CN1096465C - 异山梨醇一硝酸酯衍生物及其作为耐受性减少的血管扩张剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开为异山梨醇一硝酸酯衍生物和其药学可接受的盐，它们具有血管扩张活性并同时具有减少耐受性的效果，其通式如(I)所示，其中A和B相互独立地表示ONO2基和Z-CO-R基中的任何一个，Z为氧或硫原子，R是选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基基团或基团(a)，其中R1为氢原子或选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基基团，其前提条件是：A和B中的一个总为-ONO2、但A和B从来不同时为-ONO2；当Z为硫原子时，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，当Z为氧原子时，R为基团(a)。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的异山梨醇一硝酸酯的衍生物，它具有很强的血管扩张活性，同时具有显著降低耐受性的特性。
技术背景
有机化合物的硝酸酯类通常称为硝化有机化合物，它们是已知的并一直用作血管扩张剂。在这些血管扩张剂中，一硝酸酯化和二硝酸酯化的异山梨醇的有效性是很有名的，而且它被描述为具有血管和冠状动脉活性的化合物，其活性基于异山梨醇一硝酸酯的游离羟基的取代反应。例如，US-A-4891373专利描述了对应于下述结构式的胺丙醇的衍生物，其用于治疗心绞痛、全身性及肺动脉高血压。
US-A-5665766专利描述如下结构式的异山梨醇5-一硝酸酯2-乙酰水杨酸酯，以及它的抗血小板聚集活性。
上面提到的硝化有机化合物的一个主要问题在于这样的事实，它们对称为快速抗药反应或耐受性的现象非常灵敏，即长时间用药后它对机体的影响减少，因此，需要逐渐地加大给药量，或者，要不然进行药理学清洗。
人们也了解到，减少硝化有机化合物的耐受性的一种方法是在分子中引入硫羟基，例如，通过含硫氨基酸的使用引入硫羟基。欧洲专利EP-B-0362575描述了引入半胱氨酸和主要引入甲硫氨酸分子的硝化有机化合物。
专利申请WO-A-92/04337描述了四氢噻唑环的有机硝化衍生物，其具有血管扩张活性和降低的耐受性。
专利申请WO-A-93/03037描述了大量不同的硝化有机血管扩张化合物，它具有降低的耐受性和高度可变的结构。在这些化合物中一般地包括如下述结构的异山梨醇一硝酸酯的衍生物，既没有特别指出也没有描述一种单一特定产品：
其中，R5表示氢原子、C1-C6烷基、苯基等。
在上面提到的文件中描述的硝化有机化合物本身不能解决源于硝化有机化合物的耐受性的问题，这是因为它们仍然存在问题，如低的血管扩张活性、高耐受性等等。因此，仍有必要开发新颖的硝化有机化合物，它应具有高的血管扩张活性并持续维持较低的耐受性水平。
发明概述
本发明的一个目的是一类新颖的化合物异山梨醇一硝酸酯衍生物，它们能够提供很好的血管扩张效果，同时显示出很小或没有耐受性效果。
本发明的另一个目的涉及异山梨醇一硝酸酯的新颖衍生物的应用，它们用于药物的制造，而这些药物治疗与循环系统机能失调相关的疾病特别是冠状动脉系统水平的机能失调。发明的详细描述
本发明的目的是新颖的异山梨醇一硝酸酯衍生物及其药学可接受的盐，它们对应于下列通式(I)：其中，A和B分别为下列基团中的任意一个：而其中的Z为氧原子或硫原子，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，或基团其中R1为氢原子或选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，
其前提条件是：
(a)A或B中的一个总是-ONO2，但A和B从来不同时为-ONO2；
(b)当Z为硫原子时，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基；
