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CN109651357A - 6，7-二氢-5h-喹啉-8-腙类衍生物铁螯合剂及其制备抗肿瘤药物的用途 - Google Patents

6，7-二氢-5h-喹啉-8-腙类衍生物铁螯合剂及其制备抗肿瘤药物的用途 Download PDF

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CN109651357A
CN109651357A CN201710943598.1A CN201710943598A CN109651357A CN 109651357 A CN109651357 A CN 109651357A CN 201710943598 A CN201710943598 A CN 201710943598A CN 109651357 A CN109651357 A CN 109651357A
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China
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alkoxy
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朱继东
易建华
陈格
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Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

本发明提供了6，7‑二氢‑5H‑喹啉‑8‑腙类衍生物铁螯合剂及其制备抗肿瘤药物的用途，具体地，本发明提供了一类如下式I所示的化合物，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明化合物可以作为肿瘤细胞增殖抑制剂，用于制备抗肿瘤药物。

Description

6，7-二氢-5H-喹啉-8-腙类衍生物铁螯合剂及其制备抗肿瘤 药物的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明提供了一种可以用于制备抗肿瘤药物组合物的6，7-二氢-5H-喹啉-8-腙类衍生物铁螯合剂。
背景技术
铁是维持生命的基本因素之一，参与机体一系列生命活动过程，主要包括离子转运，DNA合成和红细胞生成等，并且是许多酶解反应的辅因子。铁在人体内主要有两种氧化状态，分别是二价的亚铁离子和三价的铁离子。铁通过得失电子而在这两种氧化形式之间相互转化，从而完成一系列生物学功能。铁不足将导致细胞周期G1/S期阻滞和细胞凋亡。由于肿瘤细胞增值和DNA合成速率加快，因而需要更多铁的参与。为了比正常细胞获得更多的铁，肿瘤细胞会表达更多的转铁蛋白受体-1(TfR1)并加快了从转铁蛋白(Tf)吸收铁的速率。因此，铁络合剂可以作为一种合适的癌症治疗策略。
铁络合剂产生抗肿瘤作用的机制主要有以下4种：(1)抑制核糖核苷酸还原酶的活性，破坏细胞内DNA的复制和修复。(2)影响细胞周期过程中一些重要的细胞周期调节蛋白的表达，阻滞细胞周期G1/S期，阻止细胞生长。(3)P53作为抑癌基因，可以诱导细胞周期或者阻止细胞凋亡，铁络合剂能够诱导缺氧因子的水平，使肿瘤抑制蛋白P53稳定表达。(4)通过氧化还原反应，产生活性氧簇，发挥细胞杀伤作用。一些铁络合剂表现出显著且高选择性的抗肿瘤活性。
有研究报道肿瘤细胞内铁的含量均高于正常细胞，去除肿瘤细胞内过多的铁可以抑制肿瘤细胞增殖、DNA合成和血管形成，产生活性氧簇，从而诱导细胞损伤。因此，铁络合剂作为重要的抗癌药物受到日益广泛的关注。现在已有不少铁络合剂进入临床实验。
1999年，Rick等人发现了一种新的化合物3-aminopyridine-2-carboxaldehydethiosemicarbazone(Triapine或3-AP)，药理学研究表明该化合物具有抑制核糖核苷酸还原酶的活性。它主要是通过两个氮原子和一个硫原子与铁离子形成复合物，然后被还原成二价的亚铁离子，产生活性氧并消除核糖核酸还原酶酪氨酰残基，从而使酶失活，阻止DNA的修复和合成。
在DNA复制和修复过程中，核糖核苷酸还原酶对于脱氧核糖核苷酸的再合成起着关键作用。若核糖核酸活性被抑制，细胞中的遗传物质DNA的复制及修复无疑受到阻碍，继而影响到细胞的生长分裂，故干扰核糖核酸还原酶的功能将能有效抑制肿瘤细胞的增生。
Triapine作为一个临床二期的药物，已被证明具有广谱的抗癌活性，尤其是针对白血病。1999年，Rick等就首先通过一系列体外实验表明，Triapine能够有效抑制鼠白血病细胞L1210的生长。在体内Triapine除了能抑制小鼠白血病细胞的生长，机体正常组织对于治疗剂量范围内的Triapine的毒性作用有着良好的耐受。2003年，Giles与其合作者也正是Triapine还能抑制鼠肺癌细胞M109，人白血病细胞及人卵巢细胞A2780的生长。
Dp44mT属于第二代二(2-吡啶)酮缩氨基硫脲类铁螯合剂。Whitnall等通过体外实验对28种肿瘤细胞的抑制作用研究表明，Dp44mT具有高效抗细胞增殖活性，还能克服其他肿瘤药的耐药性。尽管Dp44mT抑制从载铁蛋白上铁的吸收，但不会剥夺细胞内的铁。体内实验表明，Dp44mT-Fe配合物具有很强的氧化还原活性，其主要通过氧化应激过程，而不是依赖螯合作用来起到抗癌作用的。
虽然目前Triapine已经进入临床实验，但由于其肿瘤抑制活性不够好，因此在临床实验中主要是与化疗或者放疗药物联合使用，以此来提高Triapine对于肿瘤细胞的杀伤作用。
综上所述，本领域尚缺乏一类肿瘤抑制活性改善的Triapine类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类肿瘤抑制活性改善的Triapine类化合物。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物：
其中，
M为O、S或N；
A1、A2、A3、A4、A5、B2、B3、B4各自独立地选自下组：C(R)2、CR、C、NR、N、O或S；
NR1、MR2与相连的碳原子同构成5-12元的杂环，其中，所述的杂环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；
R3为位于环任意位置上的一个或多个取代基；R4为位于环任意位置上的一个或多个取代基；
