CN109762007B - 一种合成n-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化合物合成方法。一种合成N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯的工艺方法，以N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑卤代物为原料，与联硼酸酯、卤化亚铜或氧化亚铜、配体、有机碱在溶剂中反应得到N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯。该方法具有原创性，操作简便，工艺路线短，成本低，产品纯度高，反应条件温和，避免了以往方法采用金属钯偶联或高活性格氏试剂和低温条件，具有潜在成本优势，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶结构常常作为一个重要的结构单元被引入到药物分子中，或是用来进行偶联反应得到具有药物活性的化合物。例如阿片样受体1(OGL1)拮抗剂1以及脂肪酸酰胺水解酶抑制剂2等。这些化合物的合成通常都采用N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯钯催化偶联后，再还原得到所需的化合物。
目前N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的合成主要有两种方法：方法一[1]采用价格较高的N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-三氟甲磺酸酯为原料，在金属钯催化下，与联硼酸酯偶联反应合成；方法二[2]其采用的是N-取代-4-哌啶酮为原料，与亚磷酸三芳酯、卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与异丙基氯化镁-氯化锂和烷氧基硼酸酯反应得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯。其主要优点是原料易得。但其两步法合成，且使用高活性的异丙基溴化镁-氯化锂和低温条件，工艺繁琐，收率和纯度不高。
参考文献：1.Gerfaud,T.；Martin,C.；Bouquet,K.；Talano,S.；Millois-Barbuis, C.；Musicki,B.；Boiteau,J.；Cardinaud,I.Organic Process Research andDevelopment.2017,21,631-640.
2.中国专利CN201610014644.5，公开号CN105566367。
上述方法存在以下缺点：方法一需要使用昂贵的金属钯催化剂，成本高；方法二需要两步反应，且使用高活性的异丙基溴化镁-氯化锂和低温条件，操作繁琐，收率和纯度不高。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述不足问题，提供一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，以N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤代物为原料，与联硼酸酯、卤化亚铜或氧化亚铜、配体、有机碱在反应溶剂中反应得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯，HPLC和核磁纯度99％以上。一步法合成，工艺路线短，成本低，产品纯度高，反应条件温和，易于操作，适合工业化应用。
本发明为解决上述问题所采用的技术方案是：一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：包括以下步骤：
偶联反应：将N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤代物、联硼酸酯、卤化亚铜或氧化亚铜、配体、有机碱溶于反应溶剂中，30℃至60℃搅拌反应；反应完毕后，垫硅藻土过滤反应液，滤液用稀释溶剂稀释，滤液水洗，再滤液饱和食盐水洗，蒸干滤液，加入混合溶剂打浆过滤后得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯纯品，HPLC和核磁纯度99％以上，收率65-75％。
所述偶联反应中，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤代物中，N上取代基选自Boc、Cbz、甲基、乙基、异丙基和苄基；卤素选自氯、溴、碘。
所述偶联反应中，联硼酸酯选自联硼酸频那醇酯、联硼酸新戊二醇酯、联硼酸邻苯二酚酯中的一种。
所述偶联反应中，卤化亚铜选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种。
所述偶联反应中，配体选自三苯基膦、二茂铁、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的一种。
所述偶联反应中，有机碱采用甲醇锂或叔丁醇锂。
所述偶联反应中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环中的一种。
所述偶联反应中，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤代物、联硼酸酯、卤化亚铜或氧化亚铜、配体与有机碱当量比为1:1-1.2:0.05-0.1:0.1-0.2:2-2.2。
所述偶联反应中，稀释溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种。
所述偶联反应中，混合溶剂包括正庚烷或正己烷与乙醇，正庚烷或正己烷与乙醇的质量比为3-6:1。
本发明采用一步法合成，工艺路线短，采用N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤代物、联硼酸酯、卤化亚铜或氧化亚铜、配体、有机碱为原料，反应原料易得，成本低，通常联硼酸酯偶联反应采用氯化钯dppf为催化剂，售价4万元/公斤，而本方法采用氧化亚铜或卤化亚铜为偶联试剂，售价均低于1千元/公斤，反应条件温和，如温度、反应过程污染等都较为友好，易于操作，制得的产物纯度高，均达到99％以上，产物工业化收率高，可达65-75％，适合工业化应用。
具体实施方案
实施例1
N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：
