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CN109705063B - 恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法 - Google Patents

恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法 Download PDF

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CN109705063B CN201711279454.7A CN201711279454A CN109705063B CN 109705063 B CN109705063 B CN 109705063B CN 201711279454 A CN201711279454 A CN 201711279454A CN 109705063 B CN109705063 B CN 109705063B
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Abstract

本发明涉及恩替卡韦中间体以及所述中间体的制备方法以及用所述中间体制备恩替卡韦的方法。本发明的恩替卡韦及其中间体的合成方法具有手性可控、收率高、产品纯度高的优点，并且原料来源广泛、试剂廉价易得、反应简单、操作简便、绿色环保、适合工业化放大生产。

Description

恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种恩替卡韦中间体及其合成 方法以及恩替卡韦的合成方法。
背景技术
恩替卡韦(式1的化合物)，其化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4- 羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公 司百时美施贵宝获得FDA批准上市，用于慢性乙肝的治疗。目前，其是治疗乙 肝最重要的药物之一。
Figure BDA0001497248170000011
恩替卡韦的结构中含有一个手性五元碳环和鸟嘌呤母核，五元碳环具有三个 手性中心和一个环外双键的结构，化学结构比较复杂。虽已报导了一些合成方 法，但这些方法在合成手性五元碳环时，其手性中心的建立多以非手性原料进 行拆分、或进行不对称合成。原研路线以环戊二烯为原料进行不对称合成，该 路线多次用到氢化钠、氢化锂等危险试剂，而Dess-Martin试剂、Nysted试剂等 非常昂贵，合成工艺中涉及较多的无水操作反应，对设备要求高，不利于工业 化生产，合成路线如下所示：
Figure BDA0001497248170000021
另外一种方法仍然以环戊二烯为原料，通过[2+2]反应引入需要的官能团， 对羧酸中间体进行手性拆分，获得单一对映体的化合物，再经其它步骤合成恩 替卡韦。该方法中用拆分方法造成原料浪费，且拆分效率不高，合成路线如下 所示。
Figure BDA0001497248170000022
另外，对恩替卡韦的逆合成分析，涉及到一个重要的碳环中间体可通过Mitsunobu反应进行偶联对接，该碳环中间体的制备已经有较多的合成方法，但 这些合成方法中或存在步骤较长，或手性原料来源不易，或不对称方法较难控 制手性中心等不利方面，碳环关键中间体的合成方法如下所示：
Figure BDA0001497248170000031
因此，现有的恩替卡韦制备方法均存在不利之处，需要开发了一条原料来源 广泛、试剂廉价易得、操作简便、绿色环保、高光学纯度、适合工业化放大生 产的恩替卡韦的制备方法。
发明内容
基于此，本发明提供了用于制备恩替卡韦的新中间体。
具体技术方案如下：
用于制备恩替卡韦的恩替卡韦中间体或中间体组合物，所述恩替卡韦中间 体或中间体组合物选自以下化合物中的至少一种：
Figure BDA0001497248170000041
其中，R为甲基或乙基。
本发明还提供了恩替卡韦中间体的合成方法。
具体技术方案如下：
一种具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化 合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟 基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合 物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下 发生氧化反应，生成式10的化合物；
反应式如下：
Figure BDA0001497248170000051
其中，R为甲基或乙基。
在其中一些实施例中，所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成 方法，还包括以下步骤：
(a)右旋香芹酮在碱和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式2的化合 物；
(b)式2的化合物在酸和氯化试剂的作用下发生氯代开环反应，生成式3 的化合物；
反应式如下：
Figure BDA0001497248170000052
在其中一些实施例中，步骤(a)的反应溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠， 所述氧化剂为双氧水，所述环氧化反应的反应温度为-5～10℃，所述右旋香芹酮、 碱和氧化剂的摩尔比为1：0.1～0.3：0.8～1.4；及/或，
步骤(b)的反应溶剂为四氢呋喃，所述酸为三氟乙酸，所述氯化试剂为无 水氯化锂，所述氯代开环反应的反应温度为0～35℃，所述式2的化合物、酸和 氯化试剂的摩尔比为1：0.8～2：0.8～2。
在其中一些实施例中，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、 三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所 述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂 为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲 氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃， 所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种， 所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃 和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述 环氧开环反应的温度为0～50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2； 及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为 二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸 催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化 反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂 的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，
步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述 醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、 1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式 7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，
步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六 环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、 硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度 为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所 述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高 碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和 氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述反应的反应温度为10～30℃，所述碱 选自4-二甲氨基吡啶，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、和对甲苯磺酰氯的 摩尔比为1：1.5～2：1.2～1.8。
在其中一些实施例中，步骤(d)中所述环氧化反应的温度为20～30℃，所 述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～1.2。
在其中一些实施例中，步骤(e)中所述环氧开环反应的温度为20～30℃， 所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.8～1。
在其中一些实施例中，步骤(f)中所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为 20～30℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～ 1.5：0.02～0.06。
在其中一些实施例中，步骤(g)中的所述Favorskii重排反应的反应温度为 -5～30℃，所述式7化合物与碱的摩尔比为1：2.5～3.5。
在其中一些实施例中，步骤(h)中的反应溶剂所述还原反应的反应温度为 -5～15℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～1.3。
在其中一些实施例中，步骤(i)中的反应的温度为20～30℃，所述式9的 化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.8～1.5：0.8～1.5。
一种具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villier氧化重排 反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式 12的化合物；
反应式如下：
Figure BDA0001497248170000071
在其中一些实施例中，所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成 方法，包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化 合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟 基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合 物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下 发生氧化反应，生成式10的化合物；
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villiger氧化重排 反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式 12的化合物；
反应式如下：
Figure BDA0001497248170000081
其中，R为甲基或乙基。
在其中一些实施例中，所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成 方法，还包括以下步骤：
(a)右旋香芹酮在碱和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式2的化合 物；
(b)式2的化合物在酸和氯化试剂的作用下发生氯代开环反应，生成式3 的化合物；
反应式如下：
Figure BDA0001497248170000091
