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CN109942505A - 异噻唑啉酮类化合物及相应用途 - Google Patents

异噻唑啉酮类化合物及相应用途 Download PDF

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CN109942505A
CN109942505A CN201910288659.4A CN201910288659A CN109942505A CN 109942505 A CN109942505 A CN 109942505A CN 201910288659 A CN201910288659 A CN 201910288659A CN 109942505 A CN109942505 A CN 109942505A
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Abstract

本发明提供了一种具有IDO抑制活性的异噻唑啉酮类化合物及其制备方法和在药学上的用途。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明还涉及这些化合物药物制剂、药物组合物及其在治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、病毒感染或自身免疫性疾病等的应用。本发明的异噻唑啉酮类化合物具有较佳的IDO抑制活性。

Description

异噻唑啉酮类化合物及相应用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及药物化学合成领域，具体是指一种异噻唑啉酮类化合物及相应用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，以下简称“IDO”)于1967年首先在兔的肠道组织中被发现，是一种含亚铁血红素的酶。人类IDO基因位点位于第8号染色体上，由403个氨基酸组成，IDO是除肝脏以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解的酶，因此是色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶。
癌症的患病一方面是由于人体抗肿瘤免疫的逃逸，肿瘤细胞无限增殖，破坏正常细胞所致。近年来热门的肿瘤免疫治疗，即是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀死肿瘤细胞。目前在临床开发和市场上可用的肿瘤免疫疗法主要是抗体等大分子生物制剂，而小分子免疫调节剂因其相对简单的给药方式和较低的研发成本，也逐渐发展成为肿瘤免疫疗法中一个重要的研究领域。
在肿瘤免疫逃逸中起主要作用的被认为是色氨酸代谢的犬尿酸途径，它导致了对局部免疫抑制负责的色氨酸的消耗和犬尿酸等抑制免疫的有害代谢产物的产生。因此犬尿氨酸通路在免疫调节中具有重要作用，而IDO作为L-色氨酸沿犬尿氨酸途径氧化裂解的关键酶，被认为是热门的肿瘤免疫疗法的潜在小分子靶点。大量研究表明，IDO的异常表达与肿瘤细胞逃避免疫系统有关，因此抑制IDO有望成为一种新型肿瘤治疗策略。目前已经有五个小分子药物处于临床研究阶段，此外还有多个抑制剂处于生物活性测试阶段。
大量实验数据表明IDO抑制剂除了抑制肿瘤免疫治疗癌症，还可以增强T细胞活性，治疗和预防与IDO相关的疾病，例如HIV病毒感染、自身免疫性疾病等。综上，鉴于IDO在免疫抑制中的重要性，因而研发新型的IDO抑制剂一直是本领域前沿学者广泛关注的焦点，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺失，提供具有良好的IDO抑制活性、在针对免疫抑制所引起的各种相关疾病具有预防或治疗作用的异噻唑啉酮类化合物。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种异噻唑啉酮类化合物，所述的异噻唑啉酮类化合物的结构式如通式(Ⅰ)所示，
其中，A环为无或苯基、五元或六元单环杂芳基、8-12元并环杂芳基；
R1为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C3-18环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的1至3种；
R2为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C3-18环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的1至3种；
或者，R1和R2之间形成取代或未取代5-8元饱和、部分不饱和、芳香环，用于取代5-8元饱和、部分不饱和、芳香环的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的芳基或杂芳基中的1至3种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基中的1至3种；
R3位于A环上的价键合理的任何位置，R3选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、-NHRa、环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基中的1至3种；
其中，所选卤素选自F，Cl，Br，I；
Ra为-S(O)2NH2、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种。
L为选自连接基团C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰胺基烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6磺酰基烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6磺酰氨基烷基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基硫胺基、C1-6硫代酰胺基烷基、C1-6烷基硫代酰胺基、C1-6羰基烷基、C1-6烷基羰基、C1-6硫代羰基烷基、C1-6烷基硫代羰基中的任意一种。
较佳地，所述的化合物异噻唑啉酮类包括如下化合物：
本发明提供了一种所述的异噻唑啉酮类化合物在制备IDO抑制剂药物的用途。
本发明提供了一种所述的异噻唑啉酮类化合物在制备治疗IDO介导的疾病的药物的用途。
较佳地，所述的IDO介导的疾病包括感染、癌症、或自身免疫性疾病。
较佳地，所述的癌症为骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、膜腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、辜丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；
所述的感染为皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染、或由流感、丙型肝炎病毒、人类乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水症带状殖彦病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的病毒感染；
所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、系统硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种。
本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述的活性组分包括权利要求1或2所述的异噻唑啉酮类化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐。
较佳地，所述的活性组分还包括用于癌症、病毒感染或自身免疫疾病的治疗剂。
所述式Ⅰ化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合使用；所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法为微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶Ⅰ/ⅠⅠ抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
较佳地，所述的药物组合物的剂型为胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、液体制剂、煎膏剂、悬浮剂、糖浆剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂、脂质体、口服液、静脉注射液或肌肉注射液。
