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CN109311887A - 吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物以及它们在治疗医学病症中的用途 - Google Patents

吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物以及它们在治疗医学病症中的用途 Download PDF

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CN109311887A CN201780034861.3A CN201780034861A CN109311887A CN 109311887 A CN109311887 A CN 109311887A CN 201780034861 A CN201780034861 A CN 201780034861A CN 109311887 A CN109311887 A CN 109311887A
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Abstract

本发明提供取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，含有这些化合物的组合物，医药试剂盒，和使用这些化合物和组合物治疗患者医学障碍的方法，所述的医学障碍例如是戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩。本文描述的示例性的取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶基甲酰胺化合物包括2‑杂环基‑4‑烷基‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺化合物及其变体。

Description

吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物以及它们在治疗医学病 症中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年4月6日提交的美国临时专利申请序列号62/318,929的利益和优先权，其内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，含有这些化合物的组合物，医疗试剂盒，以及使用这些化合物和组合物治疗患者医学障碍的方法。
背景
戈谢病是与溶酶体酶-葡糖脑苷脂酶缺乏相关的遗传疾病。据报道，戈谢病在普通人群中的发病率是20,000例活胎产中约1例，是常见的溶酶体储存障碍。目前对这种疾病患者的治疗方法包括往往昂贵的酶替代疗法、减轻骨痛的止痛剂、以及对患者输注血液和血小板、脾切除术和经历骨质侵蚀的关节置换等医疗手术。然而，需要新的治疗方案，其在更广泛的患者范围内具有改善的功效和/或减少的不良副作用。
编码葡萄糖脑苷脂酶基因的突变也是帕金森病和弥漫性Lewy体病的风险因素。帕金森病是与中脑区域中含多巴胺细胞死亡相关的中枢神经系统退行性疾病。帕金森氏症患病数百万人，疾病发病率随年龄增长而增加。帕金森病的治疗常常涉及使用左旋多巴和多巴胺激动剂。然而，这些药物会产生明显的副作用，如幻觉，失眠，恶心和便秘。此外，患者经常发展为对这些药物的耐受性，使得药物在治疗疾病症状方面变得无效，而有时也产生称为运动障碍的运动障碍副作用。弥漫性Lewy体病是一种有时与阿尔茨海默病混淆的痴呆症。
因此，需要用于治疗戈谢病，帕金森病和相关医学障碍的新治疗剂。本发明解决了这个需要并且提供了其他相关的优点。
发明内容
因此，本发明的一个方面提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，包含该化合物的组合物，医学试剂盒，以及使用这些化合物和组合物用于治疗患者的医学障碍的方法，所述医学障碍例如是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，子宫内膜异位症和多发性骨髓瘤。本发明的各种方面和实施方式进一步详细地描述如下。
因此，本发明的一个方面提供一族式I所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关有机化合物，其可以用于本文所述的方法、组合物和试剂盒中，其中式I表示为:
或其药学可接受的盐，其中变量如详细说明中所定义。式I所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物的另外集合的进一步描述在详细说明中描述。
本发明的另一方面提供一族式II所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，其可以用于本文所述的方法，组合物，和试剂盒中,其中式II表示为：
或其药学可接受的盐，其中变量如详细说明中所定义。式II所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物的另外集合的进一步说明描述在详细说明中
本发明的另一方面提供一族式III所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，其可以用于本文所述的方法，组合物，和试剂盒中,其中式III表示为：
或其药学可接受的盐，其中变量如详细说明中所定义。式III所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物的另外集合的进一步说明描述在详细说明中。
本发明的另一方面提供一族式IV所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，其可以用于本文所述的方法，组合物，和试剂盒中,其中式IV表示为：
或其药学可接受的盐，其中变量如详细说明中所定义。式IV所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物的另外集合的进一步说明描述在详细说明中。
本发明的另一方面提供药物组合物，包括药学可接受的载体和本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关有机化合物，例如式I,I-1,I-A,II,II-A,III,或IV的化合物。
本发明的另一方面提供治疗患者的障碍的方法，所述障碍例如是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，子宫内膜异位症，和多发性骨髓瘤。该方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或者相关的有机化合物，例如式I,I-1,I-A,II,II-A,III,或IV的化合物，以治疗所述障碍，例如戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，或者多发性骨髓瘤。
详细说明
本发明提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，包含该化合物的组合物，医学试剂盒以及使用该化合物和组合物治疗患者的医学障碍的方法。除非另外指明，本发明的实践运用有机化学，药理学，细胞生物学和生物化学的常规技术。这些技术在文献中有所解释，例如在“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost &I.Fleming，eds.，1991-1992)；“Current protocols in molecular biology”(F.M.Ausubel et al.，eds.，1987，以及周期更新)；以及“Current protocols inimmunology”(J.E.Coligan et al.，eds.，1991)中，其各自的全部内容通过引用并入本文。本发明的各个方面在以下部分中给出；然而，在一个特定部分中描述的本发明的方面不限于任何特定部分。
I.定义
为了便于对本发明的理解，下面定义了许多术语和短语。
本文所用的术语“一个(a)”和“一个(an)”是指“一个或多个”，并且包括复数，除非上下文是不适当的。
本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃，例如1-12，1-10，或1-6碳原子的直链或支链基团，本文分别称为C1-C12烷基，C1-C10烷基，和C1-C6烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，异丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
术语“亚烷基”是指烷基的二价(diradical)基团。一个示例性的亚烷基是-CH2CH2-。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的烷基。例如，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2CF3，-CF2CF3等等。
术语“羟烷基”是指被至少一个羟基取代的烷基。例如，示例性羟烷基包括-CH2OH,-C(H)(OH)CH3等。在某些实施方案中，羟烷基是仅被一个羟基取代的烷基。
术语“氰基烷基”是指被一个氰基取代的烷基基团。
本文所用的术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子已被杂原子(例如，O,N,或S原子)取代的“烷基”。杂烷基可以是，例如，-O-C1-C10烷基基团，-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基基团，或者C1-C6亚烷基-OH基团。在某些实施方式中，该“杂烷基”可以是2-8元杂烷基，表明该杂烷基含有2-8个原子，选自如下构成的基团：碳，氧，氮，和硫。在另外其他的实施方式中，该杂烷基可以是2-6元，4-8元，或者5-8元杂烷基基团(其可以包含例如选自基团氧和氮的1或者2个杂原子)。一种类型的杂烷基基团是“烷氧基”基团。
本文所用的术语“烯基”是指不饱和直链或者支链的烃，具有至少一个碳-碳双键，例如2-12，2-10，或者2-6碳原子的直链或支链基团，本文分别称为C2-C12烯基，C2-C10烯基，和C2-C6烯基。示例性的烯基基团包括乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，2-乙基己烯基，2-丙基-2-丁烯基，4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或者支链的烃，例如2-12，2-10，或者2-6碳原子的直链或支链基团本文中分别是指C2-C12炔基，C2-C10炔基，和C2-C6炔基。示例性的炔基基团包括乙炔基，丙-1-炔-1-基，和丁-1-炔-1-基。
本文所述的术语“环烷基”是指3-12，3-8，4-8或4-6个碳原子的单价饱和环状，双环，桥环(例如金刚烷基)或螺环烃基，例如作为衍生自环烷烃的“C4-8环烷基”。示例性的环烷基基团包括但不限于环己烷，环戊烷，环丁烷和环丙烷。除非另有说明，环烷基基团在一个或多个环位置用例如如下的基团任选取代：烷酰基，烷氧基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，亚氨基，酮，硝基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亚磺酰氨基，磺酰基或者硫代羰基。在某些实施方式中，环烷基不被取代，即未取代的。
术语“环亚烷基”是指环烷基的二价(diradical)基团。一个示例性的环亚烷基是
本文所用的术语“环烯基”是指含有一个碳-碳双键的3-12，3-8，4-8或4-6个碳的单价不饱和环，双环或桥环(例如金刚烷基)的烃基，本文称为例如由环烷烃衍生的“C4-8环烯基”。示例性的环烯基包括但不限于环己烯，环戊烯和环丁烯。除非另有说明，环烯基基团在一个或者多个环位置被例如如下的基团任选取代：烷酰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，亚氨基，酮，硝基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亚磺酰氨基，磺酰基或者硫代羰基。在某些实施方式中，环烯基不被取代，即未取代的。
术语“芳基”是本领域公认的，并且是指碳环芳族基团。代表性的芳基包括苯基，萘基，蒽基等。术语“芳基”包括具有两个或更多个碳环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的(该环是“稠合环”)，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基，环烯基，环炔基和/或芳基。除非另有说明，芳环可以在一个或多个环位置被例如如下的基团取代：卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰氨基，羧酸，C(O)烷基，-CO2烷基，羰基，羧基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰氨基，磺酰胺，酮，醛，酯，杂环基，芳基或杂芳基部分，-CF3，-CN等。在某些实施方式中，芳环在一个或多个环位置被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代。在某些其它实施方式中，芳环不被取代，即未取代的。在某些实施方式中，芳基是6-10元环结构。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
术语“部分不饱和的双环碳环基”是指在环原子之间含有至少一个双键的双环碳环基团，并且双环碳环基团中的至少一个环不是芳族的。部分不饱和的双环碳环基的代表性实例包括例如：
术语“邻”，“间”和“对”是本领域公认的，分别指1，2-，1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和邻二甲苯的名称是同义词。
术语“杂环基”和“杂环基团”是本领域公认的，并且是指饱和的，部分不饱和的或芳族的3-至10-元环结构，或者3-至7-元环，其环结构包括一至四个杂原子，如氮，氧和硫。可以使用Cx-Cx命名法来指定杂环基中的环原子数，其中x是指定环原子数的整数。例如，C3-C7杂环基是指含有一至四个杂原子，例如氮，氧和硫的饱和或部分不饱和的3-至7-元环结构。标记“C3-C7”表示杂环含有总共3至7个环原子，包括任何占据环原子位置的杂原子。C3杂环基的一个实例是氮丙啶基。杂环还可以是单环，双环或其它多环系统。杂环可以与一个或多个芳基，部分不饱和或饱和环稠合。杂环基包括例如生物素基，色烯基，二氢呋喃基，二氢吲哚基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二噻唑基，高哌啶基，咪唑烷基，异喹啉基，异噻唑烷基，异唑烷基，吗啉基，氧杂环戊烷基，唑烷基，苯并氧杂蒽(phenoxanthenyl)，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡啶基、嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷-2-酰基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢喹啉基，噻唑烷二基，四氢噻吩基，硫代吗啉基，噻喃基，呫吨基，内酯，内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮，磺内酰胺(sultam)，磺内酯(sultone)等。除非另有说明，杂环任选在一个或多个位置被例如如下的取代基取代：烷酰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，亚氨基，酮，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亚磺酰氨基，磺酰基和硫代羰基。在某些实施方式中，杂环基不被取代，即，它是未取代的。
术语“双环杂环基”是指含有两个稠合在一起的环的杂环基。双环杂环基的代表性的实例包括，例如:
在某些实施方式中，双环杂环基是与部分不饱和杂环稠合的碳环，其一起形成具有8-10个环原子的双环结构(例如，其中存在1，2，3或4个选自氮，氧和硫的杂原子)。
术语“氧代杂环基”是指被至少一个氧代基团(即＝O)取代的杂环基。在某些实施方案中，氧代杂环基被1或2个氧代基团取代。在某些实施方案中，氧代杂环基是被1或2个氧代基团取代的5-6元饱和杂环基。
术语“杂环烷基”是本领域公认的，并且是指如上定义的饱和杂环基。在某些实施方式中，“杂环烷基”是3-至10-元环结构，或者3-或7-元环，其环结构包括一至四个杂原子，例如氮，氧和硫。
术语“杂环亚烷基”是指杂环烷基的二价(diradical)基团。一个示例性的杂环亚烷基是杂环亚烷基可以含有例如3-6个环原子(即3-6元杂环亚烷基)。在某些实施方式中，杂环亚烷基是含有1，2或3个选自氧，氮和硫的三个杂原子的3-6元亚杂烷基。
术语“杂芳基”是本领域公认的，并且是指包含至少一个环杂原子的芳族基团。在某些情况下，杂芳基含有1，2，3或4个环杂原子。杂芳基的代表性实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基和嘧啶基等。除非另有说明，杂芳环可以在一个或多个环位置被例如如下的基团取代：卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，羧酸，-C(O)烷基，-CO2烷基，羰基，羧基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰氨基，磺酰胺，酮，醛，酯，杂环基，芳基或杂芳基部分，-CF3，-CN等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的(该环是“稠环”)，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一个环状环可以是环烷基，环烯基，环炔基和/或芳基。在某些实施方式中，杂芳基环在一个或多个环位置被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代。在某些其它实施方式中，杂芳基环未被取代，即未取代的。在某些实施方式中，杂芳基是5-至10-元环结构，或者5-至6-元环结构，其环结构包括1，2，3或4个杂原子，例如氮，氧和硫。
术语“杂芳烷基”是指被杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“胺”和“氨基”是公认的并且是指未被取代的和被取代的胺，例如由通式-N(R50)(R51)表示的基团，其中R50和R51各自独立地表示氢，烷基，环烷基，杂环基，烯基，芳基，芳烷基，或者-(CH2)m-R61；或者R50和R51，与它们连接的N原子形成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R61表示芳基，环烷基，环烯基，杂环或者多环；且m是0或者1-8范围的整数。在某些实施方式中，R50和R51各自独立表示氢，烷基，烯基，或者-(CH2)m-R61。
术语“烷氧基”或“烷氧基”是本领域公认的，指如上所定义的具有与其连接的氧基团的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两种烃。因此，烷基的取代基使得烷基醚是或者类似于烷氧基，例如可以-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-(CH2)m-R6 1之一表示，其中m和R6 1如上述。术语“卤代烷氧基”是指被至少一个卤素取代的烷氧基。例如，-O-CH2F,-O-CHF2,-O-CF3等。在某些实施方案中，卤代烷氧基是被至少一个氟基取代的烷氧基。在某些实施方案中，卤代烷氧基是被1-6个，1-5个，1-4个，2-4个或3个氟基取代的烷氧基。
本文所用的术语“氨基甲酸酯”是指-RgOC(O)N(Rh)-，-RgOC(O)N(Rh)Ri-，或者-OC(O)NRhRi形式的基团，其中Rg，Rh和Ri各自独立地是烷氧基，芳氧基，烷基，烯基，炔基，酰胺，氨基，芳基，芳基烷基，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，酮，硝基，硫化物，磺酰基，或者磺酰胺。示例性的氨基甲酸酯包括芳基氨基甲酸酯和杂芳基氨基甲酸酯，例如其中至少一个Rg，Rh和Ri独立地是芳基或杂芳基，例如苯基和吡啶基。
本文所用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
本文所用的术语“羧酰胺”是指基团-C(O)NRR'，其中R和R'可以相同或者不同。R和R'可以独立地是烷基，芳基，芳基烷基，环烷基，甲酰基，卤代烷基，杂芳基，或者杂环基。
术语“羧基”本文所用的是指基团-COOH或者它对应的盐，例如-COONa等。
本文所用的术语“酰胺”或者“酰氨基”是指如下形式的基团：-RaC(O)N(Rb)-，-RaC(O)N(Rb)Rc-，-C(O)NRbRc，或者-C(O)NH2，其中Ra，Rb和Rc各自独立地是烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰胺，氨基，芳基，芳基烷基，氨基甲酸酯，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，氢，羟基，酮，或者硝基。该酰胺可以通过碳，氮，Rb，Rc，或者Ra与另外的基团相连。该酰胺也可以是环状，例如Rb和Rc，Ra和Rb，或者Ra和Rc可以连接形成3-至12-元环，例如3-至10-元环或者5-至6-元环。
本文所用的术语“脒基”是指-C(＝NR)NR'R”形式的基团，其中R，R'，和R”各自独立地是烷基，烯基，炔基，酰胺，芳基，芳基烷基，氰基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，酮，或者硝基。
本文所用的术语“烷酰基”是指-O-CO-烷基基团。
术语“氧代”是公认的并且是指“＝O”取代基。例如，用氧代基团取代的环戊烷是环戊酮。
本文所用的术语“磺酰胺”或者“亚磺酰氨基”是指具有-N(Rr)-S(O)2-Rs-或者-S(O)2-N(Rr)Rs结构的基团，其中Rr和Rs可以是例如，氢，烷基，芳基，环烷基和杂环基。示例性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中Rs是烷基)，芳基磺酰胺(例如，其中Rs是芳基)，环烷基磺酰胺(例如，其中Rs是环烷基)，和杂环基磺酰胺(例如，其中Rs是杂环基)等等。
本文所用的术语“磺酰基”是指结构具有RuSO2-结构的基团，其中Ru可以是烷基，芳基，环烷基，和杂环基，例如，烷基磺酰基。本文所用的术语“烷基磺酰基”是指连接于磺酰基基团的烷基基团。
符号指示连接点。
本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此作为立体异构体存在，如几何异构体，对映异构体或非对映异构体。当本文使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体，对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以由符号“R”或“S”表示，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名中可以指定为“(±)”，但本领域技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。应当理解，除非另有说明，化学结构(例如通用化学结构)的图形描述包括指定化合物的所有立体异构体形式。
本发明化合物的单独的立体异构体可以由包含不对称或立体中心的市售起始材料合成制备；或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法的实例是(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体混合物，并从助剂中释放出光学纯的产物，(2)使用光学活性拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。立体异构体混合物也可以通过众所周知的方法，例如手性相气相色谱，手性相高效液相色谱法，使化合物结晶为手性盐复合物或在手性溶剂中结晶化合物，将其拆分成其组分立体异构体。此外，可以使用文献中描述的超临界流体色谱(SFC)技术分离对映异构体。此外，立体异构体可以通过公知的不对称合成方法由立体异构纯中间体，试剂和催化剂获得。
几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。该符号表示可以是如本文所述的单键，双键或三键的键。本发明包括由碳-碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基排列而得到的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中根据IUPAC标准使用术语“Z”和“E”。除非另有说明，描述双键的结构包括“E”和“Z”异构体。
可替代地，碳-碳双键周围的取代基可以称为“顺式(cis)”或“反式(trans)”，其中“顺式”表示双键的同一侧上的取代基，“反式”表示双键的相对侧上的取代基。碳环周围取代基的排列被称为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示环平面相同侧上的取代基，术语“反式”表示环平面的相对侧上的取代基。其中取代基位于环平面的相同侧和相对侧上的化合物的混合物称为“顺式/反式”。
本发明还包括与本文所述化合物相同的本发明的同位素标记的化合物，不同之处是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子代替。可以并入本发明化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。
某些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为其易于制备和可检测性。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行取代可能会由于更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而产生某些治疗优点，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过以类似于本文公开的，例如实施例中所公开方法的如下程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
如本文所用的，术语“受试者”和“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物体。这样的生物优选是哺乳动物(例如鼠，猿，马，牛，猪，犬，猫科动物等)，更优选人。
如本文所用的，术语“有效量”是指足以实现有益或期望结果的化合物(例如本发明化合物)的量。有效量可以以一种或多种给药，应用或剂量施用，并不旨在限于特定的制剂或给药途径。如本文所用的，术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍的改善，例如减轻、减少、调节、改善或消除等等，或改善其症状的任何作用。
如本文所用的，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性的)的组合，使得该组合物特别适用于体内或体外的诊断或治疗用途。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液，水，乳液(例如，比如油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。关于载体，稳定剂和佐剂的实例，参见Martin，Remington'sPharmaceutical Sciences，15th Ed.，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975]。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，其在给予受试者时能够提供本发明的化合物或活性代谢物或其残基。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，甲苯对磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸，苯磺酸等。其他的酸，例如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物，碱土金属(例如镁)氢氧化物，氨和式NW4 +化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐，己二酸，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，氟庚酸盐(flucoheptanoate)，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸酯，果胶酸盐，过硫酸盐，苯丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一酸盐等。盐的其它实例包括本发明化合物的阴离子与合适的阳离子例如Na+，NH4 +,和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团)的结合,等等。
用于治疗用途，本发明化合物的盐被认为是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。
本文所用的缩写包括O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；二异丙基乙基胺(DIPEA)；二甲基甲酰胺(DMF)；二氯甲烷(DCM)；叔-丁氧基羰基(Boc)；四氢呋喃(THF)；三氟乙酸(TFA)；N-甲基吗啉(NMM)；三乙胺(TEA)；Boc酸酐((Boc)2O)；二甲基亚砜(DMSO)；二异丙基乙胺(DIEA)；乙酸乙酯(EA)；快速柱色谱(FCC)超临界流体色谱(SFC)。
在整个说明书中，其中组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分，或其中程序和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤，另外意图还存在基本上由所述组分组成、或由所述组分组成的本发明的组合物和试剂盒；以及存在基本上由所述操作步骤组成、或由所述操作步骤组成的根据本发明的程序和方法。
作为一般的事项，规定百分数的组合物是以重量计，除非另外说明。进一步，如果一个变量没有伴随着一个定义,则被该变量的之前定义所支配。
II.取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物
本发明的一个方面提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物。该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物预期用于本文所述的方法，组合物，和试剂盒中。在某些实施方案中，该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关的有机化合物是由式I所包括的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4羟基烷基,C1-4氰基烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,环丙基,氰基,卤素,羟基,-N(R4)2,-O-(C1-4亚烷基)-C1-6烷氧基,或-(C1-4亚烷基)-(任选被一个或多个卤素取代的2-6元杂烷基)；
R3每次出现时独立地表示氢,C1-6烷基,或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢,C1-4烷基,环丙基,或-C(O)R3；
R5每次出现时独立地表示C1-4烷基或C3-6环烷基；
R6每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,氰基,卤素,羟基,或-N(R4)2；
R7每次出现时独立地表示卤素,羟基,氰基,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,C3-6环烷基,-O-(C3-6环烷基),-O-(C1-6亚烷基)-C1-6烷氧基,-(C1-6亚烷基)-CN,-N(R4)2,-C(O)N(R4)2,或杂芳基；
R8是键或C1-6亚烷基；
R9是氢或C1-6烷基；
X1-A1是下面之一:
·X1是含有羰基的连接基，选自-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ,和-C(O)-(包含至少一个环-N(H)-基团的3-6元杂环亚烷基)-ψ,其中ψ是连接于A1的键；其中A1是下面之一:
(i)环状基团，选自3-14元饱和碳环基,5-14元部分不饱和碳环基,3-16元杂环基,或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或
(ii)C1-8烷基或C2-6炔基；
·X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ,其中ψ是连接于A1的键,和A1是(i)环状基团，选自5-14元部分不饱和碳环基,3-16元杂环基,或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或(ii)C2-6炔基；
·X1是-C(O)N(H)-ψ,其中ψ是连接于A1的键,和A1是环状基团，选自5-14元部分不饱和碳环基,3-16元杂环基,或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；和条件是R1不是氢；
·X1是-C(O)N(H)-ψ,其中ψ是连接于A1的键,和A1是C2-6炔基；
·X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)-ψ,其中ψ是连接于A1的键,和A1是6-14元饱和碳环，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代；条件是A2不是5-元杂芳基，任选地被1,2,或3次出现的R7取代；
·X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)-ψ,其中ψ是连接于A1的键,和A1是6-14元饱和螺环碳环，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代；
·X1是-C(O)N(H)C(C1-6烷基)2-R8-ψ或-C(O)N(H)C(C1-6烷基)(R9)-R8-ψ,其中ψ是连接于A1的键,和A1是3-5元饱和碳环，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代；或
·X1是-C(O)N(H)C(O)-ψ或-C(O)N(H)C(O)(C1-6亚烷基)-ψ,其中ψ是连接于A1的键；和A1是(i)环状基团，选自3-14元饱和碳环基,5-14元部分不饱和碳环基,3-16元杂环基,或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或(ii)C1-8烷基或C2-6炔基；
A2是下面之一:
·苯基，其被1,2,或3次出现的R7取代；
·环状基团，选自3-12元杂环基,4-12元氧代杂环基,或4-10元环烷基；其各自任选被1,2,或3次出现的R7取代；或
·-N(R4)(3-10元杂环基,C3-10环烷基,或苯基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)或-O-(3-10元杂环基,C3-10环烷基,或苯基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·任选被6-10元芳基,3-10元杂环基或C3-6卤代环烷基取代的2-8元杂烷基；
·3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-C3-6环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基,-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基；
Y2每次出现时独立地表示,C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,-O-(C1-8卤代烷基),氰基,叠氮基，-N(R3)2,-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基),-(C1-6亚烷基)-CO2R3,-CO2R3,-C(O)R5,-S(O)2R5,-C(O)N(R5)2,-C(O)N(R3)2,或C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；和
n是1,2,或3；
条件是当A2是5-6元杂环烷基和X1是-C(O)N(H)-ψ,那么A1不是-苯基-(C1-6烷基)。
上述式I中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自如上说明的那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合；和iii)化合物由变量组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，比如，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基,和A2是被1或2个R7取代的苯基。
相应地,在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C(CH3)2)-ψ或-C(O)N(H)(C(H)(CH3))-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基取代的C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(用C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)-ψ。
在某些实施方案中，A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,和卤素,其中在苯基基团的间位上具有至少一个取代基。在某些实施方案中，A2是苯基，在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代,和在苯基基团的其他位置任选被如下取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,或卤素。在某些实施方案中，A2是被C1-4烷氧基,氰基,或卤素取代的苯基。在某些实施方案中，A2是苯基，在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代。
在某些实施方案中，A2是5-12元杂环基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，选自如下的基团：吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,噁唑基,异噁唑基,异噻唑基,和噻唑基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，其选自：吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,和噻唑基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是吡啶基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是3-吡啶基，任选被独立地选自如下基团的1或2个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,和卤素。
在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，其选自：吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,噻唑基,异噻唑基,吡唑基，和噁二唑基，其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。
在某些实施方案中，A2是双环杂芳基，其选自：苯并咪唑基,苯并噁唑基,苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl),和苯并噻唑基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。
在某些实施方案中，A2是5-6元杂环烷基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元杂环烷基，其选自：吗啉基,哌啶基,吡咯烷基,四氢吡喃基,和四氢呋喃基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。
在某些实施方案中，A2是4-12元氧代杂环基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元氧代杂环基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元氧代杂环基，其选自：氧代咪唑烷基，氧代四氢嘧啶基，氧代噁唑烷基，氧代吡咯烷基和氧代四氢呋喃基，其各自任选被独立地选自如下的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元氧代杂环基，其选自：氧代咪唑烷基，氧代四氢嘧啶-1(2H)-基，氧代噁唑烷基和氧代吡咯烷基，其各自任选被独立地选自如下的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在某些实施方案中，A2是5-10元环烷基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元环烷基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。
在某些实施方案中，A2是-N(R4)(3-10元杂环基,C3-10环烷基,或苯基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)或-O-(3-10元杂环基,C3-10环烷基,或苯基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)。在某些实施方案中，A2是-N(R4)(3-10元杂环烷基或C3-10环烷基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)或-O-(3-10元杂环烷基或C3-10环烷基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)。在某些实施方案中，A2是-N(R4)(四氢吡喃基,吗啉基,或哌啶基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代),-N(R4)(任选被1,2,或3次出现的R6取代的C4-6环烷基),-O-(四氢吡喃基,吗啉基,或哌啶基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代),或-O-(任选被1,2,或3次出现的R6取代的C4-6环烷基)。
在某些实施方案中，A2位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5-位。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，A2位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5-位,n是1,和R1基团位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的7-位。
在某些实施方案中，A2位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的7-位。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，A2位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的7-位,n是1,和R1基团位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5-位。
在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基),环丙基,卤素,或-N(R4)2。在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,环丙基,氰基,氯或氟。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在某些实施方案中，R3和R4每次出现时各自独立地表示氢,甲基,或乙基。
在某些实施方案中，A1是(i)3-5元饱和碳环,或(ii)6-14元饱和螺环碳环,各自任选被1或2个C1-4烷基基团取代。在某些实施方案中，A1是3-14元饱和碳环，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是C3-7环烷基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是5-14元部分不饱和碳环基，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是部分不饱和的8-12元双环碳环，或8-12元双环杂环基,其各自被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是被1次Y1和0-1次出现的Y2取代的苯基。
在某些实施方案中，A1是5-6元杂芳基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是吡啶基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。
在某些实施方案中，A1是被C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，A1是被C1-6烷氧基取代的环己基。在某些实施方案中，A1是未取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，A1是C7-10环烷基，其是螺环和未取代的。在某些实施方案中，A1是环丙基。
在某些实施方案中，A1是被C2炔基取代的苯基。
在某些实施方案中，A1是部分不饱和的8-12元双环碳环，或8-12元双环杂环,其各自被选自如下基团的0或1次出现的Y2取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,和C1-6烷氧基。在某些实施方案中，A1是其中m是0,1,或2；和Y2每次出现时独立地表示C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，任意次出现的Y2独立地是C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,或羟基。在某些实施方案中，任意次出现的Y2独立地是C1-3烷基。在某些实施方案中，Y2是C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，Y1是任选被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被5-6元杂芳基(例如吡咯基,呋喃基,或吡啶基)取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是2-8元杂烷基。
在某些实施方案中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方案中，Y1是-O-丁基,-O-戊基,或-O-己基。在某些实施方案中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基),其中5-6元杂芳基是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,噻唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基，其选自：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基，被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-7环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基，被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,和C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基。在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,咪唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基。在某些实施方案中，Y1是吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,咪唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基,–C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,–C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基。在某些实施方案中，Y1是-C≡CH。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-O-(C1-2烷基)。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方案中，Y1是-O-丁基,-O-戊基,或-O-己基。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基,–C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,–C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基。在某些实施方案中，Y1是-C≡CH。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基。
在某些实施方案中，Y1是任选被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基，其选自：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基。
以上描述描述了涉及式I化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑了实施方案的所有组合。例如，本发明考虑式I的化合物，其中X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ,R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基,和A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。
在某些实施方案中，化合物是式I-1的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4羟基烷基,C1-4氰基烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,环丙基,氰基,卤素,羟基,-N(R4)2,-O-(C1-4亚烷基)-C1-6烷氧基,或-(C1-4亚烷基)-(任选被一个或多个卤素取代的2-6元杂烷基)；
R3每次出现时独立地表示氢,C1-6烷基,或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢,C1-4烷基,环丙基,或-C(O)R3；
R5每次出现时独立地表示C1-4烷基或C3-6环烷基；
R6每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,氰基,卤素,羟基,或-N(R4)2；
R7每次出现时独立地表示卤素,羟基,氰基,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,C3-6环烷基,-O-(C3-6环烷基),-O-(C1-6亚烷基)-C1-6烷氧基,-(C1-6亚烷基)-CN,-N(R4)2,-C(O)N(R4)2,或杂芳基；
X1是含有羰基的连接基，选自-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(任选被C1-4烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ,-C(O)-(含有至少一个环-N(H)-基团的3-6元杂环亚烷基)-ψ,和-C(O)N(H)-ψ,其中ψ是连接于A1的键；
A1是下面之一:
·环状基团，选自3-14元饱和碳环基,5-14元部分不饱和碳环基,3-16元杂环基,或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或
·C1-8烷基或C2-6炔基；
A2是下面之一:
·苯基，其被1,2,或3次出现的R7取代；
·环状基团，选自3-12元杂环基,4-12元氧代杂环基,或4-10元环烷基；其各自任选被1,2,或3次出现的R7取代；或
·-N(R4)(3-10元杂环基,C3-10环烷基,或苯基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)或-O-(3-10元杂环基,C3-10环烷基,或苯基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·任选被6-10元芳基,3-10元杂环基或C3-6卤代环烷基取代的2-8元杂烷基；
