CN109453151B - 眼用药物组合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及眼用制剂领域，具体涉及一种眼用药物组合物、其制备方法及其应用。每1000毫升组合物内包括0.05‑0.15g盐酸萘甲唑啉、3.2‑5.8g牛磺酸、0.1‑0.3g pH调节剂、0.05‑0.15g渗透压调节剂、0.01‑0.05g金属离子络合剂、0.2‑0.5g维生素B12和0.1‑0.3g氯苯那敏。通过牛磺酸和盐酸萘甲唑啉、维生素B12和氯苯那敏合用，协同增效，提升其对结膜炎的治疗效果，并对炎症导致的充血、水肿等有良好地治疗效果，同时合用能够明显降低组合物的副作用，减少组合物对眼部的刺激，提升患者用药的体验感。

Description

眼用药物组合物、其制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及眼用制剂领域，具体涉及一种眼用药物组合物、其制备方法及其应用。

背景技术

萘敏维滴眼液为眼科用药类非处方药药品，可用于缓解眼睛疲劳、结膜充血以及眼睛发痒等症状。其中萘甲唑啉为拟肾上腺受体激动剂，具有收缩眼部毛细血管作用，因此对结膜充血具有较好效果，氯苯那敏及维生素B12分别具有减轻眼部过敏症状和维持眼部神经功能的作用，但患者较长时间使用萘敏维滴眼液停用后，会出现收缩后的血管血压反跳，导致眼部疼痛感，从而致使患者用药顺应性差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种眼用药物组合物，该组合物对于结膜充血、眼部疲劳等有良好地治疗效果，同时长期使用停药后不会产生眼压反跳现象。

本发明的另一目的在于提供一种眼用药物组合物的制备方法，该工艺简易，质量可控，能够快速制备得到眼用药物组合物。

本发明的另一目的在于提供一种眼用药物组合物的应用，扩大其应用范围，提升其实用性。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：

本发明提出一种眼用药物组合物，每1000毫升所述组合物内包括0.05-0.15g盐酸萘甲唑啉、3.2-5.8g牛磺酸、0.1-0.3gpH调节剂、0.05-0.15g渗透压调节剂、0.01-0.05g金属离子络合剂、0.2-0.5g维生素B12和0.1-0.3g氯苯那敏。

本发明提出一种眼用药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将盐酸萘甲唑啉、牛磺酸、pH调节剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂、维生素B12和氯苯那敏混合以形成组合物。

本发明提供一种眼用药物组合物在制备改善眼压反跳现象的药物中的应用以及在制备治疗结膜炎药物中的应用。

本发明眼用药物组合物、其制备方法及其应用的有益效果是：眼用药物组合物通过牛磺酸和盐酸萘甲唑啉、维生素B12和氯苯那敏合用，协同增效，提升其对结膜炎的治疗效果，并对炎症导致的充血、水肿等有良好地治疗效果，同时合用能够明显降低组合物的副作用，降低组合物对眼部的刺激，提升患者用药的体验感。同时，其具有一定的抑菌效果，能够杀灭病菌，进一步提升其治疗效果。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

下面对本发明实施例的眼用药物组合物、其制备方法及其应用进行具体说明。

本发明实施例提供的一种眼用药物组合物，每1000毫升所述组合物内包括0.05-0.15g盐酸萘甲唑啉、3.2-5.8g牛磺酸、0.1-0.3gpH调节剂、0.05-0.15g渗透压调节剂、0.01-0.05g金属离子络合剂、0.2-0.5g维生素B12和0.1-0.3g氯苯那敏。或者每1000毫升所述组合物内包括0.08-0.1g所述盐酸萘甲唑啉、4-5g所述牛磺酸、0.15-0.2g所述pH调节剂、0.1-0.12g所述渗透压调节剂、0.03-0.04g所述金属离子络合剂、0.3-0.4g所述维生素B12和0.15-0.25g所述氯苯那敏。