较佳地，所述的异噻唑啉酮类化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在所述的药物组合物中的剂量为0.05mg/kg～90mg/kg。
采用本发明的异噻唑啉酮类化合物及相应用途，实验结果表明，上述异唑啉酮类化合物具有抑制IDO酶的作用，表明本发明提供的这种异唑啉酮类化合物可治疗、缓解和/或预防IDO介导的相关疾病包括：癌症、病毒或其它感染或自身免疫性疾病中的应用。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种异唑啉酮类化合物化合物的制备及其应用进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
N-(取代苯并异噻唑)-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-1～Ⅰ-5)的合成
称取4-取代苯胺(3mmol)于干燥的双口瓶中，加入5mL无水二氯甲烷溶解，三光气(445mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)在0℃氮气保护下被缓慢加入，而后逐滴加入三乙胺(460μL,3.3mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加毕升至室温搅拌30分钟后旋除反应液，制得4-取代苯异氰酸酯的粗产物。
向其中加入6mL二氯甲烷再加入1,2-苯并异噻唑-3-酮(BIT)(272mg，1.8mmol)的四氢呋喃溶液6mL，该反应体系升温至45℃反应8小时。停止加热，冷却，旋除溶剂，加入约10mL丙酮，10mL水超声混合，静置后沉淀过滤，滤饼用(丙酮：水＝1:1)洗，得黄色固体粗品，该粗品用少量二氯甲烷溶解，正己烷重结晶后得产品。
N-(4-吗啉代)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-1)，淡黄色固体，产率为13％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.95(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(dd,J＝16.4,8.0Hz,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 165.3,148.5,140.8,134.6,134.3,134.2,129.8(2C),127.5,126.1,125.0,120.7,120.4(2C),21.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H12N2O2S(M+Na)+337.1,found 337.1.
3-氧代-N-(对甲苯基)苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-2)，白色固体，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.88(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.78-7.69(m,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),3.91-3.84(m,4H),3.22-3.09(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 165.34(2C),148.59,140.87,134.2(2C),127.5(2C),126.1(2C),125.1,121.70(2C),120.7(2C),116.53,66.99,49.82；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H17N3O3S(M+H)+356.1069,found356.1066.
N-(4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-3)，黄色固体，产率为26％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.90(s,1H),7.58(s,1H),7.17-7.05(m,4H),6.57-6.47(m,4H),3.91(d,J＝7.2Hz,2H),2.11-2.06(m,1H),0.80(d,J＝6.7Hz,6H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H20N4O2S(M+H)+393.1,found 393.1.
N-(4-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)苯基)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-4)，黄色固体，产率为63％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 11.17(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.79-7.62(m,7H),7.52-7.45(m,1H),7.40(dd,J＝8.7,7.0Hz,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),4.29(s,3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H16N4O2S(M+H)+401.1072,found 401.1071.
N-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-5)，白色固体，产率为48％。
HRMS(ESI)m/z calcd for C15H10N6O2S(M-H)-337.0508,found 337.0509.
实施例2
N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-6)的合成
步骤1
1-叠氮基-4-氟苯(6.1)的合成
4-氟苯胺(1.11g,10mmol)溶于20mL乙腈，冰浴搅拌下加入亚硝酸叔丁酯(1.55g，15mmol)，而后逐滴加入叠氮三甲基硅烷(1.73g,15mmol),加毕升至室温反应1小时(注意反应会大量放热，需敞口反应)。加二氯甲烷，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，低温旋除溶剂至5mL左右(不可完全旋干，产物沸点低，容易被旋除)，用一个超长硅胶柱，二氯甲烷作为洗脱液，不加压柱层析，纯品收集浓缩至5mL左右直接投下一步，产率约为80％。
步骤2
3-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(6.2)的合成
参考方法Ι-1，得白色固体6.2，产率约为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.11(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.39(m,1H),4.24(dd,J＝5.5,2.5Hz,2H),2.30(t,J＝2.5Hz,1H).
步骤3
化合物Ι-6的合成
于单口瓶中加入6.2(232mg,1mmol)和制备的6.1(1.5mmol)，加入10mL甲醇溶解，氮气保护下加入硫酸铜(11.2mg,0.07mmol)和抗坏血酸钠(27.7mg,0.14mmol)的混合水溶液(0.8mL)，加毕反应体系室温下氮保反应12小时，TLC监控原料消失，结束反应。旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，用10％氨水(2×5mL)洗，水洗，干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝1:1:0.02)纯化，少量乙酸乙酯和大量正己烷重结晶得黄色固体Ⅰ-6 277mg，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.42(s,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.75-7.66(m,3H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),4.81(d,J＝5.9Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 165.6,161.7,151.9,145.7,141.2,134.5,127.9,126.4,125.2,123.1(d,J＝8.6Hz,2C),121.5,120.9,117.2(d,J＝23.2Hz,2C),100.4,36.5；HRMS(ESI)m/z calcd forC17H12FN5O2S(M+H)+370.08,found 369.99.