(c)当Z为氧原子时，R为基团
其中，R1为上面定义的基团。
在本发明的新颖的衍生物中，当Z为硫原子时，优选R为短链的C1-C4烷基，当Z为氧原子时，优选R1为氢原子或短链C1-C4烷基。在上面提到的准则中，特别优选B为-ONO2基，即，硝酸酯在异山梨醇环状结构的5位上形成。
上面提到的文献不以任何方式限制本发明的目的范围。
在R1为氢原子的情况下，本发明中的化合物可以表示为它的两个互变异构体中的任意一个：且这两个互变异构体结构在本发明的目的内。
本发明目的中的特定化合物的例子如下：
结构式为1的异山梨醇的2-(2’-乙硫基)烟酸酯5-一硝酸酯：
结构式为2的异山梨醇的5-(2’-乙硫基)烟酸酯2-一硝酸酯：
结构式为3的异山梨醇的2-(2’-巯基)烟酸酯5-一硝酸酯：
结构式为4的异山梨醇的5-(2’-巯基)烟酸酯2-一硝酸酯：
结构式为5的2-乙酰巯基异山梨醇的5-一硝酸酯：
结构式为6的异山梨醇的2-(2’-甲硫基)烟酸酯5-一硝酸酯：
结构式为7的异山梨醇的5-(2’-甲硫基)烟酸酯2-一硝酸酯：以及这些化合物的药学可接受的盐，特别是它们的盐酸盐。
化合物1和其盐酸盐以及化合物5为特别优选的化合物。
本发明中的化合物可以用已知的酯化技术获得，其中使用已知或易得到的起始化合物，这些化合物在基础有机化学文献中有所描述，例如，化学文摘服务社的出版物、拜尔斯坦有机产品百科全书、或者任何其它可在大学图书馆中获得的合适的出版物。
例如，当Z为氧原子时，这些化合物可以从异山梨醇或对应的异山梨醇一硝酸酯，经其与对应的羧酸或其活化衍生物的酯化反应获得，羧酸的活化衍生物例如有氯代酸、酸酐、活化酯等。如果起始化合物是异山梨醇，有必要将异山梨醇的游离羟基硝化，如果起始化合物是任意一个所说化合物环状结构的5位或2位的异山梨醇一硝酸酯，就没有必要再进行这种反应。
当R1为氢原子时，这些化合物含有自由硫羟基，该硫羟基可以被氧化产生二硫二聚物。在这种情况下，该二聚物可以通过在水中与三苯膦反应，转化为对应的单体，如R.Humphrey(1964)，AnalyticalChem.，
36，1812和L.E.Overman(1974)，Synthesis，59中描述的那样。
当Z为硫原子时，其情形非常相似。这是因为从对应的硫代羧酸开始(而不从上面提到的羧酸开始)并使用专家非常熟知的硫酯键的形成技术就已足够。另一方面，如果任一反应含有手性中心的差向异构化，异山梨醇的适当对映体可以作为起始化合物，例如异甘露醇。
进行的测试显示，本发明中新颖的异山梨醇一硝酸酯衍生物至少具有和异山梨醇一硝酸酯同等的血管扩张活性，而且有时活性更高。而且，和从前面提到的化合物观察到的结果相比，它们显示有明显的低耐受性，在一些情况下，实际接近没有耐受性。
因此，本发明中的化合物可以非常有效地用于治疗循环系统失调的具有血管扩张效果的药物的制造，特别是用于治疗心血管和冠状动脉疾病的药物的制造。
因此，通式(I)的化合物以及它们的药学可接受的盐，可以通过传统医药技术的使用，用于药物的生产，这些药物可以通过不同的方式给药。
例如，它们可以以口服的形式给药，药品制剂的形式可以为片剂、胶囊、糖浆、悬浮液。以溶液或乳剂等形式进行非肠道给药。也可以霜、润发脂、香脂等的形式局部给药，以及通过膏药或绷带的使用经皮肤给药。它们也可以制成药栓直接用于直肠。这些制剂可以包含生理可接受的载体、赋形剂、活化剂、螯合剂、稳定剂等。在用于注射的情况下，可以加入生理可接受的缓冲液、增溶剂或等渗物。每天给药量可根据特定的症状、患者年龄和体重、特定的给药方式等而不同，对成年人一天的常规用量可在1-500毫克之间，可以一天一次给药，或一天分几次给药。
在这里的工作实施例中(见下)详细地描述了用合适的方法得到通式(I)的不同的化合物。考虑到得到这些化合物是在技术人员的一般知识范围内，就没有在这些实施例中通过对这里的工作实施例作适当的改变来清楚地举例说明。
