CN109851744B - 一种可降解聚氨酯生物材料及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医用高分子材料领域，公开了一种交替嵌段聚氨酯生物材料及其制备方法和应用，该聚氨酯生物材料由第一聚合物形成的第一嵌段、第二聚合物形成的第二嵌段交替排列而成；由二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇作为第一聚合物原材料、脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物作为第二聚合物原材料，通过聚合反应制得，应用于可降解植入和非植入医疗装置，在材料降解过程中，PH变化小，且生物医学性能、理化性能和相应的医疗器械产品有效性更好。

Description

一种可降解聚氨酯生物材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及生物医用高分子材料领域，具体涉及一种可降解聚氨酯生物材料及其制备方法和应用。

背景技术

生物可降解的高分子材料具有良好的机械力学性能和生物相容性，因此在生物医学领域有广泛的应用。然而传统的生物材料例如聚乳酸(PLLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等制备的植入机体内医疗器械降解过程会产生酸性产物羧基，导致机体炎症，影响组织的再生和康复，对医疗器械的性能也会产生影响。

生物可降解的聚氨酯材料其降解过程中会同时产生酸性的羧基和碱性的胺基，不会明显降低机体内的PH，可降低机体发生炎症的风险，提高组织器官的修复再生功能。目前聚氨酯生物材料已经得到广泛应用，欧洲CE和美国FDA已批准用嵌段聚氨酯制备的植入性医疗器械用于人体，关于聚氨酯生物材料的研究也数目众多。

中国发明专利CN1468881A(两亲性可生物降解聚氨酯弹性体的合成方法)公开了一种合成聚氨酯生物材料的方法，将聚乙二醇(PEG)和聚己内酯(PCL)作为多元醇组分，与2,6-二异氰酸酯共同作为原材料，一步溶液共缩聚法得到两亲性可生物降解的聚氨酯弹性体，可通过改变原材料配比对材料硬度和弹性进行调整，以满足不同用途。中国发明专利CN107602812A(一种可降解聚氨酯生物材料及其制备方法)用PCL、PEG、异氰酸酯(包括异氟尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯)、扩链剂、催化剂等，在碳酸二甲酯溶剂内反应后，溶液流延于聚四氟乙烯模具中，干燥后得到可降解的聚氨酯薄膜生物材料，通过调整；配方，可控制聚氨酯的降解速率。上述方法得到的聚氨酯分子链内含有低聚物PEG和PCL的分子链段，PEG和PCL的降解会促进聚氨酯分子链的降解，得到可降解的聚氨酯生物材料，但是由于PCL的存在，在PCL链段降解后的酸性产物仍会引发机体炎症。

制备分子链段内不会产生酸性降解产物的聚氨酯生物材料可解决上述问题。传统方法得到的聚氨酯分子链内缺乏嵌段选择性和规则的排列组合，只能以随机方式组装连接成为嵌段聚氨酯，无规嵌段结构导致聚氨酯材料的性质难以调控，因此需要对聚氨酯的合成过程进行控制。中国发明专利CN101503501A(可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料及其制备方法)用聚合物二元醇构成软段、二异氰酸酯和扩链剂构成硬段，软硬段交替共聚形成了可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，具有两亲性和多嵌段结构，可用作药物载体，并通过分子修饰，实现结构和功能的多样化；由于选用的原料无毒，降解产物也无毒，能为机体代谢排出。中国发明专利CN108503768A(一种可降解聚酯生物材料及其在神经修复套接管中的应用)用脂肪族二元醇封端的聚酯、二异氰酸酯封端的聚酯为原材料，在催化剂作用下合成了两种原材料交替排列组成的聚氨酯，能够用于神经修复套接管中。中国发明专利CN108409938A(一种新型可降解聚氨酯生物材料及其制备方法和应用)用二元醇封端的聚酯作为第一聚合物、二异氰酸酯封端的脂肪族聚醚或脂肪族聚酯聚合物作为第二聚合物，第二聚合物也可以是脂肪族二元醇，第一聚合物和第二聚合物分别构成第一嵌段和第二嵌段，最终得到的聚氨酯为第一嵌段和第二嵌段交替排列的结构。上述方法得到的聚氨酯由于合成时选用的原材料和合成方法不恰当，导致其生物医学性能、理化性能和相应医疗器械产品的有效性较差。

发明内容

本发明欲解决的是现有技术中交替嵌段聚氨酯生物材料的生物医学性能、理化性能和相应医疗器械产品的有效性较差的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种可降解聚氨酯生物材料，包括由第一聚合物形成的第一嵌段、第二聚合物形成的第二嵌段；

