CN109925322A - 水溶性富勒烯结构在制备治疗胰腺疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例涉及一种水溶性富勒烯结构在制备治疗胰腺疾病的药物中的应用，其中，所述水溶性富勒烯结构包括以下的至少一种：水溶性的改性空心富勒烯、水溶性的改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性的改性空心富勒烯和所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用的盐；所述胰腺疾病包括胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿。本发明有效成分水溶性富勒烯结构能选择性的在胰腺部位富集并在相对较短的时间治疗胰腺炎、胰腺癌等胰腺疾病。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及水溶性富勒烯结构在制备治疗胰腺疾病的药物中的应用。
背景技术
胰腺是人体内仅次于肝脏的第2大腺体，其分为外分泌腺和内分泌腺两部分。其中：外分泌腺由腺泡和腺管组成，腺泡是分泌胰液的细胞，其分泌的胰液通过胰腺管排入十二指肠后，具有中和胃酸以及消化蛋白质、脂肪和糖的作用；内分泌腺由大小不一的胰岛细胞团组成，主要通过分泌胰岛素和胰高血糖素从而调节血糖、参与体内新陈代谢。
胰腺虽小，但作用非凡，它的生理作用和病理变化都与生命息息相关。因此，胰腺的病变对人体生命健康具有极大威胁。胰腺主要的疾病包括但不限于胰腺癌、胰腺炎等。胰腺癌是一种恶性程度高、诊断和治疗困难的消化道恶性肿瘤。胰腺炎包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎以及胰腺囊肿等并发症，胰腺胰液流出受阻或排泄不畅、胆汁反流进胰腺组织、胆道感染或细菌作用等等都会引起胰腺炎。这些常见的胰腺疾病病症严重，难以根治，对人体都有不同程度的伤害，是当今研究的热点。
富勒烯是除石墨、金刚石和无定型碳之外碳元素的另一种同素异形体。这类物质指的是由碳原子组成的笼状结构，其含量最多的分子是C60，然后是C70、C84，其次是含量相对较少的C76、C78、C82等。另外由于富勒烯的碳笼内部为空腔结构，因此其内部空腔可内嵌不同原子、离子或原子簇，称之为内嵌富勒烯，如La@C60，表示La内嵌在C60的笼状结构中，@表示at，形象的表达了内嵌的含义。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
技术问题
本发明要解决的技术问题是如何提供一种水溶性富勒烯结构在制备治疗胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿的药物中的应用。本发明要解决的另一技术问题是如何提供一种治疗胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿的药物组合物及方法。本发明要解决的再一技术问题是如何提供一种改善胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿的保健品。本发明有效成分水溶性富勒烯结构能选择性的在胰腺部位富集并在相对较短的时间治疗胰腺炎、胰腺癌等胰腺疾病。
解决方案
为解决以上技术问题，本发明实施例提供了以下技术方案：
一种水溶性富勒烯结构在制备治疗胰腺疾病的药物中的应用，所述水溶性富勒烯结构包括以下的至少一种：水溶性的改性空心富勒烯、水溶性的改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性的改性空心富勒烯和所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用的盐；所述胰腺疾病包括胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿。
本发明还提供了一种治疗胰腺疾病的方法，包括向患有胰腺疾病的受试者施用有效量的至少一种选自下组的水溶性富勒烯结构作为有效成分：水溶性的改性空心富勒烯、水溶性的改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性的改性空心富勒烯和所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用盐；所述胰腺疾病包括胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿。
本发明还提供了一种治疗胰腺疾病的药物组合物，包括至少一种选自下组的水溶性富勒烯结构作为有效成分：水溶性的改性空心富勒烯、水溶性的改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性的改性空心富勒烯和所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用的盐；所述药物组合物还包括可药用的载体、可药用的稀释剂或可药用的赋形剂中的至少一种；所述胰腺疾病包括胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿。
