CN109394732A - 盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊及其制备方法，该胶囊是由肠溶定位渗透泵控释胶囊壳及装载在里面的内容物组成。本发明涉及的这种肠溶定位渗透泵控释胶囊壳，由醋酸纤维素、肠溶致孔剂及增塑剂制备而成，并在胶囊壳上有释药孔，可用于灌装化学药物、中药、生物制品药物等，能控制药物释放速率，并达到小肠定位释放的效果。本发明所涉及的内容物由盐酸青藤碱粉末、渗透促进剂、促渗透聚合物及其他药用辅料组成。该盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊可实现盐酸青藤碱的肠道控释，工艺简单、设备要求低、易于操作，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地，涉及盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊及其制备方法。
背景技术
盐酸青藤碱是中药防己科植物青风藤、寻风藤等植物根茎中的主要有效成分青藤碱的盐酸盐，可用于治疗风湿、类风湿关节炎等各种风湿疾病及心律失常。盐酸青藤碱口服生物利用度低，且患者需长期口服给药，同时有一定的胃肠道刺激、释放组胺致皮疹等副作用。目前国内市场上已有正清风痛宁肠溶片、缓释片及注射液等。盐酸青藤碱普通肠溶片可降低毒副反应，但服药初期一段时间内，血药浓度很低，后快速释放，血药浓度突然升高，出现一个明显的峰值，不能保证血药浓度的平稳，且服药次数多，患者顺应性差；盐酸青藤碱凝胶骨架缓释片与其他普通制剂相比具有体内血药浓度平稳、给药次数减少、药效持续时间长等特点，但临床应用发现其毒副反应较为明显，主要表现为较严重的胃肠道过敏反应，尤其对胃黏膜的刺激。因此，研制开发其肠溶定位缓/控释制剂，可使药物作用持久，减少服药次数，减轻胃肠道刺激，提高患者用药的顺应性及安全性。
口服渗透泵制剂以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的一种缓/控释制剂。渗透泵制剂中目前最常见的为渗透泵片剂。目前已研究开发的口服渗透泵型制剂有单室和多室渗透泵片。但无论是单室还是多室渗透泵片，均具有对设备要求高、制备工艺复杂、药物限制因素多等缺点，严重限制了渗透泵制剂的发展。
渗透泵胶囊是将胶囊壳与渗透泵制剂结合而产生的新型控释制剂，与渗透泵片剂相比具有明显的优势：(1)制备工艺相对简单。渗透泵胶囊剂，只需选择适合的囊材和工艺制备渗透泵胶囊壳，按胶囊剂的制备原理，将药物与一定的渗透促进剂混合，通过制粒或不制粒，灌入胶囊壳中，密封后即可得渗透泵胶囊剂。此渗透泵制剂中药物与胶囊壳可以分开单独制备，制备过程中无需压片和包衣工序。(2)药物选择灵活。渗透泵片剂由于受片剂体积、药物溶解度的限制，因此一般适合于剂量小、溶解度适中(50～300g·L-1水)的药物，剂量大、溶解度过高或过低的药物，均不适于制备成渗透泵片。而渗透泵胶囊剂可以通过选择不同的胶囊壳大小，来安排药物的主药含量，对不同溶解度的药物，可以通过调节胶囊壳内环境的pH值或同离子情况，来进行调节，选择不同的释药孔大小，调控药物释放速度的快慢。因此渗透泵胶囊剂可使药物的选择范围比渗透泵片要广，为一些不适合制成渗透泵片剂的药物制备成渗透泵制剂提供了新的方法。(3)处方简单。片剂因其复杂的工艺过程，决定了片剂的处方中必须加一定的粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料，而胶囊剂制备工艺简单，无需压片，即可灌装，因此大大简化辅料选择，节省成本，简化工艺操作，提高生产效率。
普通渗透泵胶囊在口服释药的过程中存在以下问题：普通口服渗透泵胶囊虽然能恒速释药，但由于渗透泵制剂自接触体内水环境即开始释放药物，难以避免的造成主要在肠道吸收、在胃中不稳定、有较强胃刺激的药物在胃中释放，难以确保其恒定吸收。因此，有必要根据药物性质进行肠溶定位渗透泵胶囊的研究。
虽然目前已有技术实现渗透泵制剂的定位释放，但普遍采用在渗透泵制剂的半透膜外包隔离层及肠溶层，通过多层包衣的方式达到小肠定位控释效果，此种方法制备过程过于复杂，且工艺步骤繁琐，不可控因素多，生产成本高，不利于工业化生产。
发明内容：
本发明的目的是克服现有技术的上述不足，提供一种肠溶定位释放的盐酸青藤碱控释胶囊，解决盐酸青藤碱肠溶制剂不能恒速释放、以及渗透泵制剂在胃部即开始释药致使胃刺激等技术问题，使之实现盐酸青藤碱的肠道控释，避免药物在胃部过早释放从而影响药效或产生副作用，能够在较长时间维持血药浓度。此外，该技术可作为多种在胃中不稳定、有较强胃刺激及主要在肠道吸收的药物实现肠道控释的基础，且此制备方法能简便、大量和稳定地得到肠溶定位渗透泵胶囊，有助于实现其产业化。
本发明的目的是这样来实现的：本发明由带有释药孔的胶囊帽、胶囊体及装载在里面的药理活性物质和辅料组成。本发明盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵胶囊它由具有肠溶半透膜性质的胶囊体、胶囊帽及装载在里面的内容物组成，所述的胶囊体及胶囊帽是以蘸胶制坯工艺，通过拔壳，切割，整理得到，在胶囊帽的顶部打一释药孔，并以肠溶胶液封孔，将内容物以粉末或颗粒形式直接装载在胶囊体，将胶囊帽与囊体扣紧并封口；所述的内容物包括药理活性物质、渗透压活性物质、促渗透聚合物、酸性助溶剂，其重量百分比为：药理活性物质5％-30％，渗透压活性物质10％-50％，促渗透聚合物10-30％，酸性助溶剂10％-30％，所述的释药孔是在胶囊帽的顶部打一个直径0.5-1.2mm的小孔。
上述的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：由囊帽和囊体组成，并在胶囊壳顶端上有释药孔，释药孔径直径范围：0.1～1.5mm。通过蘸胶工艺拔壳，切割，整理，即得肠溶定位渗透泵胶囊壳。囊材液由成膜材料、肠溶致孔剂及增塑剂等组成。按重量百分比肠溶定位渗透泵控释胶囊壳成分组成：
