉反应器中，并向管式炉内通入氮气20-40min，然后以10℃/min的速率升温至90-110℃，此时向管式炉中通入水蒸气，水蒸气流量控制在1-3g/min，继续对管式炉以10℃/min的速率升温至600-900℃并保持10-30min，得到活性炭；
S3、将S2所得活性炭和摩尔浓度为5mol/L、体积为200-400mL的盐酸在锥形瓶中混合后置于恒温振荡器中，在20-30℃条件下振荡2-6h，振荡结束后，过滤，然后使用去离子水洗涤4-6次，洗涤完成后在100-200℃条件下干燥10-20h，得到药用活性炭。
优选地，所述筒式过滤器为0.22μm筒式过滤器。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法，包括下述步骤：
S1、向配液体积75-85％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌15-30分钟，用0.8-1.2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至10.7-11.3，得均匀相A；
S2、对均匀相A使用超滤膜除热源过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
优选地，所述超滤膜为中空纤维超滤膜。
优选地，所述中空纤维超滤膜的制备方法为：
S1、将0.1-0.3g的壳聚糖、1-3g的水均匀搅拌混合，在搅拌状态下滴加浓度为6mol/L的醋酸水溶液调节其pH至4-5，得到壳聚糖水溶液；
S2、称取20-40g的聚砜粉末在70-90℃下真空干燥20-30h，然后与S1中的壳聚糖水溶液一起放入至溶解罐中，再分别将10-20g的聚乙烯吡咯烷酮、10-20g的聚乙二醇添加到溶解罐中，在20-30℃条件下搅拌20-40min，然后加入40-60g的二甲基乙酰胺和1-5g的乳化剂，继续搅拌并将溶解罐中的温度升温至120℃，直至聚合物溶液完全溶解；将聚合物溶液压入纺丝罐中，静置脱泡20-30h，然后将聚合物溶液从纺丝头上挤出，形成中空纤维，然后依次经过凝固浴和胶液，最后到达卷绕器进行卷绕；纺丝结束后，将中空纤维从卷绕器上取下并在去20-30℃的去离子水中浸泡10-20h，再放入体积浓度为10-20％的甘油水溶液中浸泡10-20h，晾干，得到所述中空纤维超滤膜。
优选地，所述乳化剂为硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚中的一种或多种。
更优选地，所述乳化剂由硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚混合而成，所述硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚的质量比为1：(1-2)。
优选地，所述聚合物溶液挤出时的温度为120-150℃；所述凝固浴为质量浓度为10-30％的硫酸钠水溶液，中空纤维在凝固浴中浸渍时间为5-10min。所述胶液为质量浓度为15-25％的聚乙烯醇水溶液，中空纤维膜在胶液中的浸渍的时间为10-20min。
优选地，上述任意一项所述的注射用奥美拉唑钠的制备方法中，所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-35～-25℃预冻4-5小时；
S2、-35～-25℃→0℃低温升华干燥16-18小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4-5小时。
上述注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：
将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注；
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；
所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL。
优选地，所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用。
优选地，所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
本发明的有益之处在于：本发明提供了一种注射用奥美拉唑钠、制备方法及在适应症为预防胃酸反流所致的吸入性肺炎上的应用。对制备方法进行了改进，确保了主药含量和热原及溶液澄明度的合格，选择了合适的冻干工艺，提供了有效、科学、合理的生产工艺。此外，还对药物的应用做出了拓展，在除去能在传统的一些领域中如消化性溃疡出血、急性胃黏膜损伤、上消化道出血的治疗中得到应用外，还能在全身麻醉或大手术后衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性肺炎，也能够作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明进行进一步详细阐述，下述实施例仅用来解释本发明，并不能视为对本发明的限制。
