CN109503450A - 一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3‑氨基氮杂环丁烷的合成方法，该方法采用1‑苯甲基‑3‑吖啶丁醇盐酸盐与甲磺酰氯在乙腈中磺化反应取代羟基得到中间体Ⅰ，然后氨解，进而让氨基取代磺酰基得到中间体Ⅱ；最后将中间体Ⅱ加氢还原，得到最终产物3‑氨基氮杂环丁烷，本发明使用1‑苯甲基‑3‑吖啶丁醇盐酸盐作为反应的起始原料，降低生产成本，反应所需的条件比较容易控制，试剂要求不多，产品质量稳定可控。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法。
背景技术
近年来，科学家们对氮杂丁环这一类小分子杂环化合物非常的关注，因为他们通过研究抗菌活性极强的青霉素，发现它的广泛应用于医药化学、生物化学以及有机合成化学。由于它的主要有药效基团是氮杂环丁烷结构。含氮杂环化合物由于其结构的特殊性，可方便地引入各种官能团，所以通过许多化学转变其官能团可以合成各种不同结构的有机含氮化合物。因此对氮杂环丁烷化合物开展有机合成方法学的研究具有重要的理论意义和应用价值。不仅如此，含氮杂环化合物也逐步地利用在新农药研制开发中。不但用于杀菌剂、除草剂的合成，而且还成功的合成出了很多超高效的杀虫剂。含氮杂环化合物农药的超高效性不但大大降低了成本，而且还极大的降低了农药使用过程中对环境的污染，不仅如此大多数含氮杂环化合物农药对恒温动物的危害不大，毒性很小。3-氨基氮杂环丁烷类化合物具有抗菌、抗抑郁、消炎和细胞毒等活性，广泛用于药物研发及药物合成。通过对其官能团的转化，生成不同的含有许多药理活性的氮杂环衍生物。由于结构的特殊性，它们比五元、六元含氮杂环化合物的合成难度要大。因此现有的3-氨基氮杂环丁烷类化合物的合成反应所需的条件要求较高，不易控制，而且使用的试剂较多，产品的质量不稳定，较难控制，较难进行工业化的生产。
发明内容
本发明的目的是：旨在提供本发明提供了一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，降低生产成本，反应所需的条件比较容易控制，试剂要求不多，产品质量稳定可控。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：该方法采用1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐作为反应的起始原料，包括以下步骤：
S1:所述1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐与甲磺酰氯在乙腈中磺化反应得中间体Ⅰ，其中碱性调节剂为三乙胺；
S2:所述中间体Ⅰ与氨气在甲醇溶液中反应得中间体Ⅱ；
S3:所述中间体Ⅱ与氢气在高压和催化剂Pd/c作用下在甲醇和水混合溶液中还原得目标产物Ⅲ，即3-氨基氮杂环丁烷。
进一步限定，所述S1中1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐与甲磺酰氯摩尔比为1:2。这样，合理的摩尔比减少材料浪费，节约资源，能实用于工业化生产。
进一步限定，所述S1中反应温度为2-5℃，所述S1中反应时间为1-1.5h。这样，使用合理的温度条件，加快反应时间，增加中间体Ⅰ的收率。
进一步限定，所述S2中中间体Ⅰ与氨气在室温中反应，所述S2中反应时间为2-2.5h。这样，温度合理，节约能源。
进一步限定，所述S2中使用TLC(薄层色谱法)判定反应完成。这样，能够快速的判定S2步骤中的反应是否完成，便于操作。
进一步限定，所述S3中气压为1.0-1.1Mpa,所述S3中反应温度为68-71℃，所述S3中反应时间为4-4.5h。这样，在良好的反应条件下，能有效缩减反应时间增加3-氨基氮杂环丁烷的收率。
进一步限定，所述催化剂Pd/c为含钯10％的Pd/c。这样，催化剂浓度合理，便于使用。
进一步限定，所述S3中催化剂Pd/c与中间体II质量比为1:19～21。这样，通过合理的催化剂Pd/c与中间体II质量比，增加3-氨基氮杂环丁烷的收率。
本发明与现有技术相对比，具有以下有点：
1、本发明反应路线较短，以苯甲胺与环氧氯丙烷开环再成环的产物即1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐为起始物，成本低，总收率较高，能够满足工业化生产的需求；
2、本发明反应条件操作简单，反应所需的条件比较容易控制，便于工业化生产；
3、在合成初期引入廉价易得的含苯甲胺的芳香基团的原料进行，能够有效显色，通过TLC即可监测反应进程，简化了中控质检工艺。
4、由于芳环的结构空间位阻，降低了反应物活性，有利于减少副反应，提高纯度。