现有技术中萘敏维滴眼液可以缓解眼部疲劳、结膜充血等症状，但是使用萘敏维滴眼液较长时间后停药，容易出现血压反跳，使得患者结膜再次充血或者感受眼部疼痛等症状，而本申请通过添加牛磺酸，使得牛磺酸能够与盐酸萘甲唑啉、氯苯那敏和维生素B12相互协同作用，进一步提升其治疗结膜充血的疗效，且降低患者使用滴眼剂的副作用，降低停药后反跳现象产生的概率，同时，上述各个物质能够起到一定地抑菌效果，对炎症也有一定的治疗效果。

同时，通过添加渗透压调节剂、pH调节剂和金属离子络合剂能够保证组合物的稳定性，防止组合物变质，同时更有利于人体对组合物内各个有效成分地吸收，继而提升其治疗效果。

进一步地，控制各个物料的配比能够进一步保证组合物中活性成分地协同增效地效果，且保证组合物的质量和治疗效果，若改变组合物中各个物料的配比容易导致增效效果降低，继而降低组合物的治疗效果。

进一步地，金属离子络合剂为氨基多羧酸类金属络合剂，优选为依地酸二钠。采用该络合剂能够结合金属离子，防止组合物变质，且降低组合物对眼部地刺激。

进一步地，pH调节剂为无机酸，优选为一元酸，更优选为硼酸。采用上述物质作为pH调节剂更有利于组合物中各个活性成分被吸收，降低组合物对眼部的刺激。

进一步地，渗透压调节剂为有机物，优选为醇类物质，更优选为多元醇，最优选为甘油。采用甘油即丙三醇作为渗透压调节剂能够降低组合物对眼球的刺激性，并提升药物的吸收效果，继而提升其治疗效果。

进一步地，每1000毫升所述组合物中还包含0.01-0.03g防腐剂，在组合物中再添加防腐剂能够进一步延长组合物的保质期限，降低生产成本。

进一步地，防腐剂为阳离子表面活性剂，优选为苯扎溴铵。采用该物质作为防腐剂不仅仅可以延长组合物的保质期，同时其也可以提升组合物杀灭细菌的性能，继而提升组合物的药效。

进一步地，1000mL眼用药物组合物中其余量为注射用水。

本发明还提供一种眼用药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

首先，根据配方计算各个物质的用量，而后将维生素B12粉末与注射用水混合后得到维生素B12溶液。

将牛磺酸与适量地注射水进行混合溶解，保证各个物料能够混合均匀，且保证牛磺酸能够与盐酸萘甲唑啉、维生素B12和氯苯那敏充分地混合，保证协同增效的作用。

在反应器内加入适量的注射水，并升温至60-80℃，对注射水加热，提升各个物质的溶解度，并有利于各个物质混合均匀。然后再与渗透压调节剂、金属离子络合剂和pH调节剂混合后再与盐酸萘甲唑啉、氯苯那敏、维生素B12溶液和牛磺酸混合。

若配方中含有防腐剂则在添加牛磺酸后添加防腐剂。接着将药液在60-80℃持续搅拌25-40分钟后进行冷却，保持温度持续搅拌更有利于组合物中各个原料混合均匀。冷却后进行过滤并进行定容，使得各个原料符合规定。

本发明还提供一种眼用药物组合物在制备改善反跳现象的药物和制备治疗结膜炎药物中的应用。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供一种眼用药物组合物(1000mL)，其包括0.05g盐酸萘甲唑啉、3.2g牛磺酸、0.1g硼酸、0.05g甘油、0.01g依地酸二钠、0.2g维生素B12和0.1g氯苯那敏。

本实施例还提供一种眼用药物组合物的制备方法：

将维生素B12粉末溶解在注射水中得到维生素B12溶液；

将牛磺酸溶解在注射水中得到牛磺酸溶液；

将适量注射水加入反应器内升温至70℃，而后与硼酸、甘油和依地酸二钠混合后再与盐酸萘甲唑啉、马来酸氯苯那敏混合而后再与维生素B12溶液和牛磺酸溶液混合，而后保持70℃，搅拌30分钟，而后冷却，并加入注射水定容。

