CN109721604A - 培美曲塞酸的制备方法 - Google Patents
培美曲塞酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109721604A CN109721604A CN201910072345.0A CN201910072345A CN109721604A CN 109721604 A CN109721604 A CN 109721604A CN 201910072345 A CN201910072345 A CN 201910072345A CN 109721604 A CN109721604 A CN 109721604A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- added
- reaction
- acid
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- -1 p formylbenzoic acid methyl esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N para-formylbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DBAMUTGXJAWDEA-UHFFFAOYSA-N Butynol Chemical compound CCC#CO DBAMUTGXJAWDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006987 Nef reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N but-1-en-1-ol Chemical compound CCC=CO SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CLLUFLLBRNCOLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 CLLUFLLBRNCOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及培美曲塞酸的制备方法，其特征在于利用对甲酰基苯甲酸甲酯和丙二酸为起始物料合成目标产物。与以往文献报道合成该化合物的方法相比，利用本法制备其优点是原料易得，价格低廉，不产生污染，可以大大降低生产成本，适合大规模工业化生产。这是制备该化合物的一条全新的合成路线。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及合成培美曲塞二钠过程中一个关键中间体-培美曲塞酸的制备方法。
技术背景
培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)其化学名为N-[4-[2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲酸-L-谷氨酸二钠，是美国Eli Lilly公司研发的多靶向叶酸拮抗剂。该药现被用于治疗间皮瘤、非小细胞肺癌等多种癌症。鉴于其专利已过期，国内现有多家制药公司在生产、销售该品种。
4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧代-7H-吡咯并[2,3,-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(以下简称：培美曲塞酸)是合成培美曲塞二钠过程中最为关键的一个中间体，其结构式为：
根据已有文献报道，该培美曲塞中间体大致有如下合成路线：
线路一：Taylar等发表的专利US 6066732报道了以4-碘苯甲酸乙酯和丙烯醇为起始原料，通过Heck偶联反应，Henry反应，消去反应，加成反应以及Nef反应关环和水解，得到培美曲塞酸，总收率为32.9％。该路线使用危险品丙烯醇，对操作人员具有一定的安全风险，并且对环境污染较大。
线路二：美国礼来公司报道了培美曲塞酸的合成(US 6013828)，以4-碘苯甲酸甲酯和丁烯醇为起始原料，先通过Heck偶联反应，得到的醛经与NaHSO4成盐，结晶后过滤，再用Me3SiCl水解，溴代，成环，再水解，得到目标物，总收率为27％。该路线对醛的纯化需要先成盐后，再进行一系列反应。运用这一路线不仅操作繁琐，而且用Me3SiCl水解，易污染环境。
线路三：巴列特报道了合成培美曲塞酸的方法(Organic Process Research&Development 1999，3(3),184-188)，以4-碘苯甲酸甲酯和丁炔醇为起始原料，先通过Heck偶联反应，再经还原、TEMPO氧化、溴代、环合，水解得到最终产物。该路线前两步都用到钯催化剂，价格昂贵，生产成本高，不适合工业化生产。
路线四：巴列特报道了另一例培美曲塞酸的合成(EP 0589720)，以4-(4-甲酯基苯基)丁醛为原料，与六甲基硅氮烷及三甲基碘硅烷反应，再经溴代，环合，水解得到羧酸。该法原料不易得，反应用到的试剂六甲基硅氮烷和三甲基碘硅烷较昂贵，溴代所用到的溶剂CCl4对环境不友好，不适合工业化生产。