R3和R4各自独立地自下组：H、卤素、氧原子、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C2-C10的酰基、取代或未取代的C2-C10的酯基、-OC(O)-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NH-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NHCOR、或-CONHR；
R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C2-C10的酰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；
R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，NR1、MR2与相连的碳原子同构成取代或未取代的选自下组的杂环：
在另一优选例中，A1、A2各自独立为CR2；A4、A5、B2、B3各自独立为CR、B4为CR或N；且A3选自下组：CR2、NR、O或S。
在另一优选例中，R3和R4各自独立地选自下组：H、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、取代或未取代的C2-C10的酰基、-OC(O)-取代或未取代的C1-C4的烷基。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(a)如本发明第一方面所述的式I化合物，和(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包括(c)第二放疗或化疗药物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防肿瘤。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防肿瘤的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防选自下组的肿瘤：乳腺癌、肺癌、白血病(优选为急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病，MLL基因移位型白血病)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了IC-1对于不同细胞株系的抑制活性；
图2显示了施用IC-1后细胞周期变化；
图3显示了施用IC-1后细胞内总ROS和线粒体ROS的含量变化；
图4显示了施用IC-1后细胞内GSH和GSSG含量变化；
图5显示了施用IC-1后细胞ER stress的水平变化；
图6显示了施用IC-25后小鼠的肿瘤体积变化；
图7显示了施用IC-25后小鼠的体重变化。
具体实施方式
本发明人基于长期而深入的研究，对于本领域现有的Triapine化合物进行了结构改造，设计了结构新颖的IC系列化合物。这一类化合物可以有效抑制MV4；11细胞的增殖，且其半数抑制活性相较于现有技术中的Triapine类化合物提高了数十倍至上百倍。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
式I化合物
基于上述目的，本发明提供了一种具有如下通式I所示结构的二(2-吡啶)酮缩氨基硫脲类铁螯合剂，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物：
其中，
M为O、S或N；
A1、A2、A3、A4、A5、B2、B3、B4各自独立地选自下组：C(R)2、CR、C、NR、N、O或S；
NR1、MR2与相连的碳原子同构成5-12元的杂环，其中，所述的杂环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；
R3为位于环任意位置上的一个或多个取代基；R4为位于环任意位置上的一个或多个取代基；
R3和R4各自独立地自下组：H、卤素、氧原子、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C2-C10的酰基、取代或未取代的C2-C10的酯基、-OC(O)-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NH-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NHCOR、或-CONHR；
R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C2-C10的酰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；
R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，M、A1、A2、A3、A4、A5、B2、B3、B4、R3和R4中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式I的化合物优选为如下具体化合物：
药物组合物
由于本发明化合物具有优异的对核糖核酸还原酶的功能的干扰活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肿瘤细胞增生相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
Ⅰ.化学部分
实施例1 IC-1的合成
(1)S1的合成
在圆底烧瓶中放入水合肼(0.87ml，14.27mmol，6.0eq)，冰浴搅拌片刻之后缓慢滴入HCl(0.66ml，8.09mmol，3.4eq)，待白雾散去之后加入5ml乙二醇，然后加入2-氨基苯并噻唑(358mg，2.38mmol，1.0eq)，然后将反应液移到油浴中150℃反应。反应10小时之后点板，反应完全，反应液为乳白色浊液。待反应液温度降低之后，往反应液加水，析出固体，将反应液抽滤，滤饼用水洗涤，烘干。得乳白色粉末S1，产率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.99(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(m,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),5.01(s,2H).