·3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-C3-6环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基,-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基；
Y2每次出现时独立地表示,C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,-O-(C1-8卤代烷基),氰基,叠氮基，-N(R3)2,-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基),-(C1-6亚烷基)-CO2R3,-CO2R3,-C(O)R5,-S(O)2R5,-C(O)N(R5)2,-C(O)N(R3)2,或C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；和
n是1,2,或3；
条件是当A2是5-6元杂环烷基和X1是-C(O)N(H)-ψ,那么A1不是-苯基-(C1-6烷基)。
上述式I-1中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上述那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合；和iii)化合物由变量组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，比如其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基,和A2是被1或2个R7取代的苯基。
相应地,在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C(CH3)2)-ψ或-C(O)N(H)(C(H)(CH3))-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基取代的C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(被C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)-ψ。
在某些实施方案中，A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,和卤素,其中在苯基基团的间位上具有至少一个取代基。在某些实施方案中，A2是苯基，在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代,和在苯基基团的其他位置任选被如下取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,或卤素。在某些实施方案中，A2是被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代的苯基。在某些实施方案中，A2是苯基，在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代。
在某些实施方案中，A2是5-12元杂环基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，其选自：吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,和噻唑基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是吡啶基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是3-吡啶基，任选被独立地选自如下基团的1或2个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,和卤素。
在某些实施方案中，A2是5-6元杂环烷基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元杂环烷基，其选自：吗啉基,哌啶基,吡咯烷基,四氢吡喃基,和四氢呋喃基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。
在某些实施方案中，A2是5-10元环烷基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。在某些实施方案中，A2是5-6元环烷基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。
在某些实施方案中，A2是-N(R4)(3-10元杂环基,C3-10环烷基,或苯基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)或-O-(3-10元杂环基,C3-10环烷基,或苯基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)。在某些实施方案中，A2是-N(R4)(3-10元杂环烷基或C3-10环烷基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)或-O-(3-10元杂环烷基或C3-10环烷基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代)。在某些实施方案中，A2是-N(R4)(四氢吡喃基,吗啉基,或哌啶基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代),-N(R4)(任选被1,2,或3次出现的R6取代的C4-6环烷基),-O-(四氢吡喃基,吗啉基,或哌啶基,各自任选被1,2,或3次出现的R6取代),或-O-(任选被1,2,或3次出现的R6取代的C4-6环烷基)。
在某些实施方案中，A2位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5-位。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，A2位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5-位,n是1,和R1基团位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的7-位。
在某些实施方案中，A2位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的7-位。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，A2位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的7-位,n是1,和R1基团位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5-位。
在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基),环丙基,卤素,或-N(R4)2。在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,环丙基,氰基,氯或氟。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在某些实施方案中，R3和R4每次出现时各自独立地表示氢,甲基,或乙基。
在某些实施方案中，A1是3-14元饱和碳环，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是C3-7环烷基，其被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是5-14元部分不饱和碳环基，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是部分不饱和的8-12元双环碳环，或8-12元双环杂环基,其各自被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是被1次Y1和0-1次出现的Y2取代的苯基。
在某些实施方案中，A1是5-6元杂芳基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是吡啶基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。
在某些实施方案中，A1是被C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，A1是被C1-6烷氧基取代的环己基。在某些实施方案中，A1是未取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，A1是C7-10环烷基，其是螺环和未取代的。在某些实施方案中，A1是环丙基。
在某些实施方案中，A1是被C2炔基取代的苯基。
在某些实施方案中，A1是部分不饱和的8-12元双环碳环，或8-12元双环杂环,各自被选自如下基团的0或1次出现的Y2取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,和C1-6烷氧基。在某些实施方案中，A1是其中m是0,1,或2；和Y2每次出现时独立地表示C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，任意次出现的Y2独立地是C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,或羟基。在某些实施方案中，任意次出现的Y2独立地是C1-3烷基。在某些实施方案中，Y2是C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，Y1是任选被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被5-6元杂芳基(例如吡咯基,呋喃基,或吡啶基)取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是2-8元杂烷基。
在某些实施方案中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方案中，Y1是-O-丁基,-O-戊基,或-O-己基。在某些实施方案中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基),其中5-6元杂芳基是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,噻唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基，其选自：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基，被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-7环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基，被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,和C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基。在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,咪唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基。在某些实施方案中，Y1是吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,咪唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基,–C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,–C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基。在某些实施方案中，Y1是-C≡CH。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-O-(C1-2烷基)。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方案中，Y1是-O-丁基,-O-戊基,或-O-己基。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基,–C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,–C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基。在某些实施方案中，Y1是-C≡CH。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基。
在某些实施方案中，Y1是任选被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基，其选自：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基。
以上描述描述了涉及式I-1化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑了实施方案的所有组合。例如，本发明考虑式I-1化合物，X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ,R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基,和A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,羟基,和-N(R4)2。
在某些实施方案中，化合物是式I-A的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1是C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,-(C1-4亚烷基)-(C1-4烷氧基),环丙基,氯或氟；
R2是氢；
R3和R4每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基；
X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ,其中ψ是连接于A1的键；
A1是环状基团，选自:
·C3-10环烷基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代；和
·苯基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代；
A2是环状基团，选自:
·被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基；和
·5-12元杂环基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·2-8元杂烷基或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基或-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4；和
Y2每次出现时独立地表示,C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,或-N(R3)2；
条件是当X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-(未取代的C5-8环烷基),A2不是5元杂芳基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基。
上述式I-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上述那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合，和iii)化合物由变量组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，比如，其中-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,R1是C1-4烷基或C1-4卤代烷基,和A2是苯基，其被独立地选自如下基团的1或2个取代基取代：C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,和卤素。
相应地,在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示甲基,卤代甲基,-(CH2)1-2-O-(C1-3烷基),环丙基,氯或氟。在某些实施方案中，R1是C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，A1是C3-7环烷基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是被1次Y1取代的环己基。在某些实施方案中，A1是未取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，A1是C7-10环烷基，其是螺环和未取代的。在某些实施方案中，A1是环丙基。
在某些实施方案中，A1是环己基或8-元双环环烷基,其各自1次Y1和0-1次出现的Y2取代。
在某些实施方案中，A1是苯基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是苯基，其被1次出现的Y1取代。
在某些实施方案中，Y2独立地是C1-3烷基,卤素,或C1-3卤代烷基。
在某些实施方案中，Y1是2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方案中，Y1是-O-丁基,-O-戊基,或-O-己基。
在某些实施方案中，A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,和卤素。在某些实施方案中，A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,和卤素,其中在苯基基团的间位上具有至少一个取代基。在某些实施方案中，A2是苯基，在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代,和在苯基基团的其他位置任选被如下取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,或卤素。在某些实施方案中，A2是被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代的苯基。在某些实施方案中，A2是苯基，在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代。
在某些实施方案中，A2是5-12元杂环基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基。在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基。在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，其选自：吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,噁唑基,异噁唑基,异噻唑基,和噻唑基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基。在某些实施方案中，A2是5-6元杂芳基，其选自：吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,和噻唑基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基。在某些实施方案中，A2是吡啶基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基。在某些实施方案中，A2是3-吡啶基，其任选地被独立选自如下基团的1或2 3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,和卤素。
在某些实施方案中，A2是5-6元杂环烷基，任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基。在某些实施方案中，A2是5-6元杂环烷基，其选自：吗啉基,哌啶基,吡咯烷基,四氢吡喃基,和四氢呋喃基,其各自任选被独立地选自如下基团的1,2,或3个取代基取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,氰基,卤素,和羟基。
在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C-(CH3)2)-ψ或-C(O)N(H)(C(H)(CH3))-ψ。
以上描述描述了涉及式I-A化合物的多个实施方案。该专利申请特别考虑了实施例的所有组合。例如，本发明考虑式I-A的化合物，其中X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ,R1是C1-4烷基或C1-4卤代烷基,和A2是苯基，在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代,和在苯基基团的其他位置任选被如下取代：C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C3-5环烷基,或卤素。
在某些实施方案中，该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关的有机化合物是由式II所包括的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4羟基烷基,C1-4氰基烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,环丙基,氰基,卤素,羟基,-N(R4)2,-O-(C1-4亚烷基)-C1-6烷氧基,或-(C1-4亚烷基)-(任选被一个或多个卤素取代的2-6元杂烷基)；
R3每次出现时独立地表示氢,C1-6烷基,或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢,C1-4烷基,环丙基,或-C(O)R3；
R5每次出现时独立地表示C1-4烷基或C3-6环烷基；
X1是含有羰基的连接基，选自-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)C(O)-ψ,和-C(O)N(H)C(O)(C1-6亚烷基)-ψ；其中ψ是连接于A1的键；
A1是下面之一:
·环状基团，选自3-14元饱和碳环基,5-14元部分不饱和碳环基,3-16元杂环基,或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或
·C1-8烷基或C2-6炔基；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·任选被6-10元芳基,3-10元杂环基或C3-6卤代环烷基取代的2-8元杂烷基；
·3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-C3-6环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基,-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基；
Y2每次出现时独立地表示,C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,-O-(C1-8卤代烷基),氰基,叠氮基，-N(R3)2,-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基),-(C1-6亚烷基)-CO2R3,-CO2R3,-C(O)R5,-S(O)2R5,-C(O)N(R5)2,-C(O)N(R3)2,或C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；
m是1或2；和
n是1,2,或3；
条件是当X1是-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ,那么A1不是5-元杂环基,C1-8烷基,或C2炔基。
上述式II中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上述那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合；和iii)化合物由变量组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，比如，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基,和A1是3-14元饱和碳环。
相应地,在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基取代的C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)C(H)(CH2OCH3)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(被C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ。
在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，R1基团位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5和7位。
在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基),环丙基,卤素,或-N(R4)2。在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,环丙基,氰基,氯或氟。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在某些实施方案中，R3和R4每次出现时各自独立地表示氢,甲基,或乙基。
在某些实施方案中，A1是3-14元饱和碳环，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是3-14元饱和碳环。在某些实施方案中，A1是C3-7环烷基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是5-14元部分不饱和碳环基，其被0,1,或2次出现的Y1和0,1,2,或3次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是部分不饱和的8-12元双环碳环，或8-12元双环杂环基,其各自被0或1次出现的Y1和0，1，或2次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是被1次Y1和0-1次出现的Y2取代的苯基。
在某些实施方案中，A1是5-6元杂芳基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是吡啶基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。
在某些实施方案中，A1是被C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，A1是被C1-6烷氧基取代的环己基。在某些实施方案中，A1是未取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，A1是C7-10环烷基，其是螺环和未取代的。在某些实施方案中，A1是环丙基。
在某些实施方案中，A1是被C2炔基取代的苯基。
在某些实施方案中，A1是部分不饱和的8-12元双环碳环，或8-12元双环杂环,各自被选自如下基团的0或1次出现的Y2取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,和C1-6烷氧基。在某些实施方案中，A1是其中m是0,1,或2；和Y2每次出现时独立地表示C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，任意次出现的Y2独立地是C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,或羟基。在某些实施方案中，任意次出现的Y2独立地是C1-3烷基。在某些实施方案中，Y2是C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方案中，Y1是-O-丁基,-O-戊基,或-O-己基。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基,–C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,–C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基。在某些实施方案中，Y1是-C≡CH。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基。
在某些实施方案中，Y1是任选被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是被5-6元杂芳基(例如吡咯基,呋喃基,或吡啶基)取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是2-8元杂烷基。
在某些实施方案中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方案中，Y1是-O-丁基,-O-戊基,或-O-己基。在某些实施方案中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基),其中5-6元杂芳基是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,噻唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基，其选自：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基，被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-7环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基，被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,羟基,和C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基。在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,咪唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基。在某些实施方案中，Y1是吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,异噁唑基,异噻唑基,咪唑基,噁二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，噁唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基或三唑啉基,其各自被独立地选自如下基团的一个或两个取代基取代：C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,-N(R4)2,酰胺，和-CO2H。
在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基,–C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4,–C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2,-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基),或C2-6链烯基。在某些实施方案中，Y1是C2-6炔基。在某些实施方案中，Y1是-C≡CH。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-O-(C1-2烷基)。在某些实施方案中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，Y1是任选被6-10元芳基或3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基,6-10元芳基,C3-7环烷基,-O-(3-6元杂环基),-O-(6-10元芳基),或-O-(C2-6炔基)。在某些实施方案中，Y1是3-10元杂环基，其选自：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方案中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方案中，Y1是呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基，噁唑基,或噻唑基。
以上描述描述了涉及式II化合物的多个实施方案。该专利申请特别考虑了实施例的所有组合。例如，本发明考虑式II化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基,和A1是3-14元饱和碳环。
在某些实施方案中，该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关的有机化合物是由式II-A所包括的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,-(C1-4亚烷基)-(C1-4烷氧基),环丙基,氯或氟；
R2是氢；
R3和R4每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基；
X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ,其中ψ是连接于A1的键；
A1是环状基团，选自:
·C3-10环烷基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代；和
·苯基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·2-8元杂烷基或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基或-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4；和
Y2每次出现时独立地表示,C1-6烷基,C3-6环烷基,卤素,C1-6卤代烷基,C1-6羟基烷基,羟基,C1-6烷氧基,氰基,或-N(R3)2。
上述式II-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上述那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合；和iii)化合物由变量组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，比如，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,R1是C1-4烷基或C1-4卤代烷基,和A1是C3-10环烷基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代。
相应地,在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示甲基,卤代甲基,-(CH2)1-2-O-(C1-3烷基),环丙基,氯或氟。在某些实施方案中，R1是C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。
在某些实施方案中，A1是C3-10环烷基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是C3-7环烷基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是被1次Y1取代的环己基。在某些实施方案中，A1是未取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，A1是C7-10环烷基，其是螺环和未取代的。在某些实施方案中，A1是环丙基。
在某些实施方案中，A1是苯基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代。在某些实施方案中，A1是苯基，其被1次出现的Y1取代。
在某些实施方案中，Y1是2-8元杂烷基。在某些实施方案中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方案中，Y1是-O-丁基,-O-戊基,或-O-己基。
以上描述描述了涉及式II-A化合物的多个实施方案。该专利申请特别考虑了实施例的所有组合。例如，本发明考虑式II-A的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,R1是C1-4烷基或C1-4卤代烷基,和A1是C3-10环烷基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代。
在某些实施方案中，该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关的有机化合物是由式III所包括的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4羟基烷基,C1-4氰基烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,环丙基,氰基,卤素,羟基,-N(R4)2,-O-(C1-4亚烷基)-C1-6烷氧基,或-(C1-4亚烷基)-(任选被一个或多个卤素取代的2-6元杂烷基)；
R3每次出现时独立地表示氢,C1-6烷基,或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢,C1-4烷基,环丙基,或-C(O)R3；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是键或C1-6亚烷基；
X1-A1是下面之一:
·-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-A1,-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基取代的C1-6亚烷基)-A1,-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-A1,-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-A1,-C(O)-(含有至少一个环-N(H)-基团的3-6元杂环亚烷基)-A1,或-C(O)N(H)-A1,其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基；
·-C(O)N(H)C(C1-6烷基)2-R6-A1或-C(O)N(H)C(C3-6烷基)(R5)-R6-A1,其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基；
·-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-A1或-C(O)N(H)(被C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-A1,其中A1是任选地被1或2个C1-4烷基基团取代的C6-10单环或螺环环烷基；
·-C(O)N(H)C(O)-A1或-C(O)N(H)C(O)(C1-6亚烷基)-A1,其中A1是任选地被1或2个C1-4烷基基团取代的C6-10单环或螺环环烷基；
m是1或2；和
n是1,2,或3；
条件是当X是-C(O)N(H)-ψ和A1是任选地被1或2个C1-4烷基基团取代的C5-7环烷基；那么R1不是C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
上述式III中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上述那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合；和iii)化合物由变量组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，比如，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ,和R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基。
相应地,在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基),环丙基,卤素,或-N(R4)2。在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,环丙基,氰基,氯或氟。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，R1基团位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5和7位。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在某些实施方案中，R3和R4每次出现时各自独立地表示氢,甲基,或乙基。
在某些实施方案中，以上描述描述了涉及式III化合物的多个实施方案。该专利申请特别考虑了实施方案的所有组合。
在某些实施方案中，X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-A1，其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，X1-A1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-A1,其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，X1-A1是-C(O)N(H)C(C1-6烷基)2-R6-A1,其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，X1-A1是-C(O)N(H)C(CH3)2-A1；其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，A1是环丙基。在某些实施方案中，A1是
以上描述描述了涉及式III化合物的多个实施方案。本专利申请特别考虑了实施方案的所有组合。
在某些实施方案中，该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关的有机化合物是由式III-1所包括的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,环丙基,氰基,卤素,羟基,-N(R4)2,-O-(C1-4亚烷基)-C1-6烷氧基,或-(C1-4亚烷基)-(任选被一个或多个卤素取代的2-6元杂烷基)；
R3每次出现时独立地表示氢,C1-6烷基,或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢,C1-4烷基,环丙基,或-C(O)R3；
X1是含有羰基的连接基，选自-C(O)N(H)(任选被C1-4烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ,-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ,-C(O)-(包含至少一个环-N(H)-基团的3-6元杂环亚烷基)-ψ,和-C(O)N(H)-ψ；其中ψ是连接于A1的键；
A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基；
m是1或2；和
n是1,2,或3；
条件是当X1是-C(O)N(H)-ψ和A1是任选地被1或2个C1-4烷基基团取代的C5-7环烷基；那么R1不是C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
上述式III-1中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上述那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合；和iii)化合物由变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，比如其中X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ,和R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基。
相应地,在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基),环丙基,卤素,或-N(R4)2。在某些实施方案中，R1每次出现时独立地表示C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,环丙基,氰基,氯或氟。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，R1基团位于吡唑并[1,5-a]嘧啶基的5和7位。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在某些实施方案中，R3和R4每次出现时各自独立地表示氢,甲基,或乙基。
在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)C(H)(CH3)-ψ或-C(O)N(H)C(CH3)2-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。在某些实施方案中，X1是-C(O)N(H)-ψ。
在某些实施方案中，A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，A1是未取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，A1是环丙基。在某些实施方案中，A1是环丙基,环丁基,环戊基,或环己基。
以上描述描述了涉及式III-1化合物的多个实施方案。该专利申请特别考虑了实施例的所有组合。例如，本发明考虑式III-1的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ,和R1和R2每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在某些实施方案中，该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关的有机化合物是由式IV所包括的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4羟基烷基,或C1-4氰基烷基；
R3每次出现时独立地表示氢,C1-6烷基,或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢,C1-4烷基,环丙基,或-C(O)R3；
R7每次出现时独立地表示卤素,羟基,氰基,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,C3-6环烷基,-O-(C3-6环烷基),-O-(C1-6亚烷基)-C1-6烷氧基,-O-(杂芳基),-(C1-6亚烷基)-CN,-N(R4)2,-C(O)N(R4)2,3-8元杂环烷基,苯基,或杂芳基；
A2是下面之一:
·苯基；
·4-12元氧代杂环基，其任选地被1,2,或3次出现的R7取代；或
·6-元杂芳基，其(i)被C2-4炔基取代和(ii)任选地被1,2,或3次出现的R7取代；
X1-A1是如下:
(i)当A2是苯基,那么X1-A1是-C(O)N(H)C(H)(C1-2烷基)-环丙基,或X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-环丙基；
(ii)当A2是4-12元氧代杂环基，其任选地被1,2,或3次出现的R7取代,那么X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6烷基),-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C3-6环烷基),-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C1-6烷基),-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基),或-C(O)N(H)-(C3-6环烷基)；或
(iii)当A2是6-元杂芳基，其(i)被C2-4炔基取代和(ii)任选地被1,2,或3次出现的R7取代,那么X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C3-6环烷基),-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C1-6烷基),或-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)；和
n是1,2,或3。
上述式IV中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上述那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合；和iii)化合物由变量组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义。
在某些实施方案中，该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关的有机化合物是由式IV-A所包括的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地表示氢,C1-4烷基,或C1-4卤代烷基；
R3每次出现时独立地表示氢,C1-6烷基,或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢,C1-4烷基,环丙基,或-C(O)R3；
R7每次出现时独立地表示卤素,羟基,氰基,C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C1-4烷氧基,C1-4卤代烷氧基,C3-6环烷基,-O-(C3-6环烷基),-O-(C1-6亚烷基)-C1-6烷氧基,-O-(杂芳基),-(C1-6亚烷基)-CN,-N(R4)2,-C(O)N(R4)2,3-8元杂环烷基,苯基,或杂芳基；
A2是下面之一:
·苯基；
·4-12元氧代杂环基，其任选地被1,2,或3次出现的R7取代；或
·6-元杂芳基，其(i)被C2-4炔基取代，和(ii)任选地被1,2,或3次出现的R7取代；和
X1-A1是如下:
(i)当A2是苯基,那么X1-A1是-C(O)N(H)C(H)(C1-2烷基)-环丙基,或X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-环丙基；
(ii)当A2是4-12元氧代杂环基，其任选地被1,2,或3次出现的R7取代,那么X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6烷基),-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C3-6环烷基),-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C1-6烷基),-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基),或-C(O)N(H)-(C3-6环烷基)；或
(iii)当A2是6-元杂芳基，其(i)被C2-4炔基取代；和(ii)任选地被1,2,或3次出现的R7取代,那么X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C3-6环烷基),-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C1-6烷基),或-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)。
上述式IV-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑了这样的实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上述那些化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上述那些化学基团中的两个或更多个化学基团的集合；和iii)化合物由变量组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义。
在某些其他实施方案中，化合物是实施例中描述的化合物或其药学上可接受的盐。在某些其他实施方案中，化合物是下表1，2或3A中列出的化合物之一或其药学上可接受的盐。在某些其他实施方案中，化合物是下表3B中列出的化合物之一或其药学上可接受的盐。在某些其他实施方案中，化合物是下表1或2中列出的化合物之一或其药学上可接受的盐。
表1。
其中在表1中,ψ是连接于A1的键。
表2.