所述第一嵌段和第二嵌段交替排列，相邻的第一嵌段和第二嵌段间通过氨基甲酸酯键连接，形成交替嵌段聚氨酯；

交替嵌段聚氨酯的分子通式为：{[-O(CH₂)_xCHR₁-COO-]_y-CONH-R₂-HNCO-R₃-}_z

其中：R₁、R₂可以是任何脂肪族基团；R₃可以是聚醚链段或者任何脂肪族基团；x,y,z可以是任何整数。

所述第一嵌段和第二嵌段均是数均分子量为200-200000的分子片段；

第一聚合物为二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；其中二异氰酸酯为脂肪族二异氰酸酯，具体为六亚甲基二异氰酸酯、丁二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、赖氨酸酯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4'-亚甲基双(环己基)二异氰酸酯中的一种或几种的混合物；脂肪族聚酯二元醇选自型号为Oxyester HS2272、Oxyester T1136、Oxyester ES-T568中的一种或几种的混合物；

第二聚合物为脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物；其中所述脂肪族聚醚二元醇可选聚醚N-210、聚醚N-220、聚醚EL-1020中的一种或几种的混合物；所述脂肪族二元醇为乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的混合物；

进一步地，所述第二聚合物中脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的质量比为1:0.1-25；所述脂肪族二元醇中乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇的质量比为1:0.1-10:0.1-10。

本发明同时要求保护所述可降解聚氨酯生物材料的制备方法，所述制备过程以第一聚合物和第二聚合物为反应原料，且第一聚合物的异氰酸酯基团和第二聚合物的羟基摩尔比为1:1；所述制备过程的反应温度为60-90℃，反应时间为24-60h。

进一步地，所述反应在反应物本体或有机溶剂(例如氯仿)中进行。

进一步地，在所述反应体系中加有有机锡催化剂，例如2-乙基己酸锡，二月桂酸丁基锡。

本发明同时还提供了所述可降解聚氨酯生物材料的用途，可用于制备可降解植入和非植入医疗装置。

进一步地，所述可降解植入和非植入医疗装置包括：

1)用于软组织再生修复医疗装置，具体为周围神经修复套接管、周围神经修复包覆膜、周围神经修复套、周围神经保护帽或人工皮肤；

2)生物可降解涂层，具体为血管支架可降解载药涂层或足部真菌感染治疗载药涂层；

3)防粘连材料，具体为手术防粘连膜或颅脑膜；

4)软骨修复支架，具体为半月板修复多孔板或眼睑修复重建支架；

5)创伤修复薄膜及敷料，具体为液体创可贴、负压引流敷料、止血纱、耳鼻止血绵或烧伤敷料；

6)骨复合修复支架，具体为颅骨复合修复支架；

7)特殊可吸收手术缝合线，具体为弹力可吸收手术缝合线；

8)可体内植入医疗美容产品，具体为疝气修复补片或软组织提拉带/线。

本发明通过对反应原料第一聚合物和第二聚合物的选择和修饰，尤其是对于第二聚合物，选用二元醇，具体为脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物，并优化聚醚二元醇和脂肪族二元醇的配比、脂肪族二元醇中乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇的配比，通过原材料之间的特异性和唯一选择性进行聚合反应，得到具有交替化学结构的嵌段聚氨酯可吸收生物材料，是一种可以实现完全生物降解的嵌段聚氨酯材料，相对于前期申请的专利(公开号为CN108409938A)，其生物医学性能、理化性能和相应的医疗器械产品有效性得到明显提高。

本发明相对于现有技术，具有如下优点：

(1)交替嵌段的聚氨酯生物材料在降解过程中，PH变化小，可减少植入物引发炎症的风险。

(2)第二聚合物为确定比例的脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物，得到的聚氨酯生物材料生物医学性能、理化性能和相应的医疗器械产品有效性更好。

(3)采用本发明的交替嵌段聚氨酯生物材料制备的神经修复套接管，神经修复的时间更短。

附图说明：

图1：传统无规嵌段聚氨酯高分子的分子结构示意图；

图2：本发明得到的交替嵌段聚氨酯的分子结构示意图；

图3：神经修复显微手术示意图；

图4：本发明制备的神经套接管图示；

图5：植入大鼠体内的神经修复套接管结构示意图；

图6：采用交替嵌段聚氨酯生物材料S1制备的神经修复套接管应用于大鼠体内后，术后2周病理检查HE染色图；

图7：采用交替嵌段聚氨酯生物材料S1制备的神经修复套接管应用于大鼠体内后，术后2周再生神经组织荧光染色图；

图8：采用交替嵌段聚氨酯生物材料S1制备的神经修复套接管应用于大鼠体内后，术后11周大鼠断裂神经处新生神经图；

图9：采用交替嵌段聚氨酯生物材料S1制备的神经修复套接管应用于大鼠体内后，术后11周病理检查HE染色图；

图10：采用交替嵌段聚氨酯生物材料S1制备的神经修复套接管应用于大鼠体内后，术后11周再生神经组织荧光染色图。

具体实施方式：

下面对本发明的优选实施例进行详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。实施例和对比例中所用的试剂及装置，除非有特别说明，都是采用本领域常见的试剂及装置。

