CN109810044A - 一种具有hiv-1整合酶抑制活性的化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体是一种具有HIV‑1整合酶抑制活性的化合物及其制备方法。本发明以对甲基苯胺为原料，通过一系列的步骤进行合成，最终得到了一种具有显著的抗病毒活性，且对正常细胞影响较小的具有HIV‑1整合酶抑制活性的化合物，化合物以如下通式(I)表示：所述通式(I)中，R1、R2为羟基、烷氧基、氨基、氢原子；R3为氢原子、卤素原子、烷基、硝基、羟基、氨基。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体是一种具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物及其制备和应用。
背景技术
艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(human immune deficiency virus，HIV)感染引起的全身性免疫系统严重损坏为特征的传染性疾病。自1981年美国报道首例艾滋病病例以来，其不断向世界各地蔓延并在全球范围内肆虐流行，给人类的生命健康和社会发展造成了十分严重的危害，己引起各国政府和社会的普遍关注。HIV-1耐药是由于病毒基因发生突变，使得药物作用靶点的生化或结构特征发生改变，导致病毒对药物不敏感或敏感性下降。
HIV-1整合酶(Integrase)是病毒复制过程三个关键酶之一，能介导逆转录病毒DNA整合到宿主基因组DNA中。若整合过程被阻滞，病毒的复制就会中断，因此整合过程是HIV-1病毒侵入靶细胞最终形成不可逆感染的最后一个关键步骤，整合酶已成为遏制病毒传播的重要靶标。
然而，目前市场上的整合酶链转移抑制剂出现了耐药的问题。因此，寻找一种结构新颖、毒性低、抗病毒活性高的HIV-1整合酶抑制是目前急需解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种具有 HIV-1整合酶抑制活性的化合物，具体如下：
一种具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物，其以如下通式(I)表示：
优选的，所述通式(I)中，R1、R2为羟基、烷氧基、氨基、氢原子。此时的化合物具有较好的抗病毒活性。
优选的，所述通式(I)中，R3为氢原子、卤素原子、烷基、硝基、羟基、氨基。此时的化合物具有较好的抗病毒活性。
进一步优选的，所述通式(I)中，R1为OH、R2为OCH2CH3、 R3为H。此时的化合物具有较好的抗病毒活性，并且细胞毒性也较低，整体的效果较好。
所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成对甲氧基重氮苯盐酸盐(化合物b)：将1倍当量化合物a(对甲基苯胺)用浓盐酸完全溶解，室温搅拌2h后；移入0℃至-10℃的反应体系中，待温度恒定，缓慢加入2倍当量亚硝酸钠，搅拌反应，在该温度下反应2-5h，即得到化合物b；
(2)合成(Z)-2-乙酰基-2-((4-甲氧基苯基)二氮烯基)戊二酸二乙酯(化合物c)：用无水乙醇完全溶解1.2倍当量的原料2-乙酰戊二酸二乙酯后加入过量的浓H2SO4，使其充分混匀，缓慢恒速加入化合物b，室温反应2-3h，反应结束后进行实验后处理：调pH至弱碱性，用乙酸乙酯(EthylAcetate，EA)萃取，浓缩萃取液，用硅胶柱色谱分离纯化目标产物，即分离纯化得到化合物c；
(3)合成(Z)-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)戊二酸二乙酯 (化合物d)：将分离得的化合物c用无水乙醇完全溶解后，加入过量的浓HCl，室温搅拌2-5h，待反应结束后，分离、纯化出化合物d；
(4)合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物e)：将化合物d用无水乙醇完全溶解后，通入干燥的HCl 气体，室温搅拌2-7h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物e，其为具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物。
优选的，所述步骤(1)-(4)的反应过程中，进行薄层色谱法(Thin LayerChromatography，TLC)监测反应进度，若反应未完全则继续反应，直至反应完全。TLC是化学合成中常用方法，其优点为，简单，快速，灵敏，可实时监测。
优选的，所述的实验后处理，是调反应液pH、用乙酸乙酯(Ethyl Acetate，EA)萃取、浓缩、分离等操作。进一步优选的，所述调反应液pH、用EA萃取、浓缩、分离等操作，具体是调pH至弱碱性，用 EA萃取，浓缩萃取液，装柱，用薄层色谱分离纯化目标产物。
优选的，所述的调pH为弱碱性，是用无水碳酸钠进行调节。
所述具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物在用于制备抗HIV的药物中的应用。尤其是将该化合物在用于HIV-1型整合酶抑制剂中的应用。
与现有技术相比，本发明创造的技术效果体现在：
本发明通过前期研究发现，含有2-吲哚甲酸的母核的化合物，其中的2-吲哚甲酸母核尚未在HIV-1整合酶抑制剂进行报道。同时，具有最显著的抗病毒活性，而且吲哚是非常重要的一类结构，可模仿肽的结构而与靶标蛋白结合，更易到达整合酶活性区域，从而提升其抗病毒效果。因此，发明人认为2-吲哚甲酸类新型整合酶抑制剂可能更易与整合酶的活性位点区域结合达到更显著的抗病毒效果，并且以对甲基苯胺为原料，通过一系列的步骤进行合成，最终得到了一种具有显著的抗病毒活性，且对正常细胞影响较小的具有 HIV-1整合酶抑制活性的化合物及其衍生物，本发明的化合物及其制备方法具有原料简便易得、反应条件简单易行，产率高等优点。
附图说明
图1是具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物及其衍生物的合成工艺示意图；
图2是本发明的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物的结构示意图；
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