因此，这里的工作实施例不应理解为限制了本发明的范围，而仅仅作为一个详细说明，它指导技术人员更好地理解本发明。
实施例
在下述实施例中得到的化合物通过其红外光谱(IR)数据来确定，和/或通过氢核(1H-NMR)和碳13(13C-NMR)的核磁共振光谱确定。
在用CHCl3挥发的膜或KBr片中测定红外光谱，仪器使用铂金-埃尔默傅立叶变换红外光谱仪(PERKIN-ELMER FTIR)，型号为1700。最显著峰的位置用cm-1来标出。
核磁共振谱是用Varian Gemini-200仪来测定的。
在1H-NMR谱中，标明了工作频率和用于产生光谱的溶剂。信号的位置用δ(ppm)表示，用溶剂中氢核的信号作为参比。氘代氯仿的参比值为7.24ppm，氘代二甲基亚砜的参比值为2.49ppm。括弧内标出了氢核的数量，其对应每一个通过电子学方法测量的信号积分，信号的类型用下述缩写符号来表示：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、dd(二重线)、sb(信号宽峰)、sc(信号多重峰)、d.e.D2O(加几滴氘代水后，在获得谱图时消失)。
在13C-NMR光谱数据中，标出了每一光谱的工作频率和溶剂。信号的位置用溶剂的氢核信号作参比，用δ(ppm)来表示。氘代氯仿的参比值为77.00ppm，氘代二甲基亚砜的参比值为39.50ppm。
另外，通过附加氢核实验(APT)进行核磁共振测定。
在实施例的实验部分使用下述缩写：
AcOEt 乙酸乙酯
DMSO-d6 六氘代二甲基亚砜
EtOEt 二乙醚实施例1 获得异山梨醇的2-(2’-乙硫基)烟酸酯5-一硝酸酯盐酸盐(1)
步骤1.在装有氯化钙管封口的回流冷凝管和磁力搅拌器的50毫升玻璃烧瓶中，将4.25克(23.2毫摩尔)2-乙硫基烟酸溶解在20毫升二氯亚砜(1.64克/毫升；275.6毫摩尔)中。反应混合物回流3.5小时。回流结束后，让混合物冷却，过量的亚硫酰氯在添加多份甲苯的情况下减压除去。在减压干燥后，得到了4.67克的黄色固体产物，即为预期的酰氯。产率：100％。
步骤2.在装有磁力搅拌器和回流冷凝管的50毫升玻璃烧瓶中，将4.67克(23.2毫摩尔)的前面步骤1得到的酰氯在氩气氛下溶解在25毫升吡啶中。该溶液在冰浴中冷却，4.44克(23.2毫摩尔)异山梨醇的5-一硝酸酯加入到该溶液中。反应混合物在氩气氛下于室温搅拌19小时。搅拌结束后，减压除去溶剂。残余物溶解在50毫升氯仿中，洗涤：先用50毫升水，然后用50毫升5％盐酸水溶液，再用50毫升水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂在减压条件下去除。在经减压干燥后，得到了7.25克预期的产品。产率：88％。
步骤3.在装有氯化钙管封口的回流冷凝管、磁力搅拌器和恒压滴液漏斗的250毫升三口烧瓶中，将6.0克(16.85毫摩尔)上述步骤得到的产品溶解在150毫升EtOEt中。溶液在室温下搅拌，一滴一滴地将30毫升被氯化氢饱和的EtOEt溶液(将氯化氢气体直接通入EtOEt中直到饱和而制得的溶液)加入其中，得到白色固体沉淀物。固体经过滤并用过量EtOEt洗涤，减压干燥。得到6.55克的预期的化合物。产率为99％。
1 H-NMR(200MHz，DMSO-d 6 )：10.26(1H，s，d.e.D2O，
HCl)，8.60(1H，dd，J＝5Hz，J＝1.8Hz，CHar)，8.20
(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝2Hz，CHar)，7.22(1H，dd，
J＝3Hz，J＝8Hz，CHar)，5.43(1H，sc，CH-ONO2)，5.30
(1H，d，J＝3Hz，CH-O-CO)，5.05(1H，t，J＝5.5Hz，
CH)，4.65(1H，d，J＝5Hz，CH)，4.20-3.80(4H，sc，
CH2)，3.17(2H，q，J＝7.6Hz，CH2-S)，1.23(3H，t，
J＝7.6Hz，CH3).