在其中一些实施例中，步骤(a)的反应溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠， 所述氧化剂为双氧水，所述环氧化反应的反应温度为-5～10℃，所述右旋香芹酮、 碱和氧化剂的摩尔比为1:0.1～0.3:0.8～1.4；及/或，
步骤(b)的反应溶剂为四氢呋喃，所述酸为三氟乙酸，所述氯化试剂为无 水氯化锂，所述氯代开环反应的反应温度为0～35℃，所述式2的化合物、酸和 氯化试剂的摩尔比为1:0.8～2:0.8～2。
在其中一些实施例中，步骤(j)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、 异丙醇，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述过氧化物选自过氧化氢、过氧 化氢复合物、过氧叔丁醇，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应的温度为0～100℃， 所述式10的化合物、碱和过氧化物的摩尔比为1：1～20：1～20；及/或，
步骤(k)中的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷，所述催化剂 为双(乙酰丙酮)氧化钒，所述氧化剂为过氧化叔丁醇，所述环氧化反应的反 应温度为-25～25℃，所述式11的化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1：0.001～ 0.2：1～2。
在其中一些实施例中，步骤(j)中所述Baeyer-Villiger氧化重排反应的温 度为55～75℃，所述式10的化合物、碱和过氧化物的摩尔比为1：2～3.5：5～8。
在其中一些实施例中，步骤(k)中所述环氧化反应的反应温度为-10～10℃， 所述式11化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1：0.03～0.06：1～1.5。
在其中一些实施例中，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、 三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所 述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂 为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲 氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃， 所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种， 所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃 和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述 环氧开环反应的温度为0～50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2； 及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为 二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸 催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化 反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂 的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，
步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述 醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、 1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式 7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，
步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六 环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、 硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度 为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所 述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高 碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和 氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述反应的反应温度为10～30℃，所述碱 选自4-二甲氨基吡啶，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、和对甲苯磺酰氯的 摩尔比为1：1.5～2：1.2～1.8。
在其中一些实施例中，步骤(d)中所述环氧化反应的温度为20～30℃，所 述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～1.2。
在其中一些实施例中，步骤(e)中所述环氧开环反应的温度为20～30℃， 所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.8～1。
在其中一些实施例中，步骤(f)中所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为 20～30℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～ 1.5：0.02～0.06。
在其中一些实施例中，步骤(g)中的所述Favorskii重排反应的反应温度为 -5～30℃，所述式7化合物与碱的摩尔比为1：2.5～3.5。
在其中一些实施例中，步骤(h)中的反应溶剂所述还原反应的反应温度为 -5～15℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～1.3。
在其中一些实施例中，步骤(i)中的反应的温度为20～30℃，所述式9的 化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.8～1.5：0.8～1.5。
本发明还提供了一种恩替卡韦的合成方法。
具体技术方案如下：
一种恩替卡韦的合成方法，包括以下步骤：
(l)对式12的化合物中的羟基进行保护，生成式13的化合物；
(m)式13的化合物与环氧异构化试剂发生环氧异构化反应，生成式14的 化合物；
(n)式14的化合物在Mitsunobu反应条件下与式16的化合物反应，生成 式15的化合物；
(o)式15的化合物发生水解反应，脱除羟基保护基和氨基保护基，生成 式1的化合物，即得恩替卡韦；
反应式如下：
Figure BDA0001497248170000121
其中，R1和R2是羟基的保护基，R1和R2分别独立地选自以下类别的保 护基：(1)硅烷基，(2)烷基，(3)烷氧基甲基，(4)苄氧基甲基及取代的苄 氧基甲基，(5)烷氧基乙基，(6)苄基及苯环取代的苄基，(7)酰基，(8)烷 氧基酰基，(9)硅氧基甲基。
在其中一些实施例中，所述的恩替卡韦的合成方法还包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化 合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟 基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合 物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下 发生氧化反应，生成式10的化合物；
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villiger氧化重排 反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式 12的化合物；
反应式如下：
Figure BDA0001497248170000131
其中，R为甲基或乙基。
在其中一些实施例中，R1和R2分别独立地选自：三甲基硅基、叔丁基二 苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基、甲氧基甲 基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基 甲基、邻-硝基苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、四氢吡喃基-2-基、 1-乙氧基乙基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、甲酰基、 乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、9-芴甲氧基酰 基、叔丁氧基酰基。
在其中一些实施例中，步骤(l)中所述对式12的化合物中的羟基进行保护 包括：式12的化合物与羟基保护试剂反应；R1和R2分别独立地选自：三甲基 硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、 甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、 对-硝基苄氧基甲基、邻-硝基苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、苄基、 对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、 对苯基苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、9-芴甲氧基酰基、叔丁氧基酰基， 所述羟基保护试剂是R1X和R2X，其中X为离去基团，X选自卤素或三氟甲磺 酸基，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在碱和/或催化 剂的存在下与R1X和R2X反应，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、 吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化锂、二(三甲基硅基)氨基钠和二 (三甲基硅基)氨基锂中的至少一种，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、四丁 基溴化铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基碘化铵中的至少一种；或者，
R1和R2分别独立地选自四氢吡喃基-2-基，所述的羟基保护试剂是二氢吡 喃，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在酸催化下与二 氢吡喃反应，所述的酸选自对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐；或者，
R1和R2分别独立地选自1-乙氧基乙基，所述的羟基保护试剂是乙基乙烯 基醚，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在酸催化下与 乙基乙烯基醚反应，所述的酸选自对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐；或者，
在其中一些实施例中，步骤(l)中所述的羟基保护试剂是叔丁基二甲基氯 硅烷，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应在碱和催化剂的作用下进行，反 应的溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，所述碱选自三乙胺、咪唑，所述 催化剂为4-二甲氨基吡啶，反应的温度为0～50℃，所述式12的化合物、碱、 催化剂和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：2～3：0.05～0.2：2～3。