实施例3
N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)硫代甲酰胺(Ⅰ-7)的合成
步骤1
炔丙基异硫氰酸酯(7.1)的合成
将炔丙胺(3.2mL,50mmol)和Et3N(6.9mL,50mmol)溶于150mL四氢呋喃中，冰浴搅拌下滴加二硫化碳(3mL,50mmol)并在该温度下反应30分钟，反应变浑浊，而后滴加30％双氧水，加毕反应变澄清。旋除溶剂，加二氯甲烷萃取，水洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)纯化得黄白色半固体7.1 777mg，产率为16％。
步骤2
3-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)苯并异噻唑-2(3H)硫代甲酰胺(7.2)的合成
7.1(750mg,3.02mmol)和BIT(365mg,2.42mmol)溶于4mL二氯甲烷和4mL四氢呋喃中，该反应体系升温至65℃回流反应8小时。冷却，旋除溶剂，加入约3mL丙酮，3mL水超声混合，静置后沉淀过滤，滤饼用(丙酮：水＝1:1)洗，滤饼干燥得黄白色固体7.2 120mg，产率为13％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.33(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),4.53(dd,J＝4.9,2.6Hz,2H),2.37(t,J＝2.6Hz,1H).
步骤3
化合物Ⅰ-7的合成
参照方法Ι-6，溶剂用二甲基亚砜代替甲醇，得黄褐色固体Ⅰ-7，产率为21％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.70(s,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J＝10.1Hz,2H),7.77-7.65(m,5H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.25-7.18(m,4H),5.15(d,J＝5.6Hz,2H),4.94(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.3,163.4,146.2(d,J＝62.4Hz,1C),142.0(d,J＝112.0Hz,1C),133.3,126.6,125.0,124.6,122.8(d,J＝28.3Hz,1C),121.7(d,J＝2.7Hz,1C),121.6(d,J＝2.7Hz,1C),120.3,119.3,118.9,115.8(dd,J＝23.3,15.2Hz,2C),44.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H12FN5OS2(M+H)+386.0546,found386.0545.
实施例4
N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-氧代异噻唑并[5,4-A]吡啶-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-8)的合成
步骤1
2-巯基-3-吡啶甲酰胺(8.1)的合成
将2-巯基烟酸(5.9g,38mmol)溶于60mL甲苯中，加二氯亚砜(13.8mL,190mmol)，回流反应3小时。冷却浓缩后加20mL甲苯两次减压旋蒸带除多余的二氯亚砜；残余物加氯化铵(7g,130mmol)，氨水(50mL)，水(17mL)，室温下搅拌18小时；而后硼氢化钠，室温下搅拌1小时，结束反应。用3M盐酸约100mL调反应液pH至4，有沉淀析出，过滤，滤饼水洗得黄色固体8.1 4.3g，产率为74％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 14.00(s,1H),10.06(s,1H),8.48(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.94(td,J＝6.2,1.8Hz,2H),7.05-6.95(m,1H).
步骤2
异噻唑并[5,4-b]吡啶-3(2H)-酮(8.2)的合成
将8.1(4.3g,27.9mmol)溶于28mL浓硫酸中，100℃反应2小时。冷却后加70mL冰水，再用恒压滴液漏洞加约70mL氨水调pH至11，将不溶固体过滤，滤液100℃加热至微沸，加热下用恒压滴液漏斗加约20mL乙酸调pH至4，而后冷却冰冻有大量沉淀析出，过滤，滤饼水洗干燥，加二氯甲烷：甲醇(1:1)超声过滤，滤饼收集得黄色固体8.2 2.56g，产率为60％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 8.81(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.31(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H).
步骤3
3-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)异噻唑并[5,4-A]吡啶-2(3H)-甲酰胺(8.3)的合成
参照方法Ⅰ-1，得黄色固体8.3，产率为50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 9.00(t,J＝5.5Hz,1H),8.94(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),4.14(dd,J＝5.7,2.4Hz,2H),3.24(t,J＝2.4Hz,1H).
步骤4
化合物Ⅰ-8的合成
参照方法Ⅰ-6，溶剂用二甲基亚砜代替甲醇，得黄褐色固体Ⅰ-8，产率为8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 10.87(s,1H),8.74(t,J＝63.9Hz,2H),8.19(t,J＝47.5Hz,2H),7.72(d,J＝75.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.10(s,1H),6.77(s,1H),4.01(d,J＝20.9Hz,2H).
实施例5
N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-氧代-4-苯基苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-9)的合成
步骤1
2-溴-6-碘苯甲酸(9.1)的合成
2-溴苯甲酸(8.04g,40mmol)，碘苯二乙酸(19.3g,60mmol)，醋酸钯(449mg,2mmol)和碘粒(15.2g,60mmol)溶于80mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，100℃反应24小时，结束反应。冷却，大量乙酸乙酯萃取，0.5M盐酸洗，水洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得红棕色液体9.1 7.32g，产率为46％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.79(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H).