本发明还提供了一种改善胰腺疾病的保健品，其包括至少一种选自下组的水溶性富勒烯结构作为有效成分：水溶性的改性空心富勒烯、水溶性的改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性的改性空心富勒烯和所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用的盐，所述保健品还包括适用于保健品的载体、适用于保健品的稀释剂或适用于保健品的赋形剂中的至少一种；所述胰腺疾病包括胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述水溶性的改性空心富勒烯包括选自下组的一种或多种：(1)在空心富勒烯本体的碳笼外表面修饰有亲水基团的改性空心富勒烯；(2)空心富勒烯本体的碳笼外表面被亲水性生物小分子包裹的改性空心富勒烯；(3)空心富勒烯本体被具有生物相容性的载体材料负载而形成的改性空心富勒烯；(4)自组装形成的水溶性超分子体系的空心富勒烯。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯包括选自下组的一种或多种：(1)在内嵌金属富勒烯本体的碳笼外表面修饰有亲水基团的改性内嵌金属富勒烯；(2)内嵌金属富勒烯本体的碳笼外表面被亲水性生物小分子包裹的改性内嵌金属富勒烯；(3)内嵌金属富勒烯本体被具有生物相容性的载体材料负载而形成的改性内嵌金属富勒烯；(4)自组装形成的水溶性超分子体系的内嵌金属富勒烯。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述空心富勒烯本体包括一种或多种通式为C2m的由碳原子组成的笼状结构，20≤m≤60，可选的30≤m≤60，进一步可选的m为30或35或42。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述内嵌金属富勒烯本体包括M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中：M、A均代表金属元素且M、A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种，20≤n≤60，可选的30≤n≤60，n为41或30或35；0≤x≤3。N代表氮元素，C代表碳元素，S代表硫元素，O代表氧元素，镧系金属元素包括La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述亲水基团包括羟基、羧基、巯基、氨基和亲水性氨基酸残基中的一种或多种。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述氨基酸残基是指氨基酸在修饰空心富勒烯本体或内嵌金属富勒烯本体时，失去氨基酸分子的一部分后剩余的不完整的氨基酸，即：氨基酸残基是氨基酸分子的一部分，其是不完整的氨基酸。缺少氨基酸分子中的任何一个部分都算是氨基酸残基，如：氨基酸失去氨基上的氢与空心富勒烯本体或内嵌金属富勒烯本体发生键合、氨基酸失去羧基上的氢或羟基与空心富勒烯本体或内嵌金属富勒烯本体发生键合等。可选的，所述氨基酸残基为水溶性氨基酸残基，如：丙氨酸残基、甘氨酸残基、丝氨酸残基、精氨酸残基、赖氨酸残基和天门氨酸残基中的至少一种。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述水溶性的改性空心富勒烯的通式为C2a(OH)b；20≤a≤60，可选的30≤a≤60，进一步可选的a为30或35或42；0<b≤50，可选的0<b≤30，10≤b≤30，20≤b≤30，进一步可选的b＝13、20、22、24或26。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的通式为metallofullerene-(OH)c；metallofullerene代表内嵌金属富勒烯本体，0<c≤50，可选的0<c≤30，10≤c≤30，20≤c≤30，进一步可选的c＝13、20、22、24或26。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的通式为M@C2d(OH)e，M选自稀土金属，可选的稀土金属为Gd或La；20≤d≤60，进一步可选的30≤d≤60，d为41或30或35；0<e≤50，可选的0<e≤30，10≤e≤30，20≤e≤30，还可选的e＝13、20、22、24或26。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，水溶性的改性空心富勒烯为C70(OH)24；水溶性的改性内嵌金属富勒烯为Gd@C82(OH)26。
上述结构通式中C2a(OH)b、metallofullerene-(OH)c和通式M@C2d(OH)e表示羟基连接于空心富勒烯本体或内嵌金属富勒烯本体上。通式中b，c，e都是通过检测计算得出的统计平均值。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述亲水性生物小分子包括氨基酸和肽链中的至少一种。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述具有生物相容性的载体材料包括脂质体和细胞膜载体的至少一种。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述水溶性的改性空心富勒烯是通过对空心富勒烯本体进行水溶性改性获得的，所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯是通过对内嵌金属富勒烯本体进行水溶性改性获得的。