成膜材料 2～50％
肠溶致孔剂 0.5～50％
增塑剂 0～50％
上述制备方法中所述的成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种的混合物；组成中肠溶致孔剂选自羧甲乙纤维素(CMEC)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂EuS100、EuL100等中一种或几种的组合。增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇类、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、三醋酸甘油酯的一种或几种的混合物。溶剂为丙醇、异丙醇、丙二醇、甲醇、乙醇、水一种或几种的混合物。
上述制备方法中所述的胶囊壳可采用常规的胶囊壳制备方法制备，在囊壳上用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，其中一种的制备方法为：将处方量的成膜材料与肠溶致孔剂、增塑剂溶解于溶剂中，通过蘸胶工艺制坯，干燥后拔壳、切割、整理，用激光或适当方法制备合适的释药孔，用肠溶胶液将释药孔密封，即得肠溶定位渗透泵控释胶囊壳。
上述制备方法中所述的胶囊壳的任意部位可用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，释药孔的数目为1～1000个，释药孔径为0.01～5.0mm。释药孔可以采用肠溶胶液将其密封，以防药物泄露，该封口材料为：羧甲乙纤维素(CMEC)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂EuS100、EuL100等中一种或几种。
上述制备方法中所述的所述的渗透压活性物质，选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、磷酸钠、硫酸镁、硫酸钙，硫酸钾、枸橼酸钠、醋酸钾、或醋酸钠中的一种或几种。所述的促渗透聚合物选自分子量为100000～500000的聚氧乙烯或聚维酮或阿拉伯胶或海藻酸钠或羟丙甲纤维素中的一种或几种。所述的酸性助溶剂选自甘氨酸、酒石酸、枸橼酸中的一种或几种。
上述的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：醋酸纤维素、肠溶材料、PEG6000组成比为10∶2∶1.5。
所述的肠溶定位渗透泵控释胶囊，所配制胶液的组成其特征在于：醋酸纤维素40g、羟丙甲纤维素酞酸酯8g、PEG6000 6g、丙酮500ML和水适量所组成。
上述渗透泵控释胶囊制剂，其特征在于：将药理活性物质、渗透压活性物质、促渗透聚合物、酸性助溶剂等辅料过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，采用粉末直接灌装、湿法制粒或干法制粒技术灌入渗透泵控释胶囊内，胶囊帽紧扣在囊身外，同时用囊材液封口，室温下干燥。
本发明的优点是：利用本发明制备的盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊与普通胶囊相比，本肠溶定位渗透泵胶囊在水、人工胃液、人工肠液中均不溶解，在人工肠液中水等小分子溶液能够透过囊壳进入胶囊，药物分子不能透过胶囊壳，但是随着囊芯物溶解，内部渗透压升高，药物可在内外渗透压差的作用下通过释药小孔释放出来。因此，药物和辅料混合填充入该胶囊中，药物的释放速度均仅受囊壳内外渗透压的控制，不受外界环境的影响，药物释放缓慢而且恒定，药物作用持久、疗效稳定、毒副作用小。
附图说明：
图1是本发明的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳的外观图
图2为盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊渗透压活性物质的种类对药物释放的影响
图3为盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊甘露醇-乳糖的用量对药物释放的影响
图4为盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊促渗透聚合物的种类对药物释放的影响
具体实施方式：
实施例1盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备
胶囊壳处方：
制备工艺：
胶囊壳的制备：
(1)配制胶囊液：由于PEG类为水溶性材料，在配制时先加入一定水对其进行溶解；静置除尽气泡。
(2)运用蘸胶工艺进行蘸胶，蘸胶一定次数时，拔壳，切割，整理，在胶囊帽的顶部打一释药孔，并用肠溶胶液封孔，即得肠溶定位渗透泵控释胶囊壳。
盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备
(1)分别按照处方量精密称取过80目筛的主药和辅料粉末，混合均匀；
(2)将处方量的内容物粉末装载至肠溶定位渗透胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽扣合并用囊材液密封。
实施例2盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备
胶囊壳处方：
制备工艺：
胶囊壳的制备同实例1。
盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备同实例1。
实施例3盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备