步骤2
2-溴-6-碘苯甲酰胺(9.2)的合成
9.1(7.32g,22mmol)溶于40mL四氢呋喃中，加4mL二氯亚砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护回流反应3小时后旋除反应液，残余物加40mL四氢呋喃，冰浴搅拌下滴加氨水33mL，室温下3小时。加乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，有机层干燥，浓缩，用少量二氯甲烷和大量正己烷重结晶纯化得白色固体9.2 6.09g，产率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.97(s,1H),7.84(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H).
步骤3
2-溴-6-碘苯甲腈(9.3)的合成
9.2(6g,18.4mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加三氟乙酸酐(2.8mL,20.2mmol)和三乙胺(3.3mL,23.9mmol)，室温下反应2小时。加21mL水淬灭反应，旋除四氢呋喃，大量固体析出，过滤，滤饼水洗干燥得白色固体9.3 5.38g，产率为95％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(t,J＝8.1Hz,1H).
步骤4
3-溴-[1,1'-联苯]-2-甲腈(9.4)的合成
9.3(5.3g,17.2mmol)，苯硼酸(2.3g,18.9mmol)和碳酸钠(3.65g,34.4mmol)溶于126mL甲苯：乙醇：水(5:1:1)混合溶剂中，氮气鼓气5分钟后加四三苯基磷钯(994mg,0.86mmol)，整体氮气保护下90℃反应6小时，结束反应。冷却，旋除溶剂，加乙酸乙酯萃取，水洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:二氯甲烷＝15:1)纯化得白色固体9.41.77g，产率为40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.58-7.38(m,7H).
步骤5
3-(乙硫基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(9.5)的合成
依次于封管中加入9.4(1.03g,4mmol)，溴乙烷(298μL,4mmol)，硫氰酸钾(389mg,4mmol)，溴化亚铜(57mg,0.4mmol)，菲啰啉(72mg,0.4mmol)，四丁基溴化铵(258mg,0.8mmol)，氢氧化钠(320mg,8mmol)和16mL水，130℃反应48小时。冷却至室温，加大量乙酸乙酯萃取，水洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:二氯甲烷＝20:1)纯化得黄色油状物9.5 335mg，产率为40％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.59-7.43(m,6H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤6
3-(乙硫基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(9.6)的合成
将9.5(201mg,0.84mmol)溶于0.8mL氯苯中，加水(18μL,1mmol)，磺酰氯(74μL,0.92mmol)，加毕升至75℃反应1小时。有白色固体析出，冷却过滤，滤饼氯苯洗，干燥得白色固体9.6 153mg，产率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.65-7.61(m,1H),7.48-7.35(m,5H),7.23(dd,J＝7.2,0.7Hz,1H).
步骤7
3-氧代-4-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(9.7)的合成
参照方法Ⅰ-1，得黄色固体9.7，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.06(s,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),7.48-7.42(m,5H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),4.16(dd,J＝5.5,2.5Hz,2H),2.22(t,J＝2.5Hz,1H).
步骤8
化合物Ⅰ-9的合成
参照方法Ⅰ-6，溶剂用二甲基亚砜代替甲醇，得黄褐色固体Ⅰ-9，产率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 9.35(t,J＝5.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.73-7.65(m,3H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.43(m,3H),7.40(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.23-7.17(m,2H),4.72(d,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 164.7,163.8,161.3,151.7,145.3,144.9,142.1,137.2,133.4,129.4(2C),128.5(d,J＝7.9Hz,2C),127.9(2C),122.7(d,J＝8.6Hz,2C),121.2,120.8,119.7,116.9,116.7,36.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C23H16FN5O2S(M+H)+446.1087,found 446.1088.
实施例6
N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-氧代异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-10)的合成
步骤1
3-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)异噻唑-2(3H)-甲酰胺(10.1)的合成
参照方法Ⅰ-1，得黄色固体10.1，产率为45％。
步骤2
化合物Ⅰ-10的合成
参照方法Ⅰ-6，溶剂用异丙醇代替甲醇，得黄色固体Ⅰ-10，产率为17％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.45(s,1H),8.22(d,J＝6.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.73-7.67(m,2H),7.25-7.18(m,2H),6.26(d,J＝6.4Hz,1H),4.77(d,J＝5.9Hz,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δppm 167.9,162.9,150.7,147.6,145.4,133.2(d,J＝2.9Hz,2C),122.4(d,J＝8.8Hz,2C),121.5,116.7(d,J＝23.2Hz,2C),114.6,35.3；HRMS(ESI)m/z calcd forC13H10FN5O2S(M+NA0)+342.0437,found 342.0435.