实施例1

用本发明的方法制备交替嵌段聚氨酯。

(1)将第二聚合物的原材料脂肪族聚醚二元醇，型号为：聚醚N-210(分子量为1000，购自南京新源化工有限公司)、乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇按照质量比为1:1:1:1加入氯仿中，搅拌溶解完全，得到溶液Ⅰ；此时脂肪族聚醚二元醇与脂肪族二元醇的质量比为1:3，脂肪族二元醇中乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇的质量比为1:1:1；

(2)在三颈烧瓶中，利用封端反应得到第一聚合物的原材料二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；其中二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯，脂肪族聚酯二元醇型号为Oxyester T1136，Evonik(为线性聚酯二元醇，分子量为1000，购自广州昊毅化工科技有限公司)；

封端反应按照本领域的常规试验方法进行，其中反应条件具体为：反应温度为80℃，六亚甲基二异氰酸酯与脂肪族聚酯二元醇的摩尔比为2.2:1，反应时间为10h，2-乙基己酸锡为催化剂。

(3)将二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇缓慢滴加入溶液Ⅰ中，同时使加入二异氰酸酯封端的脂肪族二元醇中的异氰酸酯基团与溶液Ⅰ中的羟基摩尔比为1:1；并加入2-乙基己酸锡作为有机催化剂，加入质量为第一聚合物和第二聚合物原材料质量总和的千分之一到十万分之一；聚合反应在80℃下反应48h，即得到交替嵌段聚氨酯，记为S1。

实施例2

用本发明的方法，采用第二聚合物中混合物为本发明优选范围之外的配比制备的交替嵌段聚氨酯。

(1)将第二聚合物的原材料脂肪族聚醚二元醇，型号为：聚醚N-210、乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇按照质量比为1:10:10:10加入氯仿中，搅拌溶解完全，得到溶液Ⅰ；此时脂肪族聚醚二元醇与脂肪族二元醇的质量比为1:30，脂肪族二元醇中乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇的质量比为1:1:1；

(2)在三颈烧瓶中，利用封端反应(反应条件同实施例1)得到第一聚合物的原材料二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；其中二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯，脂肪族聚酯二元醇型号为Oxyester T1136，Evonik；

(3)将二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇缓慢滴加入溶液Ⅰ中，同时使加入二异氰酸酯封端的脂肪族二元醇中的异氰酸酯基团与溶液Ⅰ中的羟基摩尔比为1:1；并加入2-乙基己酸锡作为有机催化剂，加入质量为第一聚合物和第二聚合物原材料质量总和的千分之一到十万分之一；聚合反应在80℃下反应48h，即得到交替嵌段聚氨酯，记为S2。

实施例3

用本发明的方法，采用第二聚合物中混合物为本发明优选范围之外的配比制备的交替嵌段聚氨酯。

(1)将第二聚合物的原材料脂肪族聚醚二元醇，型号为：聚醚N-210、乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇按照质量比为1:1:15:15加入氯仿中，搅拌溶解完全，得到溶液Ⅰ；此时脂肪族聚醚二元醇与脂肪族二元醇的质量比为1:31，脂肪族二元醇中乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇的质量比为1:15:15；

(2)在三颈烧瓶中，利用封端反应(反应条件同实施例1)得到第一聚合物的原材料二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；其中二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯，脂肪族聚酯二元醇型号为Oxyester T1136，Evonik；

(3)将二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇缓慢滴加入溶液Ⅰ中，同时使加入二异氰酸酯封端的脂肪族二元醇中的异氰酸酯基团与溶液Ⅰ中的羟基摩尔比为1:1；并加入2-乙基己酸锡作为有机催化剂，加入质量为第一聚合物和第二聚合物原材料质量总和的千分之一到十万分之一；聚合反应在80℃下反应48h，即得到交替嵌段聚氨酯，记为S3。