(2)IC-1的合成
在圆底烧瓶中放入6,7-二氢-5H-喹啉-8-酮(1.5g，10.36mmol，1.0eq)，加入200ml甲醇溶解之后再加入中间体S1(2.05g，12.43mmol，1.2eq)，然后加入192μl的冰醋酸(10.36mmol，1.0eq)，65℃搅拌5小时之后点板，反应完全。反应结束之后，将反应液减压旋干后，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1→二氯甲烷：甲醇＝50:1)得乳白色粉末IC-1，产率：80％。
1HNMR(Methanol-d4，300MHz)：2.01(2H，m)，2.95(4H,m)，7.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.30-7.41(2H，m)，7.54-7.65(2H，m)，8.01(1H，d，J＝7.5Hz)，8.57(1H，d，J＝4.8Hz)
实施例2 IC-10的合成
(1)S2的合成
在三颈瓶中加入化合物2-溴3-羟基吡啶(20g，1.0eq，115mmol)、4-羟基-1-丁烯(8.29g，1.0eq，115mmol)和三苯基膦(36.2g，1.2eq，138mmol)，在氮气保护下加入150ml无水四氢呋喃溶解之后，冰浴搅拌片刻之后用恒压滴液漏斗逐滴滴入DEAD(22g，1.1eq，126.5mmol)。滴毕，油浴50℃搅拌。六小时之后点板，TLC检测原料反应完全。加水淬灭反应后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压旋干后，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝25：1→石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得黄色固体S2，产率88％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.94(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.25–5.12(m,2H),4.08(t,J＝6.6Hz,2H),2.62(qt,J＝6.7,1.3Hz,2H).
(2)S3的合成
在圆底烧瓶中加入中间体S2(9g，1.0eq，100.7mmol)、三苯基膦(7.9g，0.3eq，30.21mmol)、四乙基氯化铵(30g，1.8eq，181.26mmol)、醋酸钯(2.2g，0.1eq，10mmol)和醋酸钾(49g，5.0eq，503.5mmol)。在氮气保护下加入400ml无水DMF溶解之后，105℃油浴搅拌。十小时之后点板，TLC检测原料反应完全。将反应液降至室温之后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液加入硅胶之后旋干制砂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1→石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得黄色固体S3,产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),7.18–7.09(m,2H),6.21(q,J＝1.6Hz,1H),5.08(d,J＝1.7Hz,1H),4.28–4.22(m,2H),2.85–2.79(m,2H).
(3)S4的合成
在圆底烧瓶中加入中间体S3(3g，20.4mmol)，加入150ml二氯甲烷溶解之后利用干冰-乙醇体系将反应液降温至-78℃之后，通入臭氧氧化，待反应液变成深蓝色之后停止通入臭氧，接着往反应液加入30ml二甲硫醚，自然升温至室温。搅拌一小时之后点板，TLC检测原料反应完毕。往反应液中加入硅胶旋干制砂，柱层析分离纯化(从二氯甲烷：甲醇＝300：1→二氯甲烷：甲醇＝50：1)得乳白色粉末S4，产率45％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(dd,J＝3.8,1.8Hz,1H),7.43–7.39(m,2H),4.66–4.59(m,2H),3.04–2.93(m,2H).