13 C-NMR(50MHz，DMSO-d 6 )：164.06(C＝O)，161.34(Car-COO
)，152.88(CHar)，139.63(CHar)，122.48(Car-S
)，119.13(CHar)，86.19(CH-ONO2)，82.64(CH)，
81.78(CH)，78.10(CH-O-CO)，72.90(CH2)，69.33
(CH2)，23.84(CH2-S)，14.31(CH3).实施例2 获得异山梨醇的5-(2’-乙硫基)烟酸酯2-一硝酸酯盐酸盐(2)
步骤1.使用实施例1中的步骤2中相同的方法，并用异山梨醇的2-一硝酸酯作起始化合物。获得的预期化合物的化学产率为88％。
步骤2.在装上氯化钙管封口的回流冷凝管、磁力搅拌器和恒压滴液漏斗的500毫升三口玻璃烧瓶中，7.0克(19.66毫摩尔)上一步骤获得的产物溶解在200毫升EtOEt和100毫升二氯甲烷的混合溶液中。溶液在室温下搅拌，一滴一滴地将30毫升氯化氢饱和的EtOEt溶液(事先将氯化氢气直接通到EtOEt中直到饱和制得)加入其中，得到白色固体沉淀。过滤出固体，用过量的EtOEt洗涤，减压干燥。得到7.05克预期产物。产率：91％。
1 H-NMR(200MHz，DMSO-d 6 )：8.63(1H，dd，J＝5Hz，
J＝1.8Hz，CHar)，8.33(1H，sb，d.e.D2O，HCl)，8.23
(1H，dd，J＝8Hz，J＝1.8Hz，CHar)，7.24(1H，dd，
J＝3Hz，J＝7,8Hz，CHar)，5.44(1H，d，J＝3.2Hz，
CH-O-CO)，5.33(1H，sc，CHONO2)，4.91(1H，t，J＝5.6Hz，
CH)，4.67(1H，d，J＝5.4Hz，CH)，4.20-3.80(4H，sc，
CH2)，3.08(2H，q，J＝7.2Hz，CH2-S)，1.20(3H，t，
J＝7.2Hz，CH3)
13 C-NMR(50MHz，DMSO-d 6 )：163.74(C＝O)，161.53(Car-COO
)，152.77(CHar)，139.24(CHar)，122.05(Car-S)，
119.01(CHar)，86.65(CH-ONO2)，84.13(CH)，80.79
(CH)，74.48(CH-O-CO)，70.78(CH2-O)，70.70(CH2-O)，
23.67(CH2)，14.14(CH3).实施例3 获得异山梨醇的2-(2’-巯基)烟酸酯5-一硝酸酯(3)
步骤1.在装有氯化钙管封口的回流冷凝管和磁力搅拌器的100毫升玻璃烧瓶中，3.0克(19.35毫摩尔)2-巯基烟酸悬浮在30毫升的二氯亚砜(1.64克/毫升，413.4毫摩尔)中。混合物持续回流2小时，可以观察到在此期间固体的溶解。混合物冷却，过量的二氯亚砜在减压和加入多份甲苯的条件下除去。减压干燥后，得到3.35克橙黄色固体，即为预期的酰氯。产率：100％。
