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CN109836395B - 一种邻三氟甲基苯氧乙酰胺基噻唑磺酰胺MptpB抑制剂 - Google Patents

一种邻三氟甲基苯氧乙酰胺基噻唑磺酰胺MptpB抑制剂 Download PDF

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CN109836395B CN201811165280.6A CN201811165280A CN109836395B CN 109836395 B CN109836395 B CN 109836395B CN 201811165280 A CN201811165280 A CN 201811165280A CN 109836395 B CN109836395 B CN 109836395B
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刘秀芬
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Yangzhou Blue Biomedical Technology Co ltd
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Yangzhou Blue Biomedical Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种邻三氟甲基苯氧乙酰胺基噻唑磺酰胺MptpB抑制剂，具体涉及一种式I化合物或其药学上可接受的盐，式I结构如下：

Description

一种邻三氟甲基苯氧乙酰胺基噻唑磺酰胺MptpB抑制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种邻三氟甲基苯氧乙酰胺基噻唑磺酰胺MptpB抑制剂。
背景技术
结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病，潜伏期4～8周，其中80％发生在肺部。由结核分枝杆菌分泌的酪氨酸磷酸酶(MptpB)是结合分枝杆菌的重要毒力因子，是造成肺结核的重要原因。MptpB被认为是抗结核药物的新靶点。开发新型MptpB抑制剂，成为攻克结核病的有效途径。
发明内容
本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式I结构如下：
Figure BDA0001819448640000011
本发明的另一实施方案提供上述式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
Figure BDA0001819448640000012
有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在碱性条件下反应生成式I化合物。
所述碱性条件由碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种提供；式II化合物与式III化合物的摩尔比为1.0～1.5：1；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、丙酮、THF、DMF中的一种或几种。
本发明的另一实施方案提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结核药物中的应用。所述抗结核药物为MptpB抑制剂。
一种抗结核药物，其特征在于其以式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该抗结核药物还任选包括其他抗结核药物和/或药学上可接受的辅料。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐。可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
Figure BDA0001819448640000021
称取式II化合物(1.0mmol)溶于氯仿(5mL)中，室温下，加入碳酸钠(2.0mmol)，搅拌5分钟后，加入式III化合物(1.0mmol)，室温搅拌反应过夜，减压浓缩，加乙酸乙酯稀释(25mL)，依次用水、饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5-1/10)，得式I化合物(319mg，83.5％)，1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.84(s,1H,-NH),7.82-7.75(m,2H,Ph-H),7.58-7.50(m,2H,Ph-H),7.18(s,2H,-NH2),4.65(s,2H,CH2)；19F NMR(564MHz,CDCl3):δ-65.0；ESI-MS(m/z):404.99[M+Na]+。
实施例2
称取式II化合物(1.5mmol)溶于THF(5mL)中，室温下，加入碳酸铯(1.5mmol)，搅拌5分钟后，加入式III化合物(1.0mmol)，室温搅拌反应过夜，减压浓缩，加乙酸乙酯稀释(25mL)，依次用水、饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5-1/10)，得式I化合物(309mg，80.8％)，1H NMR、19F NMR与ESI-MS(m/z)数据与实施例1一致。
实施例3
Figure BDA0001819448640000022
称取苯酚(1.0mmol)溶于丙酮(5mL)中，室温下，加入碳酸钾(1.2mmol)，搅拌5分钟后，加入式III化合物(1.0mmol)，室温搅拌反应过夜，减压浓缩，加乙酸乙酯稀释(25mL)，依次用水、饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5-1/10)，得式I-3化合物(251.5mg，80％)，ESI-MS(m/z):337.00[M+Na]+。
实施例4结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(MptpB)抑制实验
按照中国发明专利(申请号：201510660475.8)公开的结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(MptpB)抑制实验方法，对本发明式I、I-3及naphthazarin的MptpB抑制活性进行测试，结果如下:
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
I 4.3±0.6
I-3 >100
naphthazarin 93.6±13.5

Claims (8)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式I结构如下：
Figure FDA0002456931050000011
2.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
Figure FDA0002456931050000012
有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在碱性条件下反应生成式I化合物。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述碱性条件由碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种提供。
4.权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于式II化合物与式III化合物的摩尔比为1.0～1.5：1；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、丙酮、THF、DMF中的一种或几种。
5.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结核药物中的应用。
6.权利要求5所述的应用，其特征在于所述抗结核药物为MptpB抑制剂。
7.一种抗结核药物，其特征在于其以权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
8.权利要求7所述的抗结核药物，其特征在于该抗结核药物还包括药学上可接受的辅料。
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