实施例7
3-氧代-N-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-11)的合成
步骤1
5-(氯甲基)-3-苯基-1,2,4-恶二唑(11.1)的合成
盐酸羟胺(4.17g,60mmol)和碳酸钠(4.07g,38.4mmol)溶于50mL水，向其中加入苯甲腈(2.47g,24mmol)的乙醇溶液25mL，升温至105℃回流反应10小时。冷却至室温，加大量乙酸乙酯萃取，水洗，有机层干燥，浓缩得粗品(E)-2-氨基-2-苯基乙醛肟。向其中加40mL二氯甲烷溶解，冰浴搅拌下加N,N-二异丙基乙胺(5.58g,43.2mmol)，逐滴加入氯乙酰氯(2.44g,21.6mmol)，加毕升至回流反应18小时。冷却，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得淡黄色液体11.1 3.13g，两步产率为67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.54-7.45(m,3H),4.75(s,2H).
步骤2
2-((3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(11.2)的合成
11.1(2.92g,15mmol)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，分批加邻苯二甲酰亚胺化钾(2.78g,15mmol)，60℃反应4小时。冷却，加100mL水，超声，大量沉淀产生，过滤，滤饼水洗干燥得白黄色固体11.2 2.84g，产率为62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04-8.00(m,2H),7.95(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.80(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.49-7.41(m,3H),5.18(s,2H).
步骤3
(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)甲胺(11.3)的合成
11.2(2.74g,9mmol)溶于40mL乙醇中，加80％水合肼(675mg,10.8mmol)，回流反应4小时，结束反应。冷却，旋除溶剂，加水，调至碱性，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得白色固体11.3 1.45g，产率为92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11-8.03(m,2H),7.51-7.41(m,3H),4.14(s,2H).
步骤4
化合物Ⅰ-11的合成
参照方法Ⅰ-1，制备异氰酸酯时需延长至8小时，得白色固体Ⅰ-11，产率为73％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 9.56(t,J＝5.7Hz,1H),8.01(dd,J＝17.2,8.1Hz,4H),7.81(t,J＝8.2Hz,1H),7.61-7.48(m,4H),4.96(d,J＝5.8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δppm 177.2,167.7,164.4,151.2,140.9,134.2,131.7,129.3(2C),127.0(2C),126.7,126.2,126.0,124.4,122.2,37.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H12N4O3S(M+NA0)+375.0528,found375.0530.
实施例8
N-(1-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-12)的合成
步骤1
1-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(12.1)的合成
4-叔丁氧羰基氨基哌啶(2.5g,12.5mmol)和三乙胺(5.2mL,37.5mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加3-氟苯磺酰氯(1.74mL,13.1mmol)的二氯甲烷溶液10mL，加毕升至室温反应5小时。加乙酸乙酯萃取，1M盐酸洗，饱和碳酸氢钠，水洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)纯化得白色固体12.1 4.1g，产率为92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55-7.49(m,2H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),4.46(s,1H),3.69(d,J＝10.8Hz,2H),3.39(d,J＝5.7Hz,1H),2.47(t,J＝11.3Hz,2H),1.97(d,J＝15.5Hz,2H),1.48(ddd,J＝24.1,11.6,4.0Hz,2H),1.40(s,9H).
步骤2
1-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-胺(12.2)的合成
12.1(3g,8.37mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加三氟乙酸6mL，室温反应3小时，结束反应。旋除溶剂，加水，调至碱性，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得白色固体12.2 2.22g，产率为93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.50(t,J＝5.5Hz,1H),8.33(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(t,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝5.8Hz,1H),7.69(d,J＝5.1Hz,2H),4.08(dd,J＝5.7,2.4Hz,2H).
步骤3
化合物Ⅰ-12的合成
参照方法Ⅰ-1，得白色固体Ⅰ-12，产率为20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.56(dd,J＝10.7,8.7Hz,3H),7.48(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.75-3.70(m,2H),2.62(td,J＝12.1,2.6Hz,2H),2.12(dd,J＝13.1,3.5Hz,2H),1.74(ddd,J＝24.1,10.9,4.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 165.3,162.6(d,J＝252Hz,1C),150.5,140.8,138.4(d,J＝6.5Hz,1C),134.1,131.1(d,J＝7.8Hz,1C),127.3,126.0,124.9,123.4(d,J＝3.3Hz,1C),120.6,120.2(d,J＝21.2Hz,1C),115.0(d,J＝24.1Hz,1C),47.2,45.0(2C),31.4(2C)；HRMS(ESI)m/z calcdfor C19H18FN3O4S2(M+Na)+458.1,found 458.1.
实施例9
3-氧代-N-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(Ⅰ-13)的合成
步骤1
1-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(13.1)的合成
合成方法同Ⅰ-1，碱用饱和碳酸氢钠代替三乙胺，得白色固体411mg 13.1，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 9.03(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),4.91(s,1H),3.57(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H),3.38(dd,J＝11.2,5.5Hz,2H),1.43(s,9H).
