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CN109593061A - 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用 Download PDF

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CN109593061A
CN109593061A CN201811463655.7A CN201811463655A CN109593061A CN 109593061 A CN109593061 A CN 109593061A CN 201811463655 A CN201811463655 A CN 201811463655A CN 109593061 A CN109593061 A CN 109593061A
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Abstract

本发明涉及一种雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用，该雄激素受体拮抗剂为通式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐(通式中R1、R2、R3和R4的定义如说明书所示)。

Description

雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种新型雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用。
背景技术
前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。雄激素受体(Androgenreceptor,AR)是治疗前列腺癌的重要靶标，使用雄激素受体拮抗剂阻断雄激素与AR的结合能够达到治疗目的。临床常用的非甾族雄激素受体拮抗剂有比卡鲁胺(R-bicalutamide)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)，其结构如下所示。
这些化合物均用于治疗前列腺癌，比卡鲁胺(US4636505)是阿斯利康公司开发，1995年上市，商品名为康士得(Casodex)。恩杂鲁胺(MDV3100，US2007254933)商品名Xtandi，由Medivation公司和Astellas公司联合开发，于2012年8月经FDA批准治疗趋势抵抗性前列腺癌。Marcella Bassetto,Salvatore Ferla等在“Design and synthesis ofnovel bicalutamide and enzalutamide derivatives as antiproliferative agentsfor the treatment of prostatecancer(European Journal of Medicinal Chemistry118(2016)230-243)”中的研究表明，比卡鲁胺在22Rv1、DU-145、LNCaP和VCaP细胞株抗癌活性IC50的几何平均数为52.42μM，恩杂鲁胺活性几何平均数则为28.10μM，它们的生物活性普遍不高，为达到治疗目的，需较大剂量进行使用，从而增加了患者代谢负担。此外，比卡鲁胺还有激活雄激素受体的作用(agonist)，从而刺激癌症增生(CN104024228B)。
发明内容
本发明是鉴于上述现有技术中存在的课题而完成的，其目的在于提供一种新型的高效低毒的雄激素受体拮抗剂，药物活性高，使用剂量低，且毒副作用小。
本发明提供下述通式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，R1与R2相同或不同，分别表示氢原子，或者R1与R2一同形成C3-6环烷基；
R3表示氢原子或者C1-8烷基；
R4为取代或未取代的C6-10芳基或者杂芳基，所述杂芳基为5元或6元单环基、或者为5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基。
在一优选方案中，R4为具有至少一个取代基的C6-10芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素原子、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、卤代C1-8烷硫基、卤代C1-8烷基亚磺酰基、卤代C1-8烷基磺酰基或五氟化硫基。
在另一优选方案中，R4为选自下述基团中的任一者：
式中，n表示1～7的整数。
另外，本发明提供一种药物组合物，其含有权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另外，本发明还涉及上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与雄激素受体活性相关的疾病的药物中的应用。其中，所述与雄激素受体活性相关的疾病包括：激素敏感性前列腺癌、激素难治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、青春痘、暗疮和脱发。
此外，本发明还提供一种通式(1)表示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤(Ⅰ)，在非质子溶剂中，将化合物(2)与草酰氯或二氯亚砜反应，形成化合物(3)；
步骤(Ⅱ)，在非质子溶剂中，将化合物(3)与化合物(4)反应，形成化合物(5)；
步骤(Ⅲ)，在有机溶剂中，将化合物(5)与哌啶反应，形成化合物(6)；
步骤(Ⅳ)，在有机溶剂中，将化合物(6)与化合物(7)反应，形成化合物(1)；
上述各式中R1、R2、R3和R4的定义与上文相同。
发明效果
(1)本发明的化合物是结构新颖且效果优异的雄激素拮抗剂，可用于治疗雄激素相关疾病，对前列腺癌细胞有着较强的抑制作用，其细胞活性是临床用药比卡鲁胺和恩杂鲁胺的若干倍。
(2)本发明的化合物的制备方法简单。
具体实施方式
本文通式中所用的R1、R2、R3和R4表示的基团以及这些基团的取代基如下所述。
“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链-或支链-烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。
“C1～8烷氧基”是指具有1至8个碳原子的直链-或支链-烷氧基(C1-8烷基-O-)，例如可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、正庚氧基、正辛氧基等。