在其中一些实施例中，步骤(l)中所述反应的温度为5～30℃，所述碱为咪 唑，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述式12的化合物、叔丁基二甲基氯硅 烷、咪唑和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：2～2.5：2.2～2.5：0.1～0.2。
在其中一些实施例中，步骤(m)中的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋 喃、甲基叔丁基醚、乙醚，所述环氧异构化试剂选自二异丙基氨基锂、2,2,6,6- 四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物、2,2,6,6- 四甲基哌啶锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物、异丙醇铝、樟脑磺酸、对 甲基苯磺酸，所述环氧异构化反应的反应温度-25～110℃。
在其中一些实施例中，步骤(m)中的反应溶剂为甲苯，所述环氧异构化试 剂为2,2,6,6-四甲基哌啶锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物，所述环氧异构 化反应的反应温度-10～5℃，所述式13化合物与所述环氧异构化试剂的摩尔比 为1：1～3。
在其中一些实施例中，步骤(n)中所述的式14的化合物与式16的化合物 的摩尔比为1：1～2。
在其中一些实施例中，步骤(n)中所述的式14的化合物与式16的化合物 的摩尔比为1：1.3～1.6。
在其中一些实施例中，R1和R2均为叔丁基二甲基硅基，步骤(o)中所述 水解反应的反应溶剂为四氢呋喃和水，所述水解反应在稀盐酸的作用下进行， 反应温度为10～70℃。
在其中一些实施例中，步骤(o)中所述水解反应的反应溶剂为四氢呋喃和 水，所述水解反应在稀盐酸的作用下进行，反应温度为50～60℃。
在其中一些实施例中，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、 三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所 述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂 为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲 氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃， 所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种， 所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃 和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述 环氧开环反应的温度为0～50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2； 及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为 二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸 催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化 反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂 的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，
步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述 醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、 1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式 7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，
步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六 环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、 硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度 为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所 述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高 碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和 氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3；及/或，
步骤(j)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇，所述碱为氢氧 化钠和/或氢氧化钾，所述过氧化物选自过氧化氢、过氧化氢复合物、过氧叔丁 醇，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应的温度为0～100℃，所述式10的化合物、 碱和过氧化物的摩尔比为1：1～20：1～20；及/或，
步骤(k)中的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷，所述催化剂 为双(乙酰丙酮)氧化钒，所述氧化剂为过氧化叔丁醇，所述环氧化反应的反 应温度为-25～25℃，所述式11的化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1：0.001～ 0.2：1～2。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述反应的反应温度为10～30℃，所述碱 选自4-二甲氨基吡啶，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、和对甲苯磺酰氯的 摩尔比为1：1.5～2：1.2～1.8。
在其中一些实施例中，步骤(d)中所述环氧化反应的温度为20～30℃，所 述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～1.2。
在其中一些实施例中，步骤(e)中所述环氧开环反应的温度为20～30℃， 所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.8～1。
在其中一些实施例中，步骤(f)中所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为 20～30℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～ 1.5：0.02～0.06。
在其中一些实施例中，步骤(g)中的所述Favorskii重排反应的反应温度为 -5～30℃，所述式7化合物与碱的摩尔比为1：2.5～3.5。
在其中一些实施例中，步骤(h)中的反应溶剂所述还原反应的反应温度为 -5～15℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～1.3。
在其中一些实施例中，步骤(i)中的反应的温度为20～30℃，所述式9的 化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.8～1.5：0.8～1.5。
在其中一些实施例中，步骤(j)中所述Baeyer-Villiger氧化重排反应的温 度为55～75℃，所述式10的化合物、碱和过氧化物的摩尔比为1：2～3.5：5～ 8。
在其中一些实施例中，步骤(k)中所述环氧化反应的反应温度为-10～10℃， 所述式11化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1：0.03～0.06：1～1.5。
可以理解地，以上的合成恩替卡韦的方法，可以采用步骤(a)至(n)的 任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备恩替卡韦。例如， 可以用式7的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(g)至(o)来制备恩替 卡韦，或采用式8的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(h)至(o)来制 备恩替卡韦。
可以理解地，用以上的合成恩替卡韦的方法中的相应步骤可以合成相应的 上述的恩替卡韦中间体。比如可以采用步骤(c)合成中间体4，可以采用步骤 (c)-(g)合成中间体8，可以采用步骤(c)-(i)合成中间体10，可以采用 步骤(c)-(j)合成中间体11等。还可以理解地，可以采用步骤(a)-(j)中 的任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备上述的恩替卡 韦中间体。例如，可以用式7的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(g)至 (j)来制备中间体11，或采用式8的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(h)至(j)来制备中间体11。
本发明的恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法具有以下 优点和有益效果：
本发明制备得到了一系列新的恩替卡韦中间体，并且提供了中间体的优化 的合成方法，以这些中间体为原料可以高收率的制备得到恩替卡韦。本发明的 恩替卡韦及其中间体的合成方法具有手性可控、收率高、产品纯度高的优点， 获得的中间体及恩替卡韦成品都具有很高的光学纯度(100％ee)，并且原料来源 广泛、试剂廉价易得、反应简单、操作简便、绿色环保、适合工业化放大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡 韦的合成方法进行进一步说明。应当理解，提供以下实施例的目的仅仅是为了 更好的理解本发明，而不以任何方式限定本发明的范围。
实施例1中间体化合物4的制备
Figure BDA0001497248170000191
步骤(a)：向50L反应釜中加入右旋香芹酮[(+)-carvone](3.00kg，19.97mol，1.00eq)和甲醇(15L)，搅拌8分钟,降温至0℃。缓慢加入NaOH溶液(1L， 4mol/L，3.99mol，0.20eq)后滴加双氧水(2.49kg，30％wt，21.97mol，1.10eq)， 滴加过程控制内温不超过5℃。滴加完毕后继续在0～5℃搅拌约10小时，TLC 监测，原料消失后加入无水亚硫酸钠固体(0.60kg)，搅拌0.5小时。用淀粉碘 化钾试纸测试无氧化性之后，反应液减压浓缩并回收甲醇，剩余液体加入水(5L) 和二氯甲烷(15L)，搅拌20分钟后分液，水层用二氯甲烷萃取(10L×2)，合 并有机层，加入饱和氯化钠溶液(5L)洗涤，分液，有机层减压浓缩并回收二 氯甲烷，剩余物用石油醚(16L)溶解，通过布氏漏斗[垫硅胶(0.50kg)]减压 过滤，并用石油醚/乙酸乙酯(20:1，15L)洗滤饼，滤液减压浓缩至恒重，得淡 黄色油状化合物2(4.10kg，收率：124.2％)，Rf＝0.54(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
[α]D＝-60.7°(c＝1.03,MeOH)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.78(s,1H),4.71(s,1H),3.43(d,J＝2.6Hz, 1H),2.71(td,J＝11.2,5.3Hz,1H),2.58(dd,J＝17.6,4.5Hz,1H),2.36(d,J＝14.8 Hz,1H),2.02(dd,J＝17.6,11.6Hz,1H),1.93–1.84(m,1H),1.70(s,3H),1.40(s, 3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ205.5,146.5,110.6,61.5,58.9,41.9,35.2,28.9,20.7,15.4.
