CN109320479B - 一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的简便合成方法 - Google Patents
一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的简便合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109320479B CN109320479B CN201811346692.XA CN201811346692A CN109320479B CN 109320479 B CN109320479 B CN 109320479B CN 201811346692 A CN201811346692 A CN 201811346692A CN 109320479 B CN109320479 B CN 109320479B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ascorbic acid
- ascorbyl tetraisopalmitate
- oxidant
- hexyldecanal
- tetraisopalmitate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- OEWBEINAQKIQLZ-CMRBMDBWSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-bis(2-hexyldecanoyloxy)-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-(2-hexyldecanoyloxy)ethyl] 2-hexyldecanoate Chemical compound CCCCCCCCC(CCCCCC)C(=O)OC[C@H](OC(=O)C(CCCCCC)CCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)C(OC(=O)C(CCCCCC)CCCCCCCC)=C1OC(=O)C(CCCCCC)CCCCCCCC OEWBEINAQKIQLZ-CMRBMDBWSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- KTSFKUSRYVFNFU-UHFFFAOYSA-N 2-hexyldecanal Chemical compound CCCCCCCCC(C=O)CCCCCC KTSFKUSRYVFNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- -1 tert-butyl peroxy alcohol Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BGCSXGUJVNUOSD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-1H-triazol-1-ium chloride Chemical compound CC1=C[NH+](N=N1)C.[Cl-] BGCSXGUJVNUOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical group NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M potassium;sulfooxy sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trioxidanyl)propane Chemical compound CC(C)(C)OOO KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002482 Angiosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的合成方法。本发明利用2‑己基癸醛与L‑抗坏血酸在催化剂和氧化剂作用下直接反应生成抗坏血酸四异棕榈酸酯；经萃取，水洗，干燥，浓缩，纯化等后处理，制得抗坏血酸四异棕榈酸酯。本发明原料廉价、工艺简便，绿色安全，高效环保，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种由2-己基癸醛与L-抗坏血酸制备抗坏血酸四异棕榈酸酯的方法。
背景技术
抗坏血酸四异棕榈酸酯做为重要的抗坏血酸衍生物，是一种脂溶性抗氧化剂，它不仅保留了抗坏血酸即维生素C的抗氧化及防止血管硬化、治疗败血症的药理作用，而且具有脂溶性，增加了产品的适用范围，是一种高效、多功能的添加剂。在医药方面被用作医药的抗氧剂、稳定剂、增效剂；在保健食品方面主要用作人体抗氧化剂和营养强化剂；在化妆品领域主要用于化妆品的添加剂。
目前合成抗坏血酸四异棕榈酸酯的文献较少，现有的合成方法存在诸多缺陷，如需分步进行，使用强酸、强碱或者具有腐蚀性的酰氯化合物，提纯分离比较麻烦等。本专利采用2-己基癸醛与L-抗坏血酸直接氧化酯化，条件温和，具有工业应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供，以2-己基癸醛与L-抗坏血酸为原料，以氮杂卡宾为催化剂，在氧化剂的存在下，经氧化酯化反应一步制得抗坏血酸四异棕榈酸酯的方法。
所述氮杂卡宾催化剂为常见的咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐与碱反应现场生成。其中咪唑季铵盐如结构(1)所示，噻唑季铵盐如结构(2)所示，三氮唑季铵盐如结构(3)所示：
其中R1，R2，R3，R4为烷基、芳基或杂环基。
另外，碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、甲醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等常见的无机碱或者有机碱中的一种或者几种组合。
反应所使用的氧化剂为过硫酸钠、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾复合盐(oxone)等
反应所使用的溶剂为水、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
所述2-己基癸醛和L-抗坏血酸物质的量之比为4.0∶1.0～6.0∶1.0，优选5.0∶1.0。氧化剂与L-抗坏血酸物质的量之比为4.0∶1.0～5.0∶1.0，优选4.5∶1.0。与所述碱和咪唑、噻唑或者三氮唑的季铵盐的物质的量为L-抗坏血酸的5～20％。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的抗坏血酸四异棕榈酸酯合成方法，具有原料廉价、工艺简便，工业上易制备的优点。
(2)本发明以2-己基癸醛和L-抗坏血酸制备抗坏血酸四异棕榈酸酯，该方法绿色安全，高效环保，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例一：
在500ml的反应管中依次加入溶剂氯仿200ml、L-抗坏血酸17.6克(0.1mol)、1,4-二甲基氯化三氮唑0.7克(0.005mol)，碳酸铯1.63克(0.005mol)、2-己基癸醛120克(0.5mol)、以及过硫酸钠107克(0.45mol)，常温反应36小时后，用水和乙酸乙酯萃取三次.除去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂，然后将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化，得到纯的抗坏血酸四异棕榈酸酯92.5克,收率82％。
实施例二：
在1000ml的反应管中依次加入溶剂氯仿400ml、L-抗坏血酸17.6克(0.1mol)、1,4-二甲基氯化三氮唑0.7克(0.005mol)，碳酸铯1.63克(0.005mol)、2-己基癸醛120克(0.5mol)、以及过硫酸氢钾复合盐277克(0.45mol)，常温反应36小时后，用水和乙酸乙酯萃取三次.除去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂，然后将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化，得到纯的抗坏血酸四异棕榈酸酯97.1克,收率86％。
