CN109456352A - 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备 - Google Patents
苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109456352A CN109456352A CN201811507497.0A CN201811507497A CN109456352A CN 109456352 A CN109456352 A CN 109456352A CN 201811507497 A CN201811507497 A CN 201811507497A CN 109456352 A CN109456352 A CN 109456352A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- photosensitizer
- hydrogen peroxide
- borate ester
- fluorine boron
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 title claims abstract description 40
- -1 borate ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 58
- LIQLLTGUOSHGKY-UHFFFAOYSA-N [B].[F] Chemical compound [B].[F] LIQLLTGUOSHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 35
- 230000004913 activation Effects 0.000 title claims description 32
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 28
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 28
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 abstract description 6
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- USARTISFYYMSBD-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.F[B] Chemical compound N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.F[B] USARTISFYYMSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-phenylborane Natural products OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical group [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHNSNSWRMJVND-UHFFFAOYSA-N Hypocrellin Natural products COC1=CC(=O)C2=C3C4C(C(C(=O)C)C(C)(O)Cc5c(OC)c(O)c6C(=O)C=C(OC)C(=C13)c6c45)C(=C2O)OC KGHNSNSWRMJVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M bacteriochlorophyll a Chemical class C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@H](CC)[C@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- VANSZAOQCMTTPB-SETSBSEESA-N hypocrellin Chemical compound C1[C@@](C)(O)[C@@H](C(C)=O)C2=C(OC)C(O)=C3C(=O)C=C(OC)C4=C3C2=C2C3=C4C(OC)=CC(=O)C3=C(O)C(OC)=C21 VANSZAOQCMTTPB-SETSBSEESA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N iodic acid Chemical compound OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- BQJKVFXDDMQLBE-UHFFFAOYSA-N shiraiachrome A Natural products COC1=C2C3=C(OC)C=C(O)C4=C3C3=C5C(CC(C)(O)C(C(C)=O)C3=C(OC)C4=O)=C(OC)C(=O)C(C(O)=C1)=C25 BQJKVFXDDMQLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000144 sodium(I) superoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备。本发明首先制备氟硼二吡咯母核，然后在其2,6位引入两个重原子碘，增加其三线态和单线态氧量子产率，然后经缩合反应将其共轭体系扩大，使其吸收移动至红光区，这有利于光动力治疗，最后通过亲核取代反应将苯硼酸酯共价连接到氟硼二吡咯光敏剂上，从而得到了过氧化氢可激活式的抗癌光敏剂。该氟硼二吡咯衍生物可用于荧光成像指导的光动力治疗，且有可能实现癌症的选择性治疗。并且此类化合物合成方法比较简单，原料易获得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成、抗癌药物设计领域，具体涉及苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备。