线路五：郭志雄等在《有机化学》(2006，26(4)：546-550)报道了以苯和丁二酸酐为起始原料，经F-C酰基化反应、Wolff-Kishner-黄鸣龙反应、酯化反应制得苯丁酸乙酯，再经草酰氯酰化、乙醇酯化、KBH4的选择性还原得到醇，后经氧化、溴代、环合、水解得到最终产物。虽然原料廉价易得，但是合成步骤较多，草酰氯酰化需要无水无氧，反应难以控制，且大部分反应的后处理需经柱层析纯化，这也不适合工业化生产。
路线六：Miwa等在《有机化学杂志》(The Journal of Organic Chemistry.1993，58(7),1696-1701)报道了以对苯甲酰基苯甲酸叔丁酯为起始原料，先后经Witting反应、还原、swern氧化以及环合等六步反应制得培美曲塞酸。此法合成步骤冗长，操作繁琐，很难用于工业化生产。
路线七：吴洪流发表的专利CN 101085775报道了以对甲基苯甲酸和3-氯丙醛缩乙二醇为原料，先后经亲核取代、选择性水解、溴代、环合等反应制得该目标化合物，该法虽然原料易得，且反应步骤较短，但第一步亲核取代反应产率太低，致使后续反应步骤很难开展。
综上所述，目前关于制备培美曲塞羧酸的工艺路线具有多方面的不足之处，因此，需要研究一种既可以降低生产成本，能提高产品收率和纯度，又对环境友好的合成路线，以解决适合培美曲塞酸的工业化生产问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种培美曲塞中间体—培美曲塞酸合成的新方法。
本发明还要提供一种培美曲塞酸的制备方法，该方法路线设计合理，收率高，成本低。
本发明采取的技术方案是：一种培美曲塞酸的制备方法，其合成工艺如下：
上述反应式中，CDI为N,N＇-羰基二咪唑,PCC为氯铬酸吡啶嗡盐，TFAA为三氟乙酸酐。
作为上述合成工艺的进一步实施方案：
步骤(1)操作过程：将对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸加入单颈瓶中，然后加入吡啶和催化剂哌啶，使反应液加热回流反应12h。反应结束后，冷至室温，同时用浓盐酸配制酸性冰-水溶液，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，边加边搅拌，补充适当盐酸调节最终冰水溶液PH至酸性。析出大量白色固体，经抽滤、水洗三次，将滤饼干燥，得到白色固体化合物1；对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸的投料摩尔比为1:1.2；
步骤(2)操作过程：将化合物1、Raney催化剂、溶剂甲醇加入到反应瓶中，通氢气，于40℃加热反应5h，过滤、浓缩滤液后析出固体，干燥后得到白色固体化合物2；所述的化合物1与Raney催化剂的投料质量比为1:0.3～1:0.5；
步骤(3)操作过程：将化合物2、CDI与溶剂THF加入到反应瓶中,于室温下搅拌1h后，冰浴下缓慢分批次加入硼氢化钠，缓慢滴加水(最初加水一定要缓慢)，反应搅拌3-5h。反应完成后，加入足量的稀盐酸淬灭，倾倒出上清液，再用EA(乙酸乙酯)萃取三次，无水Na2SO4干燥，经柱层析(PE：EA＝2:1)，分离纯化得到化合物3；
步骤(4)操作过程：将化合物3、PCC、硅藻土加入反应瓶中，室温反应2h；TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.3)，层析板上应只有一个主产物点；反应结束后，用硅胶柱过滤，滤液经减压蒸馏得到无色油状液体化合物4；所述的化合物3与PCC氧化剂的投料摩尔比为1:3，PCC与硅藻土的投料质量比为1:1；
步骤(5)操作过程：将化合物4溶于CH3NO2后加入反应瓶中，缓慢加入Et3N,室温下反应搅拌0.5h，TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.4)，薄层板上只有一个点。加稀盐酸淬灭，搅拌后析出大量固体，过滤烘干，得黄色固体化合物5；所述化合物4与三乙胺的投料摩尔比为1:0.2；
步骤(6)操作过程：在氩气保护下，将化合物5溶于CH2Cl2，于冰浴下，缓慢加入三氟乙酸酐，再缓慢加入Et3N反应5h。结束后用稀盐酸淬灭，经CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)，只有一个点。经柱层析纯化(PE＝10：1)得到白色固体化合物6；所述化合物4、三氟乙酸酐、三乙胺的投料摩尔比为1:1.1:2。
步骤(7)操作过程：将化合物6与等摩尔量的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶于乙酸乙酯与水的混合溶剂中(乙酸乙酯与水的体积比为1:1)与50℃反应24h；反应毕，用TLC法检测(乙酸乙酯：甲醇＝20:1，Rf＝0.4)，只有一个点。反应结束后，加水稀释，先用EA萃取三次，再用饱和氯化钠水溶液洗三次，浓缩有机层，旋干溶剂，干燥后即得白色固体化合物7；
步骤(8)操作过程：将化合物7加入10N的NaOH水溶液中，室温下搅拌2h进行水解，待固体全部溶解后，滤去不溶物。在冰浴下，将该水解物缓慢加入到4mol/L的H2SO4水溶液中,搅拌3h，让其自然恢复至室温，溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液进行中和；加毕，搅拌1h后进行过滤。将滤饼用水洗1-3次，再用EA洗1-3次，干燥后即得淡红色固体化合物式I。
