CN109414468B - 利用姜烯酚维持体内铁质平衡的方法 - Google Patents

Abstract

来自姜科植物家族的姜烯酚和相关化合物的组合物，用于改善铁代谢的保健，并预防需要营养的患者的铁超负荷和/或治疗方法以改善铁过载。

Description

利用姜烯酚维持体内铁质平衡的方法

技术领域

本发明涉及使用从姜科提取的多酚化合物，特别是姜烯酚在营养和/或药理学预防和治疗高水平循环和组织铁的有害健康后果的方法。本发明还涉及最佳利用铁用于人类健康和体内铁质平衡的方法。

背景技术

与铁缺乏和铁超负荷相关的疾病和健康状况在全世界普遍存在，在体内维持适当水平的铁，对血红蛋白合成至关重要。需要定期输血的骨髓增生异常综合征(MDS)等疾病通常会导致铁过载，如果没有适当的治疗将会导致严重的发病率和死亡率。

MDS是一组异质性疾病，其特征是无效的造血功能。在本发明中，举例MDS说明由于需要频繁的血细胞输血而具有铁过载风险的病症。从过载中螯合过量的铁可以防止活性氧(ROS)，并可能诱导健康的造血细胞在MDS中受到损害的分化。在临床实践中，已经认识到MDS患者的螯合疗法通过降低铁诱导的细胞毒性、DNA损伤、阻断造血细胞的分化以及可能转化为白血病来改善过量铁和氧化应激的病理效应。

铁过载的有效管理导致未结合的循环铁的排泄和/或激活从体内去除多余铁的系统或机制，目前可用的螯合剂的实例包括去铁胺、地拉罗司和去铁酮，其与血液中的铁结合并增强其在尿液和粪便中的消除，然而，目前产生的螯合剂可导致肾毒性和肝毒性。

铁稳态的重要机制之一取决于肝脏制造的激素铁调素(hepcidin)，其调节体内运输铁的蛋白质，即转铁蛋白(一种将铁携带至目标组织的蛋白质-铁蛋白)，一种细胞铁储存蛋白，以及铁转运蛋白，其从中将铁输出身体。肝脏的铁调素合成和分泌由铁储存、挥之不去的炎症过程、缺氧、红细胞生成和营养因子(例如维生素D)来控制。

在铁调素水平异常高的状态如炎症中，血清铁由于巨噬细胞和肝细胞内的铁捕获而下降并且降低了肠铁吸收，铁调素降解铁转运蛋白并防止铁胃肠道吸收和全身利用。当铁调素水平异常低时，例如血色素沉着症，由于铁流出减少而发生铁过载。

当转铁蛋白和铁蛋白铁结合能力超过时，产生非转铁蛋白结合铁(NTBi)，未结合的循环铁离子通过产生氧化脂质、蛋白质和核酸的活性氧(ROS)引起细胞损伤，导致细胞过早凋亡、细胞死亡、组织和器官损伤(例如铁过载相关的肝硬化、糖尿病和其他内分泌疾病，以及心肌病)，会导致增加需要定期输血的患者发病率和死亡率。

发明内容

本发明基于这项研究，该研究旨在测试姜烯酚，其是衍生自姜根(生姜(Zingiberofficinale Roscoe)、姜科(Zingiberaceae))与姜辣素化学相关的化合物，在改善低和中度1风险性生理痉挛综合征或MDS患者的血细胞减少中的功效。

姜烯酚(Shogaols)，相应的姜辣素在储存或热加工过程中的脱水产物，不同于姜辣素的化学及生物特性。在体外研究中，对于H1299人肺癌细胞和HCT-116人类结肠癌细胞，姜烯酚具有比姜辣素更强的生长抑制作用，特别是当比较[6]-姜烯酚与[6]-姜辣素时(IC₅₀：～8μM对～150μM)。此外，发现[6]-姜烯酚对花生四烯酸途径和一氧化氮(NO)合成具有比[6]-姜辣素更强的抑制作用。

实验设计

选择低和中1风险的MDS患者接受采用二氧化硫超临界提取方法从姜根中标准化25％的姜烯酚提取的姜烯酚。使用姜烯酚的基本原理是它是一种天然的，无毒的物质，具有抗肿瘤、抗增殖和化学预防的特性，在MDS老年人群中可能具有良好的耐受性。姜烯酚旨在作为化学预防和治疗方式，并寻求治疗患者的血细胞减少的改善。

治疗方案：6名患者，2名女性和4名男性，平均年龄70岁，确诊为低或中度1风险的骨髓增生异常综合征符合本试验的条件。在方案治疗期间，没有其他旨在治疗MDS的实验药物被允许，除非有疾病进展的迹象，否则治疗仍在继续。在协议期间允许采取支持性护理措施，包括使用输血。以软胶囊形式标准化约25％姜烯酚的姜根提取物，以20毫克/天的剂量每天施用一次，持续长达12个月。