背景技术
癌症已成为严重影响人类健康、威胁人类生命的重大疾病之一，而且癌症的发病率呈急剧上升的趋势。光动力治疗（Photodynamic Therapy，简称PDT）是一种将光敏剂经光激活并与组织氧作用产生活性氧，用于治疗恶性前和恶性病变的新方法，在治疗肿瘤及非肿瘤疾病方面展现出了其独特的优势，受到科研工作人员的广泛关注。而光敏剂则是整个光动力治疗中的核心要素，其可在肿瘤区域进行大量富集，从而降低其对周围正常组织的损伤，产生较为理想的生物学效应。以卟啉类、细菌叶绿素类、竹红菌素类等为代表的第一代传统光敏剂，其组成成分不能够确定，且组织穿透能力弱，最大吸收波长在短波附近，光动力治疗时具有皮肤光毒性，因此不是较为理想的光敏剂。氟硼二吡咯类化合物因其具有确定的化学组成，化学性质稳定，最大吸收波长在可见及近红外区，正成为一类具有一定应用前景的第二代抗癌光敏剂。相较于第一代光敏剂，第二代光敏剂在治疗效果上有所改善，但其仍然不能满足理想光敏剂只对肿瘤组织的特异性识别，因此功能型光敏剂应运而生。
功能型的光敏剂能够特异性的识别癌变细胞并且聚集在病变部位，减少其对正常细胞的损伤。其中，激活式光敏剂( Activable photosensitizers , aPS )就属于功能型光敏剂的范畴。其特点是：该类光敏剂在分子设计上巧妙的用到了光诱导电子转移效应(photo-induced electron transfer , PET )、荧光共振能量转移(Fluorescenceresonance energy transfer , FRET )效应和自淬灭( self-quenching )效应。本发明采用了 PET 效应这种策略。PET 是通过共价键连接淬灭基团从而改变了光敏剂的电子排布来实现淬灭。
可激活式光敏剂在未到达病变部位时是处于淬灭状态的，同时由于肿瘤细胞和正常细胞在生理学方面存在显著性的差异，因此在特定的细胞环境和特定的物质作用下，被淬灭的光敏剂经过生化反应在肿瘤区域被激活并且富集，而在正常组织细胞中仍然处于未激活状态，从而达到了选择性治疗的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物及其制备，通过将小分子淬灭剂苯硼酸酯引入至光敏剂氟硼二吡咯上，从而加强了肿瘤组织区域中光敏剂的选择性激活，得到了一种具有较高生物相容性，毒副作用小且对过氧化氢特异性响应的新药；本发明合成的化合物结构单一，不存在异构体，产品易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂，其化学结构式为。
一种制备苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂的方法，具体步骤为：
（1）将化合物、 I2和HIO3按摩尔比1：2-4：2-4溶解于无水乙醇中，所得混合物在氮气保护下升温至60 ℃，搅拌反应2-6小时。反应结束后减压旋蒸除去乙醇，将残留物与水混合，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。以石油醚-二氯甲烷（1:1, v/v）为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到红色固体化合物；
（2）将化合物、按摩尔比1:4加入到干燥的甲苯中，再将体积比为1:1.2的冰乙酸、哌啶，以及催化量的高氯酸镁加入到反应混合液中，装上分水器，回流2-4小时；反应结束后用二氯甲烷和水萃取；有机层用无水硫酸钠干燥后减压旋干；然后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂（50:1，v/v），经硅胶柱色谱纯化后得到绿色粘稠化合物；
（3）将化合物和碘化锂按摩尔比1:5加入到乙酸乙酯中，在氮气保护下回流过夜。反应结束后，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂（25:1，v/v），经硅胶柱色谱纯化后得到绿色粘稠化合物；
（4）将化合物、按摩尔比1：2加入至重蒸的四氢呋喃中，然后再将3当量的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、催化量的碘化钾加入至混合液中，室温下搅拌12-24小时；反应结束后，旋转蒸发除去四氢呋喃，将剩余物与水混合，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。以二氯甲烷-甲醇（50 : 1，v/v）为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到苯硼酸酯修饰的氟硼二吡咯衍生物
。
所述的苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物，用于制备抗癌光敏剂，从而进行光动力治疗。
光动力治疗（Photodynamic Therapy，PDT)是一种新型的治疗肿瘤的方法。其基本要素包括光敏剂、光和氧。光敏剂作为能量的载体与反应的桥梁，在光动力治疗中起着决定性的作用。理想的光敏剂应满足以下几点：组分单一，结构明确，高的光稳定性；特异靶向性强，能在到达靶组织后迅速达到最高浓度；体内代谢时间短，在光照时具有较强的光毒性，而在黑暗情况下无毒副作用；光敏化能力强，单线态氧量子产率高；最长激发波长位于近红外区，在光动力治疗窗口（650-800 nm）有较强的吸收。氟硼二吡咯衍生物因具有优良的光物理、光化学性质（较高的摩尔消光系数和荧光量子产率，稳定性高，无光漂白特性等）而成为理想的光敏剂之一。本发明合成了一个在近红外区具有较强吸收的可激活式氟硼二吡咯衍生物，母体通过用重原子碘修饰从而增加了其单线态氧量子产率和光毒性，通过三乙二醇链修饰从而加强了其水溶性。