实施例中原材料的介绍：
实施例1中药用活性炭为椰壳药用活性炭，购自郑州林海活性炭有限公司，目数为8-12目。
实施例中使用到的壳聚糖为分析纯级别，取代度≥80％，购于上海麦克林生化科技有限公司。
实施例中使用到的聚乙烯吡咯烷酮为K30规格分析纯，购于上海埃彼化学试剂有限公司。
实施例中使用到的聚砜粉末，注塑级，原产地美国苏威，购于上海正拥塑化有限公司，牌号为P-3703。
实施例10中使用到的中空纤维超滤膜购于深圳市百德水科技有限公司，孔径为5-50nm。
对实施例1-9制得的奥美拉唑钠进行长期稳定性检验，在温度25℃±2℃，适度60％±10％条件下放置6个月，每3个月取样依次，分别于0个月、3个月、6个月按稳定性重点项目进行检测，检验依据为《中国药典》2015版二部及国家食品药品监督管理局药品补充申请批件(批件号：2012B00303)。
检测注射用奥美拉唑钠相关项目如下表1：
表1注射用奥美拉唑钠检测表
实施例1
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，加入待吸附液质量0.1％的药用活性炭吸附20分钟，加入剩余注射用水，过滤去除活性炭，得半成品；
S2、取样检测半成品的含量及pH值，检验合格后用0.22μm筒式过滤器除菌过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠性状均为白色疏松块状物，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表2：
表2注射用奥美拉唑钠检测表
从上表可以看出，本实施例中注射用奥美拉唑钠在存储6个月后，注射用奥美拉唑钠的降解率为1.195％，含量略微下降，符合规定。
实施例2
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，加入待吸附液质量0.1％的药用活性炭吸附20分钟，加入剩余注射用水，过滤去除活性炭，得半成品；
S2、取样检测半成品的含量及pH值，检验合格后用0.22μm筒式过滤器除菌过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述药用活性炭的具体制备工艺为：
S1、将30g粒径为2mm的椰壳加入到300mL的水中，在30℃温度下搅拌60min后，加入1g、或3g、或5g的碳酸钠，继续30℃温度下搅拌5h，搅拌完成后使用100目的过滤网进行过滤，然后置于温度为60℃的干燥箱中进行干燥5h，得到预处理椰壳；
S2、将S1中预处理后的椰壳置于管式炉反应器中，并向管式炉内通入氮气30min，然后以10℃/min的速率升温至100℃，此时向管式炉中通入水蒸气，水蒸气流量控制在2g/min，继续对管式炉以10℃/min的速率升温至800℃并保持20min，得到活性炭；
S3、将S2所得活性炭和摩尔浓度为5mol/L、体积为300mL的盐酸在锥形瓶中混合后置于恒温振荡器中，在25℃条件下振荡4h，振荡结束后，过滤，然后使用去离子水洗涤5次，洗涤完成后在150℃条件下干燥15h，得到药用活性炭。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，本实施例中制备得到的注射用奥美拉唑钠分别使用了五种药用活性炭，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，制备得到的五种注射用奥美拉唑钠性状均为白色疏松块状物，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表3：
表3注射用奥美拉唑钠检测表
从上表可以看出，本实施例中注射用奥美拉唑钠在存储6个月后，注射用奥美拉唑钠的降解率分别为0.89％、0.592％、1.089％，含量略微下降，符合规定。
实施例3
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，加入待吸附液质量0.1％的药用活性炭吸附20分钟，加入剩余注射用水，过滤去除活性炭，得半成品；
S2、取样检测半成品的含量及pH值，检验合格后用0.22μm筒式过滤器除菌过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述药用活性炭的具体制备工艺为：
S1、将30g粒径为2mm的椰壳加入到300mL的水中，在30℃温度下搅拌60min后，加入3g的碳酸钠，继续30℃温度下搅拌5h，搅拌完成后使用100目的过滤网进行过滤，然后置于温度为60℃的干燥箱中进行干燥5h，得到预处理椰壳；