有益效果
本发明是全新的合成路线，本方法具有易于操作，生产成本较低，不污染环境的，得率高等优点。
附图说明
图1为化合物2的氢谱；
图2为化合物4的氢谱；
图3为化合物6的氢谱；
图4为化合物I的氢谱；
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步清晰的描述本发明的优点和特点。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
以下实施例中的EA为乙酸乙酯；PE为石油醚；Raney为雷尼镍；CDI为N,N＇-羰基二咪唑；PCC为氯铬酸吡啶嗡盐；THF为四氢呋喃；TFAA为三氟乙酸酐。
实施例1：化合物1的制备方法，其过程如下：
将38.1g对甲酰基苯甲酸甲酯和31.2g丙二酸加入反应器中,再加入吡啶200mL，哌啶11.6mL，将反应混合物加热至120℃，回流12h；反应结束后，冷至室温，同时用浓盐酸配制酸性冰水溶液，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，边加边搅拌，补充适当盐酸调节至最终冰水溶液呈至酸性。此时，析出大量白色固体，经抽滤后，将固体物水洗三次，将滤饼干燥，得到白色固体化合物147.8g，收率100％；TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.7)，GF254荧光下显示仅有一个点，获得化合物1。
实施例2：化合物2的制备方法，其过程如下：
将20g由实施例1制备所得的化合物1、6.0g Raney催化剂、甲醇500mL，加入反应瓶中，选用1000mL的三颈瓶，通氢气，于40℃加热反应5h，过滤除去Raney催化剂，蒸干溶剂，得到白色固体化合物218.0g，收率90％；TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.7)，GF254荧光下显示仅有一个点，获得化合物2；化合物2的氢谱数据见图1。
实施例3：化合物3的制备方法，其过程如下：
分别将10.0g由实施例2制备的化合物2、8.5g CDI，100mL THF加入250ml反应瓶中，于室温下搅拌1h，将反应瓶置于冰浴中，再缓慢加入3.8gNaBH4，缓慢滴加20mL的水(刚加水一定要缓慢)，反应3-5h；反应完成后，加入足量的稀盐酸淬灭，倾倒出上清液，再用EA萃取三次，无水Na2SO4干燥，经柱层析纯化(PE：EA＝2:1)得到7.4g无色油状液体，此为化合物3，收率79％。
实施例4：化合物4的制备方法，其过程如下：
分别加入4.85g由实施例3制备的化合物3、16.2gPCC、16.2g硅藻土及200mL二氯甲烷于500mL反应瓶中，室温反应2h后经TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.3)，只有一个主产物点；反应结束后，用短硅胶柱抽滤，减压蒸馏得到2.88g无色油状体化合物4，收率60％；化合物4的氢谱数据见图2。
实施例5：化合物5的制备方法，其过程如下：
向100mL的反应瓶加入6.1g由实施例4制备的化合物4，20mLCH3NO2和4.4mL三乙胺，缓慢加入Et3N,室温下反应搅拌0.5h，经TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.4)，只有一个点。加稀盐酸搅拌后析出大量固体，过滤烘干得到黄色固体6.3g，此为化合物5，收率78％。
实施例6：化合物6的制备方法，其过程如下：
在氩气保护下，将实施例5得到的化合物57.44g溶于CH2Cl2，冰浴下缓慢加入4.6mL三氟乙酸酐(TFAA)，再缓慢加入8.2mLEt3N，反应液反应5h。结束后用稀盐酸淬灭，经CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)，只有一个点。柱层析纯化(PE：EA＝10：1),得到白色固体5.6g即为化合物6，收率86％；化合物6的氢谱数据见图3。
实施7：化合物7的制备方法，其过程如下：
将2.33g实施例6制备的化合物6与1.25g的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶加入反应瓶中，加溶剂20mL乙酸乙酯和20mL水,50℃反应24h，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝20:1，Rf＝0.4)，只有一个点；反应结束后，加H2O稀释，用EA萃取三次，再用饱和氯化钠水溶液洗三次，浓缩有机层旋干溶剂，干燥后即可以得到3.2g白色固体，即为化合物7，收率90％。
实施8：一种培美曲塞酸的制备方法，其过程如下：
取1.0g实施例7制备的化合物7，加入10mL的10N的NaOH水溶液于反应瓶中水解，室温下搅拌2h，该固体物全部溶解后，滤去不溶物，冰浴下，缓慢加入到50mL的4mol/L的H2SO4水溶液中,搅拌3h，自然恢复至室温，溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液中和，搅拌1h，过滤后所得滤饼用水洗1-3次，再用EA洗1-3次，干燥后即可得到515mg淡红色固体化合物I(培美曲塞酸)，收率60％；培美曲塞酸I的氢谱数据见图4；