对比例1

用前期申请的专利(公开号为CN108409938A)的方法，第二聚合物原材料为单一的醇类化合物制备交替嵌段聚氨酯。

将第二聚合物的原材料脂肪族聚酯二元醇(型号为Oxyester T1136，Evonik)加入有机溶剂氯仿中，搅拌溶解完全后，将第一聚合物的原材料(利用封端反应得到的亲水性聚醚-二异氰酸酯，其中亲水性聚醚型号为聚醚N-210，二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯；封端反应按照本领域的常规试验方法进行，其中反应条件具体为：反应温度为80℃，六亚甲基二异氰酸酯与聚醚N-210的摩尔比为2.2:1，反应时间为10h，2-乙基己酸锡为催化剂)，按照与脂肪族聚酯二元醇摩尔比为1:1缓慢加入其中；再加入占第一和第二聚合物原材料加入质量总和的千分之一到十万分之一的2-乙基己酸锡；聚合反应在80℃下反应48h，即得到交替嵌段聚氨酯，记为B1。

对比例2

用传统方法制备无规嵌段聚氨酯

用脂肪族聚酯二元醇(型号为Oxyester T1136，Evonik)和亲水性聚醚(型号为聚醚N-210)作为反应本体，加入有机锡催化剂2-乙基己酸锡，同时以二异氰酸酯作为偶联剂，使加入的二异氰酸酯中异氰酸酯基团与反应溶液中羟基的摩尔比为1:1，将反应混合物于氮气保护下在80℃下反应48h，即得到无规嵌段聚氨酯，记为B2。

对上述实施例和对比例中得到的交替嵌段聚氨酯和无规嵌段聚氨酯进行理化性能测试，测试结果如下表1所示。

表1实施例和对比例中交替嵌段聚氨酯和无规嵌段聚氨酯的理化性能测试结果

由表1看出，本发明得到的聚氨酯生物材料S1-S3的重均分子量要大于对比例中得到的聚氨酯生物材料B1-B2，较高的分子量意味着材料具有更好的机械强度，即S1-S3的断裂拉伸强度、拉伸模量和断裂伸长率都更大；且S1-S3的起始分解温度和熔点也优于B1-B2，说明S1-S3的耐热性更好；

同时，S2的第二聚合物中，脂肪族聚醚二元醇与脂肪族二元醇的质量比不在最优的范围内；而S3的第二聚合物中，脂肪族聚醚二元醇与脂肪族二元醇的质量比不在最优的范围内，且乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇的质量比也不在最优的范围内；最终得到的交替嵌段聚氨酯重均分子量、耐热性和机械强度都均不及聚氨酯生物材料S1。

因此可发现，采用本发明的制备方法和本发明给出的最优的第二聚合物中各原料的配比范围得到的交替嵌段聚氨酯生物材料S1理化性能更好，预测其用作植入和非植入医疗装置时性能也更优。

同时用S1-S3、B1-B2为可降解生物材料，制作神经修复套接管，并对成年SD大鼠进行试验研究，具体制备过程如下：

通过使用浸涂和盐浸法制备多孔神经修复套接管，使用外径为2.0mm的不锈钢丝作为模具，然后将所得的模具上的聚合物涂层风干2天，真空干燥2天，随后在去离子水中将盐浸出，干燥和脱模得到神经修复套接管。将得到的神经修复套接管，在SD大鼠动物模型中进行神经修复试验：每组均使用重量为300-350g的18只成年SD大鼠来评价神经修复效果。

神经套接管制作的尺寸为：内径约2.0mm；壁厚约0.3mm，通过神经组织的手术切除产生的坐骨神经12mm缺陷作为神经损伤模型，用于神经套接管的修复效果评价。动物用50mg/kg体重的戊巴比妥钠麻醉，右侧的坐骨神经暴露，从大腿中部水平去除10mm的神经段。将15mm导管或去除的神经本身插入在近端和远端残端之间，在每个连接处用8-0号无创尼龙缝合线缝合。植入后，使用5-0号缝合线缝合肌肉切口，并用2-0号丝线缝合皮肤。每只大鼠接受一个植入物，并在相同的间隔时间移除。术后，将每只动物饲养在一个笼子里，自由进食和饮水。集中对动物进行自残和挛缩迹象的检查。在每个时间间隔(术后2，4，8和11周)，评估神经修复的情况。所有动物实验根据ISO10993-2：1992动物福利要求进行。