Claims (2)
1.抗坏血酸四异棕榈酸酯的制备方法，其特征在于，步骤包括：以2-己基癸醛与L-抗坏血酸为原料，以氮杂卡宾为催化剂，在氧化剂的存在下，经氧化酯化反应一步制得抗坏血酸四异棕榈酸酯；
所述氮杂卡宾催化剂为1,4-二甲基氯化三氮唑与碱反应的产物；
所述碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、甲醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者几种组合；
所述氧化剂选自过硫酸钠、过氧叔丁醇、或过硫酸氢钾复合盐；
所述2-己基癸醛和L-抗坏血酸物质的量之比为5.0∶1.0；
所述氧化剂与L-抗坏血酸物质的量之比为4.5∶1.0。
2.根据权利要求1所述的抗坏血酸四异棕榈酸酯的制备方法，其特征在于：
反应所使用的溶剂为水、氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811346692.XA CN109320479B (zh) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | 一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的简便合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811346692.XA CN109320479B (zh) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | 一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的简便合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109320479A CN109320479A (zh) | 2019-02-12 |
| CN109320479B true CN109320479B (zh) | 2021-03-16 |
Family
ID=65260123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811346692.XA Active CN109320479B (zh) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | 一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的简便合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109320479B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110028592B (zh) * | 2019-06-12 | 2019-09-27 | 中国科学院烟台海岸带研究所 | 一种含三氮唑季铵盐的乙酰化淀粉及其制备方法和应用 |
| CN110272344B (zh) * | 2019-07-15 | 2021-08-10 | 南京林业大学 | 一类樟脑基咪唑型离子液体及其制备方法和应用 |
| CN113563317B (zh) * | 2021-07-27 | 2023-11-21 | 上海克琴科技有限公司 | 一种生育酚烟酸酯的合成方法 |
| CN114230539B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-01-20 | 南京先达医药科技有限公司 | 一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的合成工艺 |
| CN117362250B (zh) * | 2023-10-08 | 2024-05-10 | 科乐美(广州)生物科技有限公司 | 一种利用氮掺杂活性炭催化剂催化合成抗坏血酸四异棕榈酸酯的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3253735B2 (ja) * | 1993-02-26 | 2002-02-04 | 日本サーファクタント工業株式会社 | アスコルビン酸誘導体 |
| PT3350157T (pt) * | 2015-09-17 | 2022-03-18 | Modernatx Inc | Compostos e composições para administração intracelular de agentes terapêuticos |
| CN108069926A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-05-25 | 南京斯拜科生化实业有限公司 | 一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的合成方法 |
-
2018
- 2018-11-13 CN CN201811346692.XA patent/CN109320479B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109320479A (zh) | 2019-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109320479B (zh) | 一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的简便合成方法 | |
| CN115141166B (zh) | 一种维生素c四异棕榈酸酯的制备方法 | |
| CN103724261A (zh) | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法 | |
| CN103113333B (zh) | 一种维生素c乙基醚的合成方法 | |
| CN105384788A (zh) | 一种泰地罗新的制备方法 | |
| CN105330600A (zh) | 一种瑞戈菲尼的制备方法 | |
| CN108893204B (zh) | 惰性气体带水法合成精制羊毛脂的方法 | |
| CN110818672B (zh) | 一种具有抗氧化作用的环丁烯酮类化合物及其制备方法 | |
| CN104530019A (zh) | 一种合成ve烟酸酯的方法 | |
| CN107686530A (zh) | 一种舒更葡糖钠的合成方法 | |
| CN109761926A (zh) | 一种β-异恶唑酮/醛的合成方法 | |
| CN103709039B (zh) | Cu-丝光沸石催化合成没食子酸甲(乙)酯的方法 | |
| CN105399718A (zh) | 2h-苯并吡喃类化合物的固相合成方法 | |
| CN104961787A (zh) | 一种虫草素的合成方法 | |
| CN111138269B (zh) | 一种制备2-丁酮酸钠盐的工艺方法 | |
| CN113563317B (zh) | 一种生育酚烟酸酯的合成方法 | |
| CN108299291B (zh) | 酰基化喹啉或异喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN111518148A (zh) | 一种天麻素中间体的合成方法 | |
| CN110467529B (zh) | 一种酯的合成方法 | |
| CN101830938B (zh) | N-乙酰-d-氨基葡萄糖的制备方法 | |
| CN105017189B (zh) | 一种稠合环酮类化合物的合成方法 | |
| CN112142635B (zh) | 一种烯酸杂质的制备方法 | |
| CN105061161B (zh) | 一种共轭1，3-烯炔衍生物的制备方法 | |
| CN109796452B (zh) | 环戊二烯并二氢喹啉类化合物及其制备方法 | |
| CN108640807A (zh) | 一种甲酰化杂环衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |