CN109438234B - 一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由1,4‑二(甲氧基甲基)‑2,3,5,6‑四氟苯合成2,3,5,6‑四氟‑4‑甲氧基甲基苯甲醇的方法，属于有机合成技术领域。1,4‑二(甲氧基甲基)‑2,3,5,6‑四氟苯在硫酸水溶液与有机羧酸组成的混合溶液中反应，所得混合物在无机碱作用下进行酯基水解反应，再在无机碱作用下进行羟基的甲基化反应，最后经分离纯化得到2,3,5,6‑四氟‑4‑甲氧基甲基苯甲醇，并回收1,4‑二(甲氧基甲基)‑2,3,5,6‑四氟苯。本发明不仅实现了低价值1,4‑二(甲氧基甲基)‑2,3,5,6‑四氟苯的资源化利用，同时具有反应试剂价廉易得、反应条件温和、操作简单、合成收率高、产品质量好等优点，具有很高的社会经济价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体地说，涉及一种由1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯合成2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的方法。
背景技术
2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇是合成四氟苯甲醚菊酯、甲氧苄氟菊酯以及氯氟醚菊酯的关键中间体。四氟苯甲醚菊酯和甲氧苄氟菊酯由日本住友化学工业株式会社研发，氯氟醚菊酯由江苏扬农化工股份有限公司研发，三者均为低毒高效的拟除虫菊酯类杀虫剂，对蚊、蝇等卫生害虫具有卓越的击倒和杀死活性，目前广泛应用于卫生害虫的防治。
目前有文献报道的2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法主要有以下几种：
(1)文献J.Fluo.Chem.130(2009),938-941报道了以2,3,5,6-四氟苯甲醇为原料，经甲醚化、羧化和羧基还原三步反应合成2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇。
该方法反应步骤长，合成过程需用到强碱、强还原剂等危险试剂，并要求低温等苛刻条件，对反应过程的控制要求高，合成成本高昂，因此仅适合于研究而不适用于工业化生产。
(2)发明专利JP 2000344703报道了以四氟对苯二甲醇为原料，经卤代、甲氧基化反应合成2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇。
该合成方法反应步骤较短，仅需两步反应即可得到产品，且所用试剂均为工业化常规原料，价廉易得，因此合成成本较低，适用于工业化生产。不足之处在于，原料四氟对苯二甲醇中的羟基与卤代产物2,3,5,6-四氟-4-卤甲基苯甲醇中的羟基的化学性质相近，在进行卤代反应时两者的选择性较差，易生成二卤代副产物，并在后续的甲氧基化反应时进一步生成副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯，导致反应收率下降，合成成本上升。
(3)以四氟对苯二甲醇为原料，在甲基化试剂作用下，经选择性甲基化反应得到2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇。
如日本住友化学工业株式会社申请的发明专利CN1297875A，采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，贵州柏丝特化工申请的发明专利CN101913997A采用一氯甲烷作为甲基化试剂。该方法合成步骤短，仅需一步反应即可得到产品，且所用试剂价廉易得，是目前工业化合成2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的主要方法。主要不足在于，反应过程中，原料四氟对苯二甲醇中的羟基与产物2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇中的羟基的化学性质相近，导致反应过程中选择性较差，易生成副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯，通常情况下，该副产物的含量在10％左右，导致反应收率下降，合成成本上升。
目前，2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的工业化制造过程中，都会有副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯生成，根据工艺路线和工艺条件的不同，该副产物占比通常在5～15％之间，目前尚未发现其应用价值，只能作为危险废弃物进行焚烧处理，不仅需要支付大量的处理费用，而且在焚烧处理过程中也可能产生二次污染。因此，如何资源化利用1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯，成为急需解决的问题。
发明内容
本发明通过设计新工艺路线，采用创新工艺条件，实现了以1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯为原料，合成2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇，不仅将低价值的1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯转化成高价值的2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇，并且通过技术创新，使工艺过程具有反应条件温和、试剂价廉易得、操作简单、合成收率高、产品质量好等优点，具有很高的社会经济价值。
本发明采用的技术方案如下：
一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)在硫酸水溶液与有机羧酸组成的混合溶液中反应，得到混合物(II)；
(2)混合物(II)在无机碱作用下，发生水解反应，得到混合物(III)；
(3)混合物(III)在无机碱作用下，与甲基化试剂反应，得到混合物(IV)，混合物(IV)经分离纯化得到2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇(V)，并回收1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)。
具体地说，首先，原料1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)在硫酸水溶液与有机羧酸组成的混合溶液中进行醚键断裂与羟基原位酯化反应，得到由少量1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)与大部分比例的羧酸酯、醇组成的混合物(II)；然后，混合物(II)在无机碱作用下，其中的羧酸酯发生酯基水解反应，恢复羟基，得到主要由一元醇、二元醇以及少量1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)组成的混合物(III)；接着，混合物(III)在无机碱作用下发生羟基的甲基化反应，将二元醇转化为一元醇，得到主要由一元醇和少量的1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)组成混合物(IV)，其中一元醇即为2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇(V)；最后，混合物(IV)经分离纯化，分别得到产品2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇(V)和回收原料1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)。该方案成功将低价值的1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯通过简单可控的反应过程和成本低廉的反应试剂转化成高价值的2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇(V)，同时，回收的1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)还可以循环套用，社会经济价值显著。
本发明采用的技术路线可用如下反应式所示：
本发明的进一步设置如下：
步骤(1)中：
对硫酸水溶液与有机羧酸组成的混合溶液的配制进行研究，确定优选的复配方案为：所述的硫酸水溶液由硫酸与水配制而成，其中硫酸的质量分数为50～90％，硫酸水溶液的用量为化合物(I)质量的1～10倍；所述有机羧酸，是指碳原子数为1～6的直链或支链的一元烷基羧酸中的任一种或多种的组合，具体如：甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、己酸等，优选的有机羧酸为乙酸和丙酸中的一种或两种。有机羧酸在反应过程中既作为反应溶剂，又作为反应试剂，用量为化合物(I)质量的0.5～10倍。
反应温度与硫酸水溶液的浓度和用量、有机羧酸的种类和用量相关。不同的硫酸水溶液浓度和用量、不同的有机羧酸种类和用量组成的反应体系，对于化合物(I)的反应活性各不相同，因此反应温度需根据具体情况作适当的调整，优选的反应温度90～160℃。
反应过程中，首先原料1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)在硫酸作用下发生醚键断裂，生成2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇(V)和2,3,5,6-四氟对苯二甲醇，上述醚键断裂产物在硫酸催化下，原位与有机羧酸发生酯化反应，生成混合物(II)，实现原料醚键断裂-羟基保护同步进行，彻底避免了醚键断裂产物发生两分子或多分子分子间醚化副反应。反应得到的混合物(II)主要有以下化合物组成：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇(V)和1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)，各化合物的组成比例随着反应条件的变化以及反应时间的不同而发生变化。反应过程中，以1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)的含量以及其它杂质的生成量为主要控制参数，对于2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单羧酸酯和2,3,5,6-四氟对苯二甲醇，因在后续反应过程中均可转化为产物(V)，而2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇(V)本身即为产物(V)，由此它们相互间的组成比例并不影响反应效果。通常情况下，当反应体系中1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)的含量降至15％以下，优选10％以下，停止反应。
反应结束后，生成的混合物(II)与硫酸水溶液以及有机羧酸相混合，需要进行分离操作，将混合物(II)从反应体系中分离出再进行后续反应。因此在步骤(1)与步骤(2)之间优选设置分离步骤，优选的分离方法为萃取，萃取溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的任一种或多种的组合。萃取溶剂用量及萃取温度、萃取次数等的选择，可根据实际需要进行适当调整。萃取后得到的含有混合物(II)的溶液，可以直接用于步骤(2)，亦可经蒸馏脱除溶剂后，得到混合物(II)，再用于步骤(2)。
步骤(2)中：
所述的混合物(II)可以是步骤(1)所得的含有萃取溶剂的混合物(II)溶液，亦可是经蒸馏脱除萃取溶剂后得到无溶剂的混合物(II)。若使用含有萃取溶剂的混合物(II)溶液，在使用前需折算出溶液中混合物(II)的实际数量，以便进行其它物料用量的计算。
反应为有机羧酸酯的碱性水解反应，通常以水作为反应溶剂，亦可使用合适的有机溶剂与水组成的混合溶剂作为反应溶剂。当以水作反应溶剂时，水的用量为混合物(II)重量的1～10倍。当以水与有机溶剂组成的混合溶剂作为反应溶剂时，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的任一种或几种的组合，混合溶剂中水的用量为混合物(II)重量的1～10倍，有机溶剂用量不超过水质量的10倍。当使用步骤(1)所得的含有萃取溶剂的混合物(II)溶液时，所携带的萃取溶剂即可作为有机溶剂使用，并计算在步骤(2)的有机溶剂用量之内。
所述的无机碱，选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾中的任一种或几种的组合。反应过程中，混合物(II)中的2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单羧酸酯在无机碱作用下发生酯基水解反应，生成混合物(III)。无机碱的用量，与混合物(II)中各化合物的组成比例相关，更确切地说，与混合物(II)中酯基的总的物质的量相关。由于混合物(II)中各化合物的组成比例存在一定的变化区间，因此，反应前应根据混合物(II)中各化合物的实际比例，并结合混合物(II)投料数量，计算出混合物(II)中酯基的总的物质的量，并以此为依据，确定无机碱的用量，以确保混合物(II)中的2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二羧酸酯、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单羧酸酯完全水解。优选的无机碱与混合物(II)中的各化合物所含酯基的总物质的量之比为(1～10):1。
反应温度与所用无机碱的种类和用量，以及溶剂的用量相关，可根据实际情况在一定范围进行调整，优选的反应温度为30～100℃。