步骤(b)：向50L反应釜中加入化合物2(4.10kg，24.67mol，1eq)和四氢呋喃(20L)，搅拌8分钟,降温至2℃。加入无水氯化锂(0.93kg，21.97mol，0.89eq)， 随后滴加三氟乙酸(2.51kg，21.97mol，0.89eq)，滴加过程控制内温为0～10℃。 滴完逐渐升至室温并继续搅拌约8小时，加入碳酸氢钠溶液(1.8kg碳酸氢钠溶 于10L水)中和，使pH为7～8后，继续搅拌0.5小时。减压回收四氢呋喃， 剩余液体加入乙酸乙酯(20L)搅拌分液，水层用乙酸乙酯(10L×2)萃取。合 并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤(10L×2)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩至恒重，得淡黄色油状化合物3(4.50kg，收率：90％)。Rf＝0.23(石 油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
[α]D＝-123.2°(c＝1.95,MeOH)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.84–4.81(m,1H),4.79(s,1H),4.29–4.24(m, 1H),3.04(t,J＝13.4Hz,1H),2.83(tt,J＝12.8,3.7Hz,1H),2.49–2.35(m,2H), 1.92(ddd,J＝14.2,5.5,3.5Hz,1H),1.76(s,3H),1.67(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ204.8,146.6,110.8,77.2,68.2,41.3,39.2,33.1,22.2,20.5。
步骤(c)：向50L反应釜中加入化合物3(4.50kg，22.22mol，1eq)和二氯甲 烷(12L),搅拌8分钟,降温至18℃，加入4-二甲氨基吡啶(4.39kg，35.97mol， 1.61eq)。对甲苯磺酰氯(5.71kg，29.97mol，1.35eq)用二氯甲烷(12L)溶解， 滴加至反应釜中，滴加过程控制内温为15～25℃。滴完后移至室温继续搅拌约 12小时。向反应釜加入自来水(15L)搅拌分液，有机层再分别用稀盐酸(2～3％， 15L)和自来水(15L)洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒 重。剩余物加入甲醇(20L)在0～5℃搅拌结晶约8小时。减压过滤，结晶物 用冷甲醇洗，真空干燥，得白色固体，即化合物4(4.25kg，收率53.6％)，以右 旋香芹酮计算三步收率59.6％，纯度98％及100％ee[HPLC纯度检测色谱条件： C18柱，5μm,4.6×250mm，流动相水-乙腈＝10:90，流速0.5mL/min，检测波长 227nm，tR＝9.64min；对映体检测条件：OD柱，5μm,4.6×250mm，流动相水-甲 醇＝15:85，流速0.2mL/min，检测波长227nm，tR(对映体4)＝37.4min，tR(4)＝ 40.6min]。Rf＝0.54(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
[α]D＝-75.15°(c＝0.83,CH2Cl2)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H), 5.03(dd,J＝3.0,2.1Hz,1H),4.79(s,1H),4.69(s,1H),2.97(t,J＝13.8Hz,1H), 2.66(tt,J＝13.1,3.4Hz,1H),2.45(s,3H),2.42–2.34(m,2H),2.03(ddd,J＝14.8, 5.5,3.3Hz,1H),1.65(s,3H),1.47(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ201.8,145.62,145.58,133.8,130.2,127.9, 111.1,85.3,65.7,40.8,38.8,31.2,22.2,21.8,20.3。
实施例2、中间体化合物7的制备
Figure BDA0001497248170000211
步骤(d)：向50L反应釜中加入化合物4(4.20kg，11.77mol，1.00eq)和 二氯甲烷(21L)，搅拌降温至18℃。间氯过氧苯甲酸(2.63kg，85％，12.95mol， 1.10eq)分四次间隔30分钟加入反应釜，加完后升至室温，搅拌5小时。反应 液冷却至0～5℃，搅拌1.5小时，反应液减压过滤，滤饼用冷的二氯甲烷(5L) 洗，滤液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(5L)，搅拌30分钟，分液，水层用二氯 甲烷(10L)萃取，合并有机层，通过布氏漏斗[垫硅胶(0.50kg)]减压过滤， 滤饼用二氯甲烷(10L)洗，滤液减压浓缩至恒重，得白色固体化合物5(4.61kg， 收率：105.1％)，Rf＝0.14(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
[α]D＝-56.9°(c＝0.68,MeOH)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H), 5.05–4.99(m,1H),2.86(td,J＝13.9,9.9Hz,1H),2.63(d,J＝4.4Hz,0.5H),2.54 (d,J＝4.4Hz,0.5H),2.53(s,1H),2.45(s,3H),2.44–2.27(m,2H),2.16–1.96(m, 2H),1.45(s,3H),1.25(s,1.5H),1.24(s,1.5H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ201.1,201.0,145.70,145.68,133.6,133.5, 130.2,127.94,127.89,84.9,84.8,65.61,65.55,57.65,57.60,52.7,52.6,37.7,37.6, 37.6,37.5,28.4,28.0,22.2,21.8,18.6,18.3.