用于制备本文所述化合物的方法在以下合成方案中说明。给出这些方案是为了说明本发明的目的，而不应以任何方式被视为限制本发明的范围或精神。方案中所示的原料可以从商业来源获得，或者可以基于文献中描述的程序制备。
方案1中所示的合成路线描述了制备取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。在第一步骤中，乙基5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(Ri＝H)A与乙基(E)-3-乙氧基丁-2-烯酸酯(Rii＝H,Riii＝Me)于DMF中在Cs2CO3存在下缩合得到5-羟基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯B。羧酸酯B与三氯氧磷(phosphoryl trichloride)加热得到中间体5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯C。在碱性条件下氯代酯C的水解提供乙基5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸D。
使用标准肽偶联方法，可以用各种取代的芳族或脂族胺处理羧酸D，如在DIPEA存在下，DMF中的HATU和/或HOBT，得到氯代酰胺G。在最后的步骤中，可以使用标准的Pd催化的偶联方法如Suzuki和Buchwald偶联来完成氯代酰胺G与各种芳族或杂芳族(heteraromatic)硼酸或酯或与三烷基甲锡烷基试剂进行Pd催化的偶联。例如，使用Suzuki偶联条件(例如K3PO4存在下Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2于DME中)得到取代的酰胺H。在一些情况下，用伯胺或仲胺取代氯酰胺G得到取代的酰胺H。
可选地，氯代羧酸酯C可以使用标准的Pd催化的偶联方法，例如Suzuki和Buchwald偶联，与各种芳族/杂芳族硼酸或酯或与三烷基甲锡烷基试剂进行Pd催化的偶联。例如，使用Suzuki偶联条件(例如Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2于DME中在K3PO4存在下)，得到取代的羧酸酯E。可选地，用伯胺或仲胺取代氯羧酸酯C得到羧酸酯E。在碱性或中性条件下水解羧酸酯E得到羧酸F。在最后的步骤中，可以使用标准肽偶联方法完成羧酸F与各种取代的芳族或脂族胺的偶联，例如在DIPEA存在下，DMF中的HATU和/或HOBT得到酰胺H。
方案1
方案1中的反应程序被认为可修正用于制备广泛种类的在A1和Y1位上具有不同取代基的取代吡唑并[1，5-a]嘧啶甲酰胺化合物。此外，如果作为A1和/或Y1的一部分的官能团不可修正用于方案1中描述的反应条件，则可以考虑该官能团可以首先使用标准保护基团化学和策略被保护，然后在完成所需的合成转化后除去保护基团。参见，例如，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.；Wiley:NewYork，1991，用于进一步描述保护化学和策略。在某些其他实施方式中，取代基A1和Y1中的官能团可以使用本领域已知的标准官能团操作程序转化为另一官能团。参见例如“ComprehensiveOrganic Synthesis”(综合有机合成)(B.M.Trost &I.Fleming，eds.,1991-1992)。
III.治疗应用
本发明提供使用本文描述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基甲酰胺，相关的化合物，以及药物组合物治疗医学障碍的方法，所述医学障碍例如戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，子宫内膜异位症，以及多发性骨髓瘤。治疗方法包括使用本文描述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基甲酰胺或者相关的有机化合物作为独立治疗剂和/或作为与另一种治疗剂的组合疗法的一部分。尽管不希望受特定理论的约束，但应理解本文所述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物可以活化葡糖脑苷脂酶(Gcase)。
治疗医疗障碍的方法
本发明的一个方面提供治疗障碍的方法，所述障碍选自如下：戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化、子宫内膜异位症，和多发性骨髓瘤。该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基甲酰胺或相关有机化合物以治疗该病症。该化合物可以是式I，I-1,I-A,II,II-A,III,III-1,或IV的化合物，如上文II部分所述。
在某些实施方式中，化合物是式I的化合物。在某些实施方式中，该化合物是式II的化合物。在某些实施方式中，该化合物是式III的化合物。
在某些实施方式中，所述障碍是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，或者多系统萎缩。在某些实施方式中，所述障碍是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，或者多系统萎缩。在某些其他实施方式中，所述障碍是戈谢病。在某些实施方式中，所述障碍是帕金森病。在某些实施方式中，所述障碍是Lewy体病。在某些实施方式中，所述障碍是痴呆。在某些实施方式中，所述障碍是选自阿尔茨海默氏病，额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏病的Lewy体变体的痴呆症。在某些实施方式中，该病症是多系统萎缩。
在某些实施方式中，该疾病是焦虑症，例如恐慌症，社会焦虑症或广泛性焦虑症。
化合物治疗戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，子宫内膜异位症，和多发性骨髓瘤的效力可以通过在现有技术已知的测定中进行化合物的测试和/或例如在下列实施例中所讨论的葡糖脑苷脂酶(Gcase)的活化来评估针对这些疾病的效力。
在某些实施方式中，患者是人。
在某些实施方式中，该化合物是第II部分中描述的一般或特定化合物之一，例如式I化合物，被描述了式I的某些变量的定义的其它实施方式之一包括的化合物，式I-A化合物或被描述了式I-A的某些变量的定义的其它实施方式之一所包括的化合物。在某些其它实施方式中，该化合物是式II或II-A的化合物或描述了式II或II-A的某些变量的定义的其它实施方式中包含的化合物。
上述说明书描述了使用某些取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基甲酰胺或相关有机化合物治疗各种疾病的方法的多个实施方式。本专利申请特别意图这些实施方式的所有组合。例如，本发明意图用于治疗戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆或多系统萎缩的方法，通过施用治疗有效量的式I-A化合物。
医学用途和药物的制备
本发明的另一方面涉及本文所述的化合物和组合物用于治疗本文所述的障碍。本发明的另一方面涉及本文所述的化合物或组合物在制备用于治疗本文所述的障碍的药物中的用途。
联合治疗
本发明包括联合治疗，其包括施用本文所述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关化合物(例如式I，I-1,I-A,II,II-A,III,III-1,或IV的化合物)和第二药剂作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特异性治疗方案。联合的有益效果可以包括由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效学共同作用。
用于治疗戈谢病的典型的第二药剂包括例如他利西酶α(taliglucerasealfa)，维拉西酶α(velaglucerasealfa)，eliglustat和麦格司他(miglustat)。用于治疗帕金森病的典型的第二药剂包括例如，例如，葡糖神经酰胺合酶抑制剂(例如，ibiglustat)，酸性神经酰胺酶抑制剂(例如，carmofur)，酸性鞘磷脂酶活化剂，左旋多巴，普拉克索，罗匹尼罗，罗替戈汀，阿扑吗啡或其盐。用于联合治疗的其他葡糖神经酰胺合酶抑制剂包括，例如，国际专利申请公开WO 2015/089067,WO 2014/151291,WO 2014/043068,WO 2008/150486,WO2010/014554,WO 2012/129084,WO 2011/133915,和WO 2010/091164；U.S. Patent Nos.US9126993,US 8961959,US8940776,US 8729075,和US 8309593；以及U.S.专利申请公开US2014/0255381和US 2014/0336174中描述的那些；其中的每一个都在此引入作为参考。用于组合疗法的另外的酸性神经酰胺酶抑制剂包括，例如，国际专利申请公开WO 2015/173168和WO 2015/173169中描述的那些，其各自通过引用并入本文。
IV.药物组合物
本发明提供药物组合物，其包含本文所述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关有机化合物，例如式I，I-1,I-A,II,II-A,III,III-1,或IV的化合物。在某些实施方式中，药物组合物优选包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的上述取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或相关有机化合物中的一种或多种。如下文详细描述的，本发明的药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适用于以下的那些：(1)口服给药，例如，浸液(水性或非水性溶液或混悬液)，片剂(例如，用于颊，舌下和/或全身吸收的片剂)，丸剂，粉末，颗粒剂，施用于舌头的糊剂；(2)通过例如皮下，肌内，静脉内或硬膜外注射的肠胃外给药，例如无菌溶液或混悬液或持续释放制剂；(3)局部施用，例如作为施用于皮肤的霜剂，软膏或控释片或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如子宫托，乳膏或泡沫；(5)舌下；(6)眼睛；(7)经皮；或(8)鼻。
本文所用的术语“治疗有效量”是指化合物，材料或包含本发明化合物的组合物的量对于在动物中的至少一个亚细胞群中产生一些期望的治疗效果是有效的以合理的利益/风险比适用于任何医疗。
术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触的那些化合物，材料，组合物和/或剂型，没有过量的毒性，刺激，过敏反应，或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服，鼻腔，局部(包括口腔和舌下)，直肠，阴道和/或肠胃外给药的那些。制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主，特定给药方式而变化。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。一般来说，这一数量将在从百分之百中的约0.1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％的范围内。
在某些实施方式中，本发明的制剂包含选自以下的赋形剂：环糊精，纤维素，脂质体，胶束形成剂，例如胆汁酸和聚合物载体，例如聚酯和聚酐；和本发明的化合物。在某些实施方式中，上述制剂提供口服生物可利用的本发明化合物。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，制剂通过将本发明的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且直接地结合，然后如果需要，使产品成型而制备。
适用于口服给药的本发明的制剂可以是胶囊剂，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(使用调味基础，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，粉剂，颗粒剂，或作为溶液或混悬液水或非水性液体，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，每种含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以以推注，口服或糊剂的形式施用。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，糖衣丸，粉剂，颗粒剂，锭剂(trouches)等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体例如是柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇，甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，硬脂酸锌，硬脂酸钠，硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬壳明胶胶囊中的填充剂，其使用的赋形剂诸如乳糖或奶糖(milksugars)，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模塑制成，任选地具有一种或多种辅助成分。压片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂可以任选地用包衣和壳进行刻痕或制备，所述包衣和壳例如是肠溶衣和药物制备领域中熟知的其它包衣。它们也可以配制成提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，通过使用例如为提供所需的释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，脂质体和/或微球。它们可以被配制用于快速释放，例如冷冻干燥。它们可以被灭菌，通过例如经过细菌截留过滤器来过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其在即可使用前可以溶于灭菌水或一些其它无菌可注射的介质中。这些组合物还可任选地含有遮光剂，并且可以是组合物，其任选地以延迟的方式仅在或优选在胃肠道的某一部分中释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以是微胶囊化形式，如果合适，与一种或多种上述赋形剂在一起。
用于口服给药本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽，花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，加香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明的药物组合物的制剂可以作为栓剂存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
适用于阴道给药的本发明的制剂还包括含有本领域已知的适当的载体的阴道栓剂，棉塞，乳膏剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾制剂。
局部或透皮给药本发明化合物的剂型包括粉末，喷雾剂，软膏，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶剂，溶液剂，贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及可能需要的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。
除了本发明的活性化合物之外，软膏，糊剂，霜剂和凝胶可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有将本发明化合物控制递送至身体的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的基质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制该容量的速率。
眼用制剂，眼软膏，粉末，溶液等也被认为在本发明的范围之内。
适用于肠胃外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液，分散体，混悬液或乳液，或就在使用前可重构成无菌注射溶液的无菌粉末或分散体，其可以含有糖，醇，抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油，例如橄榄油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料，例如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚山梨酸等来防止微生物对主题化合物的作用。还可以期望将组合物中的等渗剂，例如糖，氯化钠等包括在内。此外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望减缓皮下或肌内注射药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速度，其还可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现。
通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本发明化合物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
当本发明的化合物以药物给药人和动物的形式时，它们可以本身或作为药物组合物给药，所述药物组合物含有例如0.1至99％(更优选10至30％)的活性成分与药学上可接受的载体组合。
本发明的制剂可以口服，肠胃外，局部或直肠给药。它们当然是以适合于每个给药途径的形式给出的。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射，吸入，眼液，软膏，栓剂等，通过注射，输注或吸入给药；用洗剂或软膏局部涂抹；并以栓剂直肠给药。优选口服给药。
本文所用的术语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”是指通常通过注射进行的非肠内和局部给药的给药方式，包括但不限于静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，皮下，肌内，囊下，蛛网膜下，脊柱内和胸骨内注射和输液。
本文所用所用的术语“全身施用”，“全身地施用”，“外周施用”和“外周地施用”是指不是直接给药化合物，药物或其它材料进入中枢神经系统，使得其进入患者系统并因此经历代谢和其它类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可以通过任何合适的给药途径施用于人和其它动物用于治疗，包括口服，鼻内给药，如例如通过喷雾，直肠，阴道内，胃肠外，池内和局部，如通过粉末，软膏或滴剂，包括口腔和舌下。
不管选择的给药途径，可以以合适的水合形式使用的本发明化合物和/或本发明的药物组合物通过本技术领域已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以获得一定量的活性成分，其对于特定患者，组合物和给药方式有效地达到所需的治疗反应，而不是对患者有毒。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明特定化合物，或其酯，盐或酰胺的活性，给药途径，施用时间，使用的具体化合物的排泄速率或代谢速率，吸收的速率和程度，治疗持续时间，与所用特定化合物组合使用的其它药物，化合物和/或材料，年龄，性别，体重，状况，一般健康状况和被治疗的患者的先前医疗病史以及医学领域众所周知的因素。
本领域普通技术人员的医师或兽医可以容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于为达到所需治疗效果而要求的水平开始在药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到达到所需效果。
通常，本发明化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。优选地，化合物以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选为约0.5mg/kg至约50mg/kg施用。当本文所述的化合物与另一种试剂(例如敏化剂)共同施用时，有效量可以小于单独使用该试剂时的有效量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以以两次，三次，四次，五次，六次或更多次亚剂量给药，每天以适当的间隔，任选地以单位剂型分开施用。优选的给药是每天一次。
V.用于医学应用的试剂盒
本发明的另一方面提供用于治疗障碍的试剂盒。该试剂盒包括:i)用于治疗医学障碍,例如戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩的说明书；和ii)本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶甲酰胺或者相关的有机化合物，例如式I,I-1,I-A,II,II-A,III,III-1,或IV的化合物。该试剂盒还可以包括一种或多种单位剂型，其包含一定量的本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或者相关的有机化合物，例如式I的化合物,其有效地治疗所述医学障碍,例如，戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩。
如上说明书描述了本发明的多个方面和实施方式，包括取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，包含取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或者相关的有机化合物的组合物,使用该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺或者相关的有机化合物的方法，以及试剂盒。本申请特别意图所述方面和实施方式的所有的组合和变换。例如，本发明意图通过给人类患者治疗有效量的式I-A的化合物，治疗戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩。进一步，例如,本发明意图用于治疗戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩的试剂盒，该试剂盒包括治疗戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩的说明书以及ii)本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶甲酰胺或者相关的有机化合物，例如式I-A的化合物。
实施例
现在概括描述的本发明将通过参考以下的实施例更容易地理解，包括的该实施例仅仅用于说明本发明的某些方面和实施方式的目的，并不是打算限制本发明。
实施例1–吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物的制备
吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物基于如下的部分I中描述的一般程序进行制备。在制备某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物中用作合成中间体的特定胺化合物的制备的示例性程序在下面的部分II中提供。在制备某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物中用作合成中间体的特定羧酸化合物的制备的示例性程序在下面的部分III中提供。根据一般程序制备的特定吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物在下面的部分IV中提供。
部分I–一般程序
一般程序A:通过羧酸化合物与胺化合物的偶联制备酰胺
向羧酸化合物(1.0当量),HATU(1.5当量),和DIPEA(3.75当量)于DCM或DMF(～4mL/0.2mmol)的搅拌溶液中加入胺化合物(1.25-2.0当量)。在RT搅拌反应混合物4-16h,然后用饱和NaHCO3水溶液(5mL/0.2mmol),柠檬酸水溶液(5mL/0.2mmol)和盐水(5mL/0.2mmol)洗涤。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法或制备性HPLC纯化得到的粗物质，得到酰胺化合物。
一般程序B:羧酸酯化合物转化为羧酸化合物
向羧酸酯(1.0当量)的EtOH(5.0mL/1.0mmol)和水(0-3.0mL/1.0mmol)溶液中加入NaOH(2.0-5.0当量)，将混合物在80℃加热2小时，然后浓缩。向浓缩物中加入6N HCl溶液以将pH调节至5～6，然后将混合物搅拌10分钟，随后过滤。收集所得固体并干燥，得到羧酸化合物。
一般程序B*:羧酸酯化合物向羧酸化合物的转化
向羧酸酯(1.0当量)的EtOH(5.0mL/1.0mmol)和水(0-3.0mL/1.0mmol)溶液中加入NaOH(2.0-5.0当量)，将混合物在80℃加热2小时，然后浓缩。向浓缩物中加入6N HCl溶液以将pH调节至5～6，然后将混合物搅拌10分钟，随后过滤。收集所得固体并干燥，得到羧酸化合物。
或者，向羧酸酯(1.0当量)的THF(5.0mL/1.0mmol)溶液中加入LiOH(1M溶液，3当量)，将混合物在60℃下搅拌1-2小时，然后pH为用1N HCl调节至～7。将得到的溶液冻干，得到粗羧酸。
一般程序C:由羧酸化合物和胺化合物制备酰胺
向羧酸化合物(1.0当量)的DCM(3mL/0.5mmol)溶液中加入DMF(1滴)和草酰氯(2.0当量)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将所得残余物溶于DCM(1mL/0.5mmol)中，然后加入胺化合物(5.0当量)和三乙胺(2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用DCM(10mL/0.5mmol)稀释。依次用H2O(10mL/0.5mmol)和盐水(10mL/0.5mmol)洗涤有机溶液，然后经无水Na2SO4干燥，接着过滤。将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC或硅胶色谱法纯化，得到酰胺化合物。
一般程序D:使用有机硼酸或酯与芳基卤化物或杂芳基卤化物之间的Suzuki催化 的偶联条件制备偶联的芳基和杂芳基
将杂芳基氯(1当量)，有机硼酸或有机硼酸酯(1.2当量)，K3PO4(3.0当量),和Pd(dppf)Cl2·DCM(5mol％)或Pd2(dba)3(10mol％)于DME或1,4-二噁烷(40mL/mmol)的悬浮液在N2下在70-100℃下搅拌2-6小时。然后，将反应混合物真空浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到偶联的环系统。
一般程序E:在存在锡试剂的情况下，使用有机卤化物之间的Buchwald催化的偶合 条件制备偶联的芳基和杂芳基
将有机溴化物(1.0当量)，有机氯化物(1.0当量)，六丁基二锡(1.0当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(10mol％)在无水1,4-二噁烷(10mL/mmol)中的溶液100℃在N2下搅拌过夜，然后冷却并用水(20mL/mmol)淬灭反应。用EtOAc(20mL/mmol x 3)萃取所得混合物，分离有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法或制备型TLC纯化，得到偶联的环系统。
一般程序E*:在锡试剂存在下使用有机卤化物之间的Buchwald催化的偶联条件制 备偶联的芳基和杂芳基
将有机溴化物(1.0当量),有机氯化物(1.0当量),六丁基二锡(1.0当量),和Pd(dppf)Cl2·DCM或Pd(t-Bu3P)2(10mol％)于无水1,4-二噁烷(10mL/mmol)的溶液在100℃在N2下搅拌过夜,然后冷却并反应用水(20mL/mmol)淬灭反应。所得的混合物用EtOAc(20mL/mmol x3)萃取,然后分离有机相和经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,和所得残余物通过硅胶柱色谱或制备性TLC纯化得到偶联的环系统。
一般程序F:使用有机卤化物和有机锡试剂之间的Buchwald催化偶联条件制备偶 联的芳基和杂芳基
在RT将有机氯化物(1.0当量)和有机锡试剂(1.0当量)于1,4-二噁烷(20mL/mmol)的溶液搅拌并且用N2吹扫三次。然后在N2气氛下向反应混合物中快速加入Pd(dppf)Cl2·DCM(10mol％)，然后再次用N2(x 3)吹扫，然后将混合物在120℃搅拌过夜。接下来反应冷却到RT然后用水(20mL/mmol)淬灭。所得的混合物用EA(20mL/mmol x 3)萃取,和有机相经无水Na2SO4干燥过滤并在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱或制备性-TLC纯化得到偶联的环系统。
一般程序G:使用有机卤化物和脂族胺之间的取代制备杂芳基胺
将有机氯化物(1.0当量),胺盐酸盐(1.3当量)和DIEA(3.0当量)于DMF(5mL/1mmol)的溶液在60℃搅拌5h,然后冷却到RT并用EA(30mL/mmol)稀释。所得混合物用H2O(10mL/mmol x 3)洗涤和有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,且所得残余物经过硅胶柱色谱纯化得到胺化合物。
一般程序H:使用有机卤化物和咪唑烷基试剂之间的Buchwald催化的偶联条件制 备偶联的咪唑烷基
将有机氯化物(1.0当量),咪唑烷试剂(1.0-2.0当量),Pd2(dba)3(10mol％),x-antphos(20mol％)和Cs2CO3(2.1当量)于二噁烷(0.3mmol/5mL)的溶液在N2气氛下在110℃搅拌2-16h。然后将反应混合物冷却到RT,用饱和NH4Cl(20mL)淬灭,并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,和所得残余物经过硅胶柱色谱纯化得到偶联的环系统。
部分II–特定胺化合物的制备
下面提供了制备用于制备某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物的特定胺化合物的示例性方法。
2-环丙基丙-2-胺
以适合保持溶剂的温和回流的速率，向1-环丙基乙-1-酮(1.0g,11.2mmol)于无水Et2O(5mL)的溶液中加入MgMeBr(4.4mL,13.2mmol)的溶液，得到期望的醇化物为白色沉淀。反应混合物将反应混合物保持回流另外的30分钟，然后在室温下搅拌过夜，并用用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭。将所得的混合物用Et2O(5mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤,经Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到2-环丙基丙-2-醇，作为浅黄色油状物(1.1g,92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.18(s,6H),0.97-0.94(m,1H),0.39-0.30(m,4H)。
在RT下向2-环丙基丙-2-醇(1.1g,11.2mmol)于CHCl3(10mL)的搅拌溶液中顺序地加入NaN3(1.08g,15.8mmol)和Cl3CO2H(2.8g,17.2mmol)。混合物在RT搅拌2h,用10％水性NaHCO3溶液(5mL),盐水(10mL)两部分洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到(2-叠氮基丙烷-2-基)环丙烷，作为透明的油状物。(1.2g,85％)。
以维持回流的速率，向LiAlH4(670mg,17.7mmol)于无水二乙基醚(6mL)的悬浮液中加入(2-叠氮基丙烷-2-基)环丙烷(1.2g,11.2mmol)于4mL无水二乙基醚的溶液。回流2h后，将反应混合物冷却到0℃,通过小心依次加入67mL H2O,0.67mL 15％NaOH溶液，以及2.0mL H2O淬灭。过滤除去固体且滤液在真空下浓缩得到2-环丙基丙-2-胺，作为透明的油状物(1.0g,90％)。
[1,1'-双(环丙烷)]-1-胺
向环丙烷甲腈(1.0g，15mmol)的二乙醚(15mL)溶液中加入Ti(OiPr)4(4.66g,16.4mmol)，将溶液冷却至-78℃，缓慢加入EtMgBr溶液(3M乙醚中，30mmol)。在-78℃下10分钟后，将浆液温热至室温并搅拌1小时。加入BF3.OEt2(4.26g,30mmol)且将混合物在RT搅拌18h。在0℃下向该混合物中缓慢加入2N NaOH(30mL)。分离有机相，用2N HCl(30mL)萃取。将水相在真空下浓缩，并将得到的残余物在二乙醚中研磨，得到[1,1'-双(环丙烷)]-1-胺(0.5g,34％)，作为盐酸盐。
1-环丙基-3-甲基丁-1-胺
将环丙烷甲腈(5.0g,74.6mmol)和iBuMgBr(326mg,2.4mmol)在二乙基醚(10mL)的混合物在回流下搅拌5h，用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 3)萃取。混合的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到粗亚胺(7.5g,80％)，其直接用于下一步骤。将亚胺(7.5g,60mmol)和NaBH4(2.28g,60mmol)于MeOH(50mL)的混合物在RT搅拌3h,用水(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和所得残余物溶解于HCl/二噁烷(50mL,4M)。所得混合物在RT搅拌30min并在真空下浓缩。加入二乙基醚(50mL)，产生沉淀，将沉淀过滤并干燥得到1-环丙基-3-甲基丁-1-胺(1.5g,16％)，作为淡黄色固体。
2-(螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-胺
在0℃将浓H2SO4(0.5mL)滴加到螺[3.3]庚烷-2-羧酸(1g,7.14mmol)于EtOH(30mL)的溶液且反应混合物回流20h。反应完成后，除去溶剂且将反应混合物溶解于EtOAc(150mL)。有机层用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到乙基螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(1.2g,100％)，作为无色的油状物，其直接用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.04(q,J＝7.0Hz,2H),2.94-2.78(m,1H),2.14(p,J＝11.0Hz,4H),1.95(t,J＝7.5Hz,2H),1.85(t,J＝7.4Hz,2H),1.73(dd,J＝15.0Hz,7.5Hz,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
在-78℃，向乙基螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(1.2g,7.14mmol)于无水THF(20mL)的溶液中滴加MeMgBr(3.0M于Et2O；9.52mL,28.56mmol)的溶液。然后将反应混合物在RT搅拌18h，小心地倾倒入饱和NH4Cl溶液(20mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到2-(螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-醇(1.0g,96％)，作为无色的油状物，其不需要进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.94(s,1H),2.02-2.04(m,1H),1.96(t,J＝7.0Hz,2H),1.87-1.80(m,2H),1.78-1.73(m,6H),0.93(s,6H)。
将2-(螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-醇(1.0g,6.49mmol),TMSN3(2.95g,25.96mmol)和分子筛(100mg)于无水CH2Cl2(40mL)的搅拌混合物在RT下在Ar下用BF3·Et2O(1.8g,12.98mmol)处理。搅拌24h后，将所得溶液用水(100mL)淬灭。分离有机层，用饱和NaHCO3溶液(30mL),水(30mL)和盐水(30mL)洗涤,经无水MgSO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc；3:1)纯化得到2-(2-叠氮基丙烷-2-基)螺[3.3]庚烷(1.1g)，作为无色的油状物。
将2-(2-叠氮基丙烷-2-基)螺[3.3]庚烷(1.1g,6.14mmol)和Pd/C(100mg,10％w/w)于MeOH(5mL)的混合物在室温下在H2气氛下搅拌20小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，滤液经浓缩得到2-(螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-胺(580mg,52％)，作为无色油状物。LC-MS m/z:157.2[M+H]+。
1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺
将环丙烷甲醛(7.0g,100mmol)，苄基胺(11.2g,105mmol)和MgSO4(62g,500mmol)于DCM(200mL)中的悬浮液在室温下搅拌48小时。反应完成后，将溶液通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到N-苄基-1-环丙基甲亚胺，为浅黄色油状物(16g,100％)。LC-MS弱MS:m/z:159.1[M+H]+。
向N-苄基-1-环丙基甲亚胺(6.0g,37.7mmol)于MeCN(70mL)的溶液中加入KHF2(2.35g,30.2mmol),CF3COOH(5.54g,48.6mmol)和DMF(5mL)，且混合物在RT搅拌。反应混合物冷却到0℃保持5分钟，然后加入TMSCF3(8.4mL,56.6mmol)。添加后，在RT搅拌反应混合物12h，直到原料完全耗尽(LCMS)。加入饱和Na2CO3溶液(20mL)，搅拌5分钟然后加入150mL水，且混合物用EtOAc(150mL x 3)萃取。有机相合并,经Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。所得残余物通过在硅胶上的快速色谱法(DCM:MeOH；30:1-5:1)纯化得到N-苄基-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺，作为无色油状物(3.5g,产率:41％)。LC-MS m/z:230.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):97％；tR＝1.82分钟。
在RT，向N-苄基-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(3.5g,15.3mmol)于MeOH(50mL)的溶液中加入6N HCl(4mL)。混合物用N2吹扫三次，然后在N2流下迅速加入Pd/C(350mg,10％,w/w)。混合物用H2吹扫又三次，且在室温搅拌16小时。通过过滤除去Pd/C，且滤液在真空下浓缩得到1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺作为白色固体(3.5g,100％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,3H),3.63-3.58(m,1H),1.11-1.06(m,1H),0.72-0.66(m,4H)。LC-MS m/z:140.2[M+H]+。
1-(4,4-二氟环己基)乙-1-胺
在0℃向4,4-二氟环己烷-1-羧酸(1.64g,10mmol)和DIPEA(2.58g,20mmol)于DMF(10mL)的溶液中加入HATU(5.7g,15mmol)，且反应混合物在0℃搅拌30min,然后加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(970mg,10mmol)。使得反应混合物温热到RT和搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭和分离。水相用EtOAc(100mL x3)萃取,并且合并的有机相经过硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc；4:1)纯化得到4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(880mg,42％)，作为无色油状物。LC-MS m/z:208.0[M+H]+。LCMS:tR＝1.58min。
在0℃，向4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(880mg,4.25mmol)于THF(12mL)的溶液滴加MeLi于1,2-二乙氧乙烷(3mol/L,2mL)的溶液。添加完成后，使得反应混合物温热到RT和搅拌过夜,然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并分离。水相用EtOAc(120mL x 3)萃取，并且合并的有机相经过硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝4:1)纯化得到1-(4,4-二氟环己基)乙-1-酮(400mg,43％)，作为淡黄色的油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.44(m,1H),2.19(s,3H),2.13-2.16(m,2H),1.96-1.98(m,2H),1.74-1.83(m,4H)。
将1-(4,4-二氟环己基)乙-1-酮((200mg,1.23mmol),NH4OAc(1.9g,24.6mmol)和NaBH3CN(388mg,6.15mmol)于i-PrOH(15mL)的混合物在室温下搅拌4h，然后在90℃搅拌2h。然后将反应混合物倾倒入水(15mL),用CH2Cl2(30ml,x3)萃取并经Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。所得残余物经过硅胶色谱(EtOAc/MeOH；10:1)纯化得到1-(4,4-二氟环己基)乙-1-胺，作为无色油状物。LC-MS m/z:164.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.13min。
2-(4-氯苯基)丙-2-胺
在RT，将MgBrMe(3M于THF,5mL,15mmol)滴加到1-(4-氯苯基)乙-1-酮(1.54g,10mol)于Et2O(60mL)的溶液中。滴加完成后反应混合物在室温下搅拌12小时，然后通过小心添加饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。所得混合物搅拌1小时，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,在真空下浓缩,和经过硅胶色谱(PE/EtOAc；5:1)纯化得到2-(4-氯苯基)丙-2-醇(1.365g,80％)，作为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝6.8Hz,2.0Hz,2H)。7.29(dd,J＝6.8Hz,2.0Hz,2H),1.78(s,1H),1.56(s,6H)。
2-(4-氯苯基)丙-2-醇(1.36g,8mmol),TMSN3(2.4g,16mmol)和BF3·Et2O(16mL)于CH2Cl2(20mL)的混合物在室温下搅拌2h和用饱和NaHCO3溶液淬灭。分离所得混合物，水相用CH2Cl2(30mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到目标化合物1-(2-叠氮基丙烷-2-基)-4-氯苯，作为无色的油状物，其不需要进一步纯化用于下一步骤。LC-MS m/z:153.0[M–N3]+。LCMS:纯度(254nm):44％；tR＝1.44min。
在RT将来自前一步的粗叠氮化物溶解于THF(15mL)和加入三甲基膦(16mL,1.0M于THF)。15分钟后,加入3mL水并且所得混合物在室温下搅拌2h直到反应完成(通过LC/MS监测)。在真空除去溶剂且所得残余物用水(75mL)稀释，用CH2Cl2萃取，经过硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,和所得残余物通过反相色谱法(0.05％TFA/MeCN)纯化得到期望的产物2-(4-氯苯基)丙-2-胺(200mg,57％经过两步)，作为灰白色的油状物。LC-MS m/z:153.0[M–NH2]+。LCMS:纯度(214nm):98％；tR＝1.71min。
(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐
向1-乙氧基-2,2,2-三氟乙-1-醇(10g,69.4mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.3g,76.7mmol)的混合物中加入Ti(OEt)4(24g,105.3mmol)和混合物在70℃搅拌2天,冷却，用EA(200mL)稀释并倾倒入盐水(700mL)。所得混合物剧烈搅拌几分钟并通过硅藻土过滤。滤饼用EA洗涤，滤液用EA(200mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱(20–50％EA/PE)纯化得到立体异构体A(8g,47％)和立体异构体B(4g,23％)，其立体化学未归属。立体异构体A(更小极性):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.75-4.70(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.9(d,J＝6.0Hz,1H),3.68-3.62(m,1H),1.3-1.25(m,12H)。LC-MS:m/z:无MS信号,tR＝1.655min。立体异构体B(更小极性):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.81-4.76(m,1H),4.3(d,J＝9.0Hz,1H),3.94-3.88(m,1H),3.66-3.60(m,1H),1.28-1.14(m,12H)。m/z:无MS信号,tR＝1.614min。
在-60℃向立体异构体A(5g,20.2mmol)于75mL DCM的溶液中滴加于THF(1M,61mL,61mmol)的cPrMgBr，且混合物搅拌10分钟，然后经过2h慢慢温热到-20℃,经过此期间反应完成。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(120mL)淬灭并用DCM(120mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水(160mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过制备性HPLC纯化得到得到(R)-N-((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.8g,37％)。LC-MS m/z:244.1[M+H]+,tR＝1.74min。
向(R)-N-((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.4g,9.9mmol)于MeOH(5mL)的溶液加入于二噁烷(5mL,20mmol)的4M HCl。在RT搅拌反应混合物2h并在真空下浓缩。残余物用Et2O(10mL x 2)研磨得到标题化合物(1.2g,71％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.46-9.26(s,3H),3.63-3.56(m,1H),1.12-1.05(m,1H),0.73-0.58(m,4H)。
(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐
向1-乙氧基-2,2,2-三氟乙-1-醇(20g,138.9mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18.4g,152.8mmol)的混合物中加入Ti(OEt)4(48g,208.3mmol)。混合物在70℃搅拌2天，然后冷却,用EA(200mL)稀释,和倾倒入盐水(1.4L)所得混合物剧烈搅拌几分钟并通过硅藻土过滤。滤饼用EA洗涤，并且滤液用EA(400mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(800mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱纯化(20–50％EA/PE)得到立体异构体C(11g,32％)和立体异构体D(5.1g,15％)，其立体化学未归属。立体异构体C(更小极性):LC-MS m/z:无MS信号,tR＝1.669min。立体异构体C(更大极性):LC-MS m/z:无MS信号,tR＝1.626min。
在-60℃向立体异构体C(9g,36.4mmol)于150mL DCM的溶液滴加于THF(1M,109.3mL,109.3mmol)的cPrMgBr且混合物搅拌10分钟，使其经过2h慢慢地温热到-20℃，在此期间反应完成。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(80mL)淬灭和并用DCM(120mL x 3)萃取。合并的有机提取物用盐水(160mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩，且残余物通过制备性HPLC纯化得到(S)-N-((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.5g,40％)。LC-MS m/z:244.1[M+H]+,tR＝1.19min。
向(S)-N-((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.16g,4.8mmol)于MeOH(5mL)的溶液加入于二噁烷(5mL,20mmol)的4M HCl。在RT搅拌反应混合物30min并浓缩到一半体积。将Et2O加入到混合物中，且所得的沉淀经过过滤得到标题化合物(725mg,40％)，作为白色固体。1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δ9.30-9.00(m,3H),3.62-3.57(m,1H),1.12-1.03(m,1H),0.74-0.59(m,4H)。
部分III–特定羧酸化合物的制备
在某些取代吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物制备中有用的用于制备特定羧酸化合物的示例性程序提供如下。
7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
向3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(10g,64.5mmol)在HOAc(50mL)的溶液中加入4-亚甲基氧杂环丁-2-酮(27g,322.5mmol)。混合物在110℃搅拌2h,然后冷却并在真空下浓缩。所得残余物经过硅胶柱色谱(PE/EA；10:3)纯化得到7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(8.0g,57％)和5-羟基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.1g,21％)，作为白色固体。7-羟基产物:LC-MS m/z:221.0[M+H]+,纯度(214nm):>90％,tR＝1.26min；5-羟基产物:LC-MS m/z:221.0[M+H]+,纯度(214nm):>92％,tR＝1.46min。
将7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(4.4g,20mmol)在POCl3(30mL)中的溶液在95℃搅拌1h然后在真空下浓缩。残余物溶解于EtOAc(20mL)和用饱和NaHCO3溶液(20mL)碱化到pH～7。分离所得混合物,并且水相用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤。滤液在真空下浓缩，并残余物经过硅胶柱色谱(PE/EA；1:1)纯化得到乙基7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.0g,21％)，作为白色固体。LC-MS m/z:239.0[M+H]+,纯度(254nm):>82％,tR＝1.55min。
向7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(1.0g,4.18mmol)于甲苯(10mL)的溶液加入(Bu3Sn)2O(5.0g,8.36mmol)。反应混合物在120℃搅拌2天,然后在真空下浓缩。所得残余物溶解于EtOAc(10mL),并且用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化到pH～8-9。分离水相并用6N HCl(10mL)酸化到pH～5。溶液用EtOAc(10mL x 3)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,且残余物经过硅胶柱色谱(PE/EA；1:1)纯化得到7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(230mg,26％)，作为白色固体。LC-MS m/z:211.0[M+H]+,纯度(214nm):>97％,tR＝1.23min。
5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将5-羟基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.8g,12.6mmol)于POCl3(30mL)的溶液在70℃搅拌2hr然后在真空下浓缩。所得残余物溶解于EtOAc(20mL)并且用饱和NaHCO3溶液(15mL)碱化到pH～7。分离所得混合物，且水相用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤。滤液在真空下浓缩,且残余物经硅胶柱色谱(PE/EA；1:1)纯化得到5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.7g,90％)，作为白色固体。LC-MS m/z:239.0[M+H]+,纯度(214nm):>99％,tR＝1.74min。
向5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.0g,4.18mmol)于甲苯(10mL)的溶液中加入(Bu3Sn)2O(5.0g,8.36mmol)。反应混合物在120℃搅拌2天,然后在真空下浓缩。所得残余物溶解于EtOAc(10mL),并且用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化到pH～8-9。分离水相并且用6N HCl(10mL)酸化到pH～5。溶液用EtOAc(10mL x3)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,且残余物经硅胶柱色谱(PE/EA；1:1)纯化得到5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(330mg,37％)，作为白色固体。LC-MS m/z:211.0[M+H]+,纯度(214nm):>97％,tR＝1.28min。
7-甲基-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
将丙酮(0.96mL,13.1mmol)的二硫化碳(1g,13.1mmol)溶液加入到叔丁醇钠(2.5g，26.2mmol)的THF(30mL)悬浮液中，同时不允许温度达到超过10℃。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并在10℃下加入MeI(1.6mL，26.2mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(30mL×2)洗涤，将有机层用MgSO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，通过用PE(30mL)研磨来纯化粗产物，得到4,4-双(甲硫基)丁-3-烯-2-酮(500mg，61％)，为黄色固体。
向4,4-双(甲硫基)丁-3-烯-2-酮(0.5g,3.08mmol)于冰醋酸/水(3:1,48mL)的混合物中加入3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.36g,2.37mmol)和催化量的哌啶(2滴)。然后所得溶液在回流下加热20h，冷却后，加入水(10mL)。过滤收集沉淀的固体，从PE/乙醚(3：1)的混合物重结晶，得到7-甲基-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(500mg,62％)，作为黄色固体。
将m-CPBA(823mg,4.7mmol)于DCM(5mL)的混悬液加入到7-甲基-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(400mg,1.59mmol)于DCM(5mL)的搅拌溶液中。所得溶液在RT搅拌过夜，真空除去溶剂并将EtOH(15mL)加入到残余物。过滤收集固体，用冷EtOH洗涤并干燥得到7-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(400mg,89％)，作为白色固体。
将7-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(400mg,1.4mmol)和MeNH2于MeOH(15mL)的混合物在RT搅拌2h。反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3x25mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。通过用PE(10mL)研磨纯化粗物质得到7-甲基-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(272mg,61％)，作为白色固体。
将7-甲基-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(273mg,1.15mmol)于MeOH/H2O(2mL/2mL)的混悬液用LiOH.H2O(97mg,2.31mmol)处理。加热反应混合物到60℃并搅拌5h。冷却反应并用稀释的HCl中和到pH 6-7。过滤浆液，用水和二乙基醚洗涤得到7-甲基-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(154mg,65％)。LC-MS m/z:207.0[M+H]+:纯度(214nm):>99％；tR＝0.46min。
部分IV–根据一般程序制备吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物
下面化合物基于如上的部分I中描述的一般程序进行制备。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.15mmol)和(S)-1-环丙基乙-1-胺得到标题化合物(19.0mg,49％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H),3.64-3.59(m,1H),2.74(s,3H),2.63(s,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H),1.04-0.99(m,1H),0.51-0.41(m,2H),0.37-0.32(m,1H),0.28-0.25(m,1H)。LC-MSm/z:259.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.31min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.13mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(8.0mg,22％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.13(s,1H),6.68(s,1H),2.78(s,3H),2.62(s,3H),1.44(s,6H),1.39-1.33(m,1H),0.49(d,J＝6.5Hz,4H)。LC-MS m/z:272.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.99min。
(R)-N-(1-环己基乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(38mg,0.20mmol)和(R)-1-环己基乙-1-胺得到标题化合物，作为白色固体(10mg,15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(s,1H),3.95-3.91(m,1H),2.73(s,1H),2.61(s,1H),1.82-1.62(m,5H),1.47-1.41(m,1H),1.27-1.03(m,2H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MSm/z:301.3[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝10.81min。
(S)-N-(1-环己基乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.13mmol)和(S)-1-环己基乙-1-胺得到标题化合物，作为黄色的固体(21.4mg,55％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(s,1H),4.15-4.11(m,1H),2.78(s,3H),2.64(s,3H),1.89-1.87(m,1H),1.79-1.77(m,4H),1.69-1.66(m,1H),1.30-1.25(m,2H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H),1.19-1.10(m,3H)。LC-MS m/z:301.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>98％；tR＝10.82min。
N-(1-环丙基-3-甲基丁基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和1-环丙基-3-甲基丁-1-胺得到标题化合物(15mg,23％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.68(s,1H),3.85-3.81(m,1H),2.79(s,3H),2.65(s,3H),1.84-1.78(m,1H),1.64-1.52(m,2H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.94-0.91(m,1H),0.54-0.47(m,2H),0.46-0.40(m,1H),0.33-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:301.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>96％；tR＝10.70min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(41mg,0.2mmol)和(S)-1-环丙基乙-1-胺得到标题化合物(18mg,33％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.17(s,1H),6.04(s,1H),5.59(s,1H),3.79-3.75(m,1H),3.08(d,J＝5.0Hz,3H),2.64(s,3H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H),0.98-0.95(m,1H),0.53-0.44(m,3H),0.35-0.29(m,1H)。LC-MS m/z:274.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>96％；tR＝8.54min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃向60％氢化钠(36g,0.905mol)于THF(700mL)的悬浮液中加入1-(4-氟苯基)乙-1-酮(25.0g,0.184mol),和混合物在室温下搅拌30min。在0℃向混合物中加入EtOAc(63.7g,0.724mol)。混合物在40℃搅拌3h,然后倾倒入6N HCl(20mL)。真空除去有机溶剂。残余混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取,用6N HCl溶液(15mL)和盐水(20mL)洗涤,经无水MgSO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到1-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二酮(20g,60％)，作为褐色的油状物LC-MS m/z:180.0[M+H]+,纯度(214nm):>90％,tR＝1.88min。
将3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.0g,38.7mmol)和1-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二酮(7.62g,42.6mmol)于乙酸(10 0mL)的溶液在110℃加热过夜直到反应完成(LC-MS)。通过吹入空气并烧瓶加热到75℃除去乙酸。残余物用MeOH(20mL x 2)研磨和过滤得到7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.88g,29％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:299.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>96％；tR＝1.82min。
滤液在真空下浓缩，且残余物通过硅胶柱纯化，用PE/EA(1:0到3:1)洗脱得到5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(360mg,4％)，作为黄色的固体(360mg,4％)。LC-MS m/z:299.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>66％；tR＝1.89min。
根据一般程序B，5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,0.5mmol)得到5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(140mg,99％)。LC-MS m/z:271.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>76％,tR＝1.59min。
根据一般程序A，5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(43mg,0.16mmol)和(S)-1-环丙基乙-1-胺得到标题化合物(38mg,71％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.54(s,1H),8.33-8.30(m,2H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.48(t,J＝9.0Hz,2H),3.63-3.59(m,1H),2.84(s,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),1.12-1.08(m,1H),0.54-0.49(m,2H),0.39-0.32(m,2H)。LC-MS m/z:339.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.66min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序B，7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(750mg,2.5mmol)得到7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(600mg,88％)。LC-MS m/z:271.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％,tR＝1.57min。
根据一般程序A，7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(54mg,0.2mmol)和S)-1-环丙基乙-1-胺得到标题化合物(19.8mg,29％)作为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(dd,J＝8.5Hz,5.0Hz,2H),7.27(t,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),3.81-3.76(m,1H),2.73(s,3H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H),1.02-1.00(m,1H),0.55-0.45(m,3H),0.34-0.31(m,1H)。LC-MS m/z:339.0[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝10.63min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺得到标题化合物(30.7mg,47％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.57(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(s,1H),4.48-4.43(m,1H),2.76(s,3H),2.63(s,3H),1.27-1.23(m,1H),0.69-0.64(m,1H),0.62-0.57(m,1H),0.55-0.52(m,1H),0.41-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:313.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.14min。
N-([1,1'-双(环丙烷)]-1-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(37mg,0.19mmol)和[1,1'-双(环丙烷)]-1-胺得到标题化合物(21.2mg,41％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.05(s,1H),6.89(s,1H),2.51(s,3H),2.29(s,3H),1.24-1.19(m,1H),0.52-0.50(m,2H),0.43-0.41(m,2H),0.17-0.14(m,2H),0.01-0.00(m,2H)。LC-MS m/z:270.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.45min。