S2、将S1中预处理后的椰壳置于管式炉反应器中，并向管式炉内通入氮气30min，然后以10℃/min的速率升温至100℃，此时向管式炉中通入水蒸气，水蒸气流量控制在1g/min、或2g/min、或3g/min，继续对管式炉以10℃/min的速率升温至800℃并保持20min，得到活性炭；
S3、将S2所得活性炭和摩尔浓度为5mol/L、体积为300mL的盐酸在锥形瓶中混合后置于恒温振荡器中，在25℃条件下振荡4h，振荡结束后，过滤，然后使用去离子水洗涤5次，洗涤完成后在150℃条件下干燥15h，得到药用活性炭。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，本实施例中制备得到的注射用奥美拉唑钠分别使用了3种药用活性炭，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，制备得到的3种注射用奥美拉唑钠性状均为白色疏松块状物，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表4：
表4注射用奥美拉唑钠检测表
从上表可以看出，本实施例中注射用奥美拉唑钠在存储6个月后，注射用奥美拉唑钠的降解率分别为1.09％、0.592％、0.989％，含量略微下降，符合规定。
实施例4
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，加入待吸附液质量0.1％的药用活性炭吸附20分钟，加入剩余注射用水，过滤去除活性炭，得半成品；
S2、取样检测半成品的含量及pH值，检验合格后用0.22μm筒式过滤器除菌过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述药用活性炭的具体制备工艺为：
S1、将30g粒径为2mm的椰壳加入到300mL的水中，在30℃温度下搅拌60min后，加入3g的碳酸钠，继续30℃温度下搅拌5h，搅拌完成后使用100目的过滤网进行过滤，然后置于温度为60℃的干燥箱中进行干燥5h，得到预处理椰壳；
S2、将S1中预处理后的椰壳置于管式炉反应器中，并向管式炉内通入氮气30min，然后以10℃/min的速率升温至100℃，此时向管式炉中通入水蒸气，水蒸气流量控制在2g/min，继续对管式炉以10℃/min的速率升温至800℃并保持10min、或20min、或30min，得到活性炭；
S3、将S2所得活性炭和摩尔浓度为5mol/L、体积为300mL的盐酸在锥形瓶中混合后置于恒温振荡器中，在25℃条件下振荡4h，振荡结束后，过滤，然后使用去离子水洗涤5次，洗涤完成后在150℃条件下干燥15h，得到药用活性炭。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，本实施例中制备得到的注射用奥美拉唑钠分别使用了3种药用活性炭，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，制备得到的3种注射用奥美拉唑钠性状均为白色疏松块状物，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表5：
表5注射用奥美拉唑钠检测表
从上表可以看出，本实施例中注射用奥美拉唑钠在存储6个月后，注射用奥美拉唑钠的降解率分别为0.89％、0.592％、0.793％，含量略微下降，符合规定。
实施例5
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，加入待吸附液质量0.1％的药用活性炭吸附20分钟，加入剩余注射用水，过滤去除活性炭，得半成品；
S2、取样检测半成品的含量及pH值，检验合格后用0.22μm筒式过滤器除菌过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述药用活性炭的具体制备工艺为：
S1、将30g粒径为2mm的椰壳加入到300mL的水中，在30℃温度下搅拌60min后，加入3g的碳酸钠，继续30℃温度下搅拌5h，搅拌完成后使用100目的过滤网进行过滤，然后置于温度为60℃的干燥箱中进行干燥5h，得到预处理椰壳；
S2、将S1中预处理后的椰壳置于管式炉反应器中，并向管式炉内通入氮气30min，然后以10℃/min的速率升温至100℃，此时向管式炉中通入水蒸气，水蒸气流量控制在2g/min，继续对管式炉以10℃/min的速率升温至600℃、或700℃、或800℃、或900℃并保持20min，得到活性炭；