步骤2
N-(2-氨基乙基)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺(13.2)的合成
称取13.1(337mg,1mmol)冰浴下加入三氟乙酸：水(9:1)的混合溶液4mL中，而后转至室温反应2小时，结束反应。旋除反应液,加二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗，水洗，干燥，浓缩，经硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1)纯化得白色固体13.2 221mg，产率为93％。
步骤3
(N-(2-(3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-2-甲酰胺基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(13.3)的合成
将氯磺酰异氰酸酯(78μL,0.88mmol)溶于3mL二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加叔丁醇(85μL,0.88mmol)的二氯甲烷溶液，加毕升至室温反应1.5小时，制得N-Aoc磺酰氯溶液。13.2(190mg,0.8mmol)溶于3mL二氯甲烷中，-15℃下将制得的N-Aoc磺酰氯溶液缓慢加入其中，搅拌10分钟后有固体产生，再向其中滴加三乙胺(945μL,4mmol)，加毕升至室温反应10分钟，沉淀溶解，溶液变澄清，反应完全。用1M盐酸调pH至7，加乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩,硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇：氨水＝20:1:0.2)纯化得白色固体13.3117mg，产率为35％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(q,J＝7.7Hz,2H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),3.22-3.17(m,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),1.03(s,9H).
步骤4
化合物Ⅰ-13的合成
参照方法13.2，得白色固体Ⅰ-13，产率为15％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 9.00-8.89(m,1H),7.99(dd,J＝26.5,8.0Hz,2H),7.80(t,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(s,1H),6.75(t,J＝5.9Hz,1H),6.59(s,2H),3.47(q,J＝6.1Hz,2H),3.08(dd,J＝11.7,5.7Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δppm164.2,150.9,140.7,133.9,126.4,126.0,124.7,122.0,54.9,41.9；HRMS(ESI)m/z calcdfor C10H12N4O4S2(M+Na)+339.0198,found 339.0197.
实施例10
2-((1-(取代苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲(或乙)基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅰ-14～Ⅰ-16)的合成
步骤1
5-(氯甲基)-3-(3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噻二唑(14.1和15.1)的合成
AIT(2.27g,15mmol)溶于150mL乙腈中，加碳酸钾(4.15g,30mmol)，室温下反应30分钟后，加溴乙(或丙)炔(22.5mmol)，室温下反应4小时，结束反应。加乙酸乙酯萃取，水洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：二氯甲烷＝1:1)纯化得产品；
2-(丙-2-炔-1-基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(14.1)，白色固体，产率为38％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05-8.00(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),4.69(d,J＝2.6Hz,2H),2.44(t,J＝2.6Hz,1H).
2-(丁-3-炔-1-基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(15.1)，黄色固体，产率为13％。
步骤2
化合物Ⅰ-14～Ⅰ-16的合成
参考方法Ⅰ-6
2-(2-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅰ-14)，黄色固体，产率为79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08-8.00(m,2H),7.72-7.64(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.23-7.15(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 165.5,163.9,161.4,144.0,140.8,132.3,126.8,125.8,124.1,122.7(d,J＝8.7Hz,2C),121.8,120.7,116.9(d,J＝23.2Hz,2C),39.1；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H11FN4OS(M+H)+327.07,found 326.83.
2-(2-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅰ-15)，黄色固体，产率为79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(dd,J＝11.4,4.4Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),4.31(t,J＝7.0Hz,2H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm165.7,162.5(d,J＝249Hz,1C),144.9,140.5,133.5(d,J＝3.1Hz,1C),132.0,126.7,125.7,124.5,122.5(d,J＝8.6Hz,2C),120.5,120.3,116.8(d,J＝23.2Hz,2C),43.2,26.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H13FN4OS(M+H)+341.0872,found 341.0871.
2-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅰ-16)，黄色固体，产率为84％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 10.97(s,1H),8.58(s,1H),7.93(dd,J＝26.9,7.9Hz,2H),7.68(t,J＝7.2Hz,2H),7.53–7.26(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,2H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H11ClN4O2S(M+H)+359.0369,found 359.0367.
实施例11
2-((5-(取代苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅰ-17和Ⅰ-18)的合成
步骤1
5-(取代苯基)-1,3,4-恶噻唑-2-酮(17.1和18.1)的合成
取代苯甲酰胺(10mmol)溶于80mL甲苯中，加氯羰基甲磺酰氯(1.57g,12mmol)，回流反应6小时后，结束反应。旋除溶剂，加正戊烷：乙醚＝1:1超声，冷冻静置，过滤，滤液再重结晶，合并滤饼得产品。
5-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-恶噻唑-2-酮(17.1)，灰白色固体，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.25(s,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H)。
5-(5-氯-2-羟基苯基)-1,3,4-恶噻唑-2-酮(18.1)，白色固体，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H).
步骤2
5-(氯甲基)-3-(取代苯基)-1,2,4-噻二唑(17.2和18.2)的合成
17.1或18.1(6.88mmol)溶于17mL氯乙腈(40当量)中，回流反应36小时后，反应液浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：二氯甲烷＝10:1)纯化得产品。
5-(氯甲基)-3-(3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噻二唑(17.2)，淡黄色固体，产率为53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.56(s,1H),8.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),5.00(s,2H).