反应结束后，得到的混合物(III)主要有以下化合物组成：2,3,5,6-四氟对苯二甲醇、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇(V)和1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)。混合物(III)可以采用适当的方法从反应体系中分离出，再进行步骤(3)的反应，可选用的分离方法有析晶-过滤、萃取-浓缩等。从成本、环保等方面考虑，优选的方法是，反应结束后的混合液不经任何的分离操作，直接进行步骤(3)的反应。
步骤(3)中：
所述的混合物(III)，可以是步骤(2)反应结束后经析晶-过滤、萃取-浓缩等操作得到的混合物(III)，也可以直接将步骤(2)与步骤(3)采用串联方式进行反应，则混合物(III)为步骤(2)反应结束时含有混合物(III)的反应液，考虑到步骤(2)的酯水解反应无明显副反应，可认为定量水解，因此，所述混合物(III)的投料量及其各组分的组成比例，可根据步骤(2)中混合物(II)的投料量及其各组分的组成比例经计算得到，并以此为依据，确定步骤(3)中其它物料的用量。
反应为醇羟基在无机碱作用下的醚化反应。反应过程中，体系中的2,3,5,6-四氟对苯二甲醇在无机碱作用下，与甲基化试剂发生醚化反应，生成产物(V)，同时尽量避免产物(V)发生醚化反应，生成副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)。
所述的无机碱，选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾中的任一种或几种的组合，无机碱与混合物(III)中2,3,5,6-四氟对苯二甲醇的物质的量之比为(1～10):1。需要指出的是，如果步骤(2)和步骤(3)采用串联方式进行反应，则步骤(2)中过量的碱，亦可作为步骤(3)中的碱使用，并计算在步骤(3)的碱用量之内。
所述的甲基化试剂，选自一氯甲烷、一溴甲烷、一碘甲烷、硫酸二甲酯中的任一种或几种的组合，甲基化试剂与混合物(III)中2,3,5,6-四氟对苯二甲醇的物质的量之比为(1～5):1。
反应可以在水相中进行，也可以在水与有机溶剂组成的混合溶剂中进行，优选的反应溶剂为水与有机溶剂组成的混合溶剂，有利于抑制产物(V)发生继续醚化，减少副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)的生成。在以水作反应溶剂时，水的用量为混合物(III)质量的1～15倍。在以水和有机溶剂组成的混合溶剂作反应溶剂时，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、环己烷、甲基环己烷、正己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或几种的组合，水与有机溶剂的质量比为(0.1～10):1，混合溶剂用量为混合物(III)质量的1～15倍。若步骤(2)所用的混合物(II)为步骤(1)所得的含有萃取溶剂的混合物(II)溶液，且步骤(2)与步骤(3)采用串联方式进行反应，则步骤(1)的萃取溶剂亦可作为步骤(3)的有机溶剂使用，并计算在步骤(3)的有机溶剂用量之内，同时步骤(2)中的水量亦可作为步骤(3)的水量使用，并计算在步骤(3)的水用量之内。
反应温度与所用甲基化试剂的种类、无机碱的种类和用量，以及溶剂组成和用量相关，可根据实际情况在一定范围进行调整，优选的反应温度为20～80℃。
反应结束后，得到主要由产物4-甲氧基甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇(V)和副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)组成的混合物(IV)，经分离纯化，分别得到产物4-甲氧基甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇(V)和1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)，可选用的分离方法有精馏和重结晶，分离回收得到的副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯(I)作为原料，再次用于合成4-甲氧基甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇(V)。
本申请与现有技术相比，其有益的效果体现在：
(1)以2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇工业化制造过程中的副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯作为原料，合成2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇，实现了副产物的资源化循环利用。
(2)采用硫酸水溶液与有机羧酸组成的混合溶液进行醚键的断裂反应，进而发生原位羟基酯化反应生成羧酸酯，实现对羟基的有效保护，避免仅用硫酸水溶液进行醚键断裂时，发生两分子或多分子的分子间醚化副反应，而衍生化生成的羧酸酯经简单的碱性水解反应，即可恢复羟基。
(3)本申请所用反应试剂价廉易得，具有反应条件温和、操作简单、合成收率高、产品质量好等优点，反应过程中生成的副产物1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯可循环套用，社会经济价值显著。
具体实施方式
实施例1
2升反应瓶中加入化合物(I)140克、70％硫酸水溶液420克、丙酸1120克，搅拌升温至140～145℃保温反应10小时，停反应，降温。反应液用700克氯仿萃取，合并有机相，减压蒸馏脱除氯仿，得混合物(II)159.5克(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇丙酸酯35.5％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二丙酸酯20.2％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单丙酸酯16.8％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇4.8％、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇11.8％和1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯9.1％)，用于下步反应。
将所得的混合物(II)加入到2升反应瓶中，加入水1250克、碳酸钾370克，搅拌升温至90～95℃保温反应12小时，停反应，降温，得混合物(III)(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇47.1％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇41.6％、1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯9.1％)，用于下步反应。