本发明首先制备氟硼二吡咯母核，然后在其2,6位引入两个重原子碘，增加其三线态和单线态氧量子产率，然后经缩合反应将其共轭体系扩大，使其吸收移动至红光区，这有利于光动力治疗，最后通过亲核取代反应将苯硼酸酯共价连接到氟硼二吡咯光敏剂上，从而得到了过氧化氢可激活式的抗癌光敏剂。硼酸酯基团具有强吸电子能力，能与氟硼二吡咯大环发生分子内电荷转移，因而光照该化合物，无荧光和单线态氧产生。而在过氧化氢存在的情况下，硼酸酯会被氧化裂解，氟硼二吡咯的荧光发射和单线态氧得到恢复。基于肿瘤细胞中过氧化氢含量远高于正常细胞，该氟硼二吡咯衍生物可用于荧光成像指导的光动力治疗，且有可能实现癌症的选择性治疗。同时本发明以苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂为研究对象，分别以人宫颈癌细胞 HeLa和人胚肺成纤维细胞HELF为受试细胞株，展开了其体外抗癌活性研究，筛选出适合于分子光动力治疗的前药，为苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物应用于荧光成像指导光动力治疗癌症奠定了基础。
本发明的显著优点在于：
（1）经苯硼酸酯修饰的氟硼二吡咯衍生物由于分子内光诱导电子转移作用，在正常细胞中不发射荧光和产生单线态氧，无毒副作用。而在肿瘤细胞中，过氧化氢含量相对较高，其能特异性断裂苯硼酸酯，氟硼二吡咯的荧光发射和单线态得到恢复，因而，该化合物可选择性的杀灭癌细胞，并可用于荧光成像指导的光动力治疗；
（2）该激活式氟硼二吡咯衍生物在正常细胞不发射荧光，而在肿瘤细胞中发射荧光，可用于恶性肿瘤的早期诊断；
（3）经苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物的最大吸收和发射波长位于红光区，组织穿透能力较强，光动力治疗时不易造成皮肤光毒性，是较为理想的光敏剂；
（4）目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易纯化；
（5）合成方法简单，只需要几个步骤就可以完成，副反应少，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
具体实施方式
具有光动力抗癌活性的苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物的具体制备过程包括：
（1）将化合物、 I2和HIO3按摩尔比1：2-4：2-4溶解于无水乙醇中，所得混合物在氮气保护下升温至60 ℃，搅拌反应2-6小时。反应结束后减压旋蒸除去乙醇，将残留物与水混合，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。以石油醚-二氯甲烷（1:1, v/v）为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到红色固体化合物，产率为72-93%；
（2）将化合物、按摩尔比1:4加入到干燥的甲苯中，再将体积比为1:1.2的冰乙酸、哌啶，以及催化量的高氯酸镁加入到反应混合液中，装上分水器，回流2-4小时；反应结束后用二氯甲烷和水萃取；有机层用无水硫酸钠干燥后减压旋干；然后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂（50:1，v/v），经硅胶柱色谱纯化后得到绿色粘稠化合物
，产率为28-39%。
（3）将化合物和碘化锂按摩尔比1:5加入到乙酸乙酯中，在氮气保护下回流过夜。反应结束后，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂（25:1，v/v），经硅胶柱色谱纯化后得到绿色粘稠化合物
，产率为65-78%。
（4）将化合物、按摩尔比1：2加入至重蒸的四氢呋喃中，然后再将3当量的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、催化量的碘化钾加入至混合液中，室温下搅拌12-24小时；反应结束后，旋转蒸发除去四氢呋喃，将剩余物与水混合，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。以二氯甲烷-甲醇（50 : 1，v/v）为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到苯硼酸酯修饰的氟硼二吡咯衍生物
，产率为32-39%。
以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
（1）将化合物（0.060 g, 0.20 mmol）、 I2（0.17 g, 0.67 mmol）和HIO3（0.10 g, 0.55 mmol）溶解于无水乙醇中，所得混合物在氮气保护下升温至60 ℃，搅拌反应4小时。反应结束后减压旋蒸除去乙醇，将残留物与水混合，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。以石油醚-二氯甲烷（1:1, v/v）为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到红色固体化合物（0.10 g, 91%）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.00 (s, 3 H, OCH3), 2.62 (s, 6 H, CH3), 2.13 (s, 6 H, CH3). 13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.18, 158.82, 143.45, 128.44, 128.23, 85.55,53.44, 16.24, 15.15; HRMS (ESI): m/z calcd for C15H15BF2I2N2NaO2 [M+Na]+,580.9176; found, 580.9238.