“C1～8烷硫基”是指具有1至8个碳原子的直链-或支链-烷硫基(C1-8烷基-S-)，例如可以举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、新戊硫基、正己硫基、异己硫基、3-甲基戊硫基、正庚硫基、正辛硫基等。
“卤素原子”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代C1～8烷基”是指上述“C1～8烷基”中的氢原子被至少一个卤素原子取代而形成的基团。例如三卤代甲基(如-CF3)、三卤代乙基(如-CH2CF3)、五卤代乙基(如-CF2CF3)或九卤代丁基(如-CF2CF2CF2CF3)等。
“C3～6环烷基”是指3～6元饱和碳化氢环，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“C6-10芳基”是指具有6～10个碳原子的芳香族烃基，例如可以举出苯基、α-萘基、β-萘基等。
“杂芳基”是指5元或6元单环基，或者为上述5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基。5元或6元单环基为含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的5～6元杂芳基，例如可以举出咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，噻吩，呋喃，吡喃，二吡喃，噻唑，异噻唑，噻二唑，噻嗪，噁唑，异噁唑、吡咯，二噁唑等。对于5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基，例如可以举出苯并咪唑、苯并吡啶、苯并嘧啶、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑等。
另外，本发明的药物组合物，作为有效成分含有上述通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐。所述药学组合物包括上述实施方式和变化中任一项所述的化合物作为活性成分，与药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂组合。
术语“药学上可接受的盐”指保持本发明化合物的生物学效力和性质的盐，该盐一般在生物学方面或其它方面不具有不利作用。在许多情况中，本发明的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
本发明的化合物能够用于预防或治疗与雄激素受体活性相关的疾病，例如，激素敏感性前列腺癌、激素难治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、青春痘、暗疮和脱发。
本发明的化合物除了上文所述的制备方法之外，还可以通过下述方法制备。
式中R1、R2、R3和R4的定义与上文所述相同，R5为叔丁基或甲基。
以下，通过具体实施例对本发明的化合物的制备方法进行说明。
实施例1(化合物JD1001-2053的制备)
氮气保护下向200mL三口瓶中加入5.0g(15.4mmol,1.0eq)Fmoc-1-氨基环丙烷羧酸，然后依次加入DCM 50mL，4滴DMF，在室温下逐滴加入9.8g草酰氯(76.9mmol,5.0eq)，在室温下搅拌反应4小时，取出两滴反应液加入甲醇处理为甲酯，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，减压蒸馏除去草酰氯和DCM，得到淡黄色固体,充氮气保存备用。
取上一步反应得到的淡黄色固体，往其中依次加入90mL干燥THF，1.9g(22.6mmol，1.5eq)NaHCO3，3.4g(18.3mmol,1.2eq)5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶，加热到60℃，维持温度搅拌反应2小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，停止反应并降到室温，加入200mL水稀释反应体系，EA萃取产品100ml*3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，加入40mL哌啶，室温条件下搅拌反应1小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，在40℃水浴条件下减压蒸馏除去溶剂，得到4克固体。使用硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(PE:EA＝5:1～1:1)，最终得到0.93g固体化合物JD1001-002-9，收率22％。
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-9固体0.10g(0.37mmol,1.0eq),THF 3.2mL，DMAP 0.14g(1.11mmol,3.0eq)，4-氟苯磺酰氯0.22g(1.11mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2053约28mg，收率为19％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.02(2H,m),1.33(2H,m),7.38(2H,m),7.85(2H,m),8.57(2H,m),9.13(1H,d),10.60(1H,s).19F NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-61.34,-106.22.质谱：429[M+H]+.
实施例2(化合物JD1001-2054的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-9固体0.10g(0.37mmol,1.0eq),THF 3.2mL,DMAP 0.14g(1.11mmol,3.0eq)，3,5-二氟苯磺酰氯0.24g(1.11mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2054约24mg，收率为16％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.07(2H,m),1.40(2H,m),7.51(2H,m),7.57(1H,m),8.60(1H,d),8.85(1H,s),9.18(1H,d),10.64(1H,s).19F-NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-61.33，-106.21.质谱：447[M+H]+.