S3、将S2所得活性炭和摩尔浓度为5mol/L、体积为300mL的盐酸在锥形瓶中混合后置于恒温振荡器中，在25℃条件下振荡4h，振荡结束后，过滤，然后使用去离子水洗涤5次，洗涤完成后在150℃条件下干燥15h，得到药用活性炭。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，本实施例中制备得到的注射用奥美拉唑钠分别使用了4种药用活性炭，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，制备得到的4种注射用奥美拉唑钠性状均为白色疏松块状物，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表6：
表6注射用奥美拉唑钠检测表
从上表可以看出，本实施例中注射用奥美拉唑钠在存储6个月后，注射用奥美拉唑钠的降解率分别为1.091％、0.794％、0.592％、0.89％，含量略微下降，符合规定。
实施例6
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，得均匀相A；
S2、对均匀相A使用中空纤维超滤膜除热源过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述中空纤维超滤膜的制备方法为：
S1、将0.2g的壳聚糖、3g的水均匀搅拌混合，在搅拌状态下滴加浓度为6mol/L的醋酸水溶液调节其pH至4.5，得到壳聚糖水溶液；
S2、称取30g的聚砜粉末在80℃下真空干燥25h，然后与S1中的壳聚糖水溶液一起放入至溶解罐中，再分别将12g的聚乙烯吡咯烷酮、14g的聚乙二醇添加到溶解罐中，在25℃条件下搅拌30min，然后加入50g的二甲基乙酰胺和3g的乳化剂，继续搅拌并将溶解罐中的温度升温至120℃，直至聚合物溶液完全溶解。将聚合物溶液压入纺丝罐中，静置脱泡24h，然后将聚合物溶液从纺丝头上挤出，形成中空纤维，然后依次经过凝固浴和胶液，最后到达卷绕器进行卷绕。纺丝结束后，将中空纤维从卷绕器上取下并在25℃的去离子水中浸泡12h，再放入体积浓度为15％的甘油水溶液中浸泡12h，晾干，得到所述中空纤维超滤膜。
所述乳化剂由硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚混合而成，所述硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚的质量比为1：1。
所述聚合物溶液挤出时的温度为130℃；所述凝固浴为质量浓度为20％的硫酸钠水溶液，中空纤维在凝固浴中浸渍时间为10min。所述胶液为质量浓度为20％的聚乙烯醇水溶液，中空纤维膜在胶液中的浸渍的时间为15min。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，本实施例中制备得到的注射用奥美拉唑钠分别使用了4种药用活性炭，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，制备得到的4种注射用奥美拉唑钠性状均为白色粉末状，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表7：
表7注射用奥美拉唑钠检测表
实施例7
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，得均匀相A；
S2、对均匀相A使用中空纤维超滤膜除热源过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述中空纤维超滤膜的制备方法为：
S1、将0.2g的壳聚糖、3g的水均匀搅拌混合，在搅拌状态下滴加浓度为6mol/L的醋酸水溶液调节其pH至4.5，得到壳聚糖水溶液；
S2、称取30g的聚砜粉末在80℃下真空干燥25h，然后与S1中的壳聚糖水溶液一起放入至溶解罐中，再分别将12g的聚乙烯吡咯烷酮、14g的聚乙二醇添加到溶解罐中，在25℃条件下搅拌30min，然后加入50g的二甲基乙酰胺和3g的硬脂酸聚氧乙烯酯，继续搅拌并将溶解罐中的温度升温至120℃，直至聚合物溶液完全溶解。将聚合物溶液压入纺丝罐中，静置脱泡24h，然后将聚合物溶液从纺丝头上挤出，形成中空纤维，然后依次经过凝固浴和胶液，最后到达卷绕器进行卷绕。纺丝结束后，将中空纤维从卷绕器上取下并在25℃的去离子水中浸泡12h，再放入体积浓度为15％的甘油水溶液中浸泡12h，晾干，得到所述中空纤维超滤膜。所述聚合物溶液挤出时的温度为130℃；所述凝固浴为质量浓度为20％的硫酸钠水溶液，中空纤维在凝固浴中浸渍时间为10min。所述胶液为质量浓度为20％的聚乙烯醇水溶液，中空纤维膜在胶液中的浸渍的时间为15min。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，本实施例中制备得到的注射用奥美拉唑钠分别使用了3种药用活性炭，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，制备得到的3种注射用奥美拉唑钠性状均为白色粉末状，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表8：