（2）将化合物（0.20 g, 0.36 mmol）和化合物（0.65 g, 1.52 mmol）加入到100 mL干燥的甲苯中，再将1.0mL冰乙酸、1.2 mL哌啶以及催化量的高氯酸镁加入到反应混合液中，装上分水器，回流2.5小时；反应结束后用二氯甲烷和水萃取；有机层用无水硫酸钠干燥后减压旋干；然后以二氯甲烷-甲醇(50:1，v:v)为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到绿色粘稠化合物
（0.19 g, 39%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.14 (d, J=16.8 Hz, 2 H, CH=CH), 7.51(d, J=16.8 Hz, 2 H, CH=CH), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 2 H, ArH), 7.18 (s, 2 H, ArH),6.97 (d, J=8.4 Hz, 2 H, ArH), 4.30-4.22 (m, 8 H, OCH2), 4.03 (s, 3 H, OCH3),3.95-3.88 (m, 8 H, OCH2), 3.81-3.75 (m, 8 H, OCH2), 3.73-3.64 (m, 16 H,OCH2), 3.60-3.52 (m, 8 H, OCH2), 3.40 (s, 6 H, OCH3), 3.38 (s, 6 H, OCH3),2.23 (s, 6 H, CH3). 13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.78, 151.65,150.69, 148.89, 143.48, 140.26, 130.35, 130.16, 125.13, 122.02, 116.91,114.15, 114.12, 83.04, 71.91, 71.89, 70.83, 70.81, 70.63, 70.51, 70.48,69.73, 69.60, 69.06, 68.68, 59.00, 58.97, 53.36, 15.52; HRMS (ESI): m/z calcdfor C57H80BF2I2N2O18 [M+H]+, 1383.3551; found, 1383.3673.
（3）将化合物（0.26 g, 0.19 mmol）和碘化锂（0.13 g, 0.95 mmol）加入到100 mL乙酸乙酯中，在氮气保护下回流过夜。反应结束后，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂（25:1，v/v），经硅胶柱色谱纯化后得到绿色粘稠化合物（0.20 g, 78%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.98 (d, J=16.0 Hz, 2 H, CH=CH ),7.45 (d, J=16.8 Hz, 2 H, CH=CH), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 2 H, ArH), 7.06 (s, 2 H,ArH), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 2 H, ArH), 4.22-4.06 (m, 8 H, OCH2), 3.89-3.76 (m, 8H, OCH2), 3.72-3.57 (m, 24 H, OCH2), 3.53-3.46 (m, 8 H, OCH2), 3.32 (s, 6 H,OCH3), 3.30 (s, 6 H, OCH3), 2.45 (s, 6 H, CH3). 13C-NMR (100.6 MHz, MeOD): δ(ppm) 168.67, 149.92, 149.50, 148.41, 144.34, 138.22, 130.19, 129.48, 121.70,117.04, 113.58, 112.89, 80.97, 71.39, 71.37, 70.06, 70.02, 69.82, 69.76,69.74, 69.09, 68.94, 68.54, 68.15, 57.87, 57.85, 14.91; HRMS(ESI): m/z calcdfor C56H77BF2I2N2NaO18 [M+Na]+, 1391.3214; found, 1391.3339.