Claims (2)
1.一种培美曲塞酸的制备方法，其特征在于：
步骤（1）：将对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸混合，然后加入吡啶和催化剂哌啶进行反应，反应结束后，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，同时用酸性冰-水溶液，边加边搅拌，调节冰水溶液至酸性；析出白色固体，经抽滤、水洗三次，将滤饼干燥，得到固体化合物1；
步骤（2）：将化合物1、Raney催化剂、溶剂甲醇加入到反应瓶中，通氢气，加热反应5h，过滤、浓缩滤液后析出固体，干燥后得到白色固体化合物2；
步骤（3）：将化合物CDI与THF混合，室温下搅拌1h后，冰浴下加入硼氢化钠，缓慢滴加水，反应搅拌3-5h；反应完成后，加入酸淬灭，倾倒出上清液，再用乙酸乙酯EA萃取，干燥，经柱层析，洗脱剂为PE：EA=2:1，分离纯化得到化合物3；
步骤（4）：将化合物3、PCC、硅藻土加入反应瓶中，室温反应；TLC检测，层析板上应只有一个主产物点；反应结束后，用硅胶柱过滤，滤液经减压蒸馏得到无色油状液体化合物4；
步骤（5）：将化合物4溶于CH3NO2后加入反应瓶中，缓慢加入Et3N,室温下反应，TLC检测，薄层板上只有一个主产物点；加稀盐酸淬灭，搅拌后析出大量固体，过滤烘干，得黄色固体化合物5；
步骤（6）：在氩气保护下，将化合物5溶于CH2Cl2，于冰浴下，缓慢加入三氟乙酸酐，再缓慢加入Et3N反应；结束后用酸淬灭，经CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥；TLC检测，只有一个主产物点；纯化得到白色固体化合物6；
步骤（7）：将化合物6与等摩尔量的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶于乙酸乙酯与水的混合溶剂中反应；反应结束后，加水稀释，先用EA萃取，再用饱和氯化钠水溶液，浓缩有机层，旋干溶剂，干燥后即得白色固体化合物7；
步骤（8）：将化合物7加入NaOH水溶液中，进行水解，；在冰浴下，将该水解物缓慢加入到硫酸（H2SO4）水溶液中；溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液进行中和；搅拌后进行过滤，获得培美曲塞酸I。
2.根据权利要求1所述的一种培美曲塞酸的制备方法，其特征在于：
步骤（1）中：将对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸混合，然后加入吡啶和催化剂哌啶，使反应液加热回流反应12h；反应结束后，冷至室温，同时用浓盐酸配制酸性冰-水溶液，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，边加边搅拌，补充适当盐酸调节最终冰水溶液PH至酸性；析出大量白色固体，经抽滤、水洗三次，将滤饼干燥，得到白色固体化合物1；对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸的投料摩尔比为1:1.2；
步骤（2）：将化合物1、Raney催化剂、溶剂甲醇加入到反应瓶中，通氢气，于 40℃加热反应5h，过滤、浓缩滤液后析出固体，干燥后得到白色固体化合物2；所述的化合物1与Raney催化剂的投料质量比为1:0.3～1:0.5；
步骤（3）：将化合物2、 CDI与溶剂 THF加入到反应瓶中,于室温下搅拌1h后，冰浴下缓慢分批次加入硼氢化钠，缓慢滴加水，反应搅拌3-5h；反应完成后，加入足量的稀盐酸淬灭，倾倒出上清液，再用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析，洗脱剂为PE：EA=2:1，分离纯化得到化合物3；
步骤（4）：将化合物3、PCC、硅藻土加入反应瓶中，室温反应2h；TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，Rf=0.3，层析板上应只有一个主产物点；反应结束后，用硅胶柱过滤，滤液经减压蒸馏得到无色油状液体化合物4；所述的化合物3与PCC氧化剂的投料摩尔比为1:3，PCC与硅藻土的投料质量比为1:1；
步骤（5）：将化合物4溶于CH3NO2后加入反应瓶中，缓慢加入Et3N,室温下反应搅拌0.5h，TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=2:1，Rf=0.4，薄层板上只有一个点；加稀盐酸淬灭，搅拌后析出大量固体，过滤烘干，得黄色固体化合物5；所述化合物4与三乙胺的投料摩尔比为1:0.2；
步骤（6）：在氩气保护下，将化合物5溶于CH2Cl2，于冰浴下，缓慢加入三氟乙酸酐，再缓慢加入Et3N反应5h；结束后用稀盐酸淬灭，经CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥；TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，Rf=0.4，只有一个产物斑点；经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为PE=10：1，得到白色固体化合物6；所述化合物4、三氟乙酸酐、三乙胺的投料摩尔比为1:1.1:2；