5,7-二甲基-N-(2-(螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.26mmol)和2-(螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-胺得到标题化合物(18.4mg,22％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,1H),8.33(s,1H),7.02(s,1H),2.80(s,3H),2.69(s,3H),2.61-2.57(m,1H),2.14(t,J＝7.0Hz,2H),2.08-1.86(m,8H),1.43(s,6H)。LC-MS m/z:327.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>95％；tR＝11.86min。
7-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序C，7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.47mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(40mg,29％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.96(s,1H),7.57(s,1H),2.63(s,3H),1.34(s,7H),0.45-0.44(m,4H)。LC-MSm/z:292.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.25min。
5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序C，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.47mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(60mg,43％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.51(s,1H),7.38(s,1H),2.76(s,3H),1.34-1.31(m,7H),0.44-0.42(m,4H)。LC-MS m/z:292.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.65min。
N-((R)-1-((1S,4S)-4-甲氧基环己基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺和N-((R)-1-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.26mmol),HATU(100mg,0.26mmol),和1-(4-甲氧基环己基)乙-1-胺得到N-((R)-1-((1S,4S)-4-甲氧基环己基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(7.2mg)和N-((R)-1-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8.4mg)。
N-((R)-1-((1S,4S)-4-甲氧基环己基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺:1H NMR(500 MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,1H),8.43(s,1H),7.02(s,1H),3.37(s,3H),3.22-3.17(m,1H),2.80(s,3H),2.67(s,3H),2.20-2.18(m,2H),2.00-1.98(m,3H),1.48(s,6H),1.31-1.21(m,4H)。LC-MS m/z:345.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99.52％；tR＝8.08min。
N-((R)-1-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.44(s,1H),7.02(s,1H),3.51-3.50(m,1H),.3.35(s,3H),2.80(s,3H),2.69(s,3H),2.10-2.07(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.87-1.66(m,2H),1.54-1.48(m,6H),1.48(s,6H),0.87(d,J＝7.0Hz,1H)。LC-MSm/z:345.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):95.63％；tR＝8.46min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺 和N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃下，向吡啶甲酸甲酯(4.0g，29.20mmol)的THF(60mL)溶液中加入丙酮(10mL)。5分钟后，逐滴加入MeONa/MeOH(28％，20mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。通过浓缩除去溶剂，并将残余物用10％HCl酸化至pH 5-6。用EtOAc(100mL×3)萃取水溶液。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，残余物经过硅胶色谱(PE/EA＝10:1)纯化得到(Z)-4-羟基-4-(吡啶-2-基)丁-3-烯-2-酮(3.0g,84％)。
向(Z)-4-羟基-4-(吡啶-2-基)丁-3-烯-2-酮(1.43g,9.20mmol)于AcOH(20mL)的混合物中加入3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g,9.20mmol)并将混合物在110℃搅拌2h，然后在真空下浓缩。残余物在石油醚和和EtOAc(10:1,30mL)的混合溶剂中研磨，并通过过滤收集得到5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯和7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.5g,87％)的混合物，作为白色固体。LC-MS m/z:283.1[M+H]+。tR＝1.74min&1.86min。
根据一般程序B，5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯和7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(总共1.0g,3.54mmol)的混合物得到5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸和7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(800mg,89％)的混合物，作为白色固体。LC-MS m/z:255.1[M+H]+。tR＝1.15min&1.20min。
根据一般程序A，5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸和7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.4mmol)和2-环丙基丙-2-胺的混合物得到N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8.1mg,25.6％)和N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(26.1mg,25.6％)，作为灰白的固体。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝7.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(dd,J＝8.0Hz,1.5Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1.0Hz,1H),2.89(s,3H),1.47-1.44(m,1H),1.40(s,6H),0.52-0.50(m,4H)。LC-MSm/z:336.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):96.71％；tR＝10.58min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.87(d,J＝3.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.17(s,1H),8.12(td,J＝8.0Hz,1.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(ddd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1.0Hz,1H),2.74(s,3H),1.38(s,6H),1.36-1.34(m,1H),0.48(d,J＝7.5Hz,4H)。LC-MS m/z:336.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):98.73％；tR＝10.77min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(500mg,2.1mmol)和吡啶-3-基硼酸得到7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(425mg,71％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:283.1[M+H]+。纯度(214nm):>90％；tR＝1.51min。
根据一般程序B，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(425mg,1.5mmol)得到7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(362mg,95％)。LC-MS m/z:255.0[M+H]+,纯度(254nm):>95％；tR＝1.24min。
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(36mg,0.14mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(15mg,32％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.64(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),2.84(s,3H),1.39-1.36(m,1H),1.36(s,6H),0.48-0.46(m,4H)。LC-MS m/z:336.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.37min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.84mmol)和吡啶-4-基硼酸得到7-甲基-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(170mg,72％)，作为白色固体。LC-MS m/z:283.1[M+H]+。
根据一般程序B，7-甲基-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(170mg,0.6mmol)得到7-甲基-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(140mg,92％)，作为白色固体。LC-MS m/z:255.1[M+H]+。
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(17mg,31％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,J＝6.0Hz,2H),8.60(s,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,2H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),2.88(s,3H),1.45-1.40(m,1H),1.39(s,6H),0.50-0.49(m,4H)。LC-MS m/z:336.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.23min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(118mg,0.49mmol)和哌啶得到7-甲基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(120mg,85％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:289.1[M+H]+。
根据一般程序B，7-甲基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(120mg,0.4mmol)得到7-甲基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(98mg,92％)，作为白色固体。LC-MS m/z:261.2[M+H]+。
根据一般程序A，7-甲基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(35mg,0.13mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(12mg,27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.10(s,1H),7.88(s,1H),6.84(s,1H),3.72(t,J＝5.0Hz,4H),2.59(s,3H),1.70-1.66(m,2H),1.60-1.58(m,4H),1.30(s,6H),1.29-1.27(m,1H),0.39-0.36(m,4H)。LC-MS m/z:342.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.73min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和 (S)-N-(1-环丙基乙基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸和7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.39mmol)和(S)-1-环丙基乙-1-胺的混合物得到(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(21.6mg,17％)和(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(57.5mg,46％)，作为白色固体。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺:1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.05(td,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.57(ddd,J＝7.6Hz,4.8Hz,0.8Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),2.93(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.21-1.12(m,1H),0.68-0.55(m,2H),0.52-0.46(m,1H),0.43-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:322.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):95.44％；tR＝7.95min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.87(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.68(ddd,J＝7.6Hz,4.8Hz,0.8Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),2.76(s,3H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H),1.08-1.01(m,1H),0.53-0.42(m,2H),0.39-0.34(m,1H),0.31-0.25(m,1H)。LC-MS m/z:322.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):98.89％；tR＝8.09min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(36mg,0.14mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(18mg,40％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.59-8.58(m,2H),8.11(d,J＝6.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.66(dd,J＝8.0Hz,4.8Hz,1H),3.60(m,J＝6.8Hz,1H),2.85(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.11-1.07(m,1H),0.52-0.29(m,4H)。LC-MS m/z:322.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝6.78min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(6.7mg,13％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.86(dd,J＝4.5Hz,1.5Hz,2H),8.64(s,1H),8.19(dd,J＝4.5Hz,1.5Hz,2H),8.12(d,J＝4.0Hz,1H),8.02(s,1H),3.64-3.59(m,1H),2.88(s,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),1.15-1.12(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.40-0.33(m,2H)。LC-MS m/z:322.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝6.67min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.19mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(13mg,21％)，作为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.38(s,1H),6.40(s,1H),3.83-3.82(m,4H),3.72-3.68(m,1H),2.58(s,3H),1.82-1.78(m,6H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.05-1.03(m,1H),0.58-0.52(m,2H),0.44-0.42(m,1H)，0.32-0.30(m,1H)。LC-MS m/z:328.3[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝10.18min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(35mg,0.13mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(17mg,39％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),7.96(d,J＝5.0Hz,1H),6.86(s,1H),3.73(t,J＝5.0Hz,4H),3.57-5.36(m,1H),2.60(s,3H),1.70-1.67(m,2H),1.61-1.58(m,4H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),0.95-0.94(m,1H),0.46-0.39(m,2H)0.30-0.23(m,2H)。LC-MS m/z:328.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.18min。
(S)-2-氯-N-(1-环丙基乙基)-5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
在110℃向5-氨基-3-氯-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200mg,1.05mmol)于HOAc(5mL)的搅拌溶液中加入1-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二酮(380mg,2.11mmol)。在该温度下搅拌溶液大约4h，冷却并在真空下浓缩。所得残余物溶解于MeOH(2mL)和通过反相色谱(MeCN\1％TFA)纯化得到2-氯-5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(80mg,22％)和2-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,57％)，作为白色固体。7-Me产物:LC-MS:m/z:333.0[M+H]+；纯度(214nm):>92％；tR＝1.99min。5-Me产物:LC-MS:m/z:333.0[M+H]+；纯度(214nm):>99％；tR＝1.91min。
根据一般程序B，2-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(80mg,0.24mmol)得到2-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg,82％)，作为白色固体。LC-MS:m/z:305.0[M+H]+；纯度(214nm):>92％；tR＝1.69min。
根据一般程序A，2-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.1mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(15.6mg,43％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.30(m,3H),7.97(s,1H),7.49(t,J＝8.5Hz,2H),3.61-3.33(m,1H),2.80(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.12-1.07(m,1H),0.54-0.47(m,2H),0.39-0.31(m,2H)。LC-MS m/z:372.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.21min。
(S)-2-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序B，2-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(75mg,0.23mmol)得到2-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(47mg,69％)，作为白色固体。LC-MS:m/z:305.0[M+H]+；纯度(214nm):>92％；tR＝1.67min。
根据一般程序A，2-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(37mg,0.12mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(26mg,59％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.12(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.48(s,1H),3.66-3.59(m,1H),2.70(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),1.05-1.07(m,1H),0.50-0.44(m,2H),0.38-0.25(m,2H)。LC-MS m/z:372.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.19min。
(S)-2-氯-N-(1-环丙基乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-氨基-3-氯-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(80mg,0.84mmol)和戊烷-2,4-二酮(84mg,0.84mmol)于AcOH(1ml)的溶液在100℃下搅拌2h直到反应完成(LC-MS)。真空下除去乙酸并且残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA:2/1)纯化得到2-氯-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,94％)，作为白色固体。LC-MS m/z:253.9[M+H]+。LC-MS:纯度(214nm):95％；tR＝1.66min。
根据一般程序B，2-氯-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.4mmol)得到2-氯-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，作为白色固体(70mg,78.7％)。LC-MS m/z:226.1[M+H]+。LCMS:纯度(214nm):93.51％；tR＝0.65min。
根据一般程序A，2-氯-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.13mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(22.6mg,57.9％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(s,1H),3.78-3.74(m,1H),2.76(s,3H),2.65(s,3H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H),1.00-0.97(m,1H),0.54-0.44(m,3H),0.32-0.29(m,1H)。LC-MS m/z:293.1[M+H]+。LCMS:纯度(214nm):>99％；tR＝1.88min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺得到标题化合物(14mg,23％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.77(dd,J＝5.0Hz,1.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.65(tt,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(ddd,J＝8.0Hz,5.0Hz,0.5Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),2.98(s,3H),1.37-1.30(m,1H),0.82-0.77(m,1H),0.70-0.65(m,1H),0.63-0.58(m,1H),0.54-0.49(m,1H)。LC-MS m/z:376.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝9.23min
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.20mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺得到标题化合物(36mg,48％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.80(d,J＝4.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(td,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),7.59(ddd,J＝7.5Hz,5.0Hz,1.0Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),2.97(s,3H),1.41-1.34(m,1H),0.83-0.78(m,1H),0.71-0.66(m,1H),0.64-0.59(m,1H),0.57-0.52(m,1H)。LC-MS m/z:376.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝10.51min。
(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.18mmol)和(R)-1-(4-氯苯基)乙胺得到标题化合物(8.7mg,22％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ9.37(dd,J＝2.5Hz,1.0Hz,1H),8.75(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),8.62(s,1H),8.51(ddd,J＝8.0Hz,2.5Hz,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),5.28(q,J＝6.5Hz,1H),2.95(d,J＝0.5Hz,3H),1.69(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝7.80min。
N-((1R,4R)-4-叔-丁氧基环己基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.15mmol)和(1R,4R)-4-叔-丁氧基环己胺得到标题化合物(20mg,33％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(dd,J＝4.5Hz,2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.34(tt,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5Hz,4.5Hz,1H),7.30(s,1H),4.04-3.98(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.96(s,3H),2.24-2.21(d,2H),1.92-1.90(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.44-1.40(m,2H),1.24(s,9H)。LC-MSm/z:408.3[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝7.44min。
N-((1R,4R)-4-异丁氧基环己基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.15mmol)和(1R,4R)-4-异丁氧基环己胺得到标题化合物(16mg,26％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.36(t,J＝1.0Hz,1H),8.82(dd,J＝4.5Hz,1.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.35(tt,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.0Hz,5.0Hz,0.5Hz,1H),7.31(d,J＝1.0Hz,1H),4.12-4.06(m,1H),3.38-3.28(m,1H),3.25(d,J＝6.0Hz,2H),2.96(d,J＝0.5Hz,3H),2.26-2.23(d,2H),2.12-2.08(m,2H),1.54-1.50(m,2H),1.44-1.40(m,2H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS m/z:408.3[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.07min。
7-甲基-N-((1R,4R)-4-丙氧基环己基)-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.18mmol)和(1R,4R)-4-丙氧基环己胺得到标题化合物(9mg,22％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ9.42(dd,J＝2.5Hz,1.0Hz,1H),8.77(dd,J＝5.0Hz,1.5Hz,1H),8.65(ddd,J＝7.5Hz,2.0Hz,1.5Hz,1H),8.63(s,1H),7.80(d,J＝0.5Hz,1H),7.70(ddd,J＝7.5Hz,5.0Hz,1.0Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.45-3.41(m,1H),2.95(d,J＝0.5Hz,3H),2.22-2.13(m,4H),1.65-1.59(m,2H),1.57-1.47(m,4H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:394.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝7.35min
7-甲基-5-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺得到标题化合物(8mg,13％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.40(dd,J＝2.5Hz,0.5Hz,1H),8.76(dd,J＝5.0Hz,2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.63(ddd,J＝8.0Hz,2.5Hz,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.0Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1.0Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),2.98(d,J＝0.5Hz,3H),2.424-2.37(m,1H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:377.9[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝7.79min。
7-甲基-5-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.20mmol)和1,1,1-三氟丁-2-胺得到标题化合物(20mg,28％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.40(dd,J＝2.0Hz,1H),8.76(dd,J＝5.0Hz,1.5Hz,1H),8.68(s,1H),8.64(ddd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1.5Hz,1H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.0Hz,5.0Hz,0.5Hz,1H),4.87-4.80(m,1H),2.98(s,3H),2.12-2.04(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:364.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝9.11min。
7-甲基-5-(吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺得到标题化合物(14mg,26％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(dd,J＝5.0Hz,1.5Hz,1H),8.68(s,1H),8.65(tt,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(dd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),2.97(s,3H),1.55(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:350.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.73min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
将5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(98mg,0.41mmol)于5mL环丙胺的溶液在50℃搅拌2hr,然后冷却并在真空下浓缩。所得残余物通过制备性TLC(PE/EA＝1/1)纯化得到5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(90mg,84％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:261.1[M+H]+。
根据一般程序B，5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(90mg,0.35mmol)得到5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,49％)，作为白色固体。LC-MS m/z:233.0[M+H]+。
根据一般程序A，5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.13mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺得到标题化合物(27mg,45％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),6.22(s,1H),4.41-4.36(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.56(s,3H),1.19-1.11(m,1H),0.78(d,J＝6.0Hz,2H),0.67-0.61(m,1H),0.58-0.46(m,4H),0.39-0.32(m,1H)。LC-MS m/z:354.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):92％；tR＝7.07min。
5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.23mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺得到标题化合物(15.7mg,20％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(s,1H),4.42-4.32(m,1H),2.78(s,3H),1.26-1.20(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.60-0.54(m,2H),0.38-0.33(m,1H)。LC-MS m/z:333.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.41min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(4-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
将5-羟基-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.2g,4.8mmol)于15mL PhPOCl2的混合物在80℃在N2下搅拌4h,冷却到RT,和倾倒入250mL冰-水。所得混合物碱化到pH 8，并用EA(200mL x 3)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，且残余物通过制备性-TLC板纯化得到5-氯-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(40mg,3％)。LC-MS m/z:270.3[M+H]+。
根据一般程序D，7-氯-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,0.56mmol)和4-氟苯基硼酸得到5-(4-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(168mg,75％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:330.1[M+H]+。tR＝1.56min。
根据一般程序B，5-(4-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(80mg,0.24mmol)在30℃得到5-(4-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(72mg,99％)，作为橙色固体。LC-MS m/z:302.0[M+H]+。tR＝1.76min。
根据一般程序A，7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(35mg,0.12mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(16.4mg,34％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.36(dd,J＝9.0Hz,5.5Hz,2H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.49(t,J＝9.0Hz,2H),5.04(s,2H),3.62-3.59(m,1H),3.56(s,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.11-1.10(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.38-0.32(m,2H)。LC-MS m/z:369.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):96％；tR＝9.74min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
在RT在N2气氛下向甲基4-甲氧基-3-氧代丁酸酯(15.0g,100mmol)于EtOH(20mL)的溶液中加入浓H2SO4(1滴,催化剂)。混合物加热到80℃,然后滴加CH(OEt)3(15.2g,100mmol)，在80℃搅拌1h，并在真空下浓缩得到3-乙氧基-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(21g,粗)，作为黄色油状物。LC-MS m/z:175.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.72min。
向3-乙氧基-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(3.5g,18.60mmol)于DMF(15mL)的溶液中加入5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.0g,19.40mmol)和Cs2CO3(7.3g,22.30mmol)。混合物在110℃搅拌4h，并过滤。滤液经过制备性HPLC(10mM NH4HCO3,CH3CN:H2O＝5％-95％)纯化得到7-羟基-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.3g,68％)和5-羟基-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.83g,17％)，作为黄色的固体。
7-羟基-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯:LC-MSm/z:252.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.45min。
5-羟基-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯:LC-MSm/z:252.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.37min。
将7-羟基-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.80mmol)在苯基膦酰二氯(2.5mL)的混合物在110℃搅拌3小时,倾倒入冰并用EA(50mL x 3)萃取。有机相用NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到7-氯-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,94％)，作为褐色固体。LC-MS m/z:270.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.75min。
根据一般程序D，7-氯-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.74mmol)和4-氟苯基硼酸得到7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(80mg,33％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:330.1[M+H]+。tR＝1.58min。
根据一般程序B，7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(80mg,0.24mmol)得到7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(72mg,98％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:302.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.64min。
根据一般程序A，7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(24mg,0.08mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物，作为黄色的固体(10.3mg,35％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.57(s,1H),8.38(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,2H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.48(t,J＝8.5Hz,2H),5.04(s,2H),3.62-3.59(m,1H),3.56(s,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.11-1.10(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.38-0.32(m,2H)。LC-MS m/z:369.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):99％；tR＝9.61min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-(4-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，5-(4-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(36mg,0.12mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(9mg,20％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.52(s,1H),8.46(brs,1H),8.30(dd,J＝9.0Hz,5.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),5.05(s,2H),3.67(s,3H)1.48(s,6H),1.48-1.42(m,1H),0.60-0.56(m,4H)。LC-MS m/z:383.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝10.29min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(24mg,0.08mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(12.7mg,42％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.52(s,1H),8.46(s,1H),8.30(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.35(t,J＝8.5Hz,2H),5.06(s,2H),3.68(s,3H),1.48(s,6H),1.46-1.41(m,1H),0.59-0.56(m,4H)。LC-MS m/z:383.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):97％；tR＝10.13min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-乙基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向3-乙氧基戊-2-烯酸甲酯(10.0g,63.3mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9.8g,63.3mmol)于DMF(200mL)的搅拌溶液中加入Cs2CO3(61.7g,189.9mmol)。混合物在100℃搅拌24h，并且在真空下浓缩。残余物用MeOH(400mL)处理。滤去固体，并且滤液在真空下浓缩。残余物通过制备性-TLC(PE:EA＝1:1)纯化以得到5-乙基-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.8g,5.7％)和7-乙基-5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.2g,8.1％)，作为白色固体。
5-乙基-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯:LC-MS m/z:236.1[M+H]+。LCMS:tR＝0.93min。
7-乙基-5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯:LC-MS m/z:236.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.11min。
5-乙基-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.8g,3.4mmol)在苯基膦酰二氯(4mL)的混合物在100℃搅拌24h,冷却并且用H2O(100mL)淬灭。混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取。混合的有机层经无水硫酸钠干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩，并且残余物经过制备性-TLC(PE:EA＝1:1)纯化以得到7-氯-5-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(450mg,52％)，作为白色固体,LC-MS m/z:254.0[M+H]+。LCMS:tR＝1.50min。
根据一般程序F,7-氯-5-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(450mg,1.8mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到5-乙基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(250mg,47％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:297.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.26min。
根据一般程序B，5-乙基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(250mg,0.84mmol)得到粗5-乙基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(400mg)。LC-MSm/z:269.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.44min。
根据一般程序A，5-乙基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(200mg,0.70mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(15mg,6％经过2个步骤)，作为黄色的固体1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.04(td,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.56(ddd,J＝7.6Hz,4.8Hz,0.8Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.21(q,J＝7.2Hz,2H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.20-1.10(m,1H),0.67-0.54(m,2H),0.52-0.45(m,1H),0.42-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:336.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.46min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-乙基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将7-乙基-5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.2g,5.1mmol)在苯基膦酰二氯(4mL)的混合物在100℃搅拌24h,冷却并用H2O(100mL)淬灭。混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取。混合的有机层经无水硫酸钠干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物经过制备性-TLC(PE:EA＝1:1)纯化得到5-氯-7-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(400mg,31％)，作为白色固体。LC-MS m/z:254.0[M+H]+。LCMS:tR＝1.51min。
根据一般程序F,5-氯-7-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(400mg,1.6mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到7-乙基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,43％)，作为白色固体。LC-MS m/z:297.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.26min。
根据一般程序B，7-乙基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.67mmol)得到7-乙基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(350mg,包含盐)，其不经过进一步纯化使用。LC-MS m/z:269.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.18min。
根据一般程序A，7-乙基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(150mg,0.60mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(13mg,7％经过2个步骤)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(td,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.58(ddd,J＝7.6Hz,4.8Hz,0.8Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.20-1.13(m,1H),0.67-0.54(m,2H),0.52-0.45(m,1H),0.42-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:336.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.46min。
7-甲基-5-(吡啶-2-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(35mg,0.14mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺得到标题化合物标题化合物(17mg,35％)，作为黄色的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.82(d,J＝4.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.14(td,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝7.0Hz,5.0Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),2.91(s,3H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:350.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.05min。
5-乙基-7-(吡啶-2-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，5-乙基-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(200mg,0.70mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(12mg,5％经过2个步骤)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.04(td,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.57(ddd,J＝7.6Hz,4.8Hz,0.8Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),3.22(q,J＝7.6Hz,2H),1.58(t,J＝7.6Hz,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:364.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.59min。
7-乙基-5-(吡啶-2-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，7-乙基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(150mg,0.60mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(5mg,3％经过2个步骤)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.80(d,J＝4.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.07(td,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.59(ddd,J＝7.6Hz,4.8Hz,0.8Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),3.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.54(d,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS m/z:364.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.65min。
5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.42mmol)和3-甲氧基苯基硼酸得到5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(98mg,75％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:312.1[M+H]+。
根据一般程序B，5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(90mg,0.29mmol)得到5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(71mg,87％)，作为白色固体。LC-MS m/z:284.1[M+H]+。
根据一般程序A，5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺得到标题化合物(18mg,47％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,1H),8.49(d,J＝9.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),3.89(s,3H),2.86(s,3H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:379.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.58min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.42mmol)和3-氟苯基硼酸得到5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(90mg,72％)，作为褐色固体。LC-MS m/z:300.1[M+H]+。纯度(214nm):>90％；tR＝2.00min。
根据一般程序B，5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(90mg,0.3mmol)得到5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(70mg,98％)，作为褐色固体。LC-MS m/z:272.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％；tR＝1.66min。
根据一般程序A，5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.11mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(21mg,56％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.14(t,J＝8.0Hz,2H),8.09(dt,J＝10.0Hz,2.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.69(ddd,J＝14.0Hz,8.0Hz,2.0Hz,1H),7.47(td,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),3.65-3.61(m,1H),2.86(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.14-1.07(m,1H),0.56-0.45(m,2H),0.42-0.31(m,2H)。LC-MS m/z:339.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.56min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(10mg,29％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.67-3.63(m,1H),2.84(s,3H),1.30(d,J＝5.0Hz,3H),1.08-1.05(m,1H),0.53-0.47(m,2H),0.41-0.38(m,1H),0.34-0.30(m,1H)。LC-MS m/z:351.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.46min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.41mmol)和吗啉得到7-甲基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(105mg,88％)，作为白色固体。LC-MS m/z:291.1[M+H]+。
根据一般程序B，7-甲基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(105mg,0.36mmol)得到7-甲基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(90mg,96％)，作为白色固体。LC-MS m/z:263.0[M+H]+。
根据一般程序A，7-甲基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(35mg,0.13mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(31mg,70％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(s,1H),3.74(t,J＝4.0Hz,4H),3.70(t,J＝4.0Hz,4H),3.54-3.48(m,1H),2.62(s,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.00-0.95(m,1H),0.46-0.38(m,2H),0.30-0.23(m,2H)。LC-MS m/z:330.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝6.68min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(35mg,0.13mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(16mg,35％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),7.83(s,1H),6.89(s,1H),3.71(d,J＝5.2Hz,8H),2.61(s,3H),1.30(s,6H),1.30-1.28(m,1H),0.39-0.35(m,4H)。LC-MS m/z:344.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.20min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.42mmol),4,4-二氟哌啶盐酸盐(79mg,0.50mmol)和Et3N得到5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,70％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:325.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>80％；tR＝1.41min。
根据一般程序B，5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.31mmol)得到5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(70mg,70％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:297.1[M+H]+。纯度(254nm):>80％；tR＝0.86min。