实施例3(化合物JD1001-2055的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-9固体0.10g(0.37mmol,1.0eq),THF 3.2mL,DMAP 0.14g(1.11mmol,3.0eq)，3,4,5-三氟苯磺酰氯0.26g(1.11mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2055约45mg，收率为30％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.08(2H,m),1.39(2H,m),7.73(2H,m),8.62(1H,d),8.84(1H,d),9.21(1H,d),10.63(1H,s).19F NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-61.40，-131.20,-131.25.质谱：465[M+H]+.
实施例4(化合物JD1001-2056的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-9固体0.10g(0.37mmol,1.0eq),THF 3.2mL,DMAP 0.14g(1.11mmol,3.0eq)，4-三氟甲基苯磺酰氯0.27g(1.11mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2056约27mg，收率为24％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.17(2H,m),1.39(2H,m),7.86(2H,d),8.01(2H,d),8.47(1H,d),8.75(1H,s),8.99(1H,d),10.48(1H,s).19F NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-61.51,-62.01.质谱：479[M+H]+.
实施例5(化合物JD1001-2057的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-9固体0.10g(0.37mmol,1.0eq),THF 3.2mL,DMAP 0.14g(1.11mmol,3.0eq)，6-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯0.27g(1.11mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2057约46mg，收率为32％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.20(2H,m),1.46(2H,m),8.06(1H,d),8.47(2H,m),9.05(1H,d),9.11(1H,d),10.48(1H,s).19F NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-61.51,-67.15.质谱：480[M+H]+.
实施例6(化合物JD1001-2060的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-9固体0.10g(0.37mmol,1.0eq),THF 3.2mL,DMAP 0.14g(1.11mmol,3.0eq)，2-三氟甲基苯磺酰氯0.27g(1.11mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2060约39mg，收率为25％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.03(2H,m),1.40(2H,m),7.90(3H,m),8.12(1H,d),8.57(1H,d),8.82(1H,s),9.13(1H,d),10.51(1H,s).19F NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-56.04,-61.28.质谱：479[M+H]+.
实施例7(化合物JD1001-2061的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-9固体0.10g(0.37mmol,1.0eq),THF 3.2mL,DMAP 0.14g(1.11mmol,3.0eq)，3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯0.35g(1.11mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2061约40mg，收率为36％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.22(2H,m),1.46(2H,m),8.32(2H,s),8.36(1H,s),8.42(1H,d),9.01(2H,m),10.47(1H,s).19F NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-61.61,-61.68.质谱：547[M+H]+.
实施例8(化合物JD1001-2063的制备)
氮气保护下向200mL三口瓶中加入5.0g(14.8mmol,1.0eq)Fmoc-1-氨基环丁烷羧酸，然后依次加入DCM 50mL，4滴DMF，在室温下逐滴加入9.4g(74.0mmol,5.0eq)草酰氯，在室温下搅拌反应4小时，取出两滴反应液加入甲醇处理为甲酯，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，减压蒸馏除去过量草酰氯和DCM，得到淡黄色固体，充氮气保存备用。
取上一步反应得到的淡黄色固体，往其中依次加入90mL干燥THF，1.9g(22.2mmol，1.5eq)NaHCO3，3.3g(17.8mmol,1.2eq)5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶，加热到60℃，维持温度搅拌反应2小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，停止反应并降到室温，加入200mL水稀释反应体系，EA萃取产品3次(100ml*3次)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，加入40mL哌啶，室温条件下搅拌反应1小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，在40℃水浴条件下减压蒸馏除去溶剂，得到4克固体。使用硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(PE:EA＝5:1～1:1)，最终得到1.0g固体化合物JD1001-002-10，收率23％。
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入0.10g(0.35mmol,1.0eq)JD1001-002-10固体,3.2mL THF，0.13g(1.05mmol,3.0eq)DMAP，0.20g(1.05mmol,3.0eq)4-氟苯磺酰氯，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2063约28mg，收率为21％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.60(1H,m),1.71(1H,m),2.13(2H,m),2.40(2H,m),7.31(2H,t),7.78(2H,m),8.56(2H,m),9.10(1H,d),10.60(1H,s).19F NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-61.40,-106.58.质谱：443[M+H]+.