向体系中加入甲苯250克，控温40～45℃，慢慢滴加硫酸二甲酯60克，滴加完毕后，体系于40～45℃保温反应2小时，停反应，降温。反应液静置分层，分出有机相，水相用200克甲苯萃取，合并有机相，减压蒸馏脱除溶剂，浓缩物减压精馏，得产品(V)99.8克，含量99.2％，收率75.7％，回收化合物(I)16.1克，含量98.2％，回收率11.5％。
实施例2
2升反应瓶中加入化合物(I)150克、60％硫酸水溶液600克、乙酸900克，搅拌升温至120～125℃保温反应8小时，停反应，降温。反应液用960克甲苯萃取，合并有机相，得混合物(II)的甲苯溶液1125克(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇乙酸酯32.5％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二乙酸酯22.4％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单乙酸酯17.8％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇5.4％、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇11.6％和1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯8.2％)，用于下步反应。
将所得的混合物(II)的甲苯溶液加入到2升反应瓶中，加入水480克、氢氧化钾84克，搅拌升温至60～65℃保温反应8小时，停反应，降温，得混合物(III)(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇44.1％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇45.3％、1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯8.2％)，用于下步反应。
向体系中加入氢氧化钾40克，控温50～55℃，慢慢滴加硫酸二甲酯72克，滴加完毕后，体系于50～55℃保温反应2小时，停反应，降温。反应液静置分层，分出有机相，水相用200克甲苯萃取，合并有机相，减压蒸馏脱除溶剂，浓缩物减压精馏，得产品(V)108克，含量99.3％，收率76.5％，回收化合物(I)16.8克，含量98.3％，回收率11.2％。
实施例3
2升反应瓶中加入化合物(I)160克、80％硫酸水溶液1280克、乙酸480克，搅拌升温至110～115℃保温反应9小时，停反应，降温。反应液用350克二氯乙烷萃取，合并有机相，得混合物(II)的二氯乙烷溶液525克(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇乙酸酯33.4％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二乙酸酯22.3％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单乙酸酯18.1％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇3.4％、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇14.3％和1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯6.8％)，用于下步反应。
将所得的混合物(II)的二氯乙烷溶液加入到2升反应瓶中，加入水1000克、碳酸钠240克，搅拌升温至50～55℃保温反应14小时，停反应，降温，得混合物(III)(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇47.6％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇43.7％、1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯6.8％)，用于下步反应。
将反应液转入3升高压釜中，加入碳酸钾60克、一溴甲烷70克，密闭高压釜，搅拌升温至60～65℃保温反应6小时，停反应，降温。反应液静置分层，分出有机相，水相用200克二氯乙烷萃取，合并有机相，减压蒸馏脱除溶剂，浓缩物减压精馏，得产品(V)118.7克，含量99.0％，收率78.8％，回收化合物(I)14.2克，含量98.5％，回收率8.9％。
实施例4
2升反应瓶中加入化合物(I)200克、50％硫酸水溶液1200克、乙酸200克，搅拌升温至120～125℃保温反应12小时，停反应，降温。反应液用850克二甲苯萃取，合并有机相，得混合物(II)的二甲苯溶液1075克(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇乙酸酯36.8％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二乙酸酯25.6％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单乙酸酯15.2％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇2.5％、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇8.9％和1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯9.5％)，用于下步反应。
将所得的混合物(II)的二甲苯溶液加入到3升反应瓶中，加入水850克、氢氧化钠70克，搅拌升温至80～85℃保温反应9小时，停反应，降温，得混合物(III)(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇45.3％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇43.1％、1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯9.5％)，用于下步反应。
向体系中加入氢氧化钠15克，控温30～35℃，慢慢滴加硫酸二甲酯70克，滴加完毕后，体系于30～35℃保温反应5小时，停反应，降温。反应液静置分层，分出有机相，水相用200克二甲苯萃取，合并有机相，减压蒸馏脱除溶剂，浓缩物减压精馏，得产品(V)142.3克，含量99.2％，收率75.6％，回收化合物(I)24.2克，含量98.1％，回收率12.1％。
实施例5