表8注射用奥美拉唑钠检测表
实施例8
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，得均匀相A；
S2、对均匀相A使用中空纤维超滤膜除热源过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述中空纤维超滤膜的制备方法为：
S1、将0.2g的壳聚糖、3g的水均匀搅拌混合，在搅拌状态下滴加浓度为6mol/L的醋酸水溶液调节其pH至4.5，得到壳聚糖水溶液；
S2、称取30g的聚砜粉末在80℃下真空干燥25h，然后与S1中的壳聚糖水溶液一起放入至溶解罐中，再分别将12g的聚乙烯吡咯烷酮、14g的聚乙二醇添加到溶解罐中，在25℃条件下搅拌30min，然后加入50g的二甲基乙酰胺和3g的异辛基聚氧乙烯醚，继续搅拌并将溶解罐中的温度升温至120℃，直至聚合物溶液完全溶解。将聚合物溶液压入纺丝罐中，静置脱泡24h，然后将聚合物溶液从纺丝头上挤出，形成中空纤维，然后依次经过凝固浴和胶液，最后到达卷绕器进行卷绕。纺丝结束后，将中空纤维从卷绕器上取下并在25℃的去离子水中浸泡12h，再放入体积浓度为15％的甘油水溶液中浸泡12h，晾干，得到所述中空纤维超滤膜。
所述聚合物溶液挤出时的温度为130℃；所述凝固浴为质量浓度为20％的硫酸钠水溶液，中空纤维在凝固浴中浸渍时间为10min。所述胶液为质量浓度为20％的聚乙烯醇水溶液，中空纤维膜在胶液中的浸渍的时间为15min。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，本实施例中制备得到的注射用奥美拉唑钠分别使用了3种药用活性炭，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，制备得到的3种注射用奥美拉唑钠性状均为白色粉末状，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表9：
表9注射用奥美拉唑钠检测表
实施例9
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，得均匀相A；
S2、对均匀相A使用中空纤维超滤膜除热源过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述中空纤维超滤膜的制备方法为：
S1、将0.2g的壳聚糖、3g的水均匀搅拌混合，在搅拌状态下滴加浓度为6mol/L的醋酸水溶液调节其pH至4.5，得到壳聚糖水溶液；
S2、称取30g的聚砜粉末在80℃下真空干燥25h，然后与S1中的壳聚糖水溶液一起放入至溶解罐中，再分别将12g的聚乙烯吡咯烷酮、14g的聚乙二醇添加到溶解罐中，在25℃条件下搅拌30min，然后加入50g的二甲基乙酰胺和乳化剂，继续搅拌并将溶解罐中的温度升温至120℃，直至聚合物溶液完全溶解。将聚合物溶液压入纺丝罐中，静置脱泡24h，然后将聚合物溶液从纺丝头上挤出，形成中空纤维，然后经过凝固浴，最后到达卷绕器进行卷绕。纺丝结束后，将中空纤维从卷绕器上取下并在25℃的去离子水中浸泡12h，再放入体积浓度为15％的甘油水溶液中浸泡12h，晾干，得到所述中空纤维超滤膜。
所述乳化剂由硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚混合而成，所述硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚的质量比为1：1。
所述聚合物溶液挤出时的温度为130℃；所述凝固浴为质量浓度为20％的硫酸钠水溶液，中空纤维在凝固浴中浸渍时间为10min。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，制备得到的3种注射用奥美拉唑钠性状均为白色粉末状，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表10：
表10注射用奥美拉唑钠检测表
实施例10
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
注射用奥美拉唑钠，每1000剂量单位处方量由奥美拉唑钠21.3g，乙二胺四乙酸二钠0.75g，注射用水加至1000mL制备而成。
上述注射用奥美拉唑钠的制备方法如下：
S1、向配液体积为80％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌20分钟，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11，得均匀相A；