步骤(e)：向50L反应釜中加入化合物5(4.61kg，12.36mol，1eq)和四氢 呋喃(23L)，搅拌，室温下加入硫酸溶液(1.15kg浓硫酸用4.6L水稀释，11.78mol， 0.95eq)，加毕，在室温搅拌12小时。向反应液中缓慢加入碳酸氢钠固体(2.1kg) 中和，使pH为7～8，搅拌30分钟。减压过滤，滤饼用四氢呋喃洗，滤液减压 浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(10L)和水(3L)搅拌分液，水层用乙酸乙酯萃取 (5L×2)，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液(5L)洗涤一次，有机层加入无 水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重得稠状化合物6(5.10kg，收率：105.6％)， 直接用于下一步反应。
步骤(f)：化合物6用二氯甲烷(15L)溶解并转移至50L反应釜，室温搅 拌。加入对甲苯磺酸一水合物(0.10kg，0.53mol，0.043eq)和2,2-二甲氧基丙烷 (1.49kg，14.36mol，1.16eq)，加毕，继续在室温搅拌1小时。缓慢加入饱和碳 酸钠溶液(2L)，搅拌30分钟。分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩。浓缩物加入甲醇(12L)在0～5℃搅拌5小时。减压过滤，滤饼 用冷甲醇(5L)洗，真空干燥，得白色固体化合物7(3.40kg，收率：95.7％)， 以中间体4计算3步收率67.1％，纯度96.5％。(HPLC纯度检查色谱条件：C18 柱，5μm,4.6×250mm，流动相水-乙腈＝10:90，流速0.5mL/min，检测波长227nm， tR＝9.14min),Rf＝0.21(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
[α]D＝-61.2°(c＝1.22,CH2Cl2)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.73(m,2H),7.39–7.32(m,2H),5.07(s, 0.6H),5.03(s,0.4H),3.76(d,J＝8.8Hz,0.6H),3.64(d,J＝8.4Hz,0.4H),3.69– 3.59(m,1H),2.88(t,J＝13.8Hz,0.4H),2.87(t,J＝13.7Hz,0.6H),2.50(d,J＝ 14.3Hz,0.4H),2.45(s,3H),2.39–2.09(m,3.2H),1.87(d,J＝14.4Hz,0.4H),1.50 (s,1.2H),1.48(s,1.8H),1.36(s,3H),1.33(s,1.8H),1.31(s,1.2H),1.21(s,1.8), 1.19(s,1.2)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ202.0,201.7,145.64,145.56,133.78,133.76, 130.23,130.18,127.9,109.89,109.85,85.2,85.1,81.6,72.8,72.6,65.7,65.6,40.2, 40.1,37.9,37.2,27.9,27.3,26.9,26.83,26.78,22.5,22.4,22.21,22.19,21.8.
实施例3、中间体化合物10的制备(R为甲基)
Figure BDA0001497248170000221
步骤(g)：100L反应釜中加入化合物7(3.4kg，7.88mol，1.00eq)和甲基 叔丁基醚(34L)、甲醇(6.8L)，搅拌，降温至0～5℃。滴加甲醇钠的甲醇溶液 (4.55kg，30％wt，25.25mol，3.20eq)，控制内温不超过5℃。滴毕，缓慢升至 室温，搅拌20小时。反应液冷却至5～10℃，缓慢滴加冰水(17.5L)。分液， 水层用甲基叔丁基醚萃取(10L×2)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(10L×2)， 分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压浓缩。浓缩物用石油 醚(8L)溶解，通过布氏漏斗[垫硅胶(0.50kg)]减压过滤，并用石油醚/乙酸乙 酯(25:1，12L)洗，滤液减压浓缩得淡黄色油状化合物8(2.08kg，收率：100％)， Rf＝0.41(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
[α]D＝+127.7°(c＝0.69,MeOH)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.47–5.39(m,1H),3.81(t,J＝8.7Hz,1H), 3.705(s,1.8H),3.700(s,1.2H),3.70–3.66(m,1H),3.43–3.36(m,0.4H),3.36– 3.29(m,0.6H),3.00–2.88(m,1H),2.60–2.44(m,1H),2.22–2.06(m,1H),1.67(s, 1.2H),1.65(s,1.8H),1.38(s,1.8H),1.37(s,1.8H),1.36(s,1.2H),1.35(s,1.2H), 1.26(s,1.8H),1.22(s,1.2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.7,175.5,137.5,137.3,127.5,127.4,109.54,109.47,82.9,73.3,72.3,56.5,56.1,51.93,51.91,50.3,50.2,34.5,34.3,27.2,27.1,27.0,26.9,24.5,22.4,15.31,15.27。
步骤(h)：50L反应釜中加入四氢呋喃(18L)，搅拌，冷却至5℃，氮气流 保护下缓慢加入氢化锂铝(0.33kg，8.67mol，1.10eq)。将中间体化合物8(2.08 kg，7.88mol，1eq)的四氢呋喃(2L)溶液滴加至反应釜中，滴加过程控制内温 为5～10℃。滴毕，继续在5～10℃搅拌2小时。缓慢滴加饱和硫酸钠溶液 (1.32L)，滴毕，升至室温搅拌0.5小时。减压过滤，滤饼用四氢呋喃洗(6L×3)， 滤液减压浓缩至总体积约18L,即得化合物9的四氢呋喃溶液，直接用于下一步 反应。
步骤(i)：化合物9的四氢呋喃溶液转移至50L反应釜中，室温搅拌，加入 硫酸溶液(3.86L，20％，7.88mol，1.00eq)，加毕，室温搅拌5小时。加水(15L)， 用碳酸氢钠固体(1.3～1.5kg)调pH为7～8。分批缓慢加入高碘酸钠(1.68kg， 7.88mol，1.00eq)，加毕，继续在室温搅拌2小时。减压过滤，滤饼用四氢呋喃 (3L)洗。滤液转移至反应釜中，搅拌，加入无水亚硫酸钠(1.49kg)，搅拌0.5 小时(淀粉KI试纸测试无氧化性)。减压浓缩回收四氢呋喃，剩余液体用乙酸 乙酯萃取(10L×3)，合并有机层，用饱和氯化钠(10L)洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1 至5：1洗脱)，得淡黄色油状化合物10(1.12kg，收率：91.8％)，以中间体7 计算3步收率91.8％。Rf＝0.57(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
[α]D＝+105.7°(c＝1.42,MeOH)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.35(s,1H),3.80–3.71(m,1H),3.65–3.57 (m,1H),3.18(dt,J＝9.7,6.2Hz,1H),2.98(s,1H),2.62(ddd,J＝11.7,10.8,1.8Hz, 1H),2.50–2.39(m,1H),2.19(s,3H),1.68(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ210.4,138.3,124.8,63.9,54.4,52.5,34.3,28.4,14.7.