5、本发明通过对比不同的催化剂Pd/c与中间体II质量比所产生的3-氨基氮杂环丁烷收率，得到能产生较高的3-氨基氮杂环丁烷收率的催化剂Pd/c与中间体II质量比，产率提高。
附图说明
本发明可以通过附图给出的非限定性实施例进一步说明；
图1为本发明一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法实施例的化学反应式示意图；
图2为本发明一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法实施例的在其他反应条件相同的情况下，催化剂用量对3-氨基氮杂环丁烷收率的影响的表格示意图；
具体实施方式
为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明技术方案进一步说明。
如图1所示，本发明一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法的实施例1：
中间体I的合成
向500ml的三颈烧瓶通入氮气,在氮气保护下，分别加入100g乙腈和10mmol1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐，25℃下搅拌直至完全溶解后，冰水浴降温4℃，缓缓滴加10.1g三乙胺，时间为4min；滴加完成后在6-8℃下搅拌30min；将20mmol甲磺酰氯的溶解在100g乙腈溶液中，向三颈烧瓶中缓慢滴加上述甲磺酰氯乙腈溶液，滴加时间为4min，温度为4℃；滴加完成后在4℃下搅拌1.5h；加入100g水，室温搅拌1h，真空抽滤，滤饼分别用15g水和15g异丙醇洗涤，重复洗涤三次；收集滤饼，在60℃真空干燥得到30.5g类白色固体为中间体I，收率96.3％，1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.16(3H,s),3.62(2H,m),5.53(1H,s),5.14(1H,m),7.22-7.54(10H,m)；
中间体II的合成
250ml的三颈烧瓶中，加入25.6g中间体1和15mL甲醇，室温搅拌至完全溶解，通入氨气，氨气在溶液中冒泡2.5h；然后使用TLC(薄层色谱法)判定反应完成，65℃下真空抽滤，滤饼分别用15g水和15g异丙醇洗涤，重复洗涤三次；除去溶剂后，在65℃真空干燥得到白色固体为中间体II，收率93.5％；
目标产物Ⅲ的合成在1000mL高压反应中加入200g甲醇、50g水、13.4g中间体II(10mmol)和0.7gPd/c，通入氮气排掉里面的空气，再用氢气置换釜内氮气，升温至70℃，调整压力1.0Mpa，保温4h，趁热抽滤，滤液中加入适量金属吸附剂，保温搅拌1h，趁热过滤，滤液浓缩蒸馏，蒸出大部分甲醇和水，加入15g甲醇继续浓缩脱水，重复三次，趁热过滤，滤饼用15g甲醇洗涤三次，滤饼真空干燥，得到最终产物为类白色固体，即目标产物Ⅲ，3-氨基氮杂环丁烷，1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.5(2H,s)，2.13(1H,s)，36(1H,m),3.88(2H,m)；
本发明一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法的实施例2：
中间体I的合成
向750ml的三颈烧瓶通入氮气,在氮气保护下，分别加入150g乙腈和12mmol1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐，25℃下搅拌直至完全溶解后，冰水浴降温2-3℃，缓缓滴加12.2g三乙胺，时间为5min；滴加完成后在5℃下搅拌30min；将24mmol甲磺酰氯的溶解在150g乙腈溶液中，向三颈烧瓶中缓慢滴加上述甲磺酰氯乙腈溶液，滴加时间为5min，温度为3℃；滴加完成后在4-7℃下搅拌1.2h；加入150g水，室温搅拌1h，真空抽滤，滤饼分别用20g水和20g异丙醇洗涤，重复洗涤三次；收集滤饼，在60℃真空干燥得到36.6g类白色固体为中间体I，收率96.6％，1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.16(3H,s),3.62(2H,m),5.53(1H,s),5.14(1H,m),7.22-7.54(10H,m)；
中间体II的合成
500ml的三颈烧瓶中，加入34.1g中间体1和20mL甲醇，室温搅拌至完全溶解，通入氨气，氨气在溶液中冒泡2.3h；然后使用TLC(薄层色谱法)判定反应完成，65℃下真空抽滤，滤饼分别用20g水和20g异丙醇洗涤，重复洗涤三次；除去溶剂后，在65℃真空干燥得到白色固体为中间体II，收率93.5％；
目标产物Ⅲ的合成