步骤2.在装有回流冷凝管和磁力搅拌器的250毫升玻璃烧瓶中，3.0克(17.29毫摩尔)上步得到的酰氯在氩气氛下悬浮在75毫升吡啶中。悬浮液在冰浴上冷却，加入3.30克(17.29毫摩尔)异山梨醇的5-一硝酸酯。反应混合物在氩气氛下于室温连续搅拌19小时，过一段时间后混合物颜色逐渐变深。反应一结束，就在减压条件下去除溶剂。残留物溶解在250毫升三氯甲烷中，洗涤：先用250毫升水，然后用5％盐酸水溶液，最后再用250毫升水。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下去除溶剂。减压干燥后，得到5.45克黄色固体，该黄色固体物质在异丙醇中重结晶，得到4.83克白色固体。该白色固体在酸性介质中与甲醇中的三苯膦(1∶1.25摩尔/摩尔)反应20分钟，其中含10％的水。减压除去溶剂，残留物溶解在AcOEt中，用一些水洗涤该溶液。有机相干燥，减压除去溶剂，通过制备色谱得到预期的产物。产率：35.7％。
1H-NMR(200MHz，CD3COCD3)：7.90(1H，dd，J＝6.1Hz，J＝1.6Hz，CHar)，7.70(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝1.6Hz，CHar)，6.97(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝7.2Hz，CHar)，5.63-5.55(1H，sc，CH-ONO2)，5.38(1H，d，J＝3.4Hz，CH-O-CO)，5.09(1H，t，J＝5.1Hz，CH)，4.75(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，4.20-3.85(4H，sc，CH2).
IR(p.KBr)：3438，2925，1735，1639，1571，1281，1095.实施例4 获得异山梨醇的5-(2’-巯基)烟酸酯2-一硝酸酯(4)
在装有回流冷凝管和磁力搅拌器的250毫升玻璃烧瓶中，3.0克(17.29毫摩尔)实施例3中第一步得到的化合物的酰氯在氩气氛下悬浮在50毫升吡啶和25毫升氯仿的混合液中。悬浮液在冰浴中冷却，加入3.30克(17.29毫摩尔)异山梨醇的2-一硝酸酯。反应混合物在氩气氛下于室温连续搅拌19小时，一段时间过后，其中的混合物颜色变深。反应一结束，在减压下去除溶剂。残留物溶解在300毫升氯仿中，洗涤：先用300毫升水、然后用300毫升5％盐酸水溶液、最后再用300毫升水。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。减压干燥后，得到5.10克黄白色固体物质，该固体物质在异丙醇中重结晶，得到4.55克白色固体物质，该固体物质在酸性介质中与甲醇中的三苯膦(1∶1.25摩尔/摩尔)反应20分钟，其中含有10％的水。减压去除溶剂，残留物溶解在AcOEt中，用一些水洗涤该溶液。有机相干燥，减压除去溶剂，通过制备色谱获得预期产物。产率：37.6％。
1H-NMR(200MHz，CD3COCD3)：7.98(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝1.0Hz，CHar)，7.76(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝1.0Hz，CHar)，7.34(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝4.8Hz，CHar)，5.50-5.36(2H，sc，CH-ONO2+CH-O-CO)，5.02(1H，t，J＝3.7Hz，CH)，4.74(1H，d，J＝3.4Hz，CH)，4.20-3.90(4H，sc，CH2).