图1和图2分别给出了传统无规嵌段和交替嵌段聚氨酯高分子的分子结构示意图，可看出，相对于图1，交替嵌段聚氨酯的分子中两种嵌段结构交替排列，分子结构更加规整。

图3是神经修复显微手术的示意图，图4是采用本发明的方法制备的神经修复套接管结构，图5是植入大鼠体内的神经修复套接管的结构。

图6-10分别给出了采用交替嵌段聚氨酯生物材料S1制备的神经修复套接管应用于大鼠体内后，术后不同时间的大鼠坐骨神经修复结果。图6给出了术后2周病理检查HE染色结果，纤维管状组织出现，管状中央为纤维组织，其内可见新生血管，少量炎症细胞浸润；图7是术后2周再生神经组织荧光染色图，表明：神经丝蛋白阳性(+)，新生神经纤维样结构出现，证实神经的再生修复产生；图8是术后11周大鼠断裂神经处新生神经图，此时神经套接管约有70％在大鼠体内降解吸收；图9是术后11周病理检查HE染色图，可见管壁组织结构不清，神经纤维组织产生，少量炎症细胞浸润，可见异物巨细胞，表面神经套接管已开始降解，新生神经已经产生；图10是术后11周再生神经组织荧光染色图，结果表明：神经丝蛋白阳性(+)，呈细丝状沿胞核分布，呈神经纤维样结构，进一步证实神经的再生修复。

同样，用S2-S3、B1-B2作为原材料，对术后不同时间的大鼠坐骨神经修复结果进行记录后，发现：以S2-S3为原材料的神经修复套接管，对大鼠进行手术，术后2周出现神经修复迹象，术后4周开始进行神经修复；以B1-B2为原材料的神经修复套接管，对大鼠进行手术，术后2周并未出现神经修复迹象，术后11周才开始进行神经修复。

动物实验观察结果表明：本发明材料S1制作的神经套接管可以使大鼠断裂的坐骨神经在手术后2周开始再生修复(如图5、6所示)；术后4个月大鼠坐骨神经功能得到完全恢复；神经套接管则在4个月时间于大鼠体内完全降解吸收。S2-S3制作的神经修复套接管，在术后4.5个月大鼠坐骨神经功能得到完全恢复，并在大鼠体内完全降解吸收；B1-B2制作的神经修复套接管，则在术后8个月大鼠坐骨神经才能得到完全恢复，并在大鼠体内完全降解吸收。

相对于B1-B2，由S1-S3制作的神经修复套接管，应用于大鼠坐骨神经修复中的修复时间更短、降解更快，且不易引起大鼠手术部位的炎症。

结合表1的理化性能测试结果，本发明得到的可降解交替嵌段聚氨酯生物材料具有更优的理化性能，且其生物相容性、制备的医疗器械产品有效性也更好。

以上所述的仅为本发明的优选实施例，所应理解的是，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的思想和原则之内所做的任何修改、等同替换等等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种可降解聚氨酯生物材料，其特征在于：包括由第一聚合物形成的第一嵌段、第二聚合物形成的第二嵌段；

所述第一嵌段和第二嵌段交替排列，相邻的第一嵌段和第二嵌段间通过氨基甲酸酯键连接；

所述第一嵌段和第二嵌段均是数均分子量为200-200000的分子片段；

所述第一聚合物为二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；

所述第二聚合物为脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物，所述脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的质量比为1:0.1-25；

所述脂肪族二元醇为乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的混合物，所述乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的质量比为1:0.1-10:0.1-10。

2.一种如权利要求1所述的可降解聚氨酯生物材料的制备方法，其特征在于：制备过程以第一聚合物和第二聚合物为反应原料，且第一聚合物的异氰酸酯基团和第二聚合物的羟基摩尔比为1:1；所述制备过程的反应温度为60-90℃，反应时间为24-60h。

3.如权利要求2所述的可降解聚氨酯生物材料的制备方法，其特征在于：反应在氯仿中进行。

4.如权利要求2所述的可降解聚氨酯生物材料的制备方法，其特征在于：在反应体系中加入2-乙基己酸锡或二月桂酸丁基锡作为催化剂。

5.一种如权利要求1所述的可降解聚氨酯生物材料的用途，其特征在于：所述可降解聚氨酯生物材料用于制备可降解植入和非植入医疗装置。

6.如权利要求5所述的可降解聚氨酯生物材料的用途，其特征在于，所述可降解植入和非植入医疗装置包括：用于软组织再生修复的医疗装置、防粘连材料、软骨修复支架、骨复合修复支架或可体内植入医疗美容产品。

7.如权利要求6所述的可降解聚氨酯生物材料的用途，其特征在于：所述软组织再生修复的医疗装置包括周围神经修复套接管、周围神经修复包覆膜、周围神经修复套、周围神经保护帽或人工皮肤。

8.如权利要求5所述的可降解聚氨酯生物材料的用途，其特征在于，所述可降解聚氨酯生物材料用于制备生物可降解涂层、创伤修复薄膜及敷料或特殊可吸收手术缝合线。

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