实施例9(化合物JD1001-2064的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入0.10g(0.35mmol,1.0eq)JD1001-002-10固体,3.2mL THF，0.13g(1.05mmol,3.0eq)DMAP，0.22g(1.05mmol,3.0eq)3,5-二氟苯磺酰氯，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到16mg JD1001-2064产品，收率为9％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.65(1H,m),1.80(1H,m),2.18(2H,m),2.45(2H,m),7.38(2H,m),7.46(1H,m),8.58(1H,d),8.98(1H,bs),9.10(1H,d),10.69(1H,s).19F NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ-61.43,-106.77.质谱：461[M+H]+.
实施例10(化合物JD1001-2065的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-10固体0.10g(0.35mmol,1.0eq),THF 3.2mL，DMAP 0.13g(1.05mmol,3.0eq)，4-三氟甲基苯磺酰氯0.26g(1.05mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2065约39mg，收率为30％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.65(1H,m),1.81(1H,m),2.25(2H,m),2.47(2H,m),7.78(2H,d),7.90(2H,d),8.45(1H,d),8.85(1H,bs),8.98(1H,d),10.55(1H,bs).质谱：493[M+H]+.
实施例11(化合物JD1001-2066的制备)
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-10固体0.10g(0.35mmol,1.0eq),THF 3.2mL，DMAP 0.13g(1.05mmol,3.0eq)，3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯0.33g(1.05mmol,3.0eq)，室温条件下搅拌反应3小时，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，以0.5N盐酸水溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经高压制备液相(CH3CN:H2O＝60:40)分离纯化，冻干法得到产品JD1001-2066约41mg，收率为34％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.69(1H,m),1.87(1H,m),2.27(2H,m),2.54(2H,m),8.19(2H,s),8.29(1H,s),8.39(1H,d),8.95(1H,d),9.09(1H,s),10.53(1H,s).质谱：561[M+H]+.
实施例12(化合物JD1001-2137的制备)
氮气保护条件下向100mL圆底烧瓶中加入1-氨基环己甲酸甲基酯盐酸盐3.9g(20.0mmol，1.0eq)和THF 30mL，室温搅拌条件下依次逐滴加入三乙胺3.0g(3.0mmol，1.5eq)，DMAP 244mg(2mmol，0.1eq)，3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯6.88g(22.2mmol，1.1eq)，继续室温搅拌反应3h，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，EA萃取产品50ml*3次，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体。
将上一步反应固体溶于100mL乙醇，加入30mL水，然后加入4g(5.0eq)氢氧化钠固体，60℃油浴加热搅拌反应2h，通过LCMS检测反应完成，减压蒸馏除掉溶剂。加入DCM和H2O各50ml搅拌0.5h，分液后保留水相，室温搅拌条件下加入1N盐酸调节pH值到5，有大量固体析出，过滤烘干后，得到3.8克淡黄色固体。将淡黄色固体335mg(0.8mmol，1.0eq)加入到25ml圆底烧瓶中，依次加入3mL DCM，3滴DMF，0℃冰水浴搅拌条件下逐滴加入草酰氯300mg(2.4mmol，3.0eq)，然后升至室温反应2小时，取出两滴反应液加入甲醇处理为甲酯，经LCMS检测反应完成，减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-20，氮气保护条件下保存备用。
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入JD1001-002-20固体109mg(0.25mmol，1.0eq)，THF 3.2mL，NaHCO3 63mg(0.75mmol，3.0eq)，5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶140mg(0.75mmol，3.0eq)，60℃加热搅拌反应3小时，TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入水5ml淬灭反应，EA萃取得到有机相，浓缩后，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化，冻干后得到产品JD1001-2137约18mg，收率15％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.1-1.3(6H,m),1.35-1.60(2H,m),1.8-2.0(2H,m),8.24(2H,s),8.38(1H,s),8.44(1H,s),8.99(1H,s),10.25(1H,s),11.85(1H,s).质谱：589[M+H]+.