(1)合成对甲氧基重氮苯盐酸盐(化合物b)：将化合物a(对甲基苯胺)1.00g用浓盐酸完全溶解，室温搅拌2h后；移入0℃至-10℃反应体系中，待温度恒定，缓慢加入0.8404g亚硝酸钠，搅拌反应，在该温度下反应3.5h，即得到化合物b
(2)合成(Z)-2-乙酰基-2-((4-甲氧基苯基)二氮烯基)戊二酸二乙酯(化合物c)：用无水乙醇完全溶解2.24g 2-乙酰戊二酸二乙酯后加入过量的浓H2SO4，使其充分混匀，缓慢恒速滴加1.7g化合物b的乙醇溶液，滴加完毕室温反应2.5h，反应结束后进行实验后处理，即分离纯化得到化合物c；
(3)合成(Z)-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)戊二酸二乙酯 (化合物d)：将1g化合物c用无水乙醇完全溶解后，加入过量的浓HCl，室温搅拌3.5h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物d；
(4)合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物e)：将1g化合物d用无水乙醇完全溶解后，通入干燥的 HCl气体，室温搅拌4.5h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物e，其为具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物e。
所述步骤(1)-(4)的反应过程中，进行薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)监测反应进度，若反应未完全则继续反应，直至反应完全。
所述的实验后处理，是调pH至弱碱性，用乙酸乙酯(EthylAcetate， EA)萃取3次，浓缩萃取液，装柱，用薄层色谱分离纯化目标产物。
所述的调pH为弱碱性，是用无水碳酸钠进行调节。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物e
实施例2
(1)合成对甲氧基重氮苯盐酸盐(化合物b)：将化合物a(对甲基苯胺)1.00g用浓盐酸完全溶解，室温搅拌2h后；移入0℃至-10℃反应体系中，待温度恒定，缓慢加入0.8404g亚硝酸钠，搅拌反应，在该温度下反应2h，即得到化合物b
(2)合成(Z)-2-乙酰基-2-((4-甲氧基苯基)二氮烯基)戊二酸二乙酯(化合物c)：用无水乙醇完全溶解2.24g 2-乙酰戊二酸二乙酯后加入过量的浓H2SO4，使其充分混匀，缓慢恒速滴加1.7g化合物b的乙醇溶液，滴加完毕室温反应2h，反应结束后进行实验后处理，即分离纯化得到化合物c；
(3)合成(Z)-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)戊二酸二乙酯 (化合物d)：将1g化合物c用无水乙醇完全溶解后，加入过量的浓HCl，室温搅拌2h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物d；
(4)合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物e)：将1g化合物d用无水乙醇完全溶解后，通入干燥的 HCl气体，室温搅拌2h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物e，其为具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物e。
所述步骤(1)-(4)的反应过程中，进行薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)监测反应进度，若反应未完全则继续反应，直至反应完全。
所述的实验后处理，是调pH至弱碱性，用乙酸乙酯(EthylAcetate， EA)萃取3次，浓缩萃取液，装柱，用薄层色谱分离纯化目标产物。
所述的调pH为弱碱性，是用无水碳酸钠进行调节。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物e
实施例3
(1)合成对甲氧基重氮苯盐酸盐(化合物b)：将化合物a(对甲基苯胺)1.00g用浓盐酸完全溶解，室温搅拌2h后；移入0℃至-10℃反应体系中，待温度恒定，缓慢加入0.8404g亚硝酸钠，搅拌反应，在该温度下反应5h，即得到化合物b
(2)合成(Z)-2-乙酰基-2-((4-甲氧基苯基)二氮烯基)戊二酸二乙酯(化合物c)：用无水乙醇完全溶解2.24g 2-乙酰戊二酸二乙酯后加入过量的浓H2SO4，使其充分混匀，缓慢恒速滴加1.7g化合物b的乙醇溶液，滴加完毕室温反应3h，反应结束后进行实验后处理，即分离纯化得到化合物c；
(3)合成(Z)-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)戊二酸二乙酯 (化合物d)：将1g化合物c用无水乙醇完全溶解后，加入过量的浓HCl，室温搅拌5h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物d；
(4)合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物e)：将1g化合物d用无水乙醇完全溶解后，通入干燥的 HCl气体，室温搅拌7h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物e，其为具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物e。
所述步骤(1)-(4)的反应过程中，进行薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)监测反应进度，若反应未完全则继续反应，直至反应完全。
所述的实验后处理，是调pH至弱碱性，用乙酸乙酯(EthylAcetate， EA)萃取3次，浓缩萃取液，装柱，用薄层色谱分离纯化目标产物。
所述的调pH为弱碱性，是用无水碳酸钠进行调节。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物e
实施例4