上述应用、方法、药物组合物或保健品在另一种实施方式中，所述水溶性改性的方法为以下方法中的任一种：
(1)表面修饰羟基的方法为：将空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体、双氧水和碱溶液混合并进行反应至空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体全部溶解，将所得反应液过滤，滤液洗涤，之后收集沉淀然后透析，得到与本体相应的水溶性羟基衍生物。
可选的，表面修饰羟基的方法为：(a)将质量百分含量为1-30％的双氧水和质量百分含量为10-80％的氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液按照体积比为1-10:1混合得到混合液，在每10-200ml混合液中加入20-500mg空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体(如：C60固体或C70固体或Gd@C82固体)，在50-80℃的条件下搅拌(可选的搅拌时间为4-24h，搅拌速度为1000r/min)至固体全部溶解，过滤，保留滤液；(b)将所述滤液加入过量的浓度为85％-100％的乙醇进行洗涤，并收集沉淀，将所述沉淀溶于水，得到溶液；(c)将(b)步骤得到的溶液进行透析处理(可选的透析至所述溶液在室温的电导率小于1μs/cm)。进一步可选的透析处理后还包括冷冻干燥的步骤，以便获得相应的固体。
进一步可选的，表面修饰羟基的方法为：(a)将质量百分含量为20-30％的双氧水和质量百分含量为10-20％的氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液按照体积比为1-4:1混合得到混合液，在每10-20ml混合液中加入20-150mg空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体(如：C60固体或C70固体或Gd@C82固体)，在50-60℃的条件下搅拌至固体全部溶解，过滤，保留滤液；(b)将所述滤液加入过量的浓度为85％-100％的乙醇进行洗涤，并收集沉淀，将所述沉淀溶于水，得到溶液；(c)将(b)步骤得到的溶液进行透析处理。
(2)表面修饰氨基的方法为：将上述步骤中的氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液替换成氨水即可。
(3)物理包覆的方法为：将空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体与聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和环糊精中的至少一种混合并进行球磨或超声等就可以得到与本体相应的包覆的水溶性富勒烯结构，如聚乙二醇包覆的空心富勒烯和/或聚乙二醇包覆的内嵌金属富勒烯，聚乙烯吡咯烷酮包覆的空心富勒烯和/或聚乙烯吡咯烷酮包覆的内嵌金属富勒烯。
上述应用、方法或药物组合物在另一种实施方式中，所述治疗胰腺疾病包括:(1)治疗胰腺炎导致的胰腺腺体肿胀及坏死、胰腺重量增大、胰腺含水量增加；(2)减少胰腺炎导致的血性腹水；(3)降低血清淀粉酶及脂肪酶的含量；(4)改善胰腺疾病导致的其他组织器官的损伤；(5)抑制胰腺肿瘤生长；(6)延长胰腺癌患者的生存率；(7)减轻胰腺疾病引起的消瘦，无力，腹痛或消化道问题。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，该药物或药物组合物为药学可接受的剂型，该药物或药物组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶、软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液或无菌包装粉针剂的形式。本发明中将有效成分水溶性富勒烯结构制备成药物或药物组合物，使其在施用于受试者后速释、缓释或延迟释放有效成分。在制备过程中，有效成分可以与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在载体中。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，当所述药物或所述药物组合物以液体形式存在时，水溶性富勒烯结构在所述药物或所述药物组合物中的浓度为0.01-50mg/mL，可选的为0.01-5mg/mL，0.01-10mg/mL，5-10mg/mL；当所述药物或所述药物组合物以固体形式存在时，水溶性富勒烯结构在所述药物或所述药物组合物中的浓度为0.01-100mg/g，可选的为0.01-5mg/g，5-10mg/g。