在1000mL高压反应中加入250g甲醇、60g水、20.1g中间体II(15mmol)和1gPd/c，通入氮气排掉里面的空气，再用氢气置换釜内氮气，升温至70℃，调整压力1.1Mpa，保温4h，趁热抽滤，滤液中加入适量金属吸附剂，保温搅拌1h，趁热过滤，滤液浓缩蒸馏，蒸出大部分甲醇和水，加入20g甲醇继续浓缩脱水，重复三次，趁热过滤，滤饼用20g甲醇洗涤三次，滤饼真空干燥，得到最终产物为类白色固体，即目标产物Ⅲ，3-氨基氮杂环丁烷，1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.5(2H,s)，2.13(1H,s)，36(1H,m),3.88(2H,m)；
通过图2对比可知，催化剂Pd/c过少，反应速率越快，3-氨基氮杂环丁烷的收率下降，因为加氢还原反应是放热反应，催化剂用量过多时会导致反应速率加快和局部热量过大，使反应的选择性降低，因此，本发明Pd/c与中间体II的质量比为1:19～21，此时化合物3-氨基氮杂环丁烷收率为91.3％，达到最高。
本发明反应条件操作简单，成本降低，能够满足工业化生产的需求；反应所需的条件比较容易控制，便于工业化生产；通过对比不同的催化剂Pd/c与中间体II质量比所产生的3-氨基氮杂环丁烷收率，得到能产生较高的3-氨基氮杂环丁烷收率的催化剂Pd/c与中间体II质量比，产率提高。
上述实施例仅示例性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (8)
1.一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：该方法采用1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐作为反应的起始原料，包括以下步骤：
S1:所述1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐与甲磺酰氯在乙腈中磺化反应得中间体Ⅰ，其中碱性调节剂为三乙胺；
S2:所述中间体Ⅰ与氨气在甲醇溶液中反应得中间体Ⅱ；
S3:所述中间体Ⅱ与氢气在高压和催化剂Pd/c作用下在甲醇和水混合溶液中还原得目标产物Ⅲ，即3-氨基氮杂环丁烷。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：所述S1中1-苯甲基-3-吖啶丁醇盐酸盐与甲磺酰氯摩尔比为1:2。
3.根据权利要求2所述的一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：所述S1中反应温度为2-5℃，所述S1中反应时间为1-1.5h。
4.根据权利要求3所述的一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：所述S2中中间体Ⅰ与氨气在室温中反应，所述S2中反应时间为2-2.5h。
5.根据权利要求4所述的一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：所述S3中气压为1.0-1.1Mpa,所述S3中反应温度为68-71℃，所述S3中反应时间为4-4.5h。
6.根据权利要求1所述的一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：所述S2中使用TLC(薄层色谱法)判定反应完成。
7.根据权利要求1所述的一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：所述催化剂Pd/c为含钯10％的Pd/c。
8.根据权利要求7所述的一种3-氨基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：所述S3中催化剂Pd/c与中间体II质量比为1:19～21。
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2019
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4822895A (en) * | 1984-02-27 | 1989-04-18 | Societe Anonyme - Sanofi | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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| 王贤洵，等: "1-苄氧羰基-3-叔丁氧羰酰氨基氮杂环丁烷的合成工艺改进", 《合成化学》 * |
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