实施例4、中间体化合物11的制备
Figure BDA0001497248170000241
步骤(j)：在装有回流冷凝管的50L反应釜中加入化合物10(1.12kg，7.26mol，1.00eq)和甲醇(40L)，室温搅拌，慢慢加入过氧化氢溶液(1.86kg，30％wt， 16.41mol，2.26eq)，约30分钟加完，加热至内温60℃，然后将氢氧化钠溶液 (2.53L，2.5mol/L，6.25mol，0.86eq)滴加至反应釜中，80分钟滴完，滴完后 维持内温65～70℃，搅拌0.5小时；在该温度下继续分别加入过氧化氢溶液 (1.87kg，30％wt，16.41mol，2.26eq)和氢氧化钠溶液(2.53L，2.5mol/L，6.25mol， 0.86eq)，重复操作3次，TLC监测反应进度。原料10消失后反应液冷却至室温， 用乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。减压过滤，滤液加入三 苯基膦(0.70kg)，搅拌2小时，减压浓缩，剩余产品经硅胶柱层析纯化(石油 醚：乙酸乙酯＝10：1至1：2洗脱)得淡黄色固体化合物11(0.42kg)，收率45％。 Rf＝0.19(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
[α]D＝+98.1°(c＝2.63,MeOH)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41–5.32(m,1H),4.38(dt,J＝7.1,3.7Hz,1H), 3.84(dd,J＝10.7,3.9Hz,1H),3.50(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),2.83(brs,2H),2.69– 2.59(m,1H),2.59–2.51(m,1H),2.26–2.14(m,1H),1.69(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ137.6,124.5,76.6,63.2,59.8,41.1,15.3。
实施例5中间体化合物12的合成
Figure BDA0001497248170000251
步骤(k)：10L反应釜中加入化合物11(0.42kg，3.28mol，1.00eq)和二氯 甲烷(4.20L)，搅拌，冷却至-5～0℃，加入双(乙酰丙酮)氧化钒(40g，0.15mol， 0.046eq)。将过氧叔丁醇的二氯甲烷溶液[0.52kg 70％wt过氧叔丁醇水溶液 (4.0mol，1.22eq)用二氯甲烷(0.8L)萃取，二氯甲烷层加入无水硫酸镁干燥， 过滤]滴加至反应釜中，滴加过程控制内温不超过5℃，滴毕，继续在0～5℃ 搅拌5小时。加入无水亚硫酸钠(0.3kg)，搅拌3小时，通过布氏漏斗[垫硅胶 (0.20kg)]减压过滤，用乙酸乙酯(5L)洗，滤液减压浓缩至恒重，得黄色油 状化合物12(0.45kg，收率：95.7％),Rf＝0.11(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)。
[α]D＝+38.9°(c＝1.81,MeOH)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.00(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),3.76(d,J＝10.6 Hz,1H),3.58–3.51(m,1H),3.45(s,1H),2.57(d,J＝11.8Hz,1H),2.17–2.11(m, 2H),2.00(d,J＝15.2Hz,1H),1.48(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ74.0,66.2,64.3,61.6,54.8,37.6,15.6.
实施例6恩替卡韦的合成
1、中间体化合物14的制备(R1＝R2＝TBS)
Figure BDA0001497248170000261
步骤(l)：50L反应釜中依次加入化合物12(0.45kg，3.12mol)和N,N-二甲 基甲酰胺(4L)、咪唑(0.49kg，7.21mol，2.31eq)、4-二甲氨基吡啶(40g，0.33mol， 0.11eq)，搅拌，降温至内温10～15℃，将叔丁基二甲基氯硅烷(1.04kg，6.88mol， 2.21eq)分4次间隔20分钟加入反应釜，加毕，升至室温搅拌12小时。加入甲基 叔丁基醚(8L)和水(8L)搅拌分液，有机层用水洗(5L×3)，合并有机层，加 入无水硫酸钠干燥。减压过滤，滤液减压浓缩，剩余油状物用石油醚(4L)溶 解，通过布氏漏斗[垫硅胶(1.00kg)]减压过滤，用石油醚-乙酸乙酯(150:1， 5L)洗。滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯＝100％石油醚至100:1洗脱)得淡黄色油状化合物13(0.98kg，收率：84.3％)，Rf＝0.69(石油醚/ 乙酸乙酯＝10:1)。
[α]D＝+31.5°(c＝1.31,MeOH)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.27(d,J＝7.6Hz,1H),3.68(d,J＝3.6Hz,2H), 3.25(s,1H),2.10(ddd,J＝14.6,7.6,1.4Hz,1H),2.02(s,1H),1.83(d,J＝14.6Hz, 1H),1.41(s,3H),0.89(s,9H),0.87(s,9H),0.050(s,3H),0.054(s,3H),0.03(s, 6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ76.5,66.0,64.8,62.6,55.3,39.0,26.0,25.8, 18.2,18.1,16.1,-4.4,-4.5,-5.6,-5.7。
步骤(m)：20L四口反应瓶中，氮气保护下加入2,2,6,6-四甲基哌啶(0.48kg，3.42mol，1.30eq)和甲苯(8L)，搅拌，冷却至-8℃。滴加正丁基锂的正己烷溶 液(1.37L，2.5mol/L，3.42mol，1.30eq)，滴加过程内温不超过0℃，约2小时 滴完，滴毕，维持-10～0℃搅拌1小时。滴加二乙基氯化铝的正己烷溶液(1.71 L，2.0mol/L，3.42mol，1.30eq)，滴加过程内温不超过0℃，约2小时滴完，滴 毕，维持-10～0℃搅拌1.5小时。将化合物13(0.98kg，2.63mol，1.0eq)的甲 苯(2L)溶液滴加至反应瓶中，约2小时滴完，滴毕，维持-5～0℃搅拌3小时。 缓慢滴加饱和酒石酸钾钠溶液(0.6L)，滴毕，继续搅拌1小时，减压过滤，滤 饼用乙酸乙酯(5L)洗，合并的滤液用水洗(3L×3)。有机层减压浓缩，剩余油状 物经硅胶柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯＝100％石油醚至25:1洗脱)得黄色固体 化合物14(0.91kg，收率：92.8％，100％ee)[对映体检测条件：OD柱，5μm, 4.6×250mm，流动相水-乙腈＝20:80，流速0.3mL/min，检测波长211nm，tR(对映 体-14)＝16.27min，tR(14)＝18.46min]，以中间体11计算3步收率74.5％。Rf＝ 0.43(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。
[α]D＝-51.9°(c＝1.07,MeOH)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.38(s,1H),5.13(s,1H),4.38–4.30(m,2H), 3.57(dd,J＝10.2,5.1Hz,1H),3.32(t,J＝9.3Hz,1H),2.88(d,J＝10.5Hz,1H), 2.80–2.71(m,1H),1.99(dt,J＝13.5,4.9Hz,1H),1.82(d,J＝13.6Hz,1H),0.89(s, 18H),0.09(s,6H),0.04(s,3H),0.03(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.6,111.8,75.7,75.5,64.9,55.2,42.3,26.1, 26.0,18.5,18.1,-4.6,-4.7,-5.3,-5.4。
2、中间体化合物15的制备
Figure BDA0001497248170000271
步骤(n)：2L四口反应瓶中，氮气保护下加入化合物14(180g，0.483mol， 1.00eq)、化合物16(169g，0.700mol,1.45eq)、三苯基膦(253g，0.966mol， 2.00eq)和干燥的四氢呋喃(1.8L)，搅拌，内温降至0～5℃。滴加偶氮二甲酸 二异丙酯(169g，0.966mol，2.00eq)，控制内温不超过5℃，滴毕，继续在0～5℃搅拌2～3小时。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(200ml)溶解后再加入 石油醚(2L)搅拌4～5小时析晶，通过布氏漏斗减压过滤，滤饼并用石油醚- 乙酸乙酯(10:1，2L)洗，滤液减压浓缩至恒重，剩余物经硅胶柱层析纯化(石 油醚-乙酸乙酯＝20：1至10:1洗脱)，得淡黄色泡沫状化合物15(235g)，收率 81.6％。Rf＝0.68(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)。