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，优选的，该药物或药物组合物为腹腔注射液。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，所述腹腔注射液中有效成分的浓度为0.01-50mg/ml，可选的为0.5-5mg/ml，0.5-10mg/ml；所述腹腔注射液包括可药用的载体，所述可药用的载体包括水、生理盐水、PBS缓冲液和Tris-HCl溶液中的至少一种；可选的，所述生理盐水的浓度为0.85-0.90％；可选的，PBS缓冲液的浓度为0.01-0.1mol/L，组成的组分具体为Na2HPO4、KH2PO4、NaCl和KCl；可选的，Tris-HCl溶液的浓度为0.05mol/L。
上述应用中的药物或上述药物组合物在另一种实施方式中，适宜载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树脂、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆(watersyrup)、甲基纤维素、尼泊金甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡。制剂可另外包括润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。
上述方法在另一种实施方式中，所述受试者为哺乳动物，如：小鼠、豚鼠、大鼠、狗、兔子、猴子和人等。
上述方法在另一种实施方式中，所述有效成分的施用剂量为1mg/kg/d-100mg/kg/d，可选的1-10mg/kg/d，1-20mg/kg/d，10-20mg/kg/d，10-50mg/kg/d，具体的受试者的总给药量按照其体重进行换算。施用疗程可以为5天-30天，根据病情可短期服用或长期服用。有效成分的施用方式优选为腹腔给药，与腹腔注射相比，其他注射方式如：静脉注射和口服途径给药时，胰腺的富集量大大减少，对胰腺疾病的疗效也差。
本发明所用的术语“治疗”包括其通常被接受的含义，该含义包括阻止、预防、抑制以及减缓、停止或逆转所产生症状或预期病变的发展。照此，本发明涵盖治疗性和预防性的施用。
本发明所用的术语“有效量”指有效成分经单次或多次施用于患者而给所诊断或所治疗的患者提供预期效应的量或剂量。有效量可由所参与的诊断医师作为本领域技术人员通过已知技术以及在类似情形下所得的观察结果而确定。在确定所施用有效成分的有效量或剂量时，所参与的诊断医师应考虑多种因素，所述因素包括但不限于：哺乳动物的种属；体积、年龄及一般健康；所涉及的具体疾病；该疾病的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的具体化合物；给药模式；所施用制剂的生物利用度性质；所选择的给药方案；伴随药物疗法的使用；以及其它相关的情形。
本发明所用的术语“空心富勒烯本体”是指没有经过水溶性改性的空心富勒烯，即空心富勒烯原料。
本发明所用的术语“内嵌金属富勒烯本体”是指没有经过水溶性改性的内嵌金属富勒烯，即内嵌金属富勒烯原料。
本发明中所有范围的公开应当视为对范围内所有子范围和所有点值的公开。例如：1-1000的公开应当视为也公开了1-200,200-300等范围，同时也公开了200、300、400、500、600、700、800、900和100等点值。
有益效果
发明人创造性的发现本申请水溶性富勒烯结构以腹腔注射液的形式通过腹腔注射进入生物体内，能够选择性的在胰腺处大量富集。腹腔注射时胰腺处富集的水溶性富勒烯结构是静脉注射时的5倍，口服时的100倍。并且腹腔注射液采用腹腔注射的方式进入生物体，使得本发明水溶性富勒烯结构能够直接与腹腔中的胰腺相作用，效果显著。
本发明水溶性富勒烯结构进入机体后，可以治疗胰腺疾病，如：抑制胰腺肿瘤生长、治疗胰腺炎引起的胰腺肿胀、降低胰腺炎引起的血清淀粉酶和脂肪酶增多。
本发明中有效成分水溶性富勒烯结构进入体内可以快速代谢，对体内器官不会有毒性。
根据下面参考附图对示例性实施例的详细说明，本发明的其它特征及方面将变得清楚。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。
图1A为实施例1制备得到的C70对应的羟基化衍生物的热重分析及微商热重曲线；图1B为实施例1制备得到的Gd@C82对应的羟基化衍生物的热重分析及微商热重曲线。
图2为实施例1所得Gd@C82(OH)n材料在水溶液中的粒径分布。
图3为实施例2中Gd@C82(OH)n材料进入小鼠体内12h后在不同组织器官的分布情况。
图4为实施例3中两组荷瘤小鼠体内胰腺肿瘤的生长曲线。方块代表生理盐水对照组，圆代表Gd@C82(OH)n治疗组。
图5为实施例4中各组小鼠的胰腺系数。
图6为腹腔注射Gd@C82(OH)n24h后，其在生物体内的代谢分布。
图7为静脉注射Gd@C82(OH)n24h后，其在生物体内的代谢分布。
图8为口服Gd@C82(OH)n24h后，其在生物体内的代谢分布。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