（4）将化合物（0.048 g, 0.035mmol）、（0.021 g, 0.073 mmol）加入至10 mL重蒸的四氢呋喃中，然后再将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 （0.017 g, 0.11 mmol）、催化量的碘化钾 加入至上述混合液中，室温下搅拌12小时；反应结束后，旋转蒸发除去四氢呋喃，将剩余物与水混合，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。以二氯甲烷-甲醇（50 : 1，v/v）为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到苯硼酸酯修饰的氟硼二吡咯衍生物（0.022 g, 39%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.10 (d, J= 17.2 Hz, 2 H, CH=CH),7.85 (d, J=9.2 Hz, 2 H, ArH), 7.47 (d, J=16.8 Hz, 2 H, CH=CH), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2 H, ArH), 7.29-7.24 (m, 2 H, ArH), 7.15 (s, 2 H, ArH), 6.94 (d, J=9.2Hz, 2 H, ArH), 5.43 (s, 2 H, OCH2), 4.27-4.19 (m, 8 H, OCH2), 3.92-3.86 (m, 8H, OCH2), 3.79-3.72 (m, 8 H, OCH2), 3.70-3.60 (m, 16 H, OCH2), 3.56-3.50 (m, 8H, OCH2), 3.37 (s, 6 H, OCH3), 3.45 (s, 6 H, OCH3), 2.12 (s, 6 H, CH3), 1.36(s, 12 H, CH3). 13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.12, 151.71, 150.69,148.92, 143.62, 140.24, 136.06, 135.28, 134.75, 130.38, 130.23, 129.87,128.38, 128.24, 122.04, 116.98, 114.23, 84.03, 83.02, 71.89, 70.80, 70.62,70.49, 70.46, 69.73, 69.61, 69.10, 68.72, 58.98, 58.95, 24.88, 15.71; HRMS(ESI): m/z calcd for C69H94B2F2I2N2NaO20 [M+Na]+, 1607.4536; found, 1607.4780.
应用实例 1
对苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物
的离体光动力抗癌活性进行了研究，该实验能够为以后在体实验提供一定的参考价值，因此具有较重要的意义。光敏剂的细胞毒性实验一般包括光毒性和暗毒性两部分，通常采用 MTT 法（四氮唑盐还原法）进行测定。检测原理是活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能将 MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐）还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒, 甲瓒的水溶性较差会沉积在细胞中；而死细胞中缺少琥珀酸脱氢酶，因此不会产生甲瓒。用 DMSO（二甲基亚砜）溶解活细胞中产生的甲瓒，并用酶标仪测定其在490 nm 波长处的吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数量范围内，甲瓒的形成量与活细胞的数目成正相关性。
MTT 实验：取生长状态良好的人宫颈癌细胞 HeLa 和人胚肺成纤维细胞HELF，用0.25%胰蛋白酶（含EDTA）消化传代，用Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM) 培养基（含10%胎牛血清）配制7×104 cells/mL细胞悬浮液，将每孔100 μL（约含7000个肿瘤细胞）接种于96孔培养板内，置37 ℃、5% CO2培养箱内培养过夜，贴壁后加药；实验设空白对照组（空白对照组是指对照组除了不加药物溶液外，其他条件与受试样品组一致）和溶剂对照组（溶剂对照组是指对照组不加细胞，其他条件与受试样品组一致）。将苯硼酸酯修饰的可激活式氟硼二吡咯衍生物分别预先配制为DMSO（含5%吐温80）储备液，所有药液配制后均经有机膜过滤（0.22 µm），使用时药物溶液用培养基稀释为不同浓度，终浓度中 DMSO的含量为1%，吐温的含量为0.05%。每个浓度设定6个平行孔，每孔加入100 µL不同浓度的药物后置于培养箱内孵育。光毒实验：24小时后，去除含药液的培养基，换上100 µL新鲜培养基，然后用波长为670 nm的LED 灯对细胞进行照射，照射能量密度为 2.4 J·cm-2。光照完毕后，将96孔板重置于37 ℃、5% CO2的培养箱内，继续培养。暗毒实验则在换完新鲜培养基后直接放入培养箱中继续培养，操作过程应避免光照，24小时后，每孔加入10 μL用PBS配置好的MTT溶液（5 mg·mL-1），37 ℃ 孵育4小时，4小时后小心移弃上清液，每孔加入100 μLDMSO溶液溶解甲瓒晶体，摇床震荡0.5小时使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定490 nm 波长下 OD 值。
我们采用 MTT 法测定了实施例1制备的苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物，在光照和无光照条件下，对人宫颈癌细胞 HeLa 以及人胚肺成纤维细胞HELF 的杀伤效果，光照波长为670 nm，光照能量密度为2.4 J·cm-2。数据由三次独立的平行实验得到，以Mean±SD方式处理。由实验数据可知：在无光照条件下，药物浓度达至10 μM时，苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物对两种细胞均没有任何杀伤作用；在光照条件下，药物在10 μM时对人胚肺成纤维细胞 HELF 亦没有杀伤作用，而其对人宫颈癌细胞 HeLa则表现出很强的体外光毒性，其半数抑制浓度（IC50值）为0.95 μM（见表1）。该实验结果表明：这个由苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物对人宫颈癌细胞 HeLa 表现出一定的光动力抗癌活性，可选择性杀死癌细胞。
表1 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物对HeLa细胞的IC50值
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (5)
1.一种苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂，其特征在于：所述的光敏剂为苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物，其化学结构式为：
。