[α]D＝+17.6°(c＝1.00,MeOH)；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(s,1H),7.51(d,J＝7.36Hz,2H), 7.39–7.27(m,3H),5.56(s,2H),5.51(t,J＝8.08Hz,2H),5.16(s,1H),4.84(s,2H), 4.83(d,J＝2.6Hz,1H),4.47–4.38(m,1H),3.84–3.71(m,2H),2.66(s,1H),2.28 (td,J＝11.38,9.24,4.84Hz,1H),2.21–2.12(m,1H),0.92(s,9H),0.90(s,9H), 0.11–0.04(m,12H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ161.1,159.1,154.5,149.4,138.9,136.7,128.49,128.45,128.1,115.8,111.2,72.5,68.1,64.2,56.0,54.9,40.6,26.2,26.0,18.6,18.2,-4.4,-4.6,-5.2,-5.3.
3、恩替卡韦1的制备
Figure BDA0001497248170000281
步骤(o)：在装有回流冷凝管的2L三口反应瓶中，分别加入化合物15 (200g，0.335mol，1.00eq)、四氢呋喃(1.34L)，室温搅拌溶解，加入稀盐酸(1.34L， 2.5mol/L，3.360mol，10.00eq)，加热升至内温55℃搅拌6小时。反应液减压浓 缩除去四氢呋喃，剩余水溶液加入乙酸乙酯萃取(0.5L×3)。水层降温至5～10℃， 用氢氧化钠溶液(6mol/L，约0.6L)中和，调pH7～7.5后搅拌5小时结晶，减 压过滤，滤饼分别用冷水(300ml)和95％乙醇(200ml)洗，收集固体。滤液 于70～75℃减压浓缩至300～400ml体积继续搅拌10小时结晶，减压过滤，滤 饼分别用冷水(150ml)和95％乙醇(100ml)润洗，收集固体，合并，45℃真 空干燥5小时，得恩替卡韦粗品(86g)，纯度98％，100％ee。粗品用纯水重结 晶后得恩替卡韦一水合物(72g)，HPLC纯度>99.7％，单杂<0.1％，收率77.3％。 [HPLC色谱条件：C18柱，5μm,4.6×250mm，流动相A为乙腈-水(3:97)，流 动相B为乙腈,梯度为0～8min,100％A；8～25min,100→70％A；25～ 30min,70→20％A；30～32min,20→10％A；32～55min,10％A；55～ 56min,10→100％A；56～65min,100％A。流速1.0mL/min，检测波长254nm，tR(恩 替卡韦)＝15.8min；对映体检测条件：AD柱，5μm,4.6×250mm，流动相为正己 烷：乙醇：甲醇：三乙胺(60：20：20：0.1)，流速1.0mL/min，检测波长254nm， tR(对映体)＝8.1min，tR(恩替卡韦)＝12.9min]。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),7.65(s,1H),6.40(s,2H),5.36 (dd,J＝10.3,8.0Hz,1H),5.10(s,1H),4.85(d,J＝3.1Hz,1H),4.81(t,J＝5.3Hz, 1H),4.56(s,1H),4.23(s,1H),3.54(t,J＝6.1Hz,2H),2.55–2.50(m,1H),2.26– 2.17(m,1H),2.04(dd,J＝12.5,7.8Hz,1H)；
13C NMR(126MHz,DMSO)δ156.8,153.4,151.4,151.3,135.9,116.2,109.2, 70.4,63.0,55.1,54.1,39.2。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对 上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技 术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细， 但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改 进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权 利要求为准。

Claims (20)

1.具有式10所示结构的恩替卡韦中间体：
Figure FDA0002621480650000011
2.一种具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式10的化合物；
反应式如下：
Figure FDA0002621480650000012
其中，R为甲基或乙基。
3.根据权利要求2所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(a)右旋香芹酮在碱和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸和氯化试剂的作用下发生氯代开环反应，生成式3的化合物；
反应式如下：
Figure FDA0002621480650000021
4.根据权利要求3所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)的反应溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠，所述氧化剂为双氧水，所述环氧化反应的反应温度为-5～10℃，所述右旋香芹酮、碱和氧化剂的摩尔比为1：0.1～0.3：0.8～1.4；及/或，
步骤(b)的反应溶剂为四氢呋喃，所述酸为三氟乙酸，所述氯化试剂为无水氯化锂，所述氯代开环反应的反应温度为0～35℃，所述式2的化合物、酸和氯化试剂的摩尔比为1：0.8～2：0.8～2。
5.根据权利要求2-4任一项所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃，所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种，所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述环氧开环反应的温度为0～50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2；及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，
步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，
步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3。
6.一种具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villiger氧化重排反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式12的化合物；
反应式如下：
Figure FDA0002621480650000041
7.根据权利要求6所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式10的化合物；
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villiger氧化重排反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式12的化合物；
反应式如下：
Figure FDA0002621480650000051
其中，R为甲基或乙基。
8.根据权利要求7所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(a)右旋香芹酮在碱和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸和氯化试剂的作用下发生氯代开环反应，生成式3的化合物；
反应式如下：
Figure FDA0002621480650000052
9.根据权利要求8所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)的反应溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠，所述氧化剂为双氧水，所述环氧化反应的反应温度为-5～10℃，所述右旋香芹酮、碱和氧化剂的摩尔比为1:0.1～0.3:0.8～1.4；及/或，
步骤(b)的反应溶剂为四氢呋喃，所述酸为三氟乙酸，所述氯化试剂为无水氯化锂，所述氯代开环反应的反应温度为0～35℃，所述式2的化合物、酸和氯化试剂的摩尔比为1:0.8～2:0.8～2。
10.根据权利要求6-9任一项所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(j)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述过氧化物选自过氧化氢、过氧化氢复合物、过氧叔丁醇，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应的温度为0～100℃，所述式10的化合物、碱和过氧化物的摩尔比为1：1～20：1～20；及/或，
步骤(k)中的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷，所述催化剂为双(乙酰丙酮)氧化钒，所述氧化剂为过氧化叔丁醇，所述环氧化反应的反应温度为-25～25℃，所述式11的化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1：0.001～0.2：1～2。