实施例13(化合物JD1001-2139的制备)
氮气保护条件下向100mL圆底烧瓶中加入氨基异丁酸甲基酯盐酸盐3.1g(20.0mmol，1.0eq)和30mL THF，室温搅拌条件下依次逐滴加入三乙胺3.0g(30.0mmol，1.5eq)，DMAP 244mg(2mmol，0.1eq)，3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯6.88g(22.2mmol，1.1eq)，继续室温搅拌反应3h，通过TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，EA萃取产品3次(50ml*3次)，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体。
将固体溶于乙醇100mL，加入水30mL，然后加入氢氧化钠固体4g(5.0eq)，60℃油浴加热搅拌反应2h，通过LCMS检测反应完成，减压蒸馏除掉溶剂。加入DCM和H2O各50ml搅拌0.5h，分液后保留水相，室温搅拌条件下加入1N盐酸调节pH值到5，析出大量固体，过滤烘干后得到1.8克淡黄色固体。将淡黄色固体300mg(0.8mmol，1.0eq)加入到25ml圆底烧瓶中，依次加入3mL DCM，3滴DMF，0℃冰水浴搅拌条件下逐滴加入草酰氯300mg(2.4mmol，3.0eq)，然后升至室温反应2小时，取出两滴反应液加入甲醇处理为甲酯，经LCMS检测反应完成，减压浓缩得到320mg固体产品JD1001-002-22，氮气保护条件下保存备用。
氮气保护条件下向25mL圆底烧瓶中加入99mg(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-22固体，3.2mL THF，63mg(0.75mmol，3.0eq)NaHCO3，140mg(0.75mmol，3.0eq)5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶，在60℃加热搅拌反应3小时，TLC检测反应完成(展开剂：PE:EA＝1:1)，加入5ml水淬灭反应，EA萃取得到有机相，浓缩有机相得到固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化，冻干后得到产品JD1001-2139约16mg，收率13％。
1H NMR:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.47(6H,s),8.31(2H,s),8.38(1H,s),8.49(1H,d),8.68(1H,s),9.12(1H,d),10.48(1H,s).质谱：[M+H]+549.
实施例14(化合物JD1001-2156的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(18mmol，1.0eq)1-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，往体系中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.6eq)三乙胺，接着加入0.3克(2.3mmol，0.13eq)DMAP，然后滴加5.05g(19.8mmol，1.1eq)4-溴苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得6.3克固体。
将固体溶于5ml THF中，加入15mL水，然后加入LiOH 1.2g(51.3mmol，3.0eq)，常温下搅拌反应过夜，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉THF，往体系中加入稀盐酸(1N)调节pH值到4，析出大量固体，过滤得到2.1克白色固体，烘干。取1g固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,，在低温下逐滴加入0.5ml草酰氯，滴加完毕升至室温反应0.5小时，取少量反应液加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到1.5g固体产品JD1001-002-23，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中依次加入200mg(0.57mmol，1.0eq)JD1001-002-23，3mL THF，144mg(1.71mmol，3eq)NaHCO3，85.73mg(0.456mmol，0.8eq)2,3-二氟-5-氨基吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，有机相浓缩得固体200mg，HPLC纯化后得到26mg白色固体。收率为15.4％
1H NMR：(DMSO，ppm,400MHz)δ10.49(s,1H),9.03(s,1H),8.54-8.53(s,2H),7.63-7.61(m，4H),2.50(m,2H),2.46-2.43(m,2H),1.78-1.75(m,1H)，1.66-1.63(m，1H).质谱：504[M+H]+
比较例1(化合物JD1001-2103的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，往体系中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，然后滴加4.2g(22.2mmol，1.1eq)4-(Pentafluorosulfur)benzenesulfonyl chloride，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得3.4克固体。
将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入4克NaOH(5.0eq)，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，析出大量固体，过滤得到1.6克淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-16，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中依次加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-16，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75.0mmol，3.0eq)3-氨基-2-三氟甲基吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到38mg JD1001-2103，收率25％。
1H NMR：(DMSO，ppm,400MHz)δ1.66(1H,m),1.81(1H,m),2.22(2H,m),7.94(4H,m),8.27(1H,dd),8.62(1H,d),8.69(1H,d),8.81(1H,d),9.97(1H,s).质谱：526[M+H]+
比较例2(化合物JD1001-2124的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐，往体系中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，接着滴加4.2g(22.2mmol，1.1eq)3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得3.4克固体。
将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入NaOH4克(5.0eq)，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，有固体析出，过滤得到1.6克淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-12，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75mmol，3.0eq)2-氟-5-氨基吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到41mg JD1001-2124。收率35％。
1H NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.15(2H,m),1.38(2H,m),7.09(1H,dd),7.88(1H,m),8.14(1H,d),8.32(2H,s),8.38(1H,s),8.96(1H,s),9.74(1H,s).质谱：472[M+H]+