步骤（7）：将化合物6与等摩尔量的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶于乙酸乙酯与水的混合溶剂中，所述的乙酸乙酯与水的体积比为1:1，与50℃反应24h；反应毕，用TLC法检测，展开剂为乙酸乙酯：甲醇=20:1，Rf=0.4，只有一个点；反应结束后，加水稀释，先用EA萃取三次，再用饱和氯化钠水溶液洗三次，浓缩有机层，旋干溶剂，干燥后即得白色固体化合物7；
步骤（8）：将化合物7加入10N的NaOH水溶液中，室温下搅拌2h进行水解，待固体全部溶解后，滤去不溶物；在冰浴下，将该水解物缓慢加入到4mol/L的H2SO4水溶液中,搅拌3h，让其自然恢复至室温，溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液进行中和；加毕，搅拌1h后进行过滤；将滤饼用水洗1-3次，再用EA洗1-3次，干燥后即得淡红色固体化合物式I，即培美曲塞酸I。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910072345.0A CN109721604B (zh) | 2019-01-25 | 2019-01-25 | 培美曲塞酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910072345.0A CN109721604B (zh) | 2019-01-25 | 2019-01-25 | 培美曲塞酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109721604A true CN109721604A (zh) | 2019-05-07 |
| CN109721604B CN109721604B (zh) | 2021-03-23 |
Family
ID=66300327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910072345.0A Active CN109721604B (zh) | 2019-01-25 | 2019-01-25 | 培美曲塞酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109721604B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111272897A (zh) * | 2020-03-10 | 2020-06-12 | 山东铂源药业有限公司 | 培美曲塞酸中2-氨基-4,6-二羟基嘧啶及4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127274C1 (ru) * | 1992-09-25 | 1999-03-10 | Эли Лилли Энд Компани | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРРОЛО (2,3-α)ПИРИМИДИНОВ |
| TR200001220T2 (tr) * | 1997-09-26 | 2001-05-21 | Eli Lilly And Company | Antifolatlar yapmak için yararlı işlemler ve aramaddeler. |
| US6066732A (en) * | 1998-08-21 | 2000-05-23 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines |
| CN100509814C (zh) * | 2007-07-06 | 2009-07-08 | 吴洪流 | 培美曲塞中间体及制备方法 |
| CN103030641B (zh) * | 2012-07-25 | 2014-12-03 | 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 | 一种培美曲塞二钠关键中间体的制备方法 |
-
2019
- 2019-01-25 CN CN201910072345.0A patent/CN109721604B/zh active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111272897A (zh) * | 2020-03-10 | 2020-06-12 | 山东铂源药业有限公司 | 培美曲塞酸中2-氨基-4,6-二羟基嘧啶及4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的检测方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109721604B (zh) | 2021-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100355732C (zh) | 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法 | |