根据一般程序A，5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg,0.20mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(30mg,40％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),3.87(brs,4H),3.54-3.49(m,1H),2.62(s,3H),2.15-2.06(m,4H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H),1.01-0.96(m,1H),0.48-0.39(m,2H),0.31-0.23(m,2H)。LC-MS m/z:364.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.72min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.42mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐得到5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,70％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:325.2[M+H]+。纯度(254nm):>80％；tR＝1.39min。
根据一般程序B，5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(90mg,0.28mmol)得到5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(70mg,85％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:297.1[M+H]+。纯度(254nm):>80％；tR＝0.86min。
根据一般程序A，5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg,0.20mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(20mg,25％)，作为白色固体.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(s,1H),4.18-4.10(m,2H),3.80(brs,1H),2.62(s,3H),3.58-3.52(m,1H),2.62(s,1H),2.20-2.12(m,2H),1.79(brs,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H),0.99-0.94(m,1H),0.49-0.39(m,2H),0.33-0.24(m,2H)。LC-MSm/z:364.1[M+H]+,HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.50min。
5-(3-氯-2-吡啶基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg,1.25mmol)和6-氯吡啶-2-基硼酸得到5-(6-氯吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(240mg,60％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:317.2[M+H]+。
5-(6-氯吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(240mg,0.76mmol)和(Bu3Sn)2O(2.3g,3.80mmol)于甲苯(10mL)的混合物在110℃搅拌3天,冷却和倾倒入饱和NaHCO3溶液(20mL)。水相经过EA(5mL x 3)洗涤,用6N HCl酸化到pH 6并用EA(50mL x 3)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到5-(6-氯吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(46mg,23％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:289.1[M+H]+。
根据一般程序A，5-(6-氯吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.14mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(15.8mg,25％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.58(s,1H),8.44(d,J＝7.5Hz,1H),8.37(brs,1H),8.07(s,1H),8.01(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),2.93(s,3H),1.50(s,6H),1.50-1.47(m,1H),0.62-0.59(m,4H)。LC-MS m/z:370.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝11.43min。
5-(6-氯吡啶-2-基)-7-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，5-(6-氯吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.14mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺得到标题化合物(18mg,30％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.72(brs,1H),8.62(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),2.97(s,1H),2.96(s,3H),1.88(s,6H)。LC-MS m/z:354.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％；tR＝10.66min。
5-(3-氯苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg,1.25mmol)和3-氯苯基硼酸得到5-(3-氯苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(390mg,98％)，作为白色固体。LC-MS m/z:315.0[M+H]+。纯度(214nm):>72％；tR＝2.00min。
根据一般程序B，5-(3-氯苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(390mg,1.24mmol)得到5-(3-氯苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(250mg,70％)，作为白色固体。LC-MS m/z:287.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>80％；tR＝1.68min。
根据一般程序A，5-(3-氯苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg,0.21mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺得到标题化合物(41.8mg,52％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),8.31(t,J＝2.0Hz,1H),8.21(dt,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.70-7.65(m,2H),4.97(m,J＝8.0Hz,1H),2.87(s,3H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:382.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.07min。
(S)-5-(3-氯苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-氯苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg,0.21mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(38.2mg,51％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.33(s,1H),8.23(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.68-7.65(m,2H),3.63(m,J＝7.5Hz,1H),2.85(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.13-1.08(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.40-0.33(m,2H)。LC-MS m/z:354.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.10min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺得到标题化合物，作为黄色的固体(17mg,30％)。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.30(s,1H),6.85(s,1H),4.39(p,J＝7.5Hz,1H),4.20-4.18(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.85-3.81(m,1H),2.72(s,3H),2.24-2.17(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.24-1.20(m,1H),0.77-0.73(m,1H),0.65-0.63(m,1H),0.55-0.47(m,2H)。LC-MS m/z:418.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝8.10min
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.42mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(72mg,0.50mmol)得到5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(72mg,55％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:311.2[M+H]+,tR＝1.35min。
根据一般程序B，5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50mg,0.16mmol)得到5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(32mg,71％)，作为白色固体。LC-MS m/z:283.0[M+H]+。tR＝0.82min。
根据一般程序A，5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(32mg,0.11mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺得到标题化合物(4.7mg,10％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.30(s,1H),6.52(d,J＝3.0Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),4.02(t,J＝12.5Hz,2H),3.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.72(s,3H),2.67-2.62(m,2H),1.28-1.20(m,1H),0.78-0.74(m,1H),0.68-0.60(m,1H),0.58-0.42(m,2H)。LC-MS m/z:404.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.13min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在110℃向5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g,6.493mmol)于AcOH(15mL)的混合物中加入1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮(1.0g,6.493mmol)。混合物搅拌2小时并在真空下浓缩。残余物溶解于EA(100mL)。有机溶液用10％NaHCO3溶液(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到7-甲基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.8g,100％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:274.0[M+H]+。tR＝1.71min。
向7-甲基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.366mmol)于甲苯(10mL)的混合物中加入(Bu3Sn)2O(440mg,0.732mmol)。在120℃搅拌混合物2天并在真空下浓缩。残余物分配于10％NaHCO3溶液(20mL)和EA(30mL x 2)之间。水相用10％HCl溶液酸化到pH 5～6,并用EA(30mL x 2)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到7-甲基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(75mg,83％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:246.1[M+H]+。tR＝1.53min。
根据一般程序A，7-甲基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(75mg,0.31mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(35mg,35％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.56(s,1H),8.26(s,1H),7.60(s,1H),2.98(s,3H),1.45(s,6H),1.40-1.37(m,1H),0.56-0.54(m,4H)。LC-MS m/z:327.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.58min。
5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.14mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺得到标题化合物(36mg,74％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.31(s,1H),2.86(s,3H),1.75(s,6H)。LC-MS m/z:349.2[M+H]+。LC-MS HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.32min。
(S)-5-(3-氰基苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序C，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(80mg,0.38mmol)和(S)-1-环丙基乙胺盐酸盐得到(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，作为黄色的固体(30mg,28％)。LC-MS m/z:279.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):99％。
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.18mmol)和3-氰基苯基硼酸得到标题化合物(33.4mg,54％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.44(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),3.80-3.76(m,1H),2.95(s,3H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H),1.08-1.04(m,1H),0.63-0.57(m,2H),0.50-0.48(m,1H),0.41-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:346.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.90min。
5-(3-氰基苯基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序C，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(80mg,0.38mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg,18％)，作为黄色固体。LC-MSm/z:293.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):91％。
根据一般程序D，5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(40mg,0.14mmol)和3-氰基苯基硼酸得到标题化合物(26.6mg,53％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.47(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),2.94(s,3H),1.58(s,6H),1.43-1.39(m,1H),0.60-0.57(m,2H),0.55-0.53(m,2H)。LC-MS m/z:360.1[M+H]+。LC-MSHPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.42min。
5-(3-氰基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序C，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(90mg,0.43mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(30mg,21％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:333.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):89％。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(30mg,0.09mmol)和3-氰基苯基硼酸得到(10.6mg,29％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(s,1H),4.53-4.48(m,1H),2.96(s,3H),1.25-1.20(m,1H),0.77-0.72(m,1H),0.64-0.52(m,3H)。LC-MS m/z:400.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.39min。
5-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(80mg,0.3mmol)和3-氰基苯基硼酸得到5-(3-氰基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(82mg,89％)，作为白色固体。LC-MS m/z:307.1[M+H]+。
根据一般程序B，5-(3-氰基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(82mg,0.27mmol)得到5-(3-氨基甲酰基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(51mg,64％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:279.0[M+H]+。
根据一般程序A，5-(3-氨基甲酰基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.08mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(10.6mg,32％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.60(s,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),4.56-4.50(m,1H),3.49(s,2H),2.94(s,3H),1.26-1.22(m,1H),0.75-0.71(m,1H),0.61-0.53(m,3H)。LC-MSm/z:418.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝6.97min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-(3-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(40mg,0.15mmol)和3-氟苯基硼酸得到5-(3-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(33mg,67％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:330.1[M+H]+。tR＝2.07min。
根据一般程序B，5-(3-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(33mg,0.10mmol)得到5-(3-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(30mg,92％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:302.2[M+H]+。tR＝1.76min。
根据一般程序A，5-(3-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(1mg,4％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.57(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.13-8.10(m,2H),7.80(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.47(td,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),5.05(s,2H),3.56(s,3H),1.41(s,6H),1.42-1.40(m,1H),0.52-0.48(m,4H)。LC-MS m/z:383.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％；tR＝10.35min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-(3-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，7-氯-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50mg,0.19mmol)和3-氟苯基硼酸得到7-(3-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(44mg,72％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:330.1[M+H]+。tR＝1.96min。
根据一般程序B，7-(3-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(44mg,0.13mmol)得到7-(3-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(40mg,95％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:302.0[M+H]+。LCMS:tR＝1.76min。
根据一般程序A，7-(3-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.13mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(10mg,20％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(dd,J＝10.5Hz,2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(ddd,J＝15.0Hz,7.0Hz,2.0Hz,1H),7.33(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),5.04(s,2H),3.67(s,3H),1.49(s,6H),1.45-1.37(m,1H),0.63-0.55(m,4H)。LC-MS m/z:383.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝10.34min。
5-(3-氟苯基)-7-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.15mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺得到标题化合物(24.5mg,50％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(td,J＝12.0Hz,2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.46(td,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),3.35(s,1H),2.86(s,3H),1.75(s,6H)。LC-MS m/z:336.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.42min。
5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,1.25mmol)和2-(3-乙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷得到5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,50％)，作为白色固体。LC-MS m/z:326.2[M+1]+。LC-MS纯度(214nm):>96％；tR＝1.59min。
根据一般程序B，5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.31mmol)得到5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg,50％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:298.1[M+1]+。LC-MS纯度(214nm):>98％；tR＝0.97min。
根据一般程序A，5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.17mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(30mg,45％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.60(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),5.00(p,J＝7.5Hz,1H),4.17(qd,J＝13.5Hz,1.5Hz,2H),2.91(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:393.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.09min。
5-(3-环丙氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.84mmol)和2-(3-环丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷得到5-(3-环丙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,53％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:338.1[M+H]+。tR＝1.99min。
根据一般程序B，5-(3-环丙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,0.44mmol)得到5-(3-环丙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,72.9％)，作为棕黄色固体。LC-MS m/z:310.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.83min
根据一般程序A，5-(3-环丙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.13mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(26mg,50％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.61(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),3.93-3.91(m,1H),2.92(s,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H),0.88-0.85(m,2H),0.78-0.76(m,2H)。LC-MS m/z:405.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝9.18min。
5-(环丙基氨基)-N-(二环丙基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg,1.26mmol)和环丙胺得到5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯,作为淡黄色油状物(215mg,67％)。LC-MS m/z:261.1[M+H]+。tR＝1.59min。
根据一般程序B，5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(215mg,0.83mmol)得到5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(146mg,76％)，作为白色固体。LC-MS m/z:233.1[M+H]+。tR＝0.74min。
根据一般程序A，5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(47mg,0.20mmol)和二环丙基甲胺得到标题化合物(23mg,35％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),6.20(s,1H),3.40(brs,1H),2.76(brs,1H),2.55(s,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,2H),0.81(d,J＝5.5Hz,2H),0.56(brs,2H),0.47-0.42(m,2H),0.39-0.34(m,2H),0.33-0.25(m,4H)。LC-MS m/z:326.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.47min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-(甲氧基甲基)-5-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(65mg,0.24mmol)和3-甲氧基苯基硼酸得到5-(3-甲氧基苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(57mg,70％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:342.1[M+H]+。tR＝1.01min。
根据一般程序B，5-(3-甲氧基苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(57mg,0.17mmol)在30℃得到5-(3-甲氧基苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(46mg,88％)，作为红色固体。LC-MS m/z:314.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.65min。
根据一般程序A，5-(3-甲氧基苯基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(46mg,0.15mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(18.5mg,34％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,1H),8.13(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),5.04(s,3H),3.87(s,3H),3.56(s,3H),1.42-1.37(m,1H),1.38(s,6H),0.50-0.42(m,4H)。LC-MS m/z:395.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝10.23min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-(甲氧基甲基)-7-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，7-氯-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.37mmol)和3-甲氧基苯基硼酸得到7-(3-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(44mg,35％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:342.1[M+H]+。tR＝2.05min。
根据一般程序B，7-(3-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(44mg,0.13mmol)得到7-(3-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(30mg,75％)，作为橙色固体。LC-MS m/z:314.1[M+H]+。LCMS:tR＝0.95min。
根据一般程序A，7-(3-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(1.6mg,4％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.39(s,1H),8.37(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),4.93(s,2H),3.78(s,3H),3.56(s,3H),1.36(s,6H),1.33-1.30(m,1H),0.49-0.42(m,4H)。LC-MS m/z:395.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝10.24min。
5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.11mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺得到标题化合物(11mg,26％)，作为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.40(s,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.86(s,3H),1.73(s,6H)。LC-MS m/z:393.1[M+H]+。LC-MS HPLC纯度(214nm):96％；tR＝8.99min。
5-(3-氯苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-氯苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.11mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺得到标题化合物(9mg,21％)，作为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),8.42(s,1H),8.30(s,1H),8.19(d,J＝6.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.69-7.66(m,2H),2.86(s,3H),1.73(s,6H)。LC-MS m/z:397.0[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):98％；tR＝9.56min。
5-(3-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(24mg,0.09mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺得到标题化合物(2.6mg,8％经过两步)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.41(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(dt,J＝10.0Hz,2.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.69(ddd,J＝15.6Hz,7.6Hz,2.0Hz,1H),7.48(td,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),2.86(s,3H),1.72(s,6H)。LC-MS m/z:381.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.10min。
7-乙基-5-(吡啶-2-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，7-乙基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.40mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺得到标题化合物(16mg,13％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.80(d,J＝4.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.05(td,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.2Hz,5.6Hz,1H),3.37(q,J＝7.6Hz,2H),1.82(s,6H),1.55(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS m/z:378.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):93％；tR＝9.35min。
7-甲基-5-(吡啶-2-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(38mg,0.15mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺得到标题化合物(18.0mg,33％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.82(d,J＝4.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.19(s,1H),8.14(t,J＝8.0Hz,1H),8.64(dd,J＝7.0Hz,4.0Hz,1H),2.90(s,3H),1.75(s,6H)。LC-MS m/z:364.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.77min。
5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.42mmol)和2-氟-5-甲氧基苯基硼酸得到5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,72％)，作为白色固体。LCMS m/z:330.0[M+H]+。纯度(254nm):>96％。
根据一般程序B，5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.30mmol)得到5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(80mg,89％)，作为白色固体。LC-MSm/z:302.1[M+H]+。纯度(254nm):>99％。
根据一般程序A，5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(23.4mg,64％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.58(dd,J＝6.0Hz,2.8Hz,1H),7.41(dd,J＝10.8Hz,8.8Hz,1H),7.20(dt,J＝8.8Hz,4.0Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),3.85(s,3H),2.88(s,3H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:397.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％；tR＝8.71min。
5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.42mmol)和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸得到5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(130mg,94％)，作为白色固体。LCMS m/z:330.1[M+H]+。纯度(254nm):>96％。
根据一般程序B，5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(85mg,0.26mmol)得到5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(48mg,62％)，作为白色固体。LC-MSm/z:302.1[M+H]+。纯度(254nm):>96％。
根据一般程序A，5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.08mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(14.2mg,44％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.11(dt,J＝10.8Hz,2.0Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),3.90(s,3H),2.86(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:397.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％；tR＝8.81min。
5-(3-氯苯基)-7-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-氯苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺得到标题化合物(15.5mg,44％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.683(s,1H),7.676(d,J＝5.2Hz,1H),3.36(s,1H),2.86(s,3H),1.76(s,6H)。LC-MS m/z:353.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.94min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序E,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg,0.83mmol)和5-溴异噻唑(137mg,0.83mmol)得到5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,57％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:289.0[M+H]+。tR＝1.69min。
根据一般程序B，5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.69mmol)得到5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(150mg,83％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:302.1[M+H]+。tR＝0.91min。
根据一般程序A，5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(80mg,0.31mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(18mg,25％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.13(s,1H),7.77(s,1H),4.48-4.42(m,1H),2.96(s,3H),1.40-1.31(m,1H),0.85-0.78(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.62-0.50(m,2H)。LC-MS m/z:382.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝10.13min。
5-(异噻唑-5-基)-7-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(70mg,0.27mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺得到标题化合物(18.6mg,30％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(s,1H),2.94(s,3H),2.86(s,1H),1.86(s,6H)。LC-MS m/z:326.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.40min。
5-(3-环丙氧基苯基)-7-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-环丙氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-胺得到标题化合物(22.2mg,61％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.45(s,1H),7.93(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),3.31(s,1H),2.85(s,3H),1.74(s,6H),0.87-0.83(m,2H),0.73-0.70(m,2H)。LC-MS m/z:375.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.95min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸得到标题化合物(36mg,45％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.58(d,J＝9.5Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),4.51-4.46(m,1H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),2.87(s,3H),1.28-1.24(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.41-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:446.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.54min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和3-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸得到标题化合物(13mg,15％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.68(s,1H),8.64-8.61(m,2H),8.37(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),8.017(s,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),4.43-4.38(m,1H),2.89(s,3H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H),1.39-1.35(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.63-0.59(m,2H),0.41-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:432.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝7.28min。
5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸得到标题化合物(17mg,20％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),8.69(s,1H),8.67-8.64(m,2H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.09-8.08(m,2H),7.78-7.75(m,2H),6.62(t,J＝2.5Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),2.90(s,3H),1.48-1.42(m,1H),0.77-0.72(m,1H),0.66-0.60(m,2H),0.42-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:441.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):99％；tR＝8.73min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-(噁唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.98g,8.27mmol)和3-溴苯基硼酸得到5-(3-溴苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(108mg,4％)，作为褐色固体。LC-MS m/z:360.0[M+H]+。tR＝1.63min。
根据一般程序B，5-(3-溴苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(108mg,0.3mmol)得到5-(3-溴苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(75mg,75％)，作为淡褐色固体。LC-MS m/z:332.0[M+H]+。tR＝0.98min。
根据一般程序A，5-(3-溴苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(75mg,0.23mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到5-(3-溴苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(91mg,89％)，作为淡黄色固体。LC-MS m/z:453.1[M+H]+。tR＝1.70min。
根据一般程序F,5-(3-溴苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(34mg,0.08mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)噁唑得到标题化合物(11.2mg,34％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,1H),8.68(s,1H),8.65(d,J＝9.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),4.46-4.36(m,1H),2.89(s,3H),1.45-1.37(m,1H),0.79-0.70(m,1H),0.68-0.60(m,2H),0.45-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:442.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>99％；tR＝8.88min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-(嘧啶-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,5-(3-溴苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(72mg,0.16mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶得到标题化合物(2.1mg,3％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.90(d,J＝4.8Hz,2H),8.75(d,J＝9.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝4.8Hz,1H),4.45-4.34(m,1H),2.90(s,3H),1.53-1.45(m,1H),0.80-0.73(m,1H),0.69-0.58(m,2H),0.46-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:453.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.08min。
5-(苯并[d]噁唑-4-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg,0.45mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(1.5mg,1.1％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.86(d,J＝9.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),2.93(s,3H),1.39-1.35(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.63-0.55(m,2H),0.41-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:416.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.83min。
5-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(210mg,35％纯度,0.23mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(37mg,28％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.65(s,1H),8.638(s,1H),8.636(s,1H),8.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(s,1H),4.49-4.43(m,1H),2.97(s,3H),1.39-1.33(m,1H),0.83-0.78(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.64-0.58(m,1H),0.56-0.50(m,1H)。LC-MS m/z:416.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝9.07min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和6-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(26mg,27％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(td,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.48(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(dd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),2.88(s,3H),1.34-1.29(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.38-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):98％；tR＝8.39min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.3mmol)和2-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(13mg,11％)，作为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.60(t,J＝8.8Hz,1H),8.51-8.47(m,2H),7.81(s,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.49-4.38(m,1H),2.90(s,3H),1.29-1.20(m,1H),0.71-0.64(m,1H),0.60-0.52(m,2H),0.40-0.31(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>99％；tR＝8.26min。
(R)-N-(1-环丙基乙基)-5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.29mmol)和4-氟苯基硼酸得到标题化合物(42.6mg,43％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.33(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,2H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(td,J＝9.0Hz,2.5Hz,2H),3.63-3.59(m,1H),2.85(s,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.12-1.09(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.39-0.31(m,2H)。LC-MSm/z:339.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.76min。
(R)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.36mmol),和吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(31mg,27％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(d,J＝2.5Hz,1H),8.78(dd,J＝4.0Hz,1.0Hz,1H),8.60(t,J＝2.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.67(dd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1H),3.63–3.59(m,1H),2.86(s,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.28-1.08(m,1H),0.54-0.45(m,2H),0.39-0.20(m,2H)。LC-MS m/z:322.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝6.93min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.39mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(47mg,32％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(dd,J＝4.5Hz,1.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J＝8.0Hz,4.5Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),2.86(s,3H),1.24-1.18(m,1H),0.70-0.64(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.42-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:376.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.69min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.39mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(27mg,19％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(dd,J＝4.5Hz,1.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J＝8.0Hz,4.5Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),2.86(s,3H),1.24-1.18(m,1H),0.70-0.64(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.42-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:376.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.69min。
(R)-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(422mg,2mmol)和(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(489mg,80％)，作为淡黄色固体。LC-MS m/z:307.0[M+H]+。纯度(254nm):98.7％；tR＝1.78min。
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(45mg,0.15mmol)和3-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(15mg,26％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),3.89(s,3H),2.87(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:379.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.81min。
(S)-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(515mg,2.43mmol)和(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(371mg,50％)，作为白色固体。LC-MS m/z:307.0[M+H]+。tR＝1.79min。
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.2mmol)和3-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(53mg,72％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.50(d,J＝9.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),3.89(s,3H),2.87(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:379.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.81min。
(R)-N-(1-环丙基乙基)-5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.29mmol)和3-氟苯基硼酸得到标题化合物(53mg,54％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.14(t,J＝9.0Hz,2H),8.09(dt,J＝10.5Hz,1.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.69(dd,J＝14.5Hz,8.0Hz,1H),7.47(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),3.66-3.61(m,1H),2.86(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.11-1.09(m,1H),0.55-0.48(m,2H),0.41-0.38(m,1H),0.36-0.33(m,1H)。LC-MS m/z:339.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.79min。
(R)-5-(3-氰基苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.21mmol)和3-氰基苯基硼酸得到标题化合物(44mg,60％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝1.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.59(dt,J＝8.0Hz,1.0Hz,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(dt,J＝7.5Hz,1.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.86(t,J＝7.5Hz,1H),3.64-3.60(m,1H),2.87(s,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.16-1.11(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.41-0.34(m,2H)。LC-MS m/z:346.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.11min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg,0.06mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐得到标题化合物(12mg,48％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.05(s,1H),4.45-4.40(m,1H),4.16-4.10(m,2H),3.82-3.77(m,2H),2.63(s,3H),2.20-2.11(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.89-1.12(m,1H),0.68-0.62(m,1H),0.57-0.47(m,2H),0.36-0.32(m,1H)。LC-MSm/z:418.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.32min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(25mg,0.06mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐得到标题化合物(28mg,89％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.05(s,1H),4.43(q,J＝8.0Hz,1H),4.13(td,J＝12.0Hz,2.5Hz,2H),3.79(s,2H),2.63(s,3H),2.20-2.12(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.18-1.13(m,1H),0.68-0.62(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.37-0.32(m,1H)。LC-MS m/z:418.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.33min。