IR(p.KBr)：3395，2876，1727，1653，1631，1593，1291，1276.实施例5 获得2-乙酰巯基异山梨醇的5-一硝酸酯(5)
步骤1.在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗和磁力搅拌器的1升玻璃烧瓶中，60克(411毫摩尔)异甘露醇、88克(461毫摩尔)对甲苯磺酰氯、296毫升四氯化碳、33毫升二氯甲烷和247毫升水混和。在氩气氛下，一滴一滴地加入29.9克(453毫摩尔)85％氢氧化钾溶液，并使反应温度保持在5℃。滴加的时间为1小时20分钟。生成的混合物在5℃下搅拌7小时。固体过滤，用2×125毫升的水分批洗涤，减压下干燥。
得到的固体在1200毫升四氯化碳中重结晶，热过滤，让滤液冷却下来。过滤得到的结晶，洗涤，得到54.5克预期化合物的A部分，异甘露醇的一对甲苯磺酸酯。
热过滤后，得到的固体在1000毫升四氯化碳中重结晶，得到29.5克预期产物的B部分。
步骤2.在装有回流冷凝管和磁力搅拌器的500毫升玻璃烧瓶中，22.7克(76毫摩尔)异甘露醇的一对甲苯磺酸酯和13.0克(113毫摩尔)硫代乙酸钾在113毫升正丁醇中混和。在氩气氛下反应混合物连续回流1小时。混合物冷却，过滤并用200毫升乙醇洗涤，在减压下去除溶剂。得到20克固体物质。
样品的薄层层析分析显示预期产品不是粗品中的主要部分。
得到的粗品用300毫升正丁醇和40毫升硫代乙酸处理，回流1小时。让混合物冷却，经二氧化硅层过滤。滤液中的溶剂在减压下去除，得到粗品并进行闪光色谱分离。
为进行色谱分离，三氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)混合物用作洗脱液。得到4.14克2-乙酰巯基异山梨醇，其纯度足够用于随后的合成步骤。得到的预期化合物的不同部分有相当多杂质。将这些最后的部分用于反相制备色谱，以便对要获得的产品进行纯化。
步骤3.小心地将2.4毫升60％硝酸慢慢加到10毫升乙酸酐和10毫升乙酸的混合物中，由此制得硝化混合物。该混合物的制备在0℃下进行。
在装有回流冷凝管和磁力搅拌器的100毫升玻璃烧瓶中，2.51克(12.3毫摩尔)上步得到的产品在0℃下溶解在14.5毫升的乙酸中，搅拌一会儿后，在20分钟内一滴一滴地加入前面制备的硝化混合物，并使其温度保持在0℃。反应混合物在0℃下搅拌2小时，粗品倾入200毫升水中，用3×200毫升AcOEt分批萃取该混合物，每次萃取后分别饱和碳酸氢钠溶液洗2次，每次220毫升，用200毫升水洗1次。得到的溶液经硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下除去溶剂。得到2.4克粗产品，进行闪光色谱分离并用25∶1的氯仿/乙酸乙酯作洗脱液，得到2.08克预期化合物。产率：68％。1 H-NMR(200MHz，CDCl 3 )：5.36-5.24(1H，sc，CH-ONO2)，4.90-4.80(1H，sc，CH)，4.44-4.37(1H，sc，CH)，4.22-4.10(1H，sc，CH)，4.10-3.98(2H，sc，CH2)，3.92-3.78(2H，sc，CH2)，2.33(3H，s，CH3).13 C-NMR(50MHz，CDCl 3 )：194.48(C＝O)，86.50(CH-ONO2)，81.44(CH)，81.22(CH)，78.48(CH2)，69.25(CH2)，45.92(CH-S)，30.48(CH3).IR(cm-1)：300-2800，1700，1650，1630，1280，1080，960.实施例6 获得异山梨醇的2-(2’-甲硫基)烟酸酯5-一硝酸酯(6)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝管的50毫升玻璃烧瓶中，2.00克(10.7毫摩尔)2-甲硫基烟酰氯在氩气氛下悬浮在12毫升吡啶中。混合物在冰浴下冷却，加入2.04克(10.7毫摩尔)的异山梨醇的5-一硝酸酯。反应混合物在氩气氛下于室温搅拌15小时。此后，在减压条件下除去溶剂，残留物溶解在50毫升三氯甲烷中，洗涤：首先用50毫升水，再用50毫升5％盐酸水溶液，最后再用50毫升水。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，减压条件下去除溶剂。经减压干燥后，得到2.80克预期化合物。产率：77％。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：8.68(1H，dd，J＝5Hz，J＝1.8Hz，CHar)，8.22(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝2Hz，CHar)，7.26(1H，dd，J＝3Hz，J＝8Hz，CHar)，5.54(1H，td，J＝2Hz，J＝6Hz，CH-ONO2)，5.34(1H，d，J＝3Hz，CH-O-CO)，5.06(1H，t，J＝5.5Hz，CH)，4.58(1H，d，J＝5Hz，CH)，4.18-3.82(4H，sc，CH2)，2.45(3H，s，CH3-S).