(5)IC-10的合成
在圆底烧瓶中放入中间体S4(150mg，1.0mmol，1.0eq)，加入20ml甲醇溶解之后再加入中间体S1(198mg，1.2mmol，1.2eq)，然后加入10μl的醋酸(1.02mmol，1.0eq)，65℃搅拌5小时之后点板，反应完全。反应结束之后，将反应液减压旋干后的粗品，通过柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1→二氯甲烷：甲醇＝50:1),得乳白色粉末IC-10，产率80％。
1HNMR(Methanol-d4，300MHz)：3.11(2H，t，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝6.0Hz)，7.08-7.57(6H，m)，8.24(1H，d，J＝3.0Hz)
实施例3 IC-14的合成
在圆底烧瓶中放入1，2，3-三氢-1，5-萘啶-4-酮(150mg，1.01mmol，1.0eq)，加入20ml甲醇溶解之后再加入中间体S1(200mg，1.21mmol，1.2eq)，然后加入10μl的醋酸(1.01mmol，1.0eq)，65℃搅拌5小时之后点板，反应完全。反应结束之后，反应液减压旋干得粗品，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1→二氯甲烷：甲醇＝50:1)得乳白色粉末IC-14，产率75％。
1HNMR(Methanol-d4-CDCl3，300MHz)：3.02(2H，t，J＝6.0Hz)，3.42(2H，t，J＝6.0Hz)，7.12-7.29(5H，m)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，d，H-H＝3.0Hz)
实施例4 IC-25的合成
在圆底烧瓶中放入6,7-二氢-5H-喹啉-8-酮(150mg，1.02mmol，1.0eq)，加入20ml甲醇溶解之后再加入2-肼基-5，6-二甲氧基苯并噻唑(275mg，1.22mmol，1.2eq)，然后加入10μl的醋酸(1.02mmol，1.0eq)，65℃搅拌5小时之后点板，反应完全。反应结束之后，反应液减压旋干得粗品，通过柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝200:1→二氯甲烷：甲醇＝50:1)得淡黄色粉末IC-25，产率75％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：2.16(2H，m)，2.81(4H，m)，3.93(6H，s)，7.07-7.47(4H，m)，8.64(1H，d，J＝6.0Hz)
下表中其他化合物可以通过实施例1-4类似的方法，换用其他相应起始原料合成：
Ⅱ.生物学实验
(a)化合物在MV4；11细胞中IC50测试
人源MV4；11细胞，在Rosewall Park Memorial Institute(RPMI)培养基中生长，所述培养基含有10％胎牛血清，1％链霉素/青霉素的混合物。细胞在37℃，潮湿的5％的CO2，95％空气的培养箱中生长。将MV4；11细胞按5*103细胞/孔，每孔99ul体积放置在96孔板(Corning，3903，透明底白色板)中，37℃细胞培养箱孵育过夜。次日稀释化合物，按5mM的起始浓度用DMSO 3倍稀释化合物溶液(若测试得到化合物的IC50<100nM,则降低浓度，由0.5mM作为起始浓度3倍稀释化合物)，总共10个浓度梯度，第11列只加入DMSO作为对照，每个浓度均有3个复孔。将稀释好的化合物按1：100加入到细胞培养基中，培养48h后在96孔板每孔中加入50μL的CellTiter-GloTM Reagent(Promega)，室温震荡平衡10分钟以促进细胞裂解，用多功能酶标仪(SpectraMax i3,Molecular Devices)进行化学发光检测。用每个化合物的DMSO组作为对照，求出对照组的平均值，再用每个浓度的化学发光的值除以对照组的平均值，作为该浓度该化合物对MV4；11细胞的抑制率。用求得的抑制率在Prism V6.0csoftware(La Jolla,CA,USA)中作图，作图采用log(inhibitor)vs.response—Variableslope(four parameters)的模型，根据该模型求得不同化合物将细胞增殖抑制到50％时的浓度，即该化合物的IC50。结果如上表中所示，其中各个化合物的半数抑制浓度均在1μM以下。
(b)化合物triapine和IC-1对于肿瘤细胞抑制活性的比较
将不同肿瘤细胞按5*103细胞/孔放置在96孔板(Corning，3903，透明底白色板)中，37℃细胞培养箱孵育过夜。次日按上述方法用化合物triapine和IC-1处理细胞，培养48h后在96孔板每孔中加入50μL的CellTiter-GloTM Reagent(Promega)，室温震荡平衡10分钟以促进细胞裂解，而后用多功能酶标仪进行化学发光检测。用DMSO对照组的百分比表示结果并计算化合物的IC50。该测试结果表明我们改造的化合物IC-1在不同的细胞系(主要包括各种不同的乳腺癌、肺癌和血癌细胞系)中都比Triapine活性好，而且IC-1的活性比Triapine普遍提高了数十倍甚至数百倍(图1)