| CN104262318B (zh) | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 | |
| CN108129288A (zh) | 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 | |
| CN112538091A (zh) | 一种高纯度双-（对-羧基苯氨基）苯基氧化膦阻燃剂的合成法 | |
| CN109721604A (zh) | 培美曲塞酸的制备方法 | |
| CN103724317A (zh) | 一种利用联苯双酯制备双环醇的方法 | |
| CN114507240B (zh) | 一种环丁烷四甲酸二酐的制备方法 | |
| CN102267934B (zh) | 一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法 | |
| CN115819408B (zh) | 一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法 | |
| CN101781288B (zh) | 一种普仑司特中间体的制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN113979891A (zh) | 一种克立硼罗及其中间产物的制备方法 | |
| CN110229096B (zh) | 一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法 | |
| CN103030644B (zh) | 一种他拉泊芬及其中间体的制备方法 | |
| CN101544564A (zh) | 对甲基儿茶酚二乙酸二甲酯的化学合成方法 | |
| CN115784839B (zh) | 一种4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法 | |
| CN116003305B (zh) | 一种5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法 | |
| CN114890936B (zh) | 一种5,6-二氢-2(1h)-吡啶酮的合成方法 | |
| CN115724899B (zh) | 一种胆固醇的制备方法 | |
| CN116003216B (zh) | 一种布洛芬的制备方法 | |
| CN118271239B (zh) | 一种3-(6-甲氧基-2-吡啶)-丙酸的合成方法 | |
| CN115925656B (zh) | 一种工业化合成5-hmf及其衍生物的方法 | |
| CN101607871A (zh) | 一种制备4,4’-二羟甲基联苯的方法 | |
| CN114790149B (zh) | 一种以2-氯-4-氟苯胺为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 | |
| CN112552200B (zh) | 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of pemetrexed acid Granted publication date: 20210323 Pledgee: China Construction Bank Corporation Nanjing Jiangbei new area branch Pledgor: NANJING EAST SUNSCREEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980013799 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20210323 Pledgee: China Construction Bank Corporation Nanjing Jiangbei new area branch Pledgor: NANJING EAST SUNSCREEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980013799 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of pemetrexed acid Granted publication date: 20210323 Pledgee: China Construction Bank Corporation Nanjing Jiangbei new area branch Pledgor: NANJING EAST SUNSCREEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2025980012927 |