氮气保护下，在反应瓶内，将N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴(26.3g，0.1mol)、联硼酸频哪醇酯(25.4g，0.1mol)、氧化亚铜(1.43g，0.01mol)、三苯基膦(5.24g，0.02mol)、甲醇锂(7.2g，0.2mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(130g)中，控温45℃至55℃搅拌反应；GC检测反应完毕后，垫硅藻土过滤反应液，用甲苯(50g)淋洗滤饼，滤液用甲苯(50g)稀释，滤液用水(100g)洗涤，分层，GC检测有机层无N,N-二甲基甲酰胺，有机层用饱和食盐水(100g)洗，蒸干溶剂，加入庚烷/乙醇＝5:1打浆，过滤后得到20.1g白色固体N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，HPLC:99.2％，收率65％。
实施例2
N-Cbz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：
氮气保护下，在反应瓶内，将N-Cbz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-碘(34.3g，0.1mol)、联硼酸频哪醇酯(30.5g，0.12mol)、碘化亚铜(2.5g，0.008mol)、三苯基膦(4.2g，0.016mol)、甲醇锂(8.4g，0.22mol)溶于二甲基亚砜(130g)中，控温40℃至50℃搅拌反应；GC检测反应完毕后，垫硅藻土过滤反应液，用二氯甲烷(50g)淋洗滤饼，滤液用二氯甲烷(50g)稀释，滤液用水(100g)洗涤，分层，GC检测有机层无二甲基亚砜，有机层用饱和食盐水(100g)洗，蒸干溶剂，加入正己烷/乙醇＝6:1打浆，过滤后得到25.7g白色固体N-Cbz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，HPLC:99.5％，收率75％。
实施例3
N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：
氮气保护下，在反应瓶内，将N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴(25.2g，0.1mol)、联硼酸频哪醇酯(30.5g，0.12mol)、氧化亚铜(1.43g，0.01mol)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(8.25g，0.02mol)、叔丁醇锂(17.6g，0.22mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(130g)中，控温45℃至55℃搅拌反应；GC检测反应完毕后，垫硅藻土过滤反应液，用甲苯(50g)淋洗滤饼，滤液用甲苯(50g)稀释，滤液用水(100g)洗涤，分层，GC检测有机层无N,N-二甲基甲酰胺，有机层用饱和食盐水(100g)洗，蒸干溶剂，加入庚烷/乙醇＝3:1打浆，过滤后得到20.3g类白色固体N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，HPLC:99.6％，收率68％。
实施例4
N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸新戊二醇酯的合成：
氮气保护下，在反应瓶内，将N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴(26.3g，0.1mol)、联硼酸新戊二醇酯(22.6g，0.1mol)、氧化亚铜(1.43g，0.01mol)、三苯基膦(5.24g，0.02mol)、甲醇锂(7.2g，0.2mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(130g)中，控温45℃至55℃搅拌反应；GC检测反应完毕后，垫硅藻土过滤反应液，用甲苯(50g)淋洗滤饼，滤液用甲苯(50g)稀释，滤液用水(100g)洗涤，分层，GC检测有机层无N,N-二甲基甲酰胺，有机层用饱和食盐水(100g)洗，蒸干溶剂，加入庚烷/乙醇＝5:1打浆，过滤后得到21.2g白色固体N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸新戊二醇酯，HPLC:99.8％，收率72％。
Claims (10)
1.一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：包括以下步骤：偶联反应：将N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤代物、联硼酸酯、卤化亚铜或氧化亚铜、配体、有机碱溶于反应溶剂中，30℃至60℃搅拌反应；反应完毕后，垫硅藻土过滤反应液，滤液用稀释溶剂稀释，滤液水洗，再滤液饱和食盐水洗，蒸干滤液，加入混合溶剂打浆过滤后得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯纯品。
2.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤代物中，N上取代基选自Boc、Cbz、甲基、乙基、异丙基、苄基；卤素选自氯、溴、碘。
3.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，联硼酸酯选自联硼酸频那醇酯、联硼酸新戊二醇酯、联硼酸邻苯二酚酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，卤化亚铜选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，配体选自三苯基膦、二茂铁、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，有机碱采用甲醇锂或叔丁醇锂。
7.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤代物、联硼酸酯、卤化亚铜或氧化亚铜、配体与有机碱当量比为1:1-1.2:0.05-0.1:0.1-0.2:2-2.2。
9.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，稀释溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，其特征在于：偶联反应中，混合溶剂包括正庚烷或正己烷与乙醇，正庚烷或正己烷与乙醇的质量比为3-6:1。
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