2.一种制备如权利要求1所述的苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂的方法，其特征在于：以化合物、为起始原料，合成苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物
。
3.根据权利要求2所述的苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂的制备方法，其特征在于：
所述化合物的合成方法具体包括以下步骤：
（1）以化合物、I2、HIO3为起始原料，合成化合物；
（2）接着以化合物、为起始原料，合成化合物；
（3）再以化合物、碘化锂为起始原料，合成化合物。
4.根据权利要求2所述的苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂的制备方法，其特征在于：包括如下具体步骤：
将化合物、按摩尔比1：2加入至重蒸的四氢呋喃中，然后再将3当量的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、催化量的碘化钾加入至混合液中，室温下搅拌12-24小时；反应结束后，旋转蒸发除去四氢呋喃，将剩余物与水混合，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，以体积比50 : 1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯衍生物。
5.根据权利要求3所述的苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂的制备方法，其特征在于：所述化合物的具体合成步骤包括：
（1）将化合物、 I2和HIO3按摩尔比1：2-4：2-4溶解于无水乙醇中，所得混合物在氮气保护下升温至60 ℃，搅拌反应2-6小时，反应结束后减压旋蒸除去乙醇，将残留物与水混合，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，以体积比1:1的石油醚-二氯甲烷为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到红色固体化合物；
（2）将化合物、按摩尔比1:4加入到干燥的甲苯中，再将体积比为1:1.2的冰乙酸、哌啶，以及催化量的高氯酸镁加入到反应混合液中，装上分水器，回流2-4小时；反应结束后用二氯甲烷和水萃取；有机层用无水硫酸钠干燥后减压旋干；然后以体积比50:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到绿色粘稠化合物；
（3）将化合物和碘化锂按摩尔比1:5加入到乙酸乙酯中，在氮气保护下回流过夜，反应结束后，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，以体积比25:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到绿色粘稠化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811507497.0A CN109456352B (zh) | 2018-12-11 | 2018-12-11 | 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811507497.0A CN109456352B (zh) | 2018-12-11 | 2018-12-11 | 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109456352A true CN109456352A (zh) | 2019-03-12 |
| CN109456352B CN109456352B (zh) | 2021-03-30 |
Family
ID=65612883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811507497.0A Expired - Fee Related CN109456352B (zh) | 2018-12-11 | 2018-12-11 | 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109456352B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110003461A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-07-12 | 苏州大学 | 多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN111233907A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-06-05 | 福州大学 | 一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用 |
| CN114560885A (zh) * | 2022-03-10 | 2022-05-31 | 北京理工大学 | 一种具有低光毒性的声敏剂及其制备方法和用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102284059A (zh) * | 2011-08-23 | 2011-12-21 | 福州大学 | 一种光敏剂及其制备方法和应用 |
| CN103755753A (zh) * | 2014-01-25 | 2014-04-30 | 福州大学 | 一类糖基化氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 |
| CN106008581A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-10-12 | 福州大学 | 含六个三氟甲基基团的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 |
| CN107417714A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-12-01 | 南开大学 | 一种基于bodipy的高灵敏荧光探针及其合成方法和应用 |
| CN108440586A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-08-24 | 福州大学 | 香豆素修饰的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 |
-
2018
- 2018-12-11 CN CN201811507497.0A patent/CN109456352B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102284059A (zh) * | 2011-08-23 | 2011-12-21 | 福州大学 | 一种光敏剂及其制备方法和应用 |
| CN103755753A (zh) * | 2014-01-25 | 2014-04-30 | 福州大学 | 一类糖基化氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 |