在本申请中专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、元件未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中所用的实验方法等，如无特殊说明，均为常规实验方法。以下实施例所用原料Gd@C82固体粉末购买于厦门福纳新材料科技有限公司，分子量1141，纯度为99.1％。以下实施例所用原料C70固体粉末购买于厦门福纳新材料科技有限公司，分子量840，纯度99％。
实施例1、水溶性空心富勒烯C70(OH)n/水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n的制备及粒径测试
称取100mgC70固体粉末，7ml 30％的双氧水和3ml 10％的氢氧化钠水溶液，将三者混合后在50℃的条件下反应，至C70固体粉末全部溶解后过滤；将所得过滤液用过量乙醇洗涤以除去过量H2O2和NaOH并经过离心(转速：10000r/min，时间：4min)后去除上层无色液体，将收集的沉淀溶于超纯水中得到澄清溶液，使用M.W.＝3500透析袋将该澄清溶液在超纯水中透析，室温透析至超纯水的电导率小于1μs/cm，冷冻干燥后得到空心富勒烯羟基化衍生物C70(OH)n固体。
称取100mgGd@C82固体粉末，7ml 30％的双氧水和3ml 10％的氢氧化钠水溶液，将三者混合后在50℃的条件下反应，至Gd@C82固体粉末全部溶解后过滤；将所得过滤液用过量乙醇洗涤以除去过量H2O2和NaOH并经过离心(转速：10000r/min，时间：4min)后去除上层无色液体，将收集的沉淀溶于超纯水中得到澄清溶液，使用M.W.＝3500透析袋将该澄清溶液在超纯水中透析，室温透析至超纯水的电导率小于1μs/cm，冷冻干燥后得到内嵌金属富勒烯羟基化衍生物Gd@C82(OH)n。
对上述制备得到的C70(OH)n进行元素分析(Flash EA 1112)，并结合热重和微商热重结果分析其所接羟基数。在元素分析的结果中，所述C70(OH)n中，C含量为37.85％，H含量为1.51％，N含量<0.3％。从图1A热重分析可知，C70(OH)n固体粉末中含3.7％的水，结合元素分析中H含量与C含量的比值，可推算碳笼表面修饰了24个羟基。所以C70(OH)n的平均结构式为C70(OH)24。
对上述制备得到的Gd@C82(OH)n进行元素分析，并结合热重和微商热重结果分析其所接羟基数。在元素分析的结果中，所述Gd@C82(OH)n中，C含量为36.95％，H含量为2.36％，N含量0％。从图1B热重分析可知，Gd@C82(OH)n固体粉末中含12.6％的水，结合元素分析中H含量与C含量的比值，可推算碳笼表面修饰了26个羟基。所以Gd@C82(OH)n的平均结构式为Gd@C82(OH)26。通过动态光散射(DLS)测定水溶性衍生物的粒径，如图2所示，Gd@C82(OH)n材料的粒径约为145.2nm，可以向生物体内注射。
实施例2、水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n的体内代谢
将1mM的水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n通过腹腔注射入C57小鼠体内，注射剂量为10ml/kg。于12h后解剖取材，取心、肝、脾、肺、肾、胰腺、肌肉、皮下脂肪、棕色脂肪、胃和小肠称重，并用65％的硝酸在100℃下消解24h，之后将消解液稀释50倍，通过ICP测试测定消解液中的钆离子浓度，结果如图3所示，可以得到水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n在胰腺处富集最多，说明本发明的水溶性富勒烯结构能够在胰腺处大量富集，为胰腺疾病的治疗提供基础。
实施例3、水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n在治疗胰腺癌中的应用
(1)胰腺癌模型的建立
将胰腺癌细胞JF305培养至一定数目后，消化成细胞悬液，并用PBS清洗3次后调整至细胞密度为1×10^7个/毫升的细胞悬液，将150微升细胞悬液接种至balb/c裸鼠皮下，饲养至肿瘤长至直径约4-5mm。
(2)水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n治疗胰腺癌实验
将步骤(1)获得的balb/c荷瘤小鼠随机分为生理盐水对照组和Gd@C82(OH)n治疗组，每组6只。生理盐水对照组和Gd@C82(OH)n治疗组均采用腹腔给药的方式。Gd@C82(OH)n治疗组中施用Gd@C82(OH)n腹腔注射液(即实施例1制备的Gd@C82(OH)n溶解在0.9％生理盐水中形成的Gd@C82(OH)n浓度为10mg/ml的腹腔注射液)，其中Gd@C82(OH)n的施用剂量为10mg/kg/d，生理盐水对照组施用与治疗组相同体积的生理盐水作为对照，两组均连续给药2周，观察并隔天用游标卡尺测量肿瘤大小。图4为两组荷瘤小鼠体内胰腺肿瘤的生长曲线。由图4得出Gd@C82(OH)n治疗过的胰腺肿瘤生长明显缓慢，肿瘤大小明显减小，说明本发明中的水溶性富勒烯结构能够抑制胰腺肿瘤的生长，能够有效治疗胰腺癌。
实施例4、水溶性空心富勒烯C70(OH)n治疗胰腺炎中的应用
(1)胰腺炎模型的建立及治疗方案