5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丁-3-炔-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.14mmol)和1,1,1-三氟丁-3-炔-2-胺得到标题化合物(7.0mg,9％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝11.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),6.05-5.95(m,1H),3.88(s,3H),3.87(d,J＝3.0Hz,1H),2.86(s,3H)。LC-MS m/z:389.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98％；tR＝8.86min。
(R)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(62mg,0.2mmol)和2-氟-5-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(50mg,63％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.44(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(q,J＝3.0Hz,1H),7.41(dd,J＝11.5Hz,9.5Hz,1H),7.20(dt,J＝9.0Hz,3.5Hz,1H),4.98-4.94(m,1H),3.85(s,3H),2.88(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:397.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.93min。
(S)-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(90mg,0.29mmol)和2-氟-5-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(67mg,58％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.44(d,J＝9.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.58(q,J＝3.0Hz,1H),7.41(dd,J＝11.5Hz,9.5Hz,1H),7.20(dt,J＝9.0Hz,3.5Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),3.85(s,3H),2.88(s,3H),1.41(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:397.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.96min。
5-(3-氯苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丁-3-炔-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，5-(3-氯苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.35mmol)和1,1,1-三氟丁-3-炔-2-胺得到标题化合物(44.3mg,27％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.94(d,J＝9.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),6.02-5.97(m,1H),3.87(t,J＝2.5Hz,1H),2.87(s,3H)。LC-MS m/z:393.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％；tR＝9.24min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(75mg,0.226mmol)和5-溴异噻唑得到标题化合物(4.3mg,5％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),8.71(s,1H),8.28(s,1H),8.26(d,J＝10.0Hz,1H),7.98(s,1H),4.50-4.45(m,1H),2.87(s,3H),1.31-1.29(m,1H),0.71-0.57(m,3H),0.43-0.41(m,1H)。LC-MSm/z:382.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.34min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和5-溴异噻唑得到标题化合物(35mg,31％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.81(d,J＝1.5Hz,1H),8.72(s,1H),8.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.98(s,1H),4.50-4.47(m,1H),2.87(s,3H),1.32-1.27(m,1H),1.07-1.03(m,1H),0.73-0.56(m,3H),0.45-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:382.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.33min。
5-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-(3-氰基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.18mmol),NaOMe(28mg,0.53mmol)于MeOH(15mL)的混合物在40℃搅拌16h然后加入2,2-二甲氧基乙胺(21mg,0.21mmol)和AcOH(420mg,7mmol)且混合物在65℃搅拌2h。然后加入6N HCl(1.4mL)且混合物在80℃搅拌16h,冷却，且所得浆液过滤并且滤液在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC(MeCN/NH4HCO3)纯化得到标题化合物(2.5mg,2％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.71(d,J＝9.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.04(s,1H),4.38-4.30(m,1H),2.90(s,3H),1.570-1.48(m,1H),0.78-0.60(m,3H),0.43-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:441.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.53min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(572mg,2.39mmol)和2-(3-溴苯氧基)嘧啶得到7-甲基-5-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(101mg,22％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:376.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>96％；tR＝1.71min。
向7-甲基-5-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(86mg,0.23mmol)于甲苯(2mL)的溶液中加入双(三正丁基锡)氧化物(273mg,0.46mmol)。混合物在100℃加热搅拌10天,并在真空下浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶(0到10％MeOH/EA)上纯化得到7-甲基-5-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(39mg,49％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:343.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>93％；tR＝1.46min。
根据一般程序A，7-甲基-5-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(36mg,0.10mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(1.5mg,3％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.65(d,J＝4.5Hz,2H),8.62(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,J＝4.5Hz,1H),4.43-4.38(m,1H),2.95(s,3H),1.13-1.06(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.62-0.51(m,2H),0.49-0.44(m,1H)。LC-MS m/z:469.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.17min。
5-(苯并[d]噁唑-7-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
将7-溴苯并[d]噁唑(500mg,2.53mmol),2-乙基己酸钠(1.05g,6.325mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(771mg,3.1mmol),和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(206mg,0.253mmol)于甲苯(15mL)的混合物在110℃搅拌16h,和在真空下浓缩得到粗7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑(2.5g)，作为黄色油状物，其不需要进一步纯化用于下一步骤。LC-MSm/z:255.1[M+H]+；tR＝0.74min。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.3mmol)和粗7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑(800mg)得到标题化合物(33.6mg,10％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.72(s,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),2.92(s,3H),1.34-1.32(m,1H)0.72-0.70(m,1H),0.62-0.58(m,2H),0.38-0.36(m,1H)。LC-MSm/z:416.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):98％；tR＝8.34min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.84mmol)和2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(220mg,84％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:313.1[M+H]+。纯度(214nm):79.4％；tR＝1.87min。
根据一般程序B*,5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.64mmol)得到5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(154mg,84％)。LC-MS m/z:285.1[M+H]+。纯度(214nm):54.51％；tR＝1.26min。
根据一般程序A，5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(120mg,0.53mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(94mg,47％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.56(d,J＝9.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.04-8.04(m,2H),7.08(dd,J＝7.0Hz,2.0Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),4.07(s,3H),2.92(s,3H),1.40-1.31(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.63-0.58(m,2H),0.42-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:406.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.46min。
5-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(166mg,0.5mmol)和3-氯-1H-吡唑得到标题化合物(45mg,19％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝3.0Hz,1H),4.33-4.28(m,1H),2.88(s,3H),1.46-1.40(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.62-0.52(m,2H),0.40-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:399.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.16min。
(R)-5-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.22mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(63mg,67％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.36(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),2.88(s,3H),1.33-1.27(m,1H),0.73-0.67(m,1H),0.63-0.56(m,2H),0.45-0.40(m,1H)。LC-MSm/z:416.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97.37％；tR＝8.33min。
(S)-5-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.22mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(63mg,67％)作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.70(d,J＝1.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.62(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),2.88(s,3H),1.33-1.27(m,1H),0.73-0.67(m,1H),0.63-0.56(m,2H),0.45-0.40(m,1H)。LC-MSm/z:416.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97.37％；tR＝8.33min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，5-(3-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(55mg,0.20mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(5.4mg,7％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.56(d,J＝9.5Hz,,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝10.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.79(dd,J＝14.0Hz,8.0Hz,1H),7.49(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),2.87(s,3H),1.31-1.26(m,1H),0.71-0.66(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.42-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:393.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝9.17min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和6-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(25.7mg,27％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(td,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.48(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(dd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),2.88(s,3H),1.34-1.29(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.38-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):98％；tR＝8.39min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(300mg,1.42mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(300mg,67％)，作为白色固体。LC-MS m/z:333.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>95％；tR＝1.84min。
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(15mg,16％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.60(t,J＝8.0Hz,1H),8.50-8.47(m,2H),7.80(s,1H),7.67(t,J＝6.0Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),2.89(s,3H),1.27-1.19(m,1H),0.70-0.64(m,1H),0.60-0.52(m,2H),0.39-0.33(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.37min
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(844mg,4.0mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(940mg,71％)，作为白色固体。LC-MS m/z:333.1[M+H]+。tR＝1.83min。
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.8g,5.4mmol)和2-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(1.5g,69％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.68(s,1H),8.63(tt,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),8.44(dd,J＝2.8Hz,1.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(tt,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.42-4.39(m,1H),2.97(s,3H),1.31-1.26(m,1H),0.79-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,2H),0.51-0.48(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.40min。
(R)-5-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(550mg,2.48mmol),和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(735mg,88％)，作为白色固体。LC-MS m/z:333.0[M+H]+。纯度(214nm):>99％；tR＝1.86min。
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和6-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(18mg,20％)，作为黄白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.61(dd,J＝8.0Hz,1.5Hz,1H),8.46(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),2.88(s,3H),1.34-1.31(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.40-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:410.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.80min。
(S)-5-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(300mg,1.42mmol),和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(355mg,75％)，作为白色固体。LC-MS m/z:333.0[M+H]+。纯度(214nm):>99％；tR＝1.86min。
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和6-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(17.5mg,24％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.61(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),8.45(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),2.88(s,3H),1.34-1.31(m,1H),0.72-0.67(m,1H),0.61-0.59(m,2H),0.40-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:410.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>98％；tR＝8.79min。
(R)-5-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(5.5mg,6％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.70(t,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝12.8Hz,1H),8.12(s,1H),4.50-4.46(m,1H),2.88(s,3H),1.32-1.26(m,1H),0.72-0.67(m,1H),0.61-0.56(m,2H),0.43-0.37(m,1H)。LC-MSm/z:410.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.73min。
(S)-5-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(33mg,44％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.71(s,1H),8.48(d,J＝9.5Hz,1H),8.12(s,1H),4.53-4.44(m,1H),2.89(s,3H),1.33-1.26(m,1H),0.74-0.67(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.45-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:410.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.71min。
5-(4-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和4-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(5.5mg,6％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.76(s,1H),8.72(d,J＝4.5Hz,1H),8.40(d,J＝9.5Hz,1H),7.83(d,J＝5.5Hz,1H),7.75(s,1H),4.45-4.36(m,1H),2.89(s,3H),1.20-1.12(m,1H),0.68-0.62(m,1H),0.59-0.48(m,2H),0.34-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:410.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.10min。
5-(2-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和2-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(12mg,15％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(s,1H),8.62(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.41(d,J＝9.6Hz,1H),8.26(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.71(t,J＝6.0Hz,1H),4.44-4.36(m,1H),2.89(s,3H),1.21-1.12(m,1H),0.69-0.61(m,1H),0.59-0.47(m,2H),0.34-0.27(m,1H)。LC-MSm/z:410.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.24min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4-氟吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和4-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(7.7mg,11％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(d,J＝10.8Hz,1H),8.80(dd,J＝8.0Hz,6.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.64(dd,J＝7.6Hz,6.0Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),2.89(s,3H),1.23-1.18(m,1H),0.68-0.64(m,1H),0.59-0.54(m,2H),0.39-0.34(m,1H)。LC-MS m/z:394.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.81min。
(R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(4.2mg,5％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝1.6Hz,1H),8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.70(t,J＝2.4Hz,1H),8.48(d,J＝10.0Hz,1H),8.12(s,1H),4.51-4.45(m,1H),2.88(s,3H),1.32-1.24(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.62-0.55(m,2H),0.43-0.37(m,1H)。LC-MSm/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.25min。
(S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和5-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(25mg,35％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.49-8.48(m,2H),8.09(s,1H),4.51-4.43(m,1H),2.89(s,3H),1.35-1.28(m,1H),0.73-0.67(m,1H),0.63-0.56(m,2H),0.44-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.34min。
(S)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.29mmol)和3-氰基-5-氟苯基硼酸得到标题化合物(25mg,25％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.61(s,1H),8.46(d,J＝9.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),3.66-3.60(m,1H),2.87(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.16-1.12(m,1H),0.55-0.48(m,2H),0.43-0.34(m,2H)。LC-MS m/z:364.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>98％；tR＝8.36min。
(S)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(78mg,0.28mmol)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(54mg,51％)，作为黄白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.27(s,1H),8.11-7.98(m,3H),7.69(s,1H),3.95(s,3H),3.64-3.60(m,1H),2.85(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.11-1.07(m,1H),0.59-0.42(m,2H),0.42-0.36(m,1H),0.36-0.29(m,1H)。LC-MS m/z:376.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.38min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-氟-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到标题化合物(37mg,39％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.50(d,J＝9.5Hz,1H),8.34-8.30(m,2H),8.04(s,1H),7.45(dd,J＝8.5Hz,4.5Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),2.91(s,3H),1.40-1.35(m,1H),0.74-0.68(m,1H),0.64-0.58(m,2H),0.45-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝9.00min。
(S)-5-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.54mmol)和2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶得到标题化合物(73mg,37％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.61(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),3.70-3.65(m,1H),2.94(s,3H),1.42(d,J＝8.0Hz,3H),1.19-1.14(m,1H),0.66-0.58(m,2H),0.50-0.46(m,1H),0.41-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:369.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝8.62min。
(R)-5-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.21mmol)和2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶得到标题化合物(31mg,60％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(t,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),3.62-3.58(m,1H),2.91(s,3H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H),1.16-1.14(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.40-0.32(m,2H)。LC-MS m/z:356.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.03min。
5-(6-氰基吡啶-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和6-氰基吡啶-2-基硼酸得到标题化合物(42mg,44％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.39(t,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),4.41-4.37(m,1H),2.92(s,3H),1.40-1.36(m,1H),0.72-0.67(m,1H),0.64-0.57(m,2H),0.40-0.37(m,1H)。LC-MSm/z:401.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.65min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序F,(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.28mmol)和2-氟-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到标题化合物(55mg,56％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),8.40(dd,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),8.32(dd,J＝16.0Hz,8.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.44(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),3.64-3.58(m,1H),2.89(s,3H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H),1.18-1.12(m,1H),0.58-0.49(m,2H),0.41-0.36(m,1H),0.36-0.31(m,1H)。LC-MS m/z:340.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.45min。
(R)-N-(1-环丙基乙基)-5-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1.0g,4.74mmol)和(R)-1-环丙基乙胺得到(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.2g,90％)，作为白色固体。
根据一般程序F,(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.29mmol),和2-氟-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到标题化合物(24.3mg,25％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.42(dd,J＝7.6Hz,2.0Hz,1H),8.32(q,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.45(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),3.63-3.57(m,1H),2.90(s,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.19-1.13(m,1H),0.55-0.48(m,2H),0.41-0.32(m,2H)。LC-MS m/z:340.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.51min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.22mmol)和苯基硼酸得到标题化合物(30mg,57％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.27(dd,J＝7.6Hz,2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.65-7.61(m,3H),3.66-3.61(m,1H),2.86(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.12-1.07(m,1H),0.54-0.47(m,2H),0.40-0.33(m,2H)。LC-MS m/z:321.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.66min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(61mg,0.36mmol)和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(80mg,60％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.58(s,1H),7.70(s,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝10.0Hz,1H),6.94(dd,J＝11.0Hz,2.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.73-3.68(m,1H),2.92(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),1.12-1.08(m,1H),0.66-0.58(m,2H),0.50-0.47(m,1H),0.40-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:369.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝8.62min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(78mg,0.28mmol)和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(55mg,54％)，作为灰色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(ddd,J＝8.0Hz,3.0Hz,1.0Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),3.91(d,J＝1.5Hz,3H),3.62-3.58(m,1H),2.86(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.00-0.98(m,1H),0.48-0.38(m,2H),0.37-0.31(m,1H),0.30-0.24(m,1H)。LC-MSm/z:369.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.88min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(72mg,0.22mmol)和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(55mg,59％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.47(d,J＝10.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.66(d,J＝10.0Hz,1H),7.52(ddd,J＝11.5Hz,8.0Hz,1.0Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),4.48-4.41(m,1H),3.90(d,J＝1.0Hz,3H),2.88(s,3H),1.22-1.18(m,1H),0.68-0.65(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.37-0.34(m,1H)。LC-MS m/z:423.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.32min。
5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1.5g,7.1mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.5g,69％)，作为黄绿色固体。LC-MS m/z:307.1/309.0[M+H]+。tR＝1.74min。
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(38mg,49％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.50(d,J＝9.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.31-7.27(m,1H),7.22-7.18(m,1H),5.04-4.95(m,1H),3.96(d,J＝2.0Hz,3H),2.90(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,1H)。LC-MS m/z:397.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝8.97min。
5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
将3-溴-2-甲氧基苯甲腈(2.12g,10mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.04g,12mmol),KOAc(2.44g,25mmol),PdCl2(dppf)·CH2Cl2(860mg,1mmol)的混合物用N2(x3)冲洗。然后加入1,4-二噁烷(20mL)且反应混合物在90℃搅拌1h,过滤并在真空下浓缩。残余物溶解于异丙基醚(60mL),过滤并在真空下再次浓缩得到粗2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(2g)，作为黑色油状物。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(20mg,26％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.43(d,J＝9.5Hz,1H),8.14(d,J＝6.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),4.43-4.41(m,1H),3.88(s,3H),2.88(s,3H),1.22-1.20(m,1H),0.66-0.64(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.36-0.34(m,1H)。LC-MSm/z:430.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98.5％；tR＝8.65min。
5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.20mmol)和2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(55mg,69％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.37(d,J＝9.5Hz,1H),8.17(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),3.87(s,3H),2.88(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:404.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98.5％；tR＝8.30min。
(S)-5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.22mmol)和2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(8mg,10％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.21(dd,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),8.04(dd,J＝7.5Hz,1.5Hz,2H),7.68(s,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.60-3.58(m,1H),2.87(s,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H),1.02-0.99(m,1H),0.46-0.27(m,4H)。LC-MS m/z:376.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.14min。
(R)-5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(140mg,0.50mmol)和2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(22mg,12％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.67(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.63-3.59(m,1H),2.87(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.04-1.01(m,1H),0.48-0.40(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。LC-MS m/z:376.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.29min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(78mg,0.28mmol)和4-氟-3-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(50mg,48％)，作为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.87(ddd,J＝8.4Hz,4.4Hz,2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝11.2Hz,8.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.62-3.58(m,1H),2.84(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.11-1.00(m,1H),0.51-0.40(m,2H),0.40-0.30(m,1H),0.30-0.21(m,1H)。LC-MS m/z:369.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝8.62min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.18mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(8mg,16％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(dd,J＝8.0Hz,6.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.20(dd,J＝11.5Hz,7.5Hz,1H),7.05(td,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.65-3.58(m,1H),2.83(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.02-0.98(m,1H),0.49-0.41(m,2H),0.37-0.30(m,1H),0.30-0.21(m,1H)。LC-MSm/z:369.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.81min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和4-氟-3-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(55.5mg,62％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,1H),8.51(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.98(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.4Hz,4.0Hz,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝11.2Hz,8.8Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),3.98(s,3H),2.87(s,3H),1.30-1.26(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.40-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:423.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>99％；tR＝9.14min。
5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和4-氟-3-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(38mg,49％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.63(s,1H),7.97(dd,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.5Hz,4.0Hz,2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.33(dd,J＝10.5Hz,8.5Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),4.04(s,3H),2.94(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,2H)。LC-MS m/z:397.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96％；tR＝8.75min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(44mg,30％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4Hz,7.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.21(dd,J＝11.2Hz,2.0Hz,1H),7.04(td,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),3.94(s,3H),2.84(s,3H),1.24-1.16(m,1H),0.67-0.62(m,1H),0.58-0.51(m,2H),0.38-0.32(m,1H)。LC-MS m/z:423.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>99％；tR＝9.32min。
5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(50mg,48％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,1H),8.46(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5Hz,7.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.21(dd,J＝11.5Hz,2.0Hz,1H),7.04(td,J＝8.0Hz,2.0Hz1H),4.98-4.92(m,1H),3.94(s,3H),2.84(s,3H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:397.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.91min。
5-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(40mg,0.12mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(28mg,55％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.22-8.19(m,2H),7.89(td,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),7.83(s,1H),4.30-4.25(m,1H),2.89(s,3H),1.37-1.33(m,1H),0.71-0.68(m,1H),0.64-0.61(m,1H),0.52-0.49(m,1H),0.34-0.31(m,1H)。LC-MSm/z:418.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98％；tR＝8.63min。
5-(2-氨基甲酰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol),2-氰基-4-氟苯基硼酸和Na2CO3(0.3mmol)得到标题化合物(44mg,68％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.40(s,1H),4.27-4.20(m,1H),2.85(s,3H),1.42-1.37(m,1H),0.67-0.58(m,3H),0.30-0.25(m,1H)。LC-MSm/z:436.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.80min。
(S)-5-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(300mg,1.079mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(350mg,90％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,1H),8.23(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,1H),8.19(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),7.94(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(td,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),7.78(s,1H),3.58-3.51(m,1H),2.88(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.11-1.06(m,1H),0.48-0.42(m,1H),0.40-0.30(m,2H),0.27-0.22(m,1H)。LC-MS m/z:364.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.14min。
(R)-5-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.36mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(54mg,42％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.5Hz,4.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),7.49(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),7.19(s,1H),3.72-3.68(m,1H),2.94(s,3H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),1.10-1.07(m,1H),0.53-0.49(m,1H),0.47-0.42(m,2H),0.30-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:364.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.21min。
(R)-5-(2-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(40mg,38％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.75(s,1H),8.23-8.20(m,2H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(td,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.82(s,1H),5.03-4.97(m,1H),2.89(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.37min。
(S)-5-(2-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-氰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(42mg,42％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.75(s,1H),8.23-8.20(m,2H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.89(td,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.82(s,1H),5.03-4.97(m,1H),2.89(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.38min。
(S)-5-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.25mmol)和3-氰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(47mg,40％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,1H),8.68-8.64(m,1H),8.61(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(t,J＝9.2Hz,1H),3.62-3.58(m,1H),2.86(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.16-1.10(m,1H),0.55-0.48(m,2H),0.41-0.32(m,2H)。LC-MSm/z:364.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.31min。
5-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和3-氰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(36mg,47％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.77(dd,J＝6.5Hz,2.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.63-8.59(m,1H),8.48(d,J＝9.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.86(d,J＝9.5Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),2.87(s,3H),1.36-1.31(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.62-0.56(m,2H),0.42-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:418.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.74min。
5-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.20mmol)和3-氰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(8mg,11％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(dd,J＝6.0Hz,2.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.65-8.60(m1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),2.87(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:392.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97％；tR＝8.37min。
(S)-5-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg,0.35mmol)和3-氨基甲酰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(75mg,55％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,J＝6.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.41(brs,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.57(t,J＝9.0Hz,1H),3.60-3.56(m,1H),2.86(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.13-1.10(m,1H),0.53-0.50(m,2H),0.35-0.32(m,2H)。LC-MS m/z:382.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝6.69min。
5-(6-氨基甲酰基吡啶-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在25℃向5-(6-氰基吡啶-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(38mg,0.095mmol)于DMSO(2mL)的混合物中加入K2CO3(2mg,0.014mmol)和H2O2(4mg,0.014mmol)，且搅拌混合物15h，和通过制备性HPLC(10mM NH4HCO3/MeCN)纯化得到标题化合物(7.0mg,18％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝9.5Hz,1H),8.29(t,J＝7.5Hz,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(s,1H),4.45-4.41(m,1H),2.93(s,3H),1.42-1.38(m,1H),0.74-0.70(m,1H),0.66-0.60(m,2H),0.43-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:419.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.40min。