(c)细胞周期和细胞凋亡检测
将细胞按1*106细胞/孔放置在12孔板中，37℃细胞培养箱孵育过夜。次日在细胞中加入终浓度50nM IC-1，相应等比例加入的DMSO组作为对照。化合物孵育相应的时间，而后收取细胞样。1000g离心5分钟，沉淀细胞，而后小心吸除上清并加入1毫升冰浴预冷的PBS，重悬细胞，转移到1.5毫升离心管内。再次离心沉淀细胞，小心吸除上清，加入1mL冰浴预冷的70％乙醇，轻轻吹打混匀，在4℃固定12个小时。再1000g左右离心5分钟，沉淀细胞，小心吸除上清后加入1毫升冰浴预冷的PBS，重悬细胞。重复操作一次后在每管细胞样品中加入0.5mL碘化丙啶染色液，缓慢并充分重悬细胞沉淀，37℃避光温浴30分钟。采用BD公司的FACS Calibur流式细胞仪，选用FL2的荧光通道，用FL2-A做横坐标，counts做纵坐标搜集数据，每个样品上样时选取20000个细胞进行数据统计。结果用Modfit软件进行分析。结果显示50nM的IC-1就能够有效的抑制MV4,11的增值情况,在24h时，IC-1阻滞了细胞的G1期。48h时，凋亡细胞的数量明显升高(图2)。
(d)细胞内总ROS和线粒体ROS检测
将细胞按1*106细胞/孔放置在12孔板中，37℃细胞培养箱孵育过夜。次日在细胞中加入终浓度50nM IC-1，相应等比例加入的DMSO组作为对照。化合物孵育相应的时间，而后收取细胞样。在收细胞样的前10分钟，12孔板每孔细胞加入终浓度5μM的MitoSOXTM Red(M36008，Invitrogen)的荧光探针，37℃避光孵育10分钟。或者12孔板细胞中加入终浓度5μM的CellROX Deep Red Reagent(C10422，Invitrogen)，37℃避光孵育30分钟。离心机2000rpm离心5分钟得到细胞沉淀，去除培养基上清。而后用PBS重悬细胞，再次用离心机2000rpm离心5分钟以此清洗没有结合的荧光探针，此步操作重复3次。最后一次离心得到的细胞沉淀重悬在PBS之后加入到流式管中准备进行流式分析。采用BD公司的FACS Calibur流式细胞仪，选用FL1的荧光通道，每个样品上样时选取20000个细胞进行数据统计。结果用Flow Jo软件进行分析。分析发现IC-1增加了细胞线粒体ROS的表达水平，但是细胞内总ROS水平并没有明显变化(图3)。
(e)细胞内GSH和GSSG含量检测
将细胞按1*106细胞/孔放置在12孔板中，37℃细胞培养箱孵育过夜。次日在细胞中加入终浓度50nM IC-1，相应等比例加入的DMSO组作为对照。化合物孵育24h后，2000rpm离心5分钟收取细胞，小心移除上清，用预冷的PBS洗涤细胞一次，离心收集细胞，吸尽上清。加入细胞沉淀体积3倍量的蛋白去除试剂M溶液，即如果细胞沉淀为10μL，则加入30μL蛋白去除试剂M溶液，充分混匀。然后利用液氮和37℃水浴对样品进行两次快速的冻融。4℃或冰浴放置5分钟。4℃，10,000g离心10分钟。取上清用于总谷胱甘肽或者还原型谷胱甘肽的测定。测定采用碧云天公司的GSH和GSSH检测试剂盒进行检测(S0053，碧云天)。IC-1能够降低MV4；11细胞内还原型GSH的表达量，增高氧化型GSSG的表达量，从而显著降低了GSH/GSSG的比例。(图4)。
(f)剪切型XBP1(sXBP1)的检测
将细胞按1*106细胞/孔放置在12孔板中，37℃细胞培养箱孵育过夜。次日在细胞中加入终浓度50nM IC-1，相应等比例加入的DMSO组作为对照。化合物孵育相应的时间，2000rpm离心5分钟收取细胞，小心移除上清，用预冷的PBS洗涤细胞一次，离心收集细胞，吸尽上清。每个样品加入1mLTrizol试剂(Thermo Fisher Scientific)裂解细胞提取RNA，而后每个样品加入200μl的氯仿，震荡混匀后4℃，12000g离心15分钟，吸取上层溶液，每个样品加入400μl异丙醇沉淀，颠倒混匀后室温静置10分钟。再次4℃，12000g离心10分钟，去除上清，用75％乙醇洗涤沉淀后，4℃，7500g离心5分钟，去除上清，加DEPC水溶解后检测溶度。RNA提取完后，用RT反转试剂盒(翊圣公司)反转录成cDNA。最后用cDNA做模板进行sXBP1的PCR扩增。PCR反应体系为：12.5μL PCR反应混合液(翊圣公司)，1μL正向引物，1μL反向引物，1μLcDNA模板，9.5μL ddH2O。PCR反应条件为：94℃预变性4分钟，35个循环(94℃变性10秒，64℃退火30秒，72℃延伸30秒)，72℃延伸10分钟。2.5％的琼脂糖凝胶电泳进行鉴定。发现IC-1处理MV4；11细胞24小时后，能够增加细胞ER stress的水平(图5)
(g)IC-25在小鼠肝微粒体中代谢稳定性检测