比较例3(化合物JD1001-2125的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，往其中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，接着滴加6.88g(22.2mmol，1.1eq)3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，浓缩得2.8克固体。
将固体溶于乙醇(100mL,15V)，加入30mL(5V)水，然后加入4克(5.0eq)NaOH，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，析出大量固体，过滤得到1.3克淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃，在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量反应液加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-16，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75mmol，3.0eq)2-氨基-5-氟吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到27mg JD1001-2125。收率18％。
1H NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.23(2H,m),1.39(2H,m),7.65(2H,m),8.20(1H,m),8.26(3H,s),9.02(1H,s),9.78(1H,s).质谱：472[M+H]+
比较例4(化合物JD1001-2126的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐，往其中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，然后滴加4.2g(22.2mmol，1.1eq)3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得3.4克固体。
将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入NaOH 4克(5.0eq)，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，有固体析出，过滤得到3.5克淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-12，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中依次加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75mmol，3.0eq)2-氨基-5-三氟甲基吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到38mg JD1001-2126。收率26％。
1H NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.27(2H,m),1.43(2H,m),7.78(1H,d),8.10(1H,dd),8.20(1H,s),8.26(2H,s),8.59(1H,dd),9.03(1H,s),10.18(1H,s).质谱：522[M+H]+
比较例5(化合物JD1001-2131的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐，往其中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，然后滴加4.2g(22.2mmol，1.1eq)3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得6.8克固体。
将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入NaOH 4克(5.0eq)，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，有固体析出，过滤得到3.5克淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-12，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75mmol，3.0eq)2-氨基-5-三氟甲基吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到15mg JD1001-2131。收率11％。
1H NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.17(2H,d),1.42(2H,d),7.79(1H,d),8.04(1H,dd),8.32(2H,s),8.34(1H，s)8.66(1H,d),8.96(1H,s),10.04(1H,s).质谱：522[M+H]+
比较例6(化合物JD1001-2111的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐，往其中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，然后滴加4.2g(22.2mmol，1.1eq)3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得3.4克固体。将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入4克(5.0eq)NaOH，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，析出大量固体，过滤得到1.6克淡黄色固体。
取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-12，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中依次加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75mmol，3.0eq)2-氨基-5-三氟甲基吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到39mg JD1001-2111。收率31％。
1H NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.23(2H,dd),1.44(2H,dd),8.09(1H,dd),8.29(1H,s),8.32(2H,s),8.63(1H,d),8.78(1H,d),8.99(1H,s),9.98(1H,s).19F NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ-61.47，-61.77.质谱：522[M+H]+
比较例7(化合物JD1001-2132的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐，往体系中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，然后滴加4.2g(22.2mmol，1.1eq)3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得3.4克固体。
将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入4克(5.0eq)NaOH，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，析出大量固体，过滤得到1.6克淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃，在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量反应液加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-12，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中依次加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75mmol，3.0eq)2-氨基-5-三氟甲基吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到24mg JD1001-2132，收率19％。