实施例2-6

实施例2-6提供的眼用药物组合物与实施例1提供的眼用药物组合物原料相同，区别在于具体用量不同；实施例2-6提供的眼用药物组合物的制备方法与实施例1提供的眼用药物组合物的制备方法基本相同，区别在于操作条件不同。

实施例2

眼用药物组合物(1000mL)包括0.15g盐酸萘甲唑啉、5.8g牛磺酸、0.3g硼酸、0.15g甘油、0.05g依地酸二钠、0.5g维生素B12和0.3g氯苯那敏。加热的温度为60℃，持续搅拌的时间为40分钟。

实施例3

眼用药物组合物(1000mL)包括0.1g盐酸萘甲唑啉、4g牛磺酸、0.15g硼酸、0.12g甘油、0.03g依地酸二钠、0.4g维生素B12和0.15g氯苯那敏。加热的温度为80℃，持续搅拌的时间为25分钟。

实施例4

眼用药物组合物(1000mL)包括0.08g盐酸萘甲唑啉、5g牛磺酸、0.2g硼酸、0.1g甘油、0.04g依地酸二钠、0.3g维生素B12和0.25g氯苯那敏。加热的温度为65℃，持续搅拌的时间为35分钟。

实施例5

眼用药物组合物(1000mL)包括0.09g盐酸萘甲唑啉、4.5g牛磺酸、0.17g硼酸、0.11g甘油、0.035g依地酸二钠、0.35g维生素B12、0.03g苯扎溴铵和0.2g氯苯那敏。加热的温度为75℃，持续搅拌的时间为38分钟。

实施例6

眼用药物组合物(1000mL)包括0.07g盐酸萘甲唑啉、3.5g牛磺酸、0.25g硼酸、0.08g甘油、0.02g依地酸二钠、0.25g维生素B12、0.01g苯扎溴铵和0.15g氯苯那敏。加热的温度为66℃，持续搅拌的时间为32分钟。

对比例1：按照实施例1提供的制备方法制备组合物，区别在于牛磺酸含量为3.25g，不含盐酸萘甲唑啉，其余组分含量不变。

对比例2：按照实施例1提供的制备方法制备组合物，区别在于盐酸萘甲唑啉3.25g，不含牛磺酸，其余组分含量不变。

动物实验：

选择Wistar大鼠60只，雌雄各半，体重80-120克，随机分为6组，每组10只，其中一组为对照组，剩余5组为实验组。每组均作眼结膜炎造型：固定鼠头，拉下眼脸，每眼滴入10％巴豆油致炎剂200μl，使其在结膜袋中保持45秒后用生理盐水洗去。分别在造炎成功后1h、3h、6h和12h滴加药液，对照组滴加注射水，实验组依次滴加实施例1、实施例5、对比例1、对比例2和对比例3的组合物，且滴加量为2-3滴。根据眼部炎症表现：流泪、分泌物粘稠、结膜充血、水肿、角膜水肿。按照卫生部《中药新药指南研究》之“眼部刺激反应评分标准”，对每个时间段眼部结膜炎程度进行评分，结果参见表1。

表1检测结果

根据表1可知，含有牛磺酸的萘敏维滴眼液对眼结膜患有炎症小鼠的眼部刺激性明显低于不含有牛磺酸的萘敏维滴眼液，用药12h后对各处方组成的滴眼液对眼部刺激性无明显差异。

取30只眼部检测无损伤的大鼠(角膜无混浊、结膜无充血、水肿及分泌物)，随机均分为6组，每组5只，其中一组为对照组，滴加注射水，剩余5组为实验组依次滴加实施例1、实施例5、对比例1、对比例2和对比例3的组合物；滴加量为50ul(1-2滴)，连续滴加15天，每天3次。