| CN106008581A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-10-12 | 福州大学 | 含六个三氟甲基基团的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 |
| CN107417714A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-12-01 | 南开大学 | 一种基于bodipy的高灵敏荧光探针及其合成方法和应用 |
| CN108440586A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-08-24 | 福州大学 | 香豆素修饰的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEN H L. ET AL: ""A General Strategy Toward Highly Fluorogenic Bioprobes Emitting across the Visible Spectrum"", 《J. AM. CHEM. SOC》 * |
| M R KE. ET AL: ""Preparation and in Vitro Photodynamic Activities of Folate-Conjugated Distyryl Boron Dipyrromethene Based Photosensitizers"", 《J. MED. CHEM》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110003461A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-07-12 | 苏州大学 | 多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110003461B (zh) * | 2019-04-15 | 2021-08-24 | 苏州大学 | 多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN111233907A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-06-05 | 福州大学 | 一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用 |
| CN111233907B (zh) * | 2020-01-17 | 2021-08-31 | 福州大学 | 一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用 |
| CN114560885A (zh) * | 2022-03-10 | 2022-05-31 | 北京理工大学 | 一种具有低光毒性的声敏剂及其制备方法和用途 |
| CN114560885B (zh) * | 2022-03-10 | 2023-03-14 | 北京理工大学 | 一种具有低光毒性的声敏剂及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109456352B (zh) | 2021-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103626781B (zh) | 一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用 | |
| Filatov et al. | Molecular devices based on reversible singlet oxygen binding in optical and photomedical applications | |
| CN111233907B (zh) | 一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用 | |
| CN112920210B (zh) | 一种红光可激活的光动力治疗-化疗联用前药及其制备和应用 | |
| JP2020526595A (ja) | 光増感剤、その誘導体および用途 | |
| CN105418643B (zh) | 一种双边生物素‑酞菁锌轭合物及其制备和应用 | |
| CN109456352A (zh) | 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备 | |
| CN109912607A (zh) | 一类卟啉-白杨素复合物及其抗肿瘤活性 | |
| CN109796483B (zh) | 一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用 | |
| CN109575061A (zh) | 一种水溶性的抗癌光敏剂及其制备和应用 | |
| Dias et al. | An efficient synthetic access to new uracil-alditols bearing a porphyrin unit and biological assessment in prostate cancer cells | |
| CN114621290B (zh) | 一种不同空间结构的磷咔咯化合物及其制备方法与应用 | |
| CN113461740A (zh) | 一种铱配合物及其制备方法和应用 | |
| CN110054645B (zh) | 二茂铁修饰的谷胱甘肽可激活式氟硼二吡咯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114045045A (zh) | 一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料、其制备方法和应用 | |
| CN114409687B (zh) | 一种可在肿瘤内切换光治疗模式的光敏药物及其制备方法和应用 | |
| CN100503610C (zh) | 苯并叶绿卟啉类光敏剂及其制备方法和用途 | |
| CN108774249B (zh) | 噁嗪类化合物及其应用 | |
| CN106083872B (zh) | 紫红素-18醚类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN112209939B (zh) | 一种含酯键的卟啉-白杨素复合物及其抗肿瘤活性 | |
| CN116178305B (zh) | 一类基于光诱导的卡宾前体化合物及其应用 | |
| CN115806566B (zh) | 一种用于克服肿瘤氧异质性分布的硝基还原酶激活的多功能分子前药的制备方法及其应用 | |
| CN103554116B (zh) | 一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法 | |
| CN106957319B (zh) | 二氢卟啉衍生物和制备方法及应用 | |
| CN111484469B (zh) | 吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物合成方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20210330 |