13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)：163.91(C＝O)，161.64(Car-COO)，152.80(CHar)，139.27(CHar)，122.20(Car-S)，118.83(CHar)，85.97(CH-ONO2)，82.41(CH)，81.53(CH)，77.87(CH-O-CO)，72.67(CH2)，69.07(CH2)，13.34(CH3).实施例7 获得异山梨醇的5-(2’-甲硫基)烟酸酯2-一硝酸酯(7)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝管的50毫升玻璃烧瓶中，2.00克(10.7毫摩尔)2-甲硫基烟酰氯在氩气氛下悬浮在12毫升吡啶中。混合物在冰浴中冷却，加入2.04克(10.7毫摩尔)异山梨醇的2-一硝酸酯。反应混合物在氩气氛下于室温搅拌15小时。此后，在减压条件下除去溶剂，残留物溶解在50毫升三氯甲烷中，洗涤：先用50毫升水，再用50毫升5％盐酸水溶液，最后再次用50毫升水。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，减压条件下去除有机溶剂。经减压干燥后，得到2.75克预期化合物。产率：75％。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：8.90(1H，dd，J＝5Hz，J＝1.8Hz，CHar)，8.27(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝2Hz，CHar)，7.27(1H，dd，J＝3Hz，J＝7.8Hz，CHar)，5.42-5.31(1H，sc，J＝2Hz，J＝6Hz，CH-ONO2)，5.60(1H，d，J＝3.2Hz，CH-O-CO)，5.06(1H，t，J＝5.5Hz，CH)，4.92(1H，d，J＝5.6Hz，CH)，4.10-3.88(4H，sc，CH2)，1.24(3H，s，CH3-S).
13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)：163.71(C＝O)，161.89(Car-COO)，152.77(CHar)，139.04(CHar)，121.92(Car-S)，118.87(CHar)，86.56(CH-ONO2)，84.05(CH)，80.69(CH)74.41(CH-O-CO)，70.69(CH2)，70.61(CH2)，13.37(CH3).实施例8- 血管扩张实验
在测定中所用的方法与下述文献中描述的方法基本一样：
* Furchgot，R.F.“Methods in nitric oxide research”.Feelish.&Stamler eds.John Wiley & Sons，Chichester，England，pp567-581
* Trongvanichnam，K，et al.Jpn J.Pharmacol.1996；71：167-173
* Salas，E.，et al.Eur.J.Pharmacol.1994；258：47-55
不同的化合物在5种不同浓度下进行测试，浓度范围为0.001-10毫摩尔/升，每一化合物用6-9个动脉环。异山梨醇的5-一硝酸酯用作参比物质，将得到的结果与参比物质的结果进行比较。
结果列于下面的表1，并用CE50(concentration effective 50)表示，它是动脉环扩张50％时的测试化合物浓度，该动脉环预先用1微摩尔/升去甲肾上腺素收缩。
| 表1 血管扩张试验 | |
| 化合物 | CE50mM(平均值±标准偏差) |
| 异山梨醇的5-一硝酸酯 | 0.92±0.2 |
| 实施例5中得到的产品(5) | 0.95±0.1 |
| 实施例1中得到的产品(1) | 0.13±0.01 |