研究方案图：

为研究患者选择的六个患者以2个月的间隔进行监测，持续6个月和12个月。将研究产品置于白色不透明瓶中，每个60粒胶囊。每个瓶子的标签表明：姜烯酚25％(生姜姜根提取物)在软胶囊中-每粒20毫克。每天隨餐使用1粒胶囊。

表I：血液学结果于6名MDS患者(平均值)每天接受20毫克25％的姜烯酚，持续6个月。

表II：6个月内给予姜烯酚的6名患者个体铁蛋白水平(正常＝30-300ug/L)。

表III：在6个月和12个月给予姜烯酚的病患者中，个体铁蛋白水平(正常＝30-300ug/L)。

表IV：在6个月和12个月给予姜烯酚的施用期间，1号患者的血液学和肝功能测试数据。

结果

生姜(Zingiber officinale Roscoe)提取物标准化25％姜烯酚6个月和12个月20毫克/天的MDS患者并无停用理由，且没有客观或主观的副作用，六分之三的患者与碱基因相比，铁蛋白水平显著降低。此外，网状细胞计数中的6名患者的平均值显著降低，并且在铁蛋白水平下降最高的选定患者中肝酶水平显著降低。这些用姜烯酚治疗的结果以前没有被报道过，并为姜烯酚作为需要预防铁超负荷和改善铁稳态的患者提供营养和治疗支持的新用途提供了理由。

具体实施方式

从姜(生姜(Zingiber officinale))根中提取的天然成分，特别是姜烯酚，在调节血液病患者和潜在健康受试者的铁稳态中表现出意想不到的和前所未知的特性，需要在体内安全和最佳地利用铁。对姜烯酚的潜在临床实用性进行了评估，这些患者具有生理性代谢综合征(MDS)，这可能是铁超负荷状况及其对整体健康的影响的例证。铁超负荷是频繁输血的常见结果和副作用，血液输注患者需要这种输血以预防贫血和增强造血功能，来自红细胞的过量铁可能导致自由循环铁离子的积聚，其产生活性氧物质(ROS)相关的病理学。活性氧(ROS)病理学导致MDS患者的发病率增加，例如肝脏和其他器官功能受损，不受任何特定理论的束缚，假设作为有效抗炎化合物的姜烯酚可以作为运输铁所需的主要蛋白质的低甲基化剂，并且可以这种方式改善铁过载。另一个貌似可信的假设是，姜烯酚可能会上调或下调铁调素(一种肝脏激素)的水平，铁蛋白是导致体内铁运输和储存的蛋白质水平降低的原因。姜烯酚还可以预防负责表现人血色素沉着病蛋白(HFE)的基因的铁诱导突变，该蛋白控制体内铁的主要载体转铁蛋白，并防止导致血液病理学进展的基因突变，可能起到化学预防和治疗剂。本发明提供了对于MDS患者每日给药12个月的过程中不会对患者的病情和健康产生不利影响，同时显著降低以下会升高血液学参数的条件：铁蛋白水平、织红细胞计数和肝功能测试。此外，提出了姜烯酚可能有助于健康个体中铁的最佳利用。

配方

当用于口服给药的制剂中，并且不受特定配方的约束时，本发明的姜烯酚可以以约0.1-0.6mg/kg体重的日剂量使用，或者，一般成人每天以约5至50毫克的剂量使用。为了获得最佳治疗效果，可将姜烯酚与来自诃子家族(Terminalia chebula fam.)的使君子科(Combretaceae)、毗黎勒家族(Terminalia bellerica fam.)的使君子科(Combretaceae)、余甘子家族(Emblica officinalis fam.)的大戟科(Euphrobiaceae)、土木香家族(Inulahelenium fam.)的菊科(Compositae)、掌叶大黃家族(Rheum palmatum fam.)的蓼科(Polygonaceae)、黃龙胆家族(Gentiana lutea fam)的龙胆科(Gentianaceae)、硫酸钠、氯化钠和碳酸氢钠的成分组合。

本发明的组合物还可包括合适的赋形剂、填充剂和制剂，例如微囊化、纳米技术，促进胃肠道吸收和目标组织和受体部位的生物利用度，该制剂还可包括用于肠胃外递送系统的合适技术。

本发明的草药化合物通常采用“绿色技术”(Green technology)无溶剂萃取的形式，用超临界CO₂萃取或用甲烷或丁烷绝热萃取制备。本发明的草药化合物，例如姜烯酚可以通过化学合成获得。

表I

表II

表III

表IV

Claims (1)

1.标准化25％姜烯酚的生姜提取物在制备用以调节骨髓增生异常的病症的体内铁质平衡的药物中的用途。