(1)合成对甲氧基重氮苯盐酸盐(化合物b)：将化合物a(对甲基苯胺)1.00g(1.00eq.)用浓盐酸完全溶解，室温搅拌2h后；移入 0℃至-10℃反应体系中，待温度恒定，缓慢加入0.8404g亚硝酸钠，搅拌反应，在该温度下反应3.5h，即得到化合物b
(2)合成(Z)-2-乙酰基-2-((4-甲氧基苯基)二氮烯基)戊二酸二乙酯(化合物c)：用无水乙醇完全溶解2.24g 2-乙酰戊二酸二乙酯后加入过量的浓H2SO4，使其充分混匀，缓慢恒速滴加化合物b 的溶液，滴加完毕室温反应2.5h，反应结束后进行实验后处理，即分离纯化得到化合物c；
(3)合成(Z)-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)戊二酸二乙酯 (化合物d)：将1g化合物c用无水乙醇完全溶解后，加入过量的浓HCl，室温搅拌3.5h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物d；
(4)合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物e)：将1g化合物d用无水乙醇完全溶解后，通入干燥的 HCl气体，室温搅拌4.5h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物e，其为具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物e；
(5)合成3-(羧甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(具有HIV-1 整合酶抑制活性的化合物f)：向装有丙酮：水为2：1和物质e 100.00mg 的反应器中加入氢氧化钠78.60mg室温搅拌反应，原料反应完毕时，则可处理反应，即将反应液倒入烧杯中，再调pH为弱碱性，乙酸乙酯萃取4次，浓缩，用硅胶柱层析分离即可得到具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物f。
所述步骤(1)-(4)的反应过程中，进行薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)监测反应进度，若反应未完全则继续反应，直至反应完全。
所述的实验后处理，是调pH至弱碱性，用乙酸乙酯(EthylAcetate， EA)萃取3次，浓缩萃取液，装柱，用薄层色谱分离纯化目标产物。
所述的调pH为弱碱性，是用无水碳酸钠进行调节。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物f
实施例5
取实施例4所得的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物f，在100 mL反应器中，将具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物f50.00mg和 15mL蒸馏水混合，磁力搅拌，油浴加热至40℃，然后加入30％氢氧化钠溶液，使pH值控制在11-11.5之间，加热至85-95℃使之溶解，加活性炭少量，脱色15min，抽滤，滤液冷却至25℃过滤，让抽滤液冷却至室温自然析晶，晶体用小量冰水洗涤，于80℃下干燥，得具有 HIV-1整合酶抑制活性的化合物g。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物g
实施例6
将实施例4中的原料a对甲基苯胺换为3-羟基-4-甲氧基苯胺，其余步骤相同，最后得到具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物h。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物h
实施例7
将实施例4中的原料2酰戊二酸二乙酯换为2-乙酰基-5-甲氧基-4- 氧代戊二酸，其余步骤相同，最后得到具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物i。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物i
实施例8
将实施例4中的原料2酰戊二酸二乙酯换为2-乙酰基-5-乙氧基-4- 氧代戊二酸，其余步骤相同，最后得到具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物j。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物j
实施例9
将实施例4中的原料a对甲基苯胺换为3-氟-4-甲氧基苯胺，其余步骤相同，最后得到具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物k。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物k
实施例10
将实施例4中的原料a对甲基苯胺换为3-氯-4-甲氧基苯胺，其余步骤相同，最后得到具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物l。
具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物l
对实施例1-10所得的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物进行如下测定：
(1)整合酶链转移活性测定
本实验在黑色聚苯乙烯96孔微孔板中避光进行，反应体系为50 μL。先用1×反应缓冲液(25mM PIPES，10mMβ-巯基乙醇，0.1 g/LBSA，10mM MnCl2，5％甘油，pH 7.0)洗板一次，然后每孔加入25μL不含MnCl2的2×反应缓冲液、550nM纯化的整合酶重组蛋白与5μL溶于DMSO的待测化合物，混匀后于37℃孵育20min，阳性对照组为DTG。再加入终浓度为10mM的MnCl2、30nM供体DNA与300nM靶DNA，并加入灭菌双蒸水补足体积至50μL，混匀后于37℃孵育1h。之后加入1.5μL 10mg/mL的链霉亲和素磁珠和51.5μL磁珠结合缓冲液(10mM Tris-HCl，2M NaCl，20mM EDTA，0.1％Tween-20，pH 7.6)，彻底振荡混匀后于20℃孵育15 min，每5min振荡混匀一次，将微孔板置于磁珠收集器静置90s，弃上清，并用含0.05％Tween-20的PBS洗磁珠三次。最后用荧光分析仪检测每孔的相对荧光值(RFU)，选激发波长485nm，发射波长528nm，计算待测样品的抑制率。