配制三种不同的缓冲液，缓冲液A：1L含有1mM EDTA的0.1M磷酸氢二钾缓冲液；缓冲液B：1L含有1mM EDTA的0.1M磷酸氢钙缓冲液；缓冲液C：用缓冲液B滴定缓冲液A并同时用PH计监测，直到PH达到7.4为止。而后配制500μM含标准品(Ketanserin)和样品即测试化合物的加标溶液：将10μL的10mM化合物DMSO溶液加入到190μL ACN中。取1.5μL 500μM的加标溶液和18.75μL的肝微粒体到预冷的479.75μL的缓冲液C中，置于冰上备用。再将NADPH溶解于缓冲液C中配成6mM的NADPH储液置于冰上备用。分别将30μL含加标溶液的小鼠肝微粒体溶液置于测试板中，实验设计不同的时间点，分别为0，5，15，30，45分钟。对应0分钟的孔，直接加入含IS的ACN溶液，而后加入15μL 6M的NADPH溶液。所有时间点的样品孔均置于37℃孵育5分钟。而后在除0分钟的其他所有时间点的样品孔中加入15μL的NADPH溶液起始反应。分别在5，15，30和45分钟的时候，在对应设置时间的样品孔中加入135μL含IS的ACN溶液终止反应。终止反应后，将测试板放置在摇床上震荡10分钟，而后用5594g离心。离心后转移50μL上清至一个新的96孔样品板中，再在每个孔中加入50μL超纯水进行质谱分析。分析结果显示IC-25在小鼠肝微粒体中比Triapine具有较好的稳定性，如下表2中所述。
(h)IC-25对小鼠体内异体瘤活性检测
选取在体内相对代谢缓慢的IC-25进行小鼠异体瘤活性测试。将5*106个MV4；11细胞重悬到含50％无酚红的基质胶的PBS中，而后接种到雌性BALB/c的裸鼠皮下。当小鼠体内肿瘤长到230mm3时，将小鼠随机分为实验组和对照组。对照组口服30mg/kg的药物，而对照组每次口服10ml/kg的水。小鼠肿瘤体积和小鼠体重每周检测一次。在给药14天后，给药组小鼠肿瘤体积显著小于对照组(图6)。而小鼠的体重没有显著差异(图7)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式I所示的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物：
其中，
M为O、S或N；
A1、A2、A3、A4、A5、B2、B3、B4各自独立地选自下组：C(R)2、CR、C、NR、N、O或S；
NR1、MR2与相连的碳原子同构成5-12元的杂环，其中，所述的杂环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；
R3为位于环任意位置上的一个或多个取代基；R4为位于环任意位置上的一个或多个取代基；
R3和R4各自独立地自下组：H、卤素、氧原子、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C2-C10的酰基、取代或未取代的C2-C10的酯基、-OC(O)-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NH-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NHCOR、或-CONHR；
R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C2-C10的酰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；
R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，NR1、MR2与相连的碳原子同构成取代或未取代的选自下组的杂环：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1、A2各自独立为C(R)2；A4、A5、B2、B3各自独立为CR、B4为CR或N；且A3选自下组：C(R)2、NR、O或S。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自独立地选自下组：H、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、取代或未取代的C2-C10的酰基、-OC(O)-取代或未取代的C1-C4的烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(a)如权利要求1-5任一所述的式I化合物，和(b)药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括(c)第二放疗或化疗药物。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗或预防肿瘤。
9.如权利要求1-5任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防肿瘤的药物组合物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗或预防选自下组的肿瘤：乳腺癌、肺癌、白血病(优选为急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病，MLL基因移位型白血病)。
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