将雌性C57BL/6小鼠18只平均分三组：(1)正常小鼠对照组；(2)胰腺炎模型组；(3)治疗组。其中胰腺炎模型组和治疗组的小鼠需要通过雨蛙素联合脂多糖造模的方式建立小鼠胰腺炎模型。造模动物于实验前禁食18h后，腹腔注射雨蛙素50μg/kg，连续注射六次，每次间隔1h，在每次注射雨蛙素后，即向腹腔内注射脂多糖10mg/kg。治疗组在第一次注射雨蛙素后的第1，5，9，12h注射C70(OH)n腹腔注射液(即将实施例1制备的C70(OH)n溶解在0.9％生理盐水中形成的C70(OH)n浓度为10mg/ml的腹腔注射液)，其中C70(OH)n的施用剂量为10mg/kg/d，即在建模过程中和在建模后都会注射水溶性空心富勒烯C70(OH)n，正常小鼠对照组按照同样的操作相应注射生理盐水。治疗后的18h取材，小鼠称重后处死，取全血，静置后离心，2500转，15分钟，测血清淀粉酶和脂肪酶的含量，并称胰腺重量。
(2)治疗结果
如图5所示胰腺系数(胰腺系数＝胰腺重量/小鼠体重)，模型组胰腺系数增大，C70(OH)n治疗之后小鼠的胰腺系数明显降低且趋于正常，说明水溶性富勒烯结构能够明显改善胰腺炎引起的胰腺肿胀、质量增大。
另外，还考察了血清淀粉酶和脂肪酶的含量。血清淀粉酶是血清中淀粉酶的主要分型，属于糖苷链水解酶，主要来源于胰腺等，其活性测定主要用于急性胰腺炎的诊断。脂肪酶是一种水解长链脂肪酸甘油酯的酶，血清中的脂肪酶主要来自胰腺，胰腺炎时，脂肪酶的升高多与淀粉酶并行，可用于胰腺炎的诊断。如表1中所示的血清淀粉酶和脂肪酶在模型组都明显升高，经水溶性空心富勒烯C70(OH)n治疗后明显降低，也说明了水溶性富勒烯能够治疗胰腺炎。
表1各组小鼠血清淀粉酶和脂肪酶的含量。
实施例5、不同注射方式下水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n的体内代谢
取1mM的按照实施例1中的方法制备的金属富勒烯Gd@C82(OH)n并分别通过静脉注射、口服和腹腔注射的方式进入C57小鼠体内，剂量为10ml/kg。于24h后解剖取材，心，肝，脾，肺，肾，胰腺称重，并用65％的硝酸在100℃的条件下消解24h，稀释50倍后通过ICP测试测定钆离子浓度。
如图6所示，通过腹腔注射的方式施用水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n后，其在胰腺处富集最多，在胰腺中可达4.5μg/g。如图7中，静脉注射水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n后，其主要在肝脏中富集，胰腺中很少，只有不到1.0μg/g。如图8所示，灌胃后，水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n富集较少，即使在胰腺中富集最多，但是也只有约0.035μg/g。这说明本发明的水溶性富勒烯结构通过腹腔注射能够在胰腺处大量富集，而且是静脉的五倍，口服的100倍。
本发明以水溶性空心富勒烯C70(OH)n和水溶性内嵌金属富勒烯Gd@C82(OH)n为例，发现此种材料能够选择性在胰腺处富集，并且能够有效地治疗胰腺癌、胰腺炎、胰腺囊肿等胰腺相关的疾病。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种水溶性富勒烯结构在制备治疗胰腺疾病的药物中的应用，所述水溶性富勒烯结构包括以下的至少一种：水溶性的改性空心富勒烯、水溶性的改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性的改性空心富勒烯和所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用的盐；所述胰腺疾病包括胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿。
2.一种治疗胰腺疾病的药物组合物，包括至少一种选自下组的水溶性富勒烯结构作为有效成分：水溶性的改性空心富勒烯、水溶性的改性内嵌金属富勒烯、所述水溶性的改性空心富勒烯和所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的组合物、以上三者的可药用的酯或以上三者的可药用的盐；所述药物组合物还包括可药用的载体、可药用的稀释剂或可药用的赋形剂中的至少一种；所述胰腺疾病包括胰腺癌、胰腺炎和胰腺囊肿。
3.根据权利要求1所述的应用或根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，包括：
所述水溶性的改性空心富勒烯包括选自下组的一种或多种：(1)在空心富勒烯本体的碳笼外表面修饰有亲水基团的改性空心富勒烯；(2)空心富勒烯本体的碳笼外表面被亲水性生物小分子包裹的改性空心富勒烯；(3)空心富勒烯本体被具有生物相容性的载体材料负载而形成的改性空心富勒烯；(4)自组装形成的水溶性超分子体系的空心富勒烯；
所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯包括选自下组的一种或多种：(1)在内嵌金属富勒烯本体的碳笼外表面修饰有亲水基团的改性内嵌金属富勒烯；(2)内嵌金属富勒烯本体的碳笼外表面被亲水性生物小分子包裹的改性内嵌金属富勒烯；(3)内嵌金属富勒烯本体被具有生物相容性的载体材料负载而形成的改性内嵌金属富勒烯；(4)自组装形成的水溶性超分子体系的内嵌金属富勒烯。