(2)化合物对C8166与PBMC细胞毒性实验
将待测化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基 (含10％FBS)进行5倍倍比稀释，共6个稀释度，每个稀释度设3 孔，每孔100μL。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入4×105/mL 的C8166细胞，或5×106/mL的PBMC 100μL。37℃，5％CO2培养 3天，采用MTT比色法检测细胞毒性。酶标仪测定OD值，测定波长为595nm，计算得到CC50值。
(3)化合物对HIV-1IIIB致细胞病变(CPE)的抑制实验
将待测化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基进行5倍倍比稀释(起始终浓度为20μM)，每个稀释度设3个重复孔，每孔100μL，同时设置不含药物的对照孔。每孔加入8×105/mL 的C8166细胞50μL，然后加入50μL的HIV-1IIIB稀释上清，1300 TCID 50/孔。37℃，5％CO2培养3天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体的形成。EC50为抑制合胞体形成50％时的化合物浓度。
实施例1-10所得的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物的活性如下：
以上活性测试结果表明，本发明的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物抗病毒活性显著，同时细胞毒性低，为治疗艾滋病药物的开发提供了新的选择。
最后，应当指出，以上实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案并不限于上述实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物，其特征在于，其以如下通式(I)表示：
2.根据权利要求1所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物，其特征在于，所述通式(I)中，R1、R2为羟基、烷氧基、氨基、氢原子。
3.根据权利要求1所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物，其特征在于，所述通式(I)中，R3为氢原子、卤素原子、烷基、硝基、羟基、氨基。
4.根据权利要求1所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物，其特征在于，所述通式(I)中，R1为OH、R2为OCH2CH3、R3为H。
5.根据权利要求1所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)合成对甲氧基重氮苯盐酸盐(化合物b)：将1倍当量化合物a(对甲基苯胺)用浓盐酸完全溶解，室温搅拌2h后；移入0℃至-10℃的反应体系中，待温度恒定，缓慢加入2倍当量亚硝酸钠，搅拌反应，在该温度下反应2-5h，即得到化合物b；
(2)合成(Z)-2-乙酰基-2-((4-甲氧基苯基)二氮烯基)戊二酸二乙酯(化合物c)：用无水乙醇完全溶解1.2倍当量的原料2-乙酰戊二酸二乙酯后加入过量的浓H2SO4，使其充分混匀，缓慢恒速滴加1倍当量化合物b的溶液，滴加完毕室温反应2-3h，反应结束后进行实验后处理，即分离纯化得到化合物c；
(3)合成(Z)-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)戊二酸二乙酯(化合物d)：将分离得的化合物c用无水乙醇完全溶解后，加入过量的浓HCl，室温搅拌2-5h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物d；
(4)合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物e)：将化合物d用无水乙醇完全溶解后，通入干燥的HCl气体，室温搅拌2-7h，待反应结束后，进行实验后处理，然后分离、纯化出化合物e，其为具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物。
6.根据权利要求5所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物及其制备和应用，其特征在于，所述步骤(1)-(4)的反应过程中，进行薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)监测反应进度，若反应未完全则继续反应，直至反应完全。
7.根据权利要求5所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物及其制备和应用，其特征在于，所述的实验后处理，是调反应液pH、用乙酸乙酯(EthylAcetate，EA)萃取、浓缩、分离等操作。
8.根据权利要求7所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物及其制备和应用，其特征在于，所述调反应液pH、用EA萃取、浓缩、分离等操作，具体是调pH至弱碱性，用EA萃取，浓缩萃取液，装柱，用硅胶柱色谱分离纯化目标产物。
9.根据权利要求8所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物及其制备和应用，其特征在于，所述的调pH为弱碱性，是用无水碳酸钠进行调节。
10.根据权利要求1所述的具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物的应用，其特征在于，所述具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物在用于制备抗HIV的药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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