正如可以观察到的一样，测试的2种化合物具有显著的血管扩张活性，这至少和参比物质一样，而化合物1具有比参比物质更高的血管扩张活性。实施例9 耐受性测定
不同的测试化合物以10毫克/千克剂量皮下施药给鼠，施药3天，每8小时一次。然后，在体外测定皮下给药后鼠的动脉切片的扩张能力。
所用方法与下列文献中描述的基本一致：
* De Garavilla，L.，et al.Eur.J.Pharmacol.1996；313：89-96
* Keith，R.A.，et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1982；525-531
不同化合物在5种不同浓度下进行测试，浓度范围为0.001-10毫摩尔/升，每一化合物用6-9个动脉环。得到的结果和参比物质(异山梨醇的5-一硝酸酯)的结果作比较，同时和获自没有给药任何化合物的动物的结果作比较。
得到的结果也用有效浓度(CE50)表示，并列于表2中。
| 表2 耐受性试验 | ||
| 化合物 | 三天中没给药任何化合物的动物(A组)。CE50毫摩尔/升(平均值±标准偏差) | 三天中给药化合物的动物(B组)。CE50毫摩尔/升(平均值±标准偏差) |
| 异山梨醇的5-一硝酸酯 | 0.92±0.2 | 6.5±1.5 |
| 实施例5中得到的产品(5) | 0.95±0.1 | 0.99±0.1 |
| 实施例1中得到的产品(1) | 0.13±0.01 | 0.59±0.1 |
应了解到，当给药该化合物动物的动脉环中的CE50结果(如上所示)高于未给药该化合物动物的动脉环中的CE50结果时，该化合物就产生了耐受性。
异山梨醇的5-一硝酸酯在给药这种化合物的动物中的CE50是在没给药动物中的CE50的7倍。
B组的CE50/A组的CE50＝7，
这表明相对参比物质产生强的耐受性。相反，对于1和5这两个测试化合物(它们是本发明目的中的一部分)，这两个化合物产生的CE50非常小，这表明和参比物质相比，其产生的耐受性非常小。更进一步而言，在这些试验条件下，化合物5产生的耐受性基本上为0。
Claims (10)
1.化合物，其为异山梨醇一硝酸酯的衍生物和它的药学可接受的盐，它们对应于下列通式(I)其中A和B分别代表下列基团中的任意一个：其中Z为氧原子或硫原子，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，或下述基团：
其中R1为氢原子或选择性取代的C1-C4烷基，芳基或芳烷基；
其前提条件是：
(a)A或B中的一个总为-ONO2，但A和B两个从来不同时为-ONO2；
(b)当Z为硫原子时，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基；以及
(c)当Z为氧原子时R为下述基团：其中，R1为上面定义的基团。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，当Z为硫原子时，R为短链的C1-C4烷基；当Z为氧原子时，R1为氢原子或短链的C1-C4烷
基。
3.权利要求1或2中的化合物，其特征在于，B为-ONO2基。
4.化合物异山梨醇的2-(2’-乙硫基)烟酸酯5-一硝酸酯和它的药学可接受的盐。
5.化合物异山梨醇的5-(2’-乙硫基)烟酸酯2-一硝酸酯和它的药学可接受的盐。
6.化合物异山梨醇的2-(2’-巯基)烟酸酯5-一硝酸酯和它的药学可接受的盐。
7.化合物异山梨醇的5-(2’-巯基)烟酸酯2-一硝酸酯和它的药学可接受的盐。
8.化合物2-乙酰巯基异山梨醇的5-一硝酸酯。
9.权利要求1-8中的任一化合物的应用，其用于制造治疗循环系统失调的具有血管扩张效果的药物。
10.按照权利要求9的应用，权利要求1-8中的任一化合物用于制造治疗冠心病和冠状动脉失调的药物。
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