5-(氯甲基)-3-(5-氯-2-羟基苯基)苯基)-1,2,4-噻二唑(18.2)，黄色固体，产率为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.73(s,1H),8.23(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(d,J＝11.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.01(s,2H).
步骤3
化合物Ⅰ-17和Ⅰ-18的合成
17.2或18.2(3mmol)溶于10mL丙酮中，加碘化钠(675mg,4.5mmol)，回流反应4小时后，加乙酸乙酯萃取，水洗，有机层干燥，浓缩得粗品N-(2-碘乙基)-3-氧代苯并异噻唑-2(3H)-甲酰胺。BIT(378mg,2.5mmol)和碳酸钾(518mg,3.75mmol)溶于4mL DMF中，室温反应30分钟后加上一步粗品，150W,100℃微波反应20分钟，结束反应。加乙酸乙酯萃取，水洗，有机层干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：二氯甲烷：三乙胺＝1:1:0.02)纯化得产品。
2-((5-(3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅰ-17)，淡黄色固体，产率为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.56(s,1H),8.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),5.00(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 187.6,171.7,161.3,152.5,133.4,131.6,131.5,131.3,129.4,129.3,127.1(q,J＝3.7Hz,1C),125.4(q,J＝3.8Hz,1C),125.1,124.6,123.1,120.5,66.4；HRMS(ESI)m/z calcd forC17H10F3N3OS2(M+H)+394.0,found 394.0.
2-((5-(5-氯-2-羟基苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅰ-18)，黄色固体，产率为10％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.91(s,1H),8.30(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝9.3Hz,1H),6.07(s,2H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H10ClN3O2S2(M+H)+376.0,found 376.0.
实施例12
N-(2-(3-环丙基异恶唑-5-基)乙基)-4-(萘-1-基)-3氧代异噻唑-2(3H)-磺酰胺(I-19)的合成
步骤1
3-(苄氧基)-4-溴异噻唑(19.1)的合成
将3-苄氧基异噻唑(590mg，3mmol)溶于无水MeCN(10mL)中，并加入NBS(588mg，3.3mmol)。将混合物在室温下搅拌7天。将混合物浓缩至约50℃。加入1mL和EtOAc。将有机溶液用H2O洗涤，然后用盐水洗涤并用MgSO4干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：甲苯＝2：1～1：1)纯化得产品。
3-(苄氧基)-4-溴异噻唑(19.1)，透明油状物，收率为88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40(s，2H)，7.27-7.43(m，5H)，8.20(s，1H).
步骤2
3-(萘-1-基)异噻唑-3(2H)-酮(19.2)的合成
搅拌19.1(297mg，1.1mmol)，1-萘基硼酸(567mg，3.3mmol，3当量)和粉末状K 2CO3(228mg，1.65mmol，1.5当量)的混合物。在氮气氛下，将干燥和脱气的DMF(2ml)中的Pd(OAc)2(12mg，5mol％)加热至约100℃，直到没有原料残留(TLC)。将混合物冷却至约20℃。用DCM(15ml)稀释，用H2O(4×10ml)洗涤。分离有机层，经柱层析纯化得产品。
3-(萘-1-基)异噻唑-3(2H)-酮(19.2)，透明油状物，收率为77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98–7.90(m,3H),7.69–7.59(m,3H),7.48(s,1H),7.06(s,1H),6.88(s,1H).
步骤3
N-(丁-3-炔-1-基)-4-(萘-1-基)-3氧代异噻唑-2(3H)-磺酰胺(19.3)的合成
将搅拌的19.2(102mg，0.495mmol)和三乙胺(69μL，0.495mmol，1当量)的DCM(2ml)溶液冷却至约0℃。将3-丙炔-1-基氨基磺酰氯(165mg，0.99mmol，2当量)加入反应混合物。将反应混合物保持在约100℃搅拌，直到没有原料残留(TLC)。经柱层析(己烷-DCM＝5：3)纯化得产品。
N-(丁-3-炔-1-基)-4-(萘-1-基)-3氧代异噻唑-2(3H)-磺酰胺(19.3)，淡黄色固体，收率为24％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98–7.86(m,3H),7.77–7.64(m,3H),7.46(m,1H),6.84(m,1H),6.32(s,1H),2.87(m,2H),2.46m,2H),1.99(m,1H).
步骤4
化合物I-19的合成
向N-羟基环丙烷碳酰亚胺氯(3mmol)的乙酸乙酯溶液(7mL)中加入19.3(6mmol)和固体碳酸氢钠(840mg，10mmol)。将混合物在室温下搅拌直至卤代肟消失；通过TLC监测反应进程。(洗脱液：20％乙酸乙酯/环己烷)。将浆液倒入水中，分离有机层，水相进一步用乙醚(2×20mL)萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：二氯甲烷：三乙胺＝1:1:0.02)得产品。
N-(2-(3-环丙基异恶唑-5-基)乙基)-4-(萘-1-基)-3氧代异噻唑-2(3H)-磺酰胺(I-19)，淡黄色固体，收率为51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93–7.85(m,3H),7.73–7.62(m,3H),7.43(m,1H),6.85(m,1H),6.81(m,1H),4.74(m,1H),3.01(m,J＝2.7Hz,4H),2.21(m,1H),1.11(m,J＝124.7Hz,4H).