S2、对均匀相A使用中空纤维超滤膜除热源过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品。
所述冷冻干燥的工艺包括下述步骤：
S1、在-30℃条件下预冻4.5小时；
S2、-30℃→0℃过程中低温升华干燥17小时；
S3、低温升华干燥后升温至25℃，再继续干燥4.5小时。
注射用奥美拉唑钠的使用方法，包括如下步骤：将注射用奥美拉唑钠溶于注射液中，静脉滴注。
一种药物组合物，包括注射用奥美拉唑钠与注射液；所述注射用奥美拉唑钠与注射液的质量体积比为40mg/100mL；所述注射液为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
注射用奥美拉唑钠在制备治疗和/或预防胃酸反流所致的吸入性肺炎的药物上的应用；所述胃酸反流所致的吸入性肺炎为全身麻醉、手术后、或衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎。
对本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠进行检测，存储条件为25℃±2℃，湿度为60℃±10％，检测结果显示，在0个月、3个月、6个月时间内，本实施例制备得到的注射用奥美拉唑钠性状均为白色疏松块状物，高效液相色谱检测与奥美拉唑钠对照品时间均一致，化学反应、溶液澄清度与颜色、装量差异、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和无菌均符合规定，关于紫外光谱、pH值、水分和含量的检测结果如表2：
表2注射用奥美拉唑钠检测表
从实施例6-10中可以看出，注射用奥美拉唑钠在存储6个月后，注射用奥美拉唑钠的降解率分别为0.593％、0.792％、0.694％、0.694％、1.292％，含量略微下降，符合规定。
Claims (1)
1.注射用奥美拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述注射用奥美拉唑钠由奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和注射用水制成；
所述奥美拉唑钠含量为以奥美拉唑钠计的95.0-105.0％；
所述奥美拉唑钠的结构式为：
所述乙二胺四乙酸二钠的用量为奥美拉唑钠质量的3-5％；
所述注射用水的用量与奥美拉唑钠的用量比为45-50mL/g；
所述注射用奥美拉唑钠的制备方法步骤如下：
S1、向配液体积75-85％的注射用水中加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，加入奥美拉唑钠，继续搅拌15-30分钟，用0.8-1.2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至10.7-11.3，得均匀相A；
S2、对均匀相A使用超滤膜除热源过滤，定量灌装，冷冻干燥，得冻干品；
S3、将冻干品压塞、轧盖、成品检验、贴签、包装，即得成品；
所述超滤膜为中空纤维超滤膜；
所述中空纤维超滤膜的制备方法为：
S1、将0.1-0.3g的壳聚糖、1-3g的水均匀搅拌混合，在搅拌状态下滴加浓度为6mol/L的醋酸水溶液调节其pH至4-5，得到壳聚糖水溶液；
S2、称取20-40g的聚砜粉末在70-90℃下真空干燥20-30h，然后与S1中的壳聚糖水溶液一起放入至溶解罐中，再分别将10-20g的聚乙烯吡咯烷酮、10-20g的聚乙二醇添加到溶解罐中，在20-30℃条件下搅拌20-40min，然后加入40-60g的二甲基乙酰胺和1-5g的乳化剂，继续搅拌并将溶解罐中的温度升温至120℃，直至聚合物溶液完全溶解；将聚合物溶液压入纺丝罐中，静置脱泡20-30h，然后将聚合物溶液从纺丝头上挤出，形成中空纤维，然后依次经过凝固浴和胶液，最后到达卷绕器进行卷绕；纺丝结束后，将中空纤维从卷绕器上取下并在20-30℃的去离子水中浸泡10-20h，再放入体积浓度为10-20％的甘油水溶液中浸泡10-20h，晾干，得到所述中空纤维超滤膜；
所述乳化剂由硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚混合而成，所述硬脂酸聚氧乙烯酯、异辛基聚氧乙烯醚的质量比为1：(1-2)；
所述聚合物溶液挤出时的温度为120-150℃；所述凝固浴为质量浓度为10-30％的硫酸钠水溶液，中空纤维在凝固浴中浸渍时间为5-10min，所述胶液为质量浓度为15-25％的聚乙烯醇水溶液，中空纤维膜在胶液中的浸渍的时间为10-20min。
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