2升反应瓶中加入化合物(I)180克、90％硫酸水溶液360克、丙酸900克，搅拌升温至130～135℃保温反应6小时，停反应，降温。反应液用600克氯苯萃取，合并有机相，减压蒸馏脱除氯苯，得混合物(II)206克(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇丙酸酯31.5％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇二丙酸酯21.2％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇单丙酸酯14.5％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇6.5％、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇16.4％和1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯7.6％)，用于下步反应。
将所得的混合物(II)加入到2升反应瓶中，加入水400克、氯苯1400克，氢氧化钠80克，搅拌升温至70～75℃保温反应6小时，停反应，降温，得混合物(III)(HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇47.8％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇42.1％、1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯7.6％)，用于下步反应。
向反应液转入3升高压釜中，加入碳酸钠35克，密闭体系，通入一氯甲烷气体56克，搅拌升温至70～75℃保温反应5小时，停反应，降温。反应液静置分层，分出有机相，水相用200克氯苯萃取，合并有机相，减压蒸馏脱除溶剂，浓缩物减压精馏，得产品(V)131.6克，含量99.0％，收率77.7％，回收化合物(I)16.6克，含量98.2％，回收率9.2％。
对比实施例
250毫升反应瓶中加入化合物(I)40克、60％硫酸水溶液160克，搅拌升温至120～125℃保温反应12小时，停反应，降温。反应液HPLC检测：2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇14.5％、2,3,5,6-四氟对苯二甲醇22.1％，1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯21.8％，双分子醚化杂质23.3％，三分子醚化杂质10.4％，其它未知杂质7.9％。
Claims (12)
1.一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯（I）在硫酸水溶液与有机羧酸组成的混合溶液中反应，得到混合物（II）；
（2）混合物（II）在无机碱作用下，发生水解反应，得到混合物（III）；
（3） 混合物（III）在无机碱作用下，与甲基化试剂反应，得到混合物（IV），混合物（IV）经分离纯化得到2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇（V），并回收1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯（I）。
2.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述硫酸水溶液由硫酸与水配制而成，其中硫酸的质量分数为（50～90）%，硫酸水溶液的用量为1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯质量的（1～10）倍。
3.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述有机羧酸选自碳原子数为（1～6）的直链或支链的一元烷基羧酸中任一种或多种的组合，有机羧酸用量为1,4-二(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苯质量的（0.5～10）倍。
4.根据权利要求1或权利要求3所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述有机羧酸选自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、己酸中任一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（1）的反应温度为（90～160）℃。
6.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，反应溶剂为水或水与有机溶剂组成的混合溶剂；以水作反应溶剂时，水的用量为混合物（II）重量的（1～10）倍；以水与有机溶剂组成的混合溶剂作反应溶剂时，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中任一种或几种的组合，混合溶剂中水的用量为混合物（II）重量的（1～10）倍，有机溶剂用量不超过水质量的10倍。
7.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾中的任一种或几种的组合，无机碱与混合物（II）中所含酯基总物质的量之比为（1～10）:1。
8.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（2）的反应温度为（30～100）℃。
9.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾中任一种或几种的组合，无机碱与混合物（III）中2,3,5,6-四氟对苯二甲醇物质的量之比为（1～10）:1。
10.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的甲基化试剂选自一氯甲烷、一溴甲烷 、一碘甲烷、硫酸二甲酯中任一种或几种的组合，甲基化试剂与混合物（III）中2,3,5,6-四氟对苯二甲醇物质的量之比为（1～5）:1。
11.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，反应溶剂为水或水与有机溶剂组成的混合溶剂；以水作反应溶剂时，水的用量为混合物（III）重量的（1～15）倍；以水与有机溶剂组成的混合溶剂作反应溶剂时，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、环己烷、甲基环己烷、正己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中任一种或几种的组合，水与有机溶剂的质量比为（0.1～10）:1，混合溶剂用量为混合物（III）质量的（1～15）倍。
12.根据权利要求1所述的一种2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苯甲醇的合成方法，其特征在于：步骤（3）的反应温度为（20～80）℃。
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