11.根据权利要求7-9任一项所述的具有式12所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃，所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种，所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述环氧开环反应的温度为0～50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2；及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，
步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，
步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3。
12.一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(j)式10的化合物在碱和过氧化物的作用下发生Baeyer-Villiger氧化重排反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物在催化剂和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式12的化合物；
(l)对式12的化合物中的羟基进行保护，生成式13的化合物；
(m)式13的化合物与环氧异构化试剂发生环氧异构化反应，生成式14的化合物；
(n)式14的化合物在Mitsunobu反应条件下与式16的化合物反应，生成式15的化合物；
(o)式15的化合物发生水解反应，脱除羟基保护基和氨基保护基，生成式1的化合物，即得恩替卡韦；
反应式如下：
Figure FDA0002621480650000081
其中，R1和R2是羟基的保护基，R1和R2分别独立地选自以下类别的保护基：(1)硅烷基，(2)烷基，(3)烷氧基甲基，(4)苄氧基甲基及取代的苄氧基甲基，(5)烷氧基乙基，(6)苄基及苯环取代的苄基，(7)酰基，(8)烷氧基酰基，(9)硅氧基甲基。
13.根据权利要求12所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟基的丙酮化反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；
(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式10的化合物；
反应式如下：
Figure FDA0002621480650000091
其中，R为甲基或乙基。
14.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，R1和R2分别独立地选自：三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基甲基、邻-硝基苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、四氢吡喃基-2-基、1-乙氧基乙基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、9-芴甲氧基酰基、叔丁氧基酰基。
15.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(l)中所述对式12的化合物中的羟基进行保护包括：式12的化合物与羟基保护试剂反应；R1和R2分别独立地选自：三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基甲基、邻-硝基苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、9-芴甲氧基酰基、叔丁氧基酰基，所述羟基保护试剂是R1X和R2X，其中X为离去基团，X选自卤素或三氟甲磺酸基，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在碱和/或催化剂的存在下与R1X和R2X反应，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化锂、二(三甲基硅基)氨基钠和二(三甲基硅基)氨基锂中的至少一种，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基碘化铵中的至少一种；或者，
R1和R2分别独立地选自四氢吡喃基-2-基，所述的羟基保护试剂是二氢吡喃，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在酸催化下与二氢吡喃反应，所述的酸选自对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐；或者，
R1和R2分别独立地选自1-乙氧基乙基，所述的羟基保护试剂是乙基乙烯基醚，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应为式12的化合物在酸催化下与乙基乙烯基醚反应，所述的酸选自对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐。
16.根据权利要求15所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(l)中所述的羟基保护试剂是叔丁基二甲基氯硅烷，所述式12的化合物与羟基保护试剂反应在碱和催化剂的作用下进行，反应的溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，所述碱选自三乙胺、咪唑，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，反应的温度为0～50℃，所述式12的化合物、碱、催化剂和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：2～3：0.05～0.2：2～3。
17.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(m)中的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚，所述环氧异构化试剂选自二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物、2,2,6,6-四甲基哌啶锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物、异丙醇铝、樟脑磺酸、对甲基苯磺酸，所述环氧异构化反应的反应温度-25～110℃。
18.根据权利要求17所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(m)中的反应溶剂为甲苯，所述环氧异构化试剂为2,2,6,6-四甲基哌啶锂与二乙基氯化铝原位生成的铝配合物，所述环氧异构化反应的反应温度-10～5℃，所述式13化合物与所述环氧异构化试剂的摩尔比为1：1～3。
19.根据权利要求12或13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(n)中所述的式14的化合物与式16的化合物的摩尔比为1：1～2；及/或；R1和R2均为叔丁基二甲基硅基，并且步骤(o)中所述水解反应的反应溶剂为四氢呋喃和水，所述水解反应在稀盐酸的作用下进行，反应温度为10～70℃。
20.根据权利要求13所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，
步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃，所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种，所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，
步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述环氧开环反应的温度为0～50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2；及/或，
步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，
步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，
步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，
步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3；及/或，
步骤(j)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述过氧化物选自过氧化氢、过氧化氢复合物、过氧叔丁醇，所述Baeyer-Villiger氧化重排反应的温度为0～100℃，所述式10的化合物、碱和过氧化物的摩尔比为1：1～20：1～20；及/或，
步骤(k)中的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷，所述催化剂为双(乙酰丙酮)氧化钒，所述氧化剂为过氧化叔丁醇，所述环氧化反应的反应温度为-25～25℃，所述式11的化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1：0.001～0.2：1～2。
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