在首次给药前和给药后5分钟和30分钟后直接肉眼观测或者用放大镜观测角膜、虹膜、结膜是否有刺激性，并对刺激性进行评分，评分标准参见表2(CN102670494.B)，而后根据评分标准计算总积分，并根据总积分判定刺激性，判定标准参见表3，计算平均分(＝总积分/5)，评价结果参加表4。

表2评价标准

表3刺激性评价

分值	0-3	4-8	9-12	13-16
					评价	无刺激	轻度刺激	中度刺激	强度刺激

表4检测结果

根据表4可知，含有牛磺酸的萘敏维滴眼液对眼部无损伤小鼠的眼部刺激性明显低于不含有牛磺酸的萘敏维滴眼液，且使用不含有牛磺酸的萘敏维滴眼液30min后，对眼部依然具有轻度刺激。

取50只眼部检测无损伤的大鼠(角膜无混浊、结膜无充血、水肿及分泌物)，随机分为5组，分别使用不同成分组成的滴眼液，给药量为50ul(1-2滴)，连续滴加15天，每天3次。随后，按照美国心脏学会(AHA)“人和动物血压测量指导原则”，采用间接测量法之鼠尾传感器测定试验大鼠使用不同成分组成的滴眼液对其血压的影响，结果见表5所示。

表5不同药物对血压的影响结果

根据表5可知，含有牛磺酸的萘敏维滴眼液对眼部无损伤小鼠的眼压影响明显低于不含有牛磺酸的萘敏维滴眼液，且在停药后不会出现明显眼压“反跳现象”，进而避免眼压升高，刺激性增强。

按照《中国药典2010年版二部》附录规定中的抑菌剂效力检测法指导原则，对发明的组合物进行抑菌效力验证试验。试验结果参见表6-表7。

表6实施例1和实施例5的组合物检测结果

表7对比例1-3的组合物检测结果

根据表6和表7可知，牛磺酸与萘敏维滴眼液合用对抑菌效力具有协同作用。

综上所述，本发明实施例1-6提供的眼用药物组合物通过牛磺酸和盐酸萘甲唑啉、维生素B12和氯苯那敏合用，协同增效，提升其对结膜炎的治疗效果，并对炎症导致的充血、水肿等有良好地治疗效果，同时合用能够明显降低组合物的副作用，减少组合物对眼部的刺激，提升患者用药的体验感。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (15)

1.一种眼用药物组合物在制备改善眼压反跳现象的药物中应用，其特征在于，每1000毫升组合物内包括0.05-0.15g盐酸萘甲唑啉、3.2-5.8g牛磺酸、0.1-0.3gpH调节剂、0.05-0.15g渗透压调节剂、0.01-0.05g金属离子络合剂、0.2-0.5g维生素B₁₂和0.1-0.3g氯苯那敏。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，每1000毫升所述组合物内包括0.08-0.1g所述盐酸萘甲唑啉、4-5g所述牛磺酸、0.15-0.2g所述pH调节剂、0.1-0.12g所述渗透压调节剂、0.03-0.04g所述金属离子络合剂、0.3-0.4g所述维生素B₁₂和0.15-0.25g所述氯苯那敏。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述pH调节剂为无机酸。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，pH调节剂为一元酸。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述pH调节剂为硼酸。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述渗透压调节剂为有机物。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述渗透压调节剂为醇类物质。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述渗透压调节剂为多元醇。

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油。

10.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述金属离子络合剂为氨基多羧酸类金属络合剂。

11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述金属离子络合剂为依地酸二钠。

12.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，每1000毫升所述组合物中还包含0.01-0.03g防腐剂，所述防腐剂为阳离子表面活性剂。

13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述防腐剂为苯扎溴铵。

14.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：将盐酸萘甲唑啉、牛磺酸、pH调节剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂、维生素B₁₂和氯苯那敏混合以形成组合物。

15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述组合物是将注射用水升温至60-80℃后再与渗透压调节剂、金属离子络合剂和pH调节剂混合后再与盐酸萘甲唑啉、氯苯那敏、维生素B12和牛磺酸混合。