实施例13
异噻唑啉酮类化合物对IDO酶的抑制活性研究。
试验方法参照文献[Yue E W,Douty B,Wayland B,et al.Discovery of potentcompetitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivopharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model[J].Journal ofMedicinal Chemistry,2009,52(23):7364-7367.]。
IDO催化色氨酸的吲哚环氧化裂解，产生N'-甲酰犬尿氨酸。如文献中所述的方法，在加入20mM抗坏血酸盐，3.5μM亚甲蓝和0.2mg/mL过氧化氢酶的50mM磷酸钾缓冲液(pH6.5)中使用20nM IDO和2mM L-色氨酸在室温下进行测定。由于N'-甲酰犬尿氨酸的形成，通过连续追踪321nm处的吸光度增加来记录初始反应速率。试验分为空白对照组、样品组和阳性对照组；样品组和阳性对照组同时加入10μM和0.1μM浓度的Ⅰ-1～Ⅰ-18的二甲基亚砜溶液；空白对照组加入同体积的二甲基亚砜。每组进行两次平行试验，结果见表1。
表1异噻唑啉酮类化合物对IDO酶的抑制活性
Compound 10μM抑制率(％) 0.1μM抑制率(％)
Ⅰ-1 较佳 一般
Ⅰ-2 良好 一般
Ⅰ-3 一般 一般
Ⅰ-4 一般 一般
Ⅰ-5 良好 一般
Ⅰ-6 较佳 一般
Ⅰ-7 较佳 一般
Ⅰ-8 一般 一般
Ⅰ-9 良好 一般
Ⅰ-10 良好 一般
Ⅰ-11 较佳 一般
Ⅰ-12 一般 一般
Ⅰ-13 良好 一般
Ⅰ-14 良好 一般
Ⅰ-15 良好 一般
Ⅰ-16 良好 一般
Ⅰ-17 良好 一般
Ⅰ-18 良好 一般
Ⅰ-19 较佳 一般
较佳：化合物抑制率在76％～100％之间，良好：化合物抑制率在51％～75％之间，一般：化合物抑制率在0～50％之间。
由表1结果可见，大多数式(Ⅰ)化合物在10μM浓度下对IDO酶有抑制活性良好，在0.1μM浓度下对IDO酶有一定抑制活性，其中有4个化合物对IDO抑制效力较佳。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (10)

1.一种异噻唑啉酮类化合物，其特征在于，所述的异噻唑啉酮类化合物的结构式如通式(Ⅰ)所示，
其中，A环为无或苯基、五元或六元单环杂芳基、8-12元并环杂芳基；
R1为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C3-18环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的1至3种；
R2为氢、取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C3-18环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基中的1至3种；
或者，R1和R2之间形成取代或未取代5-8元饱和、部分不饱和、芳香环，用于取代5-8元饱和、部分不饱和、芳香环的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的芳基或杂芳基中的1至3种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基中的1至3种；
R3位于A环上的价键合理的任何位置，R3选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、-NHRa、环烷基、杂环烷基、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种，用于取代芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基中的1至3种；
其中，所选卤素选自F，Cl，Br，I；
Ra为-S(O)2NH2、取代或未取代的苯基、五元或六元单环杂芳基、取代或未取代的8-12元并环杂芳基的一种或多种。
L为选自连接基团C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰胺基烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6磺酰基烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6磺酰氨基烷基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基硫胺基、C1-6硫代酰胺基烷基、C1-6烷基硫代酰胺基、C1-6羰基烷基、C1-6烷基羰基、C1-6硫代羰基烷基、C1-6烷基硫代羰基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的异噻唑啉酮类化合物，其特征在于，所述的化合物异噻唑啉酮类包括如下化合物：
3.一种权利要求1或2中所述的异噻唑啉酮类化合物在制备IDO抑制剂药物的用途。
4.一种权利要求1或2中所述的异噻唑啉酮类化合物在制备治疗IDO介导的疾病的药物的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的IDO介导的疾病包括感染、癌症、或自身免疫性疾病。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的癌症为骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、膜腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、辜丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；
所述的感染为皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染、或由流感、丙型肝炎病毒、人类乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水症带状殖彦病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的病毒感染；
所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、系统硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述的活性组分包括权利要求1或2所述的异噻唑啉酮类化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的活性组分还包括用于癌症、感染或自身免疫疾病的治疗剂。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、液体制剂、煎膏剂、悬浮剂、糖浆剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂、脂质体、口服液、静脉注射液或肌肉注射液。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的异噻唑啉酮类化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在所述的药物组合物中的剂量为0.05mg/kg～90mg/kg。
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