胶囊壳处方：
制备工艺：
胶囊壳的制备同实例1。
盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备同实例1。
实施例4盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备
胶囊壳处方：
制备工艺：
胶囊壳的制备同实例1。
盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备同实例1。
实施例5盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备
胶囊壳处方：
制备工艺：
胶囊壳的制备同实例1。
盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备同实例1。
实施例6盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备
胶囊壳处方：
制备工艺：
胶囊壳的制备同实例1。
盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊的制备同实例1。
Claims (9)
1.盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊制剂，其特征在于：它由肠溶定位渗透泵控释胶囊壳及装载在里面的内容物组成，所述的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳的胶囊体及胶囊帽是以蘸胶制坯工艺，通过拔壳，切割，整理得到，在胶囊帽的顶部打一释药孔，并以肠溶胶液封孔，将内容物以粉末或颗粒形式直接装载在胶囊体，将胶囊帽与囊体扣紧并封口；所述的内容物包括药理活性物质、渗透压活性物质、促渗透聚合物、酸性助溶剂，其重量百分比为：药理活性物质5％-30％，渗透压活性物质10％-50％，促渗透聚合物10-30％，酸性助溶剂10％-30％，所述的释药孔是在胶囊帽的顶部打一个直径0.5-1.2mm的小孔。
2.根据权利要求1所述的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：由囊帽和囊体组成，并在胶囊壳顶端上有释药孔，释药孔径直径范围：0.1～1.5mm。通过蘸胶工艺拔壳，切割，整理，即得肠溶定位渗透泵胶囊壳。囊材液由成膜材料、肠溶致孔剂及增塑剂等组成。按重量百分比肠溶定位渗透泵控释胶囊壳成分组成：
成膜材料 2～50％
肠溶致孔剂 0.5～50％
增塑剂 0～50％。
3.根据权利要求2所述的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：组成中成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种的混合物；组成中肠溶致孔剂选自羧甲乙纤维素(CMEC)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂EuS100、EuL100等中一种或几种的组合。增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇类、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、三醋酸甘油酯的一种或几种的混合物。溶剂为丙醇、异丙醇、丙二醇、甲醇、乙醇、水一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：胶囊壳的任意部位可用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，释药孔的数目为1～1000个，释药孔径为0.01～5.0mm。释药孔可以采用肠溶胶液将其密封，以防药物泄露，该封口材料为：羧甲乙纤维素(CMEC)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂EuS100、EuL100等中一种或几种。
5.根据权利要求2所述的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：醋酸纤维素、肠溶材料、PEG6000组成比为10∶2∶1.5。
6.根据权利要求2所述的肠溶定位渗透泵控释胶囊壳，所配制胶液的组成其特征在于：醋酸纤维素40g、羟丙甲纤维素酞酸酯8g、PEG6000 6g、丙酮500ML和水适量所组成。
7.根据权利要求1所述的肠溶定位渗透泵控释胶囊，其特征在于：所述的酸性助溶剂选自甘氨酸、酒石酸、枸橼酸中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊制剂，其特征在于：所述的渗透压活性物质，选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、磷酸钠、硫酸镁、硫酸钙，硫酸钾、枸橼酸钠、醋酸钾、或醋酸钠中的一种或几种。所述的促渗透聚合物选自分子量为100000～500000的聚氧乙烯或聚维酮或阿拉伯胶或海藻酸钠或羟丙甲纤维素中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述盐酸青藤碱肠溶定位渗透泵控释胶囊制剂，其特征在于：将药理活性物质、渗透压活性物质、促渗透聚合物、酸性助溶剂等辅料过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，采用粉末直接灌装、湿法制粒或干法制粒技术灌入渗透泵控释胶囊内，胶囊帽紧扣在囊身外，同时用囊材液封口，室温下干燥。
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