5-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和3-氨基甲酰基-4-氟苯基硼酸得到标题化合物(27.4mg,35％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.60-8.58(m,2H),8.40-8.37(m,1H),8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.58(t,J＝9.0Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),2.87(s,3H),1.37-1.34(m,1H),0.71-0.66(m,1H),0.62-0.60(m,2H),0.39-0.36(m,1H)。LC-MSm/z:436.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97.8％；tR＝7.33min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.11mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(14mg,31％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.56(d,J＝9.5Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5Hz,5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),2.51(s,3H),1.34-1.27(m,1H),0.71-0.64(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.41-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:393.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝9.19min。
5-(4-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(4-氟苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.11mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(14mg,33％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.46(d,J＝9.5Hz,1H),8.30(dd,J＝9.0Hz,6.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),2.86(s,3H),1.46(d,J＝6.5Hz,1H)。LC-MS m/z:367.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.86min。
5-(环丙基氨基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序A，5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.13mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(24mg,57％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.19(s,1H),6.22(s,1H),4.90-4.84(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.56(s,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),0.80-0.76(m,2H),0.56-0.52(m,2H)。LC-MS m/z:328.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.44min。
(S)-5-(环丙基氨基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(环丙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.13mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(13mg,31％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),5.98(s,1H),3.40-3.34(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.34(s,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),0.74-0.69(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.36-0.31(m,2H),0.25-0.12(m,2H),0.12-0.08(m,1H),0.00--0.05(m,1H)。LC-MSm/z:300.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.18min。
(R)-5-(苯并[d]噁唑-5-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(88mg,75％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.53(d,J＝9.0Hz,1H),8.35(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),5.00-4.96(m,1H),2.88(s,3H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.90min。
(S)-5-(苯并[d]噁唑-5-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.32mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(18mg,18％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.64(s,2H),8.63(s,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(s,1H),5.02-5.49(m,1H),2.97(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝7.90min。
5-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和3-氯-1H-吡唑得到标题化合物(17mg,20％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(s,1H),6.93(d,J＝3.0Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),2.87(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:373.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.79min。
5-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(45mg,36％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.70(s,1H),8.67(s,1H),8.62(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),2.88(s,3H),1.32-1.28(m,1H),0.73-0.69(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.43-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:416.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝9.09min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)于无水THF(3mL)的溶液中加入3-氟-1H-吡唑(25mg,0.288mmol)和K2CO3(100mg,0.72mmol)。混合物在70℃搅拌8h,倾倒入H2O(20mL)并用EA(20mL x 2)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩和残余物通过制备性TLC(PE/EA＝2/1)纯化得到标题化合物(30mg,33％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.62(t,J＝3.0Hz,1H),8.14(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(s,1H),6.67(q,J＝3.0Hz,1H),4.33-4.27(m,1H),2.86(s,3H),1.47-1.23(m,1H),0.73-0.56(m,3H),0.39-0.36(m,1H)。LC-MSm/z:383.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.46％；tR＝8.82min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol),3-氟-1H-吡唑(18mg,0.21mmol),和K2CO3(58mg,0.42mmol)于DMF(2mL)的混合物在60℃搅拌2h,倾倒入H2O(10mL),并用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥，过滤。滤液在真空下浓缩,并且残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝2/1)和制备性HPLC(10mM NH4HCO3/MeCN)纯化得到标题化合物(14mg,24％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.59(s,1H),8.55(t,J＝2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(q,J＝2.8Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),2.92(s,3H),1.40-1.34(m,1H),0.82-0.75(m,1H),0.70-0.58(m,2H),0.52-0.46(m,1H)。LC-MS m/z:383.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):93％；tR＝8.83min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(6-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,2,6-二溴吡啶(2.0g,8.44mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶得到2-(6-溴吡啶-2-基)嘧啶(600mg,40％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:237.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>89％；tR＝1.45min。
根据一般程序E*,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.83mmol)和2-(6-溴吡啶-2-基)嘧啶得到7-甲基-5-(6-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(68mg,22％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:361.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>96％；tR＝1.67min。
根据一般程序B*,7-甲基-5-(6-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(60mg,0.16mmol)得到7-甲基-5-(6-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(43mg,83％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:333.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>83％；tR＝1.13min。
根据一般程序A，7-甲基-5-(6-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.12mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(10mg,18％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(d,J＝5.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.60-8.54(m,3H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.66(t,J＝4.8Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),2.96(s,3H),1.45-1.37(m,1H),0.75-0.70(m,1H),0.66-0.60(m,2H),0.46-0.40(m,1H)。LC-MSm/z:454.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.23min。
5-(3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向羟基胺盐酸盐(1.15g,16.5mmol)和Na2CO3(1.0g,9.9mmol)于16mL H2O和8mLEtOH的溶液中加入3-溴苯甲腈(1.2g,6.6mmol)。反应混合物回流6h，并用EA(3x 40mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥，过滤。滤液在真空下浓缩得到3-溴-N-羟基苯甲脒(benzimidamide)(800mg,56％)，作为白色固体。LC-MS m/z:215.0[M+H]+。
向3-溴-N-羟基苯甲脒(1.5g,7.0mmol)于三乙氧基甲烷(5.0mL)的溶液中加入p-TsOH·H2O(133mg,0.7mmol)。反应混合物在90℃搅拌16h，并在真空下浓缩。残余物通过快速色谱纯化得到3-(3-溴苯基)-1,2,4-噁二唑，作为白色固体(900mg,57％)。LC-MS m/z:225.1[M+H]+。
根据一般程序D，3-(3-溴苯基)-1,2,4-噁二唑(100mg,0.45mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)得到3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑，其不需要进一步纯化用于下一步骤。LC-MSm/z:273.1[M+H]+。
根据一般程序D，3-(3-溴苯基)-1,2,4-噁二唑(100mg,0.45mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)得到3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑，其不需要进一步纯化用于下一步骤。LC-MSm/z:273.1[M+H]+。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(66mg,0.19mmol)和3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑得到标题化合物(10mg,20％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.88(s,1H),8.82(s,1H),8.72(s,1H),8.64(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,1H),4.45-4.42(m,1H),2.96(s,3H),1.36-1.30(m,1H),0.76-0.73(m,1H),0.65-0.52(m,3H)。LC-MS m/z:443.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):99％；tR＝8.80min。
5-(3-(1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(93mg,0.28mmol)和2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,5-三嗪得到标题化合物(64.5mg,51％)，作为灰色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,3H),8.70(s,1H),8.68(d,J＝10.0Hz,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),2.91(s,3H),1.49-1.43(m,1H),0.82-0.76(m,1H),0.70-0.61(m,2H),0.46-0.40(m,1H)。LC-MSm/z:454.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.85min。
5-(异噻唑-5-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(35mg,0.13mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(13.5mg,28％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),5.00-4.93(m,1H),2.94(s,3H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z:356.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.69min。
5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐得到标题化合物(67mg,66％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.05(s,1H),4.89-4.85(m,1H),4.13(t,J＝12.5Hz,2H),3.80(brs,2H),2.63(s,3H),2.20-2.12(m,2H),1.78(brs,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:392.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.94min。
5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐得到标题化合物(68mg,68％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),6.64(brs,1H),4.89-4.84(m,1H),4.08-4.00(m,2H),3.85-3.80(m,2H),2.65(s,3H),2.66-2.64(m,2H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:378.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.91min。
5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序G,5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐得到标题化合物(60mg,59％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),7.03(s,1H),4.89-4.84(m,1H),3.86(brs,4H),2.63(s,3H),2.13-2.06(m,4H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.14min。
(S)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.28mmol)和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基硼酸得到标题化合物(77mg,77％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.26(s,1H),6.25(s,1H),3.65-3.61(m,1H),2.85(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.05-1.01(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.38-0.26(m,2H)。LC-MS m/z:365.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.58min。
5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基硼酸得到标题化合物(29mg,39％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.64(d,J＝10.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.26(s,1H),6.20(s,1H),4.47-4.42(m,1H),2.87(s,3H),1.25-1.22(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.38-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:419.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.08min。
5,7-二甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.52mmol)和2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙胺得到标题化合物(36mg,38％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.54(s,1H),7.64(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,2H),7.23(t,J＝8.5Hz,2H),7.08(s,1H),5.99(q,J＝8.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.76(s,3H)。LC-MS m/z:367.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝9.77min。
5-(5-氰基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-溴呋喃-2-甲腈得到标题化合物(3mg,3％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.90(d,J＝4.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),2.86(s,3H),1.36-1.29(m,1H),0.70-0.64(m,1H),0.62-0.52(m,2H),0.51-0.45(m,1H)。LC-MS m/z:390.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97％；tR＝9.17min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(呋喃-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和三丁基(呋喃-2-基)锡烷得到标题化合物(23mg,30％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.52(d,J＝9.6Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,1H),6.85(dd,J＝3.2Hz,1.6Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),2.83(s,3H),1.34-1.26(m,1H),0.70-0.44(m,4H)。LC-MS m/z:365.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.73min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(呋喃-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和呋喃-3-基硼酸得到标题化合物(75mg,79％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.54(s,1H),8.44(s,1H),7.74(t,J＝1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),2.86(s,3H),1.33-1.31(m,1H),0.78-0.76(m,1H),0.67-0.64(m,1H),0.57-0.52(m,2H)。LC-MS m/z:365.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝10.32min。
5-(4-氰基噻吩-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和4-溴噻吩-3-甲腈得到标题化合物(12mg,12％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.66(s,1H),8.55(d,J＝3.0Hz,1H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.68(s,1H),4.16-4.12(m,1H),2.94(s,3H),1.68-1.65(m,1H),0.80-0.76(m,1H),0.63-0.58(m,2H),0.39-0.34(m,1H)。LC-MS m/z:406.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.93min。
5-(3-氰基噻吩-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.301mmol)和2-溴噻吩-3-甲腈得到标题化合物(2.3mg,2％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.69(s,1H),7.97(d,J＝5.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),2.97(s,1H),1.53-1.50(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.64-0.60(m,2H),0.46-0.44(m,1H)。LC-MS m/z:406.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝10.13min。
N-((1R,4R)-4-叔-丁氧基环己基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.26mmol)和(1R,4R)-4-叔-丁氧基环己胺得到标题化合物(22mg,38％)，作为淡褐色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.48(s,1H),7.01(s,1H),3.90-3.88(m,1H),3.63-3.60(m,1H),2.78(s,3H),2.67(s,3H),2.13-2.10(m,2H),1.93-1.91(m,2H),1.52-1.46(m,4H),1.24(s,9H)。LC-MSm/z:345.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.55min。
N-((1R,4R)-4-异-丁氧基环己基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.52mmol)和(1R,4R)-4-异-丁氧基环己胺得到标题化合物(56mg,31％)，作为淡褐色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.31(s,1H),6.85(s,1H),3.82-3.78(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.15(d,J＝6.5Hz,2H),2.64(s,3H),2.53(s,3H),2.02-1.94(m,4H),1.72-1.66(m,1H),1.38-1.30(m,4H),0.81(d,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS m/z:345.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝9.65min。
(S)-5-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和苯并[d]噻唑-5-基硼酸得到标题化合物(72mg,64％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),8.98(s,1H),8.56(s,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝6.0Hz,1H),8.08(s,1H),3.68-3.63(m,1H),2.87(s,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.15-1.11(m,1H),0.60-0.51(m,2H),0.44-0.40(m,1H),0.40-0.32(m,1H)。LC-MS m/z:378.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.08min。
(R)-5-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和苯并[d]噻唑-5-基硼酸得到标题化合物(38mg,34％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.55(s,1H),9.02(s,1H),8.59(s,1H),8.46-8.40(m,2H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),3.68-3.61(m,1H),2.89(s,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,1H),1.17-1.10(m,1H),0.60-0.52(m,2H),0.46-0.32(m,2H)。LC-MS m/z:378.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.07min。
(R)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(36mg,39％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.45(d,J＝9.5Hz,1H),7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.69(dd,J＝9.5Hz,3.0Hz,1H),7.43(td,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),7.30(dd,J＝9.5Hz,4.5Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),3.92(s,3H),2.86(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:397.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99.15％；tR＝8.83min。
(S)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.32mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物(18mg,14％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(dd,J＝9.6Hz,3.2Hz,1H),7.44(td,J＝8.0Hz,3.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),3.92(s,3H),2.85(s,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS m/z:397.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):98％；tR＝8.84min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(35mg,0.13mmol)和(S)-1-环丙基乙胺得到标题化合物(18.6mg,42％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(s,1H),3.70-3.65(m,1H),2.93(s,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H),1.13-1.10(m,1H),0.66-0.58(m,2H),0.49-0.44(m,1H),0.39-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:328.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝9.64min。
(R)-N-(1-环丙基乙基)-5-(异噻唑-5-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃在N2下，向5-溴异噻唑(325mg,2.0mmol)于无水THF(10mL)的溶液中加入n-BuLi(1.0mL,2.5mmol,2.5M于己烷中的溶液)。混合物在-78℃搅拌0.5h,然后在-78℃加入Bu3SnCl(750mg,2.0mmol),并在-78℃搅拌另外一小时，然后使其温热到RT。在真空浓缩后，残余物通过制备TLC纯化得到5-(三丁基甲锡烷基)异噻唑(500mg)，作为无色的油状物。LC-MS m/z:276.0[M+H]+,tR＝2.87min。
根据一般程序F,(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(55mg,0.2mmol)和5-(三丁基甲锡烷基)异噻唑得到标题化合物(4mg,12％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.68(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.11(s,1H),7.72(s,1H),3.73-3.66(m,1H),2.94(s,3H),8.43(d,J＝5.2Hz,3H),1.16-1.12(m,1H),0.67-0.58(m,2H),0.51-0.46(m,1H),0.41-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:328.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％,tR＝7.81min。
5-(4-氟吡啶-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.326mmol)和4-氟吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(32mg,27％)，作为灰黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.25(d,J＝10.0Hz,1H),8.80(t,J＝7.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.64(dd,J＝11.5Hz,6.0Hz,1H),4.98-4.93(m,1H),2.89(s,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,1H)。LC-MS m/z:368.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.37min。
(R)-5-(5-氯吡啶-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸提供标题化合物(22.6mg,28％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.70(t,J＝2.5Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(s,1H),4.99-4.95(m,1H),2.88(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:384.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.25min。
(S)-5-(5-氯吡啶-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg,0.35mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(55mg,41％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.71(t,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝9.5Hz,1H),8.11(s,1H),5.00-4.96(m,1H),2.89(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:384.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝8.25min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-氟吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-溴-3-氟吡啶得到标题化合物(5.2mg,6％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.64(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.04(dd,J＝12.5Hz,9.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),4.42(m,1H),2.91(s,3H),1.23-1.19(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.59-0.57(m,2H),0.39-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.61min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol),和2-溴-5-氟吡啶得到标题化合物(14mg,15％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.83(d,J＝2.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.50(d,J＝10.5Hz,1H),8.49-8.46(m,1H),8.14(s,1H),8.10(td,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),2.91(s,3H),1.38-1.35(m,1H),0.72-0.69(m,1H),0.63-0.59(m,2H),0.40-0.47(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.11min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4-氟吡啶-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-溴-4-氟吡啶得到标题化合物(4.3mg,2％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(dd,J＝8.4Hz,5.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.50(d,J＝9.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.18(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),4.50-4.42(m,1H),2.92(s,3H),1.37-1.30(m,1H),0.74-0.67(m,1H),0.64-0.55(m,2H),0.45-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.94min。
5-(3-氯吡啶-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
在-78℃在N2下向2-溴-3-氯吡啶(576mg,3mmol)于甲苯(20mL)的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,1.32mL,3.3mmol)。搅拌反应混合物2h,然后加入SnBu3Cl(1.07g,3.3mmol)。在-78℃搅拌反应混合物2h,温热到RT和搅拌另外的2h，然后用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭。混合物用EA(30mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到3-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.0g,83％)，作为无色油状物。LC-MS m/z:404.1[M+H]+。tR＝2.04min。
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和3-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到标题化合物(42mg,52％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.79(d,J＝4.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.48(d J＝9.5Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.67(dd,J＝8.0Hz,4.5Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),2.91(s,3H),1.20-1.15(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.63-0.60(m,1H),0.58-0.51(m,1H),0.35-0.31(m,1H)。LC-MS m/z:410.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.78min。
5-(4-氯吡啶-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和4-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到标题化合物(22mg,24％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.67(dd,J＝5.0Hz,2.0Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),2.98(s,3H),1.37-1.32(m,1H),0.83-0.78(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.64-0.55(m,1H)。LC-MS m/z:410.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.54min。
5-(5-氯吡啶-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和5-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到标题化合物(36mg,29％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.49(d,J＝9.5Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),8.15(s,1H),4.44-4.38(m,1H),2.91(s,3H),1.39-1.35(m,1H),0.71-0.69(m,1H),0.64-0.61(m,2H),0.41-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:410.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.73min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(90mg,0.27mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)噻唑得到标题化合物(80mg,70％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),8.36(d,J＝9.5Hz,1H),8.18(d,J＝3.0Hz,1H),8.15(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(s,1H),4.49-4.42(m,1H),2.90(s,3H),1.30-1.25(m,1H),0.72-0.67(m,1H),0.66-0.56(m,2H),0.48-0.41(m,1H)。LC-MS m/z:382.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.55min。
(S)-5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(120mg,0.43mmol)和2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷得到标题化合物(7.7mg,5％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.10(s,2H),3.73-3.66(m,1H),2.88(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.15-1.07(m,1H),0.68-0.55(m,2H),0.51-0.45(m,1H),0.42-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:365.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96％；tR＝10.21min。
5-(2-氰基苯基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol),和2-氰基苯基硼酸得到标题化合物(14mg,23％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.32(d,J＝9.5Hz,1H),8.16-8.13(m,2H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),4.30-4.25(m,1H),2.90(s,3H),1.38-1.35(m,1H),0.71-0.68(m,1H),0.64-0.60(m,1H),0.51-0.48(m,1H),0.34-0.31(m,1H)。LC-MS m/z:400.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝8.46min。
(R)-5-(2-氰基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(62mg,0.2mmol)和2-氰基苯基硼酸得到标题化合物(25mg,33％)，作为灰白色的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.17-8.14(m,3H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),5.01-4.97(m,1H),2.89(s,3H),1.43(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:374.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97％；tR＝8.09min。
(S)-5-(2-氰基苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.20mmol)和2-氰基苯基硼酸得到标题化合物(18.8mg,26％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.17-8.14(m,3H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),5.01-4.97(m,1H),2.89(s,3H),1.43(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:374.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.11min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(99mg,0.30mmol)和5-溴-3-甲基异噻唑得到标题化合物(7.6mg,7％)，作为淡褐色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.26(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),4.53-4.45(m,1H),2.86(s,3H),2.55(s,3H),1.31-1.25(m,1H),0.74-0.69(m,1H),0.65-0.55(m,2H),0.45-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:396.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.78min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(101mg,0.30mmol)和5-溴-3-甲基异噻唑得到标题化合物(15mg,12％)，作为淡褐色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.26(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),4.53-4.45(m,1H),2.86(s,3H),2.55(s,3H),1.31-1.25(m,1H),0.74-0.69(m,1H),0.65-0.55(m,2H),0.45-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:396.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.78min。
(S)-5-(苯并[d]噁唑-7-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.25mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(28.3mg,20％)，作为灰色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.61(s,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),3.68-3.63(m,1H),2.89(s,3H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H),1.12-1.08(m,1H),0.52-0.49(m,1H),0.48-0.40(m,1H),0.40-0.32(m,1H),0.32-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:362.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝7.75min。
(R)-5-(苯并[d]噁唑-7-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(67mg,62％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.62(s,1H),8.28(t,J＝7.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),3.68-3.63(m,1H),2.90(s,3H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H),1.12-1.08(m,1H),0.52-0.49(m,1H),0.48-0.40(m,1H),0.40-0.32(m,1H),0.32-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:362.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98％；tR＝7.72min。
5-(苯并[d]噁唑-7-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(500mg,2.37mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐得到5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(310mg,41％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:321.1[M+H]+。纯度(214nm):>99％；tR＝1.95min。
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.25mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(80mg,80％)，作为褐色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),2.92(s,3H),1.73(s,6H)。LC-MS m/z:404.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.48min。
5-(苯并[d]噻唑-5-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.32mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑得到标题化合物(55mg,42％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.97(s,1H),8.68(s,1H),8.58(d,J＝9.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(dd,J＝8.5Hz,1.0Hz,1H),8.16(s,1H),5.02-4.98(m,1H),2.89(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:406.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):98％；tR＝8.22min。
5-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和7-溴苯并[d]噻唑(111mg,0.52mmol)得到标题化合物(19mg,18％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.69(s,1H),8.75(s,1H),8.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J＝10.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),5.13-5.09(m,1H),2.90(s,3H),1.52(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:406.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.38min。
(S)-5-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.36mmol)和7-溴苯并[d]噻唑得到标题化合物(24.6mg,18％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.64(s,1H),8.47(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(t,J＝7.5Hz,1H),3.65-3.61(m,1H),2.89(s,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H),1.18-1.14(m,1H),0.57-0.53(m,1H),0.50-0.45(m,1H),0.39-0.33(m,2H)。LC-MS m/z:378.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.36min。
5-(苯并[d]噁唑-7-基)-7-甲基-N-(2-环丙基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(500mg,2.37mmo)和2-环丙基丙-2-胺得到5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(600mg,87％)，作为黄色固体。LC-MSm/z:293.2[M+H]+。纯度(214nm):>98％；tR＝1.98min。
根据一般程序D，5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.34mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(77mg,60％)，作为灰色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.59(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),2.91(s,3H),1.48-1.44(m,1H),1.38(s,6H),0.47-0.40(m,4H)。LC-MSm/z:376.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.40min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,5-氯-7-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(800mg,3.1mmol)和1-异丙基咪唑烷-2-酮得到7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(500mg,47％)，作为褐色固体。LC-MS m/z:346.2[M+H]+,tR＝1.82min。
根据一般程序B*,7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(500mg,1.4mmol)得到7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(470mg,100％)，作为黄色的固体，其直接用于下一步骤。LC-MSm/z:318.1[M+H]+,tR＝1.24min。
根据一般程序A，7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.29mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(33mg,26％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.41(s,1H),8.22(s,1H),4.36-4.30(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.19-4.09(m,2H),3.64(t,J＝8.0Hz,2H),3.20(q,J＝7.6Hz,2H),1.45(t,J＝7.6Hz,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H),1.29-1.26(m,1H),0.77-0.74(m,1H),0.66-0.55(m,2H),0.48-0.45(m,1H)。LC-MS m/z:439.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝10.74min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(717mg,3mmol)和1-异丙基咪唑烷-2-酮得到5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(780mg,78％)，作为灰白色固体。LC-MS m/z:332.2[M+H]+。LCMS:纯度(214nm):97.9％；tR＝1.27min。
根据一般程序B*,5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(331mg,1.0mmol)得到5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(270mg,88％)，作为固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),7.75(s,1H),6.68(s,1H),2.45(s,3H),2.43(s,3H)。LC-MS m/z:304.1[M+H]+。LCMS:纯度(254nm):81.9％；tR＝1.57min。
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(55mg,0.18mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(28mg,44％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),8.10(s,1H),4.38-4.30(m,1H),4.13-4.03(m,2H),4.00-3.95(m,1H),3.57-3.50(m,2H),2.73(s,3H),1.28-1.23(m,1H),1.17(d,J＝7.0Hz,6H),0.68-0.64(m,1H),0.57-0.54(m,2H),0.35-0.32(m,1H)。LC-MS m/z:425.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.85min。
7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.29mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(20mg,17％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.42(s,1H),8.21(s,1H),4.93-4.90(m,1H),4.25-4.12(m,3H),3.65(t,J＝8.0Hz,2H),3.20(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),3.65(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS m/z:413.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.90min。
5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.15mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(15.6mg,24％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.43(s,1H),8.13(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(s,1H),4.93-4.86(m,1H),4.13-4.06(m,2H),3.99-3.93(m,1H),3.58-3.50(m,2H),2.73(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)。LC-MS m/z:399.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98％；tR＝8.13min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和咪唑烷-2-酮得到标题化合物(15mg,13％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.23(d,J＝10.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.88(s,1H),4.39-4.32(m,1H),4.18-4.10(m,1H),4.08-4.02(m,1H),3.54-3.50(m,2H),2.74(s,3H),1.26-1.21(m,1H),0.68-0.64(m,1H),0.59-0.54(m,2H),0.39-0.34(m,1H)。LC-MS m/z:383.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.63min。
N-叔-丁基-7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，7-乙基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.29mmol)和2-甲基丙-2-胺得到标题化合物(32mg,28％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.34(s,1H),8.16(s,1H),4.28-4.20(m,1H),4.14(t,J＝8.0Hz,2H),3.69(t,J＝8.0Hz,2H),3.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.51(s,9H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(d,J＝8.0Hz,6H)。LC-MSm/z:373.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％,tR＝8.80min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.16mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(1.5mg,3％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.35(s,1H),8.11(s,1H),4.25-4.22(m,1H),4.12(t,J＝7.5Hz,2H),3.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.75(s,3H),1.42(s,6H),1.44-1.41(m,1H),1.27(d,J＝6.5Hz,6H),0.50-0.49(m,4H)。LC-MS m/z:385.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.74min。
5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.16mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(32mg,47％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),4.13-4.08(m,1H),4.01(t,J＝7.5Hz,2H),3.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.73(s,3H),1.67(s,6H),1.16(d,J＝10.0Hz,6H)。LC-MS m/z:413.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.89min。
N-叔-丁基-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.14mmol)和2-甲基丙-2-胺得到标题化合物(28mg,59％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.33(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),4.27-4.21(m,1H),4.07(t,J＝8.0Hz,2H),3.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.73(d,J＝0.4Hz,3H),1.52(s,9H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS m/z:359.1[M+H]+,381.2[M+Na]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.32min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑 烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向2,2,2-三氟乙胺(6.0g,60.6mmol)于MeCN(30mL)的溶液中加入1-氯-2-异氰酸基乙烷(isocyanatoethane)(7.0g,66.7mmol)。反应混合物在RT搅拌4h,并过滤收集1-(2-氯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(2.6g,22％)，作为白色固体。LC-MS m/z:191.1[M+H]+。