4.根据权利要求1所述的应用或根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，
所述空心富勒烯本体包括一种或多种通式为C2m的由碳原子组成的笼状结构，20≤m≤60，可选的30≤m≤60，进一步可选的m为30或35或42；
所述内嵌金属富勒烯本体包括M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中：M、A均代表金属元素且M、A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种，20≤n≤60，可选的30≤n≤60，n为41或30或35；0≤x≤3。
5.根据权利要求1所述的应用或根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述亲水基团包括羟基、羧基、巯基、氨基和亲水性氨基酸残基中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的应用或根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，
所述水溶性的改性空心富勒烯的通式为C2a(OH)b；20≤a≤60，可选的30≤a≤60，进一步可选的a为30或35或42；0<b≤50，可选的0<b≤30，10≤b≤30，20≤b≤30，进一步可选的b＝13、20、22、24或26；
所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯的通式为metallofullerene-(OH)c；metallofullerene代表内嵌金属富勒烯本体，0<c≤50，可选的0<c≤30，10≤c≤30，20≤c≤30，进一步可选的c＝13、20、22、24或26；
进一步地，所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯为M@C2d(OH)e，M选自稀土金属，可选的稀土金属为Gd或La；20≤d≤60，进一步可选的30≤d≤60，d为41或30或35；0<e≤50，可选的0<e≤30，10≤e≤30，20≤e≤30，还可选的e＝13、20、22、24或26。
7.根据权利要求1所述的应用或根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性的改性空心富勒烯是通过对空心富勒烯本体进行水溶性改性获得的，所述水溶性的改性内嵌金属富勒烯是通过对内嵌金属富勒烯本体进行水溶性改性获得的。
8.根据权利要求1所述的应用或根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性改性的方法包括：将空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体、双氧水和碱溶液混合并进行反应至空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体全部溶解，将所得反应液过滤，滤液洗涤，之后收集沉淀然后透析，得到与本体相应的水溶性羟基衍生物；
可选的，所述水溶性改性的方法包括：(a)将质量百分含量为1-30％的双氧水和质量百分含量为10-80％的氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液按照体积比为1-10:1混合得到混合液，在每10-200ml混合液中加入20-500mg空心富勒烯本体和/或内嵌金属富勒烯本体，在50-80℃的条件下搅拌至固体全部溶解，过滤，保留滤液；(b)将所述滤液加入过量的浓度为85％-100％的乙醇进行洗涤，并收集沉淀，将所述沉淀溶于水，得到溶液；(c)将(b)步骤得到的溶液进行透析处理。
9.根据权利要求1所述的应用或根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，治疗胰腺疾病包括:(1)治疗胰腺炎导致的胰腺腺体肿胀及坏死、胰腺重量增大、胰腺含水量增加；(2)减少胰腺炎导致的血性腹水；(3)降低血清淀粉酶及脂肪酶的含量；(4)改善胰腺疾病导致的其他组织器官的损伤；(5)抑制胰腺肿瘤生长；(6)延长胰腺癌患者的生存率；(7)减轻胰腺疾病引起的消瘦，无力，腹痛或消化道问题。
10.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为腹腔注射液，所述腹腔注射液有效成分的浓度为0.01mg/ml-50mg/ml，可选的为0.01mg/ml-10mg/ml；
可选的，所述腹腔注射液包括可药用的载体，所述可药用的载体包括水、生理盐水、PBS缓冲液和Tris-HCl溶液中的至少一种；
进一步可选的，所述生理盐水的浓度为0.85-0.90％；
进一步可选的，PBS缓冲液的浓度为0.01-0.1mol/L；
进一步可选的，Tris-HCl溶液的浓度为0.05mol/L。
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