1H NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.17(2H,d),1.39(2H,d),7.27(1H,dd),7.93(1H,d),8.00(1H,m),8.32(1H,s),8.38(1H,s),9.21(1H,s),9.31(1H,s).质谱：472[M+H]+
比较例8(化合物JD1001-2147的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，往其中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，然后滴加4.2g(22.2mmol，1.1eq)3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得3.4克固体。将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入4克(5.0eq)NaOH，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，析出大量固体，过滤得到1.6克淡黄色固体。
取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量反应液加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-12，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中依次加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75mmol，3.0eq)2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到38mg JD1001-2147。收率20％。
1H NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.72(1H,m),1.80(1H,m),2.20(2H,m),2.24(3H,s),2.46(2H,m),7.68(1H,d),8.02(1H,d),8.31(2H,s),8.44(1H,s),8.96(1H,s),9.11(1H,s)。质谱：516[M+H]+
比较例9(化合物JD1001-2155的制备)
氮气保护下向100mL反应器中加入3.0g(20.0mmol，1.0eq)1-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，往其中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(30.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(2mmol，0.1eq)DMAP，然后滴加4.2g(22.2mmol，1.1eq)3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得3.4克固体。
将固体溶于100mL(15V)乙醇，加入30mL(5V)水，然后加入4克(5.0eq)NaOH，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，析出大量固体，过滤得到1.6克淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量反应液加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-12，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中依次加入0.1g(0.25mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(0.75mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(0.75mmol，3.0eq)5,6-二氟吡啶-3-胺，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到26mg JD1001-2155。收率17％。
1H NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ9.95(s,1H),8.93(s,1H),8.30(s,1H),8.19(s,2H),7.96-7.95(m,2H),2.50(m,2H),2.26(m，2H),1.86-1.83(m,1H)，1.70-1.62(m,1H).19F NMR:(DMSO，ppm,400MHz)δ-61.70，-73.57，-94.30，-139.80.质谱：504[M+H]+
试验例
按照以下方法，针对上述实施例和比较例的化合物进行活性试验：
(1)将所得化合物溶解于DMSO中，配制成10mM的溶液，于-20℃保存。
(2)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(每孔接种细胞数目根据细胞数优化预实验结果如下：Du-145(人前列腺癌细胞株，雄激素非依赖性，AR-/PSA-，购自赛齐(上海)生物工程有限公司)，4000个/孔；LNcap(人前列腺癌细胞株，雄激素依赖性，AR+/PSA+，购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)：5000个/孔)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
(3)用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物作用终浓度从40μM开始，2倍梯度稀释，共6个浓度点(40μM，20μM，10μM，5μM，2.5μM，1.25μM)，每个浓度点3复孔测试。
(4)细胞置于37℃,100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。
(5)将96孔板每孔加入10μl的CCK-8检测试剂，混匀，室温下静置1-2小时后在微孔板读数仪FLUOstar Omega Multilabel Reader上测定光吸收信号(OD值)，并计算抑制率。
具体的活性结果见下表
通过上述活性数据的比较可知，本发明通式化合物是一类活性极高的抗前列腺癌化合物(参见实施例1～14)，与比较例1～9所示的化合物相比，DU-145和LNcap的IC50值显著降低，另外，与目前临床使用的比卡鲁胺和恩杂鲁胺相比，抗前列腺癌活性也更显著。上述数据表明，吡啶环上同时被三氟甲基和氰基取代的本发明化合物针对前列腺癌等疾病具有优异的治疗效果。

Claims (7)

1.通式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，R1与R2相同或不同，分别表示氢原子，或者R1与R2一同形成C3-6环烷基；
R3表示氢原子或者C1-8烷基；
R4为取代或未取代的C6-10芳基或者杂芳基，所述杂芳基为5元或6元单环基、或者为5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R4为具有至少一个取代基的C6-10芳基或杂芳基，
所述取代基选自卤素原子、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、卤代C1-8烷硫基、卤代C1-8烷基亚磺酰基、卤代C1-8烷基磺酰基或五氟化硫基。
3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R4为：
式中，n表示1～7的整数。
4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与雄激素受体活性相关的疾病的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其中，所述与雄激素受体活性相关的疾病包括：激素敏感性前列腺癌、激素难治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、青春痘、暗疮和脱发。
7.权利要求1所述的通式(1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(Ⅰ)，在非质子溶剂中，将化合物(2)与草酰氯或二氯亚砜反应，形成化合物(3)；
步骤(Ⅱ)，在非质子溶剂中，将化合物(3)与化合物(4)反应，形成化合物(5)；
步骤(Ⅲ)，在有机溶剂中，将化合物(5)与哌啶反应，形成化合物(6)；
步骤(Ⅳ)，在有机溶剂中，将化合物(6)与化合物(7)反应，形成化合物(1)；
上述各式中R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1。
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