在0℃向1-(2-氯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(1.3g,6.4mmol)于THF(4mL)的溶液中加入NaH(305mg,7.6mmol)。反应混合物温热到RT并搅拌16h,和用饱和NH4Cl(20mL)淬灭。混合物用EA(10mLx 3)萃取，且混合的有机层经无水硫酸钠干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到1-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮(500mg,47％)，作为白色固体。LC-MS m/z:169.2[M+H]+。
根据一般程序H,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和1-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮得到标题化合物(50mg,40％)，作为黄白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),8.05(s,1H),4.34-4.28(m,1H),4.19-4.02(m,3H),3.72(t,J＝8.0Hz,2H),2.76(s,3H),1.30-1.23(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.59-0.55(m,2H),0.35-0.30(m,1H)。LC-MS m/z:465.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.76min。
(R)-5-(6-氯吡啶-2-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(62mg,0.2mmol)和2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶得到标题化合物(28mg,37％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.40-8.38(m,1H),8.20(t,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J＝8.0Hz,1.0Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),2.92(s,3H),1.49(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:384.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.13min。
(S)-5-(6-氯吡啶-2-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(90mg,0.29mmol)和2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶得到标题化合物(9.2mg,8％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.40-8.38(m,1H),8.20(t,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.61(dd,J＝8.0Hz,1.0Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),2.92(s,3H),1.49(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:384.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.13min。
5-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶得到标题化合物(29mg,30％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.50(d,J＝9.5Hz,1H),8.39(d,J＝7.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),2.93(s,3H),1.40-1.36(m,1H),0.72-0.67(m,1H),0.65-0.58(m,2H),0.43-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:410.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝10.05min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-乙基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向5-氯-7-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.2g,0.8mmol)和Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)于DMF的搅拌溶液中加入吗啉(87mg,1.0mmol)。混合物在100℃搅拌24h，并且在真空下干燥。残余物通过制备性TLC(PE:EA＝1:1)纯化得到7-乙基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,38％)，作为褐色固体。LC-MS m/z:259.1[M+H]+,tR＝1.21min。
根据一般程序B*,7-乙基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.39mmol)得到7-乙基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(117mg,100％)，作为黄色的固体，其直接用于下一步骤。LC-MS m/z:277.2[M+H]+,tR＝1.07min。
根据一般程序A，7-乙基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(117mg,0.39mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(21mg,13％)，作为黄色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(s,1H),6.68(s,1H),4.38-4.35(m,1H),3.84-3.76(m,8H),3.14-3.08(m,2H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H),1.22-1.19(m,1H),0.74-0.72(m,1H),0.63-0.59(m,1H),0.52-0.43(m,2H)。LC-MSm/z:397.8[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>99％,tR＝8.19min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(异噁唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
将三丁基(乙烯基)锡烷(1.142g,3.6mmol),5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(717mg,3mmol),和Pd(PPh3)4(347mg,0.3mmol)于二噁烷(5mL)的混合物在100℃在氮气气氛下加热2小时，冷却到室温和在真空下浓缩，之后加入氢醌(10mg)。所得残余物经过硅胶柱色谱(PE/EA:1/1)纯化得到7-甲基-5-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(478mg,69％)，作为固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.01(s,1H),6.94(dd,J＝17.5Hz,11.0Hz 1H),6.38(d,J＝17.5Hz,1H),5.79(d,J＝11.0Hz,1H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),2.83(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:232.1[M+H]+。LCMS:纯度(214nm):98.3％；tR＝1.72min。
向7-甲基-5-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(167mg,0.72mmol)和OsO4(2mg,0.007mmol)于THF/H2O(10mL/3mL)的溶液中加入NaIO4(616mg,2.89mmol)。所得混合物在RT搅拌12h，并用H2O(50mL)稀释。混合物用EA(20mL×3)萃取，且有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到5-甲酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg)，其直接用于下一步骤。LC-MS m/z:234.1[M+H]+。LCMS:纯度(254nm):30％；tR＝1.65min。
向5-甲酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg)于MeOH(5mL)的溶液中加入羟基氯化铵(108mg,1.45mmol)和Et3N(219mg,2.17mmol)。混合物在RT搅拌2h，并在真空下浓缩。所得残余物经过硅胶柱色谱(PE/EA:1/2)纯化得到5-((羟基亚氨基)甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,55％两步)，作为黄色固体。LC-MS m/z:271.0[M+Na]+。LCMS:纯度(254nm):78％；tR＝1.08min。
向5-((羟基亚氨基)甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.40mmol)和乙炔基三甲基硅烷(78mg,0.8mmol)于MeCN(5mL)的溶液中加入CrO2(332mg,4.0mmol)。反应混合物在80℃搅拌2h,并通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA:5/1)纯化得到7-甲基-5-(5-(三甲基甲硅烷基)异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(63mg,45％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.83(s,1H),7.29(s,1H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),2.87(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.41(s,9H)。LC-MS m/z:345.1[M+H]+。LCMS:纯度(254nm):88％；tR＝2.14min。
根据一般程序A，5-(异噁唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(5.8mg,11％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.39(d,J＝10.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),2.90(s,3H),1.38-1.35(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.60-0.58(m,2H),0.42-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:366.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.34min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(异噁唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(异噁唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(10mg,18％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.39(d,J＝10.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),2.90(s,3H),1.38-1.35(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.60-0.58(m,2H),0.42-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:366.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.62min。
(R)-5-(5-氰基-2-甲基呋喃-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5-甲基呋喃-2-羧酸甲酯(1.5g,10.71mmol)和AlCl3(2.14g,16.07mmol)于20mL氯仿的溶液在0℃搅拌30分钟然后在0℃加入Br2(0.77mL)。反应混合物在0℃搅拌12小时,倾倒入冰块(100g)并用DCM(50mL x 3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到4-溴-5-甲基呋喃-2-羧酸甲酯(2.0g,86％)。
根据一般程序E*,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和4-溴-5-甲基呋喃-2-甲腈得到标题化合物(3.5mg,5％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.62(s,1H),7.94(s,1H),7.47(s,1H),4.32-4.27(m,1H),2.91(s,3H),2.89(s,3H),1.28-1.24(m,1H),0.84-0.80(m,1H),0.68-0.62(m,2H),0.47-0.43(m,1H)。LC-MSm/z:404.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.06min。
(S)-5-(5-氰基-2-甲基呋喃-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和4-溴-5-甲基呋喃-2-甲腈得到标题化合物(12mg,13％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.62(s,1H),8.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.48(s,1H),4.33-4.28(m,1H),2.91(s,3H),2.89(s,3H),1.28-1.23(m,1H),0.85-0.80(m,1H),0.65-0.62(m,2H),0.47-0.43(m,1H)。LC-MS m/z:404.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):94.6％；tR＝9.05min。
5-(3-氰基-5-甲基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-甲基呋喃-3-羧酸(1.26g,10mmol)和NH4Cl得到5-甲基呋喃-3-甲酰胺(700mg,56％)，作为白色固体。LC-MS m/z:126.1[M+H]+。LCMS:纯度(214nm):85.2％；tR＝1.28min。
在0℃在N2下向5-甲基呋喃-3-甲酰胺(400mg,2.10mmol),和Et3N(1.7g,16.8mmol)于DCM(20mL)的溶液中滴加POCl3(964mg,6.3mmol)。混合物在RT搅拌2h,在真空下浓缩和残余物用EA(20mL)溶解并用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA:4/1)纯化得到5-甲基呋喃-3-甲腈(270mg,75％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),6.20(s,1H),2.33(s,3H)。LCMS:纯度(254nm):95％；tR＝1.68min。
在-78℃在N2下向5-甲基呋喃-3-甲腈(321mg,3mmol)于THF(10mL)的溶液中滴加n-BuLi(1.14mL,2.5M于庚烷中,2.85mmol)。反应混合物在-78℃搅拌0.5h,然后加入Bu3SnCl(1.2g,3.6mmol)。反应混合物在-78℃搅拌2h,使其在RT搅拌另外的2h,和用NH4Cl(10mL)淬灭。反应混合物用EA(50mL×3)萃取并且合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。滤液在真空下浓缩得到5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)呋喃-3-甲腈(1.25g,粗),其不需要纯化用于下一步骤。LC-MS m/z:420.1[M+H]+。LCMS:tR＝2.17min。
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)呋喃-3-甲腈得到标题化合物(90mg,75％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.99(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(s,1H),6.97(s,1H),4.19-4.16(m,1H),2.88(s,3H),2.45(s,3H),1.60-1.53(m,1H),0.71-0.63(m,2H),0.54-0.53(m,1H),0.26-0.24(m,1H)。LC-MS m/z:404.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.16min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃，向2-甲基噁唑(1.0g,12.0mmol)于Et2O(20mL)的溶液中滴加n-BuLi(6.24mL,2.5M,15.6mmol)。搅拌2h后,在-78℃滴加Bu3SnCl(3.59g,11.0mmol)于Et2O(10mL)的溶液。使反应温热到RT和搅拌过夜。然后反应用饱和NH4Cl(25mL)淬灭，然后用Et2O(50mLx 2)萃取。混合的有机层经无水硫酸钠干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)噁唑(3.5g,77％)，作为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
根据一般程序A，7-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.12mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(15mg,32％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.56(s,1H),7.90(s,1H),7.53(s,1H),4.52-4.48(m,1H),2.90(s,3H),2.63(s,3H),1.36-1.30(m,1H),0.77-0.73(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.61-0.53(m,2H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.78min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.12mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(21mg,46％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.56(s,1H),7.90(s,1H),7.53(s,1H),4.52-4.48(m,1H),2.90(s,3H),2.63(s,3H),1.36-1.30(m,1H),0.77-0.73(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.61-0.53(m,2H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.78min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
向5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.0g,3.6mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.1g,5.4mmol)于二噁烷(10mL)的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(253mg,0.36mmol)。在110℃在N2下搅拌反应混合物3h。产物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝3/1)纯化得到5-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(891mg,90％)，作为白色固体。LC-MS m/z:276.1[M+H]+。
向5-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(880mg,3.2mmol)于THF/H2O(10mL/1mL)的搅拌溶液中加入NBS(627mg,3.5mmol)。在RT搅拌反应混合物3h,并过滤除去固体。滤饼用CH3CN(10mL)洗涤,且滤液在真空下浓缩得到5-(2-溴乙酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(800mg,77％)，作为黄色固体。LC-MSm/z:328.0[M+H]+。
将5-(2-溴乙酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(800mg,2.5mmol)和乙酰胺(1.5g,25mmol)于DMF(5mL)的溶液在110℃搅拌4h。产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝3/1)得到7-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(140mg,20％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:287.1[M+H]+。
根据一般程序B*,7-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(140mg,0.49mmol)得到7-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(115mg,91％)，作为黄色固体。LC-MSm/z:259.1[M+H]+。
根据一般程序A，7-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(14mg,23％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.64(s,1H),8.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(s,1H),4.40-4.34(m,1H),2.85(s,3H),2.55(s,3H),1.46-1.41(m,1H),0.70-0.60(m,1H),0.59-0.56(m,2H),0.45-0.42(m,1H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.40min。
5-(3-氰基呋喃-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
向2,2,6,6-四甲基哌啶(1.9g,13.5mmol)于THF(15mL)的冰冷溶液中缓慢加入BuLi(2.5M于己烷中,4.8mL,12.0mmol)。该溶液在0℃搅拌30min,并冷却到-78℃。经30min滴加呋喃-3-甲腈(1.4g,15.0mmol)于THF(10mL)的溶液，且混合物在-78℃搅拌2h。经过30min滴加SnBu3Cl于THF(5mL,18mmol)的溶液，搅拌混合物过夜同时在该时间内将温度升温到RT。反应用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并用DCM(30mL x 3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝100:1)得到2-(三丁基甲锡烷基)呋喃-3-甲腈(3.7g,63％)，作为无色油状物。LC-MS m/z:无MS信号。tR＝2.65min。
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(111mg,0.33mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)呋喃-3-甲腈得到标题化合物(34mg,26％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(d,J＝11.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.23-4.12(m,1H),2.88(s,3H),1.61-1.52(m,1H),0.75-0.63(m,2H),0.56-0.49(m,1H),0.28-0.22(m,1H)。LC-MSm/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.49min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(19mg,35％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.61(s,1H),2.83(s,3H),2.54(s,3H),1.44-1.42(m,1H),1.37(s,6H),0.48-0.46(m,4H)。LC-MS m/z:340.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.39min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(127mg,0.49mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(20mg,15％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H),8.000(s,1H),7.997(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(s,1H),2.80(s,3H),2.56(s,3H),1.37(s,6H),1.36-1.33(m,1H),0.49(d,J＝6.8Hz,4H)。LC-MS m/z:340.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.80min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
在-78℃在N2下向5-甲基噁唑(160mg,2.0mmol)于THF(10mL)的溶液中加入n-BuLi(2.5mmol,1.0mL,2.5M)，并搅拌混合物20min,然后加入ZnCl2(2.0mmol,2mL醚溶液，1M)。然后将该溶液在-78℃在N2下搅拌另外的30min,温热到RT和加入5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(166mg,0.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.1mmol)。在60℃在N2下搅拌混合物5h,在真空下浓缩并通过制备性HPLC(10mM NH4HCO3/MeCN))纯化得到标题化合物(24mg,13％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.66(s,1H),7.78(s,1H),7.18(d,J＝0.8Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),2.94(s,3H),2.52(d,J＝0.8Hz,3H),1.40-1.35(m,1H),0.77-0.71(m,1H),0.70-0.64(m,2H),0.52-0.52(m,1H)。LC-MSm/z:380.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.48min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃在N2下向4-甲基噁唑(160mg,2.0mmol)于无水THF(10mL)溶液中滴加BuLi(2.5mmol,1.0mL,2.5M于己烷中的溶液)。混合物在-78℃搅拌0.5h,然后在-78℃滴加ZnCl2(2.5mmol,2.5mL,1M于乙醚中的溶液)。搅拌后在-78℃搅拌2h,使得反应混合物温热到RT，向这其中加入(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(330mg,1.0mmol),和Pd(PPh3)2Cl2(30mg,0.05mmol)。所得混合物在70℃在N2下搅拌24h,和在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC(10mM NH3/MeCN)纯化得到标题化合物(5mg,3％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.46(d,J＝10.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(s,1H),4.61-4.52(m,1H),2.87(s,3H),2.52(s,3H),1.28-1.18(m,1H),0.70-0.48(m,4H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):92％,tR＝8.40min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃向4-甲基噁唑(85mg,1.0mmol)于THF(5mL)的溶液中滴加n-BuLi(2.5M于n-己烷中,0.44mL,1.1mmol)。所得溶液在–78℃搅拌0.5h,然后加入ZnCl2(1.0M于Et2O,4.4mL,4.4mmol),并温热到RT。向反应混合物中加入(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(99mg,0.30mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(25mg,0.03mmol)。然后在60℃搅拌混合物2h,用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用EA(30mL x 3)萃取。有机层用H2O(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱纯化(10/1的EA/MeOH)得到标题化合物(9mg,8％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),8.46(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.88(s,1H),4.60-4.53(m,1H),2.88(s,3H),2.25(d,J＝0.5Hz,3H),1.26-1.21(m,1H),0.69-0.52(m,4H)。LC-MS m/z:380.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.47min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲 基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.7g,7.04mmol)和1-异丙基四氢嘧啶-2(1H)-酮得到5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(600mg,25％)，作为灰色油状物。LC-MS m/z:346.2[M+H]+,tR＝1.74min。
根据一般程序B*,5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(600mg,1.74mmol)得到5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(590mg,99％)，作为淡绿色固体，其直接用于下一步骤。LC-MS m/z:318.1[M+H]+,tR＝1.19min。
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸钠盐(200mg,0.59mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(42mg,16％)，作为粉色的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H),8.23(d,J＝10.0Hz,1H),8.80(s,1H),4.65-4.60(m,1H),4.39-4.34(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.29(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.07-2.02(m,2H),1.23-1.21(m,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H),0.69-0.65(m,1H),0.58-0.55(m,2H),0.37-0.33(m,1H)。LC-MS m/z:438.8[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.72min。
N-叔-丁基-5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(63mg,0.11mmol)和2-甲基丙-2-胺得到标题化合物(3.0mg,4％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝0.5Hz,1H),4.65-4.61(m,1H),3.96(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.06-2.02(m,1H),1.42(s,9H),1.15(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS m/z:372.9[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.20min。
5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.09mmol)和1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(7.2mg,19％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(s,1H),4.93-4.87(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.29(t,J＝6.0Hz,2H)。LC-MS m/z:413.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝8.30min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)四氢嘧 啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向2,2,2-三氟乙胺(1.5g,15mmol)于MeCN(10mL)的溶液中加入1-氯-3-异氰酸(isocyanato)丙烷(2.2g,18mmol)。反应混合物在RT搅拌4h,和过滤得到1-(3-氯丙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(1.3g,39％)，作为白色固体。
在0℃向1-(3-氯丙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(1.3g,5.9mmol)于THF(4mL)的溶液中加入NaH(477mg,11.9mmol)。反应混合物温热到RT和搅拌16h，并用饱和NH4Cl(20mL)淬灭。混合物EA(10mLx 3)萃取，且混合的有机层经无水硫酸钠干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到1-(2,2,2-三氟乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(600mg,56％)，作为白色固体。
根据一般程序H,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和1-(2,2,2-三氟乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮得到标题化合物(60mg,27％)作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.0Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.18-4.05(m,4H),3.64-3.61(m,2H),2.78(s,3H),2.26-2.19(m,2H),1.12-1.10(m,1H),0.71-0.69(m,1H),0.56-0.52(m,3H)。LC-MS m/z:478.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.62min。
N-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.09mmol)和2-环丙基丙-2-胺得到标题化合物(11.5mg,32％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),4.62-4.58(m,1H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.39-1.33(m,1H),1.32(s,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H),0.42-0.37(m,4H)。LC-MSm/z:399.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝8.53min。
5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷- 2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.09mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐得到标题化合物(4.5mg,12％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),8.00(s,1H),7.77(s,1H),4.63-4.60(m,2H),3.92(t,J＝5.5Hz,2H),3.30-3.27(m,2H),2.70(s,3H),2.06-2.01(m,2H),1.66(s,6H),1.14(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS m/z:427.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97％；tR＝8.73min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和4-甲氧基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(29mg,24％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),8.68(s,1H),8.61(d,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.52-4.47(m,1H),4.00(s,3H),2.86(d,J＝0.5Hz,3H),1.20-1.16(m,1H),0.68-0.65(m,1H),0.57-0.54(m,2H),0.38-0.34(m,1H)。LC-MS m/z:406.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.57min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-氟呋喃-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
将5-溴呋喃-2-羧酸(3g,15.8mmol)和碳酸氢钠(3.3g,39.5mmol)的混合物在135mL戊烷/水(2/5)中在室温下搅拌30分钟,然后加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双-四氟硼酸盐(5.6g，15.8mmol)。将混合物在室温下搅拌另外1小时，分离，得到5-溴-2-氟呋喃的戊烷溶液，将其干燥(MgSO4)，用20mL无水THF稀释，并在氮气下冷却至-78℃。向其中加入正丁基锂(2.6M,3.2mL,7.9mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入三正丁基甲锡烷基氯(2.6g，7.9mmol)。然后将混合物在室温下搅拌另外20分钟，用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，并分离。有机相用无水MgSO4干燥，过滤。将滤液真空浓缩，得到作为棕色油状的三丁基(5-氟呋喃-2-基锡烷(3.0g)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.33mmol)和三丁基(5-氟呋喃-2-基)锡烷得到标题化合物(58.3mg,49％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.46(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(t,J＝3.6Hz,1H),6.24(dd,J＝6.8Hz,3.6Hz,1H),4.57-4.46(m,1H),2.81(s,3H),1.31-1.26(m,1H),0.70-0.41(m,4H)。LC-MS m/z:383.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98％；tR＝9.02min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmmol)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶得到标题化合物(18mg,29％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.03(d,J＝1.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(d,J＝9.5Hz,1H),8.11(dd,J＝2.5Hz,2.0Hz,1H),8.08(s,1H),4.50-4.48(m,1H),3.96(s,3H),2.88(s,3H),1.29-1.22(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.40-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:406.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝7.99min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmmol)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶得到标题化合物(16mg,26％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.03(d,J＝1.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(d,J＝9.5Hz,1H),8.11(dd,J＝2.5Hz,2.0Hz,1H),8.08(s,1H),4.50-4.48(m,1H),3.96(s,3H),2.88(s,3H),1.29-1.22(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.40-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:406.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.00min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(74mg,76％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.52(d,J＝9.5Hz,1H),8.49(dd,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),4.46-4.43(m,1H),3.98(s,3H),2.85(s,3H),1.31-1.28(m,1H),0.70-0.68(m,1H),0.60-0.58(m,2H),0.40-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:406.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.87min。
5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.33mmol)和4-甲氧基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(42.5mg,34％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.88(s,1H),8.68(s,1H),8.61(d,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.32(d,J＝5.5Hz,1H),4.97-4.92(m,1H),4.00(s,3H),2.86(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.12min。
5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(90mg,0.29mmol)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶得到标题化合物(64mg,65％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.69(s,1H),8.50(d,J＝3.0Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(s,1H),5.01-4.95(m,1H),3.96(s,3H),2.88(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.61min。
(R)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(43mg,49％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.46(dd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),8.41(d,J＝9.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),3.97(s,3H),2.84(s,3H),1.46(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.40min。
(S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg,0.35mmol)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(55mg,40％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.49(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),8.42(d,J＝9.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),3.98(s,3H),2.85(s,3H),1.46(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99.39％；tR＝8.93min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和4-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(3.6mg,4％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.80(s,1H),8.72(s,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝5.0Hz,1H),4.41-4.38(m,1H),2.88(s,3H),2.57(s,3H),1.17-1.15(m,1H),0.66-0.51(m,3H),0.32-0.29(m,1H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝7.78min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(5-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(75mg,0.23mmol)和5-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(25mg,28％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.64(d,J＝1.0Hz,1H),8.54(d,J＝9.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),4.55-4.51(m,1H),2.88(s,3H),2.43(s,3H),1.31-1.26(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.62-0.55(m,2H),0.43-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>98％；tR＝8.11min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(5-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(67mg,0.20mmol)和5-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(35mg,45％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(d,J＝9.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.04(s,1H),4.52(q,J＝8.0Hz,1H),2.88(s,3H),2.43(s,3H),1.31-1.27(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.61-0.57(m,2H),0.43-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.12min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(239mg,1.0mmol)和6-甲基吡啶-3-基硼酸得到7-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,50％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:297.1[M+H]+。tR＝1.65min。
根据一般程序B*,7-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,0.506)得到7-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(110mg,81％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:269.1[M+H]+。tR＝1.14min。
根据一般程序A，7-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg,0.22mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(44mg,38％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝2.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J＝9.5Hz,1H),8.46(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.56-4.40(m,1H),2.87(s,3H),2.59(s,3H),1.36-1.23(m,1H),0.77-0.54(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:390.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.05min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，7-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(55mg,0.205mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(24mg,30％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.28(d,J＝2.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.52(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝0.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),2.96(s,3H),2.67(s,3H),1.35-1.31(m,1H),0.81-0.76(m,1H),0.72-0.62(m,1H),0.61-0.58(m,1H),0.52-0.49(m,4H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97.01％；tR＝8.05min。
7-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和4-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(18.2mg,19％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.72(s,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),4.98-4.94(m,1H),2.87(s,3H),2.56(s,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:364.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.35min
7-甲基-5-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和5-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(11.2mg,12％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.04(s,1H),5.02-4.95(m,1H),2.88(s,3H),2.44(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:364.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.67min。
7-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.327mmol)和6-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(8.2mg,7％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.52(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),2.95(s,3H),2.67(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:364.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝6.46min。
7-甲基-5-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(90mg,0.29mmol)和3-溴-4-(三氟甲基)吡啶得到标题化合物(10mg,8％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),9.07(d,J＝5.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(s,1H),5.01-4.94(m,1H),2.91(s,3H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:418.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98％；tR＝7.79min。
(R)-7-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(59mg,61％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝1.6Hz,1H),9.21(d,J＝3.2Hz,1H),8.95(s,1H),8.73(s,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(s,1H),5.02-4.96(m,1H),2.90(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MSm/z:418.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.49min。
(S)-7-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(33.4mg,34％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝1.6Hz,1H),9.21(d,J＝3.2Hz,1H),8.95(s,1H),8.73(s,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(s,1H),5.02-4.96(m,1H),2.90(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z:418.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.48min。
7-甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(18mg,19％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.85(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),8.75(s,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),5.02-4.94(m,1H),2.90(s,3H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:418.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.66min。
5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(140mg,0.46mmol)和2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷得到标题化合物(35mg,19％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.58(s,1H),7.82(dd,J＝8.0Hz,1.5Hz 1H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.12(s,1H),4.99-4.96(m,1H),2.90(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:393.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.49min。
(S)-5-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.54mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(37mg,19％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),8.85(s,1H),8.72(s,1H),8.62(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),3.65-3.60(m,1H),2.86(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.14-1.10(m,1H),0.56-0.46(m,2H),0.42-0.32(m,2H)。LC-MS m/z:356.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.16min。
(R)-5-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.25mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(21mg,22％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H)8.62(s,1H),8.09(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),2.87(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.16-1.07(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.44-0.29(m,2H)。LC-MS m/z:356.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):95％；tR＝8.21min。
5-(5-氯吡啶-3-基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.54mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(37mg,19％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.69(t,J＝2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),8.04(s,1H),2.86(s,3H),1.40-1.38(m,1H),1.38(s,6H),0.53-0.48(m,4H)。
N-((1R,4R)-4-丁氧基环己基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(600mg,2.84mg)和(1R,4R)-4-丁氧基环己胺得到N-((1R,4R)-4-丁氧基环己基)-5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(820mg,80％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:365.2[M+H]+。纯度(214nm):63.1％；tR＝1.96min。
根据一般程序D，N-((1R,4R)-4-丁氧基环己基)-5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.41mmol)和5-氯吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(35mg,19％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),8.85(s,1H),8.69(s,1H),8.62(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝6.5Hz,1H),3.85-3.83(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.02-1.97(m,4H),1.48-1.32(m,8H),0.89(t,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS m/z:442.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.42min。
5-(7-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在RT向3-氟-2-羟基苯甲醛(5g,35.6mmol)于MeCN(40mL)的溶液中加入NBS(6.008g,36mmol)和CH3CO2NH4(270mg,3.56mmol)和混合物在RT搅拌2h,倾倒入H2O(30mL)中并用EA(20mL×2)萃取。有机层经过无水Na2SO4干燥，过滤,在真空下浓缩，且残余物经过硅胶柱色谱(PE/EA＝8/1到4/1)纯化得到5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(6.6g,85％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),10.22(s,1H),7.84(dd,J＝10.4Hz,2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝2.4Hz,1.6Hz,1H)。LC-MS:tR＝1.284min。
在0℃向5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(6.6g,30.13mmol)于THF(43mL)的溶液中滴加水性NaOH溶液(0.05N,119mL,6mmol),然后加入30％H2O2溶液(16.5mL)。混合物在RT搅拌2h,然后加入第二份30％H2O2溶液(16.5mL)。搅拌4h后,将其冷却到0℃和加入NaOH水溶液(2N,18.5mL)直到实现pH 10～11，然后混合物搅拌0.5小时并且用浓HCl在0℃淬灭到pH 2～3。将其用DCM(40mL x 3)萃取,和有机相用盐水(50mL x 2)洗涤,经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到5-溴-3-氟苯-1,2-二醇(5.1g,82％)，作为黄色油状物。LC-MSm/z:205[M-H]-.tR＝1.469min。
向5-溴-3-氟苯-1,2-二醇(5.0g,18.5mmol)和BrClCH2(3.6g,27.75mmol)于无水DMF(100mL)的溶液中加入Cs2CO3(12.1g,37mmol)。混合物在60℃搅拌3h,倾倒入H2O(200mL)中，并用EA(80mLx 3)萃取。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，将无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝50/1到10/1)得到6-溴-4-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(1.8g,43％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.13(s,1H),6.08(s,1H),5.26(s,2H)。LC-MS m/z:tR＝1.89min。
在N2下向6-溴-4-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(1.6g,7.3mmol)于二噁烷(20mL)的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.04g,8.03mmol),AcOK(1.43g,14.6mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(534mg,0.73mmol)。混合物在110℃搅拌14h,倾倒入H2O(60mL)中并用EA(50mL x 2)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝30/1到10/1)纯化得到2-(7-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.6g,82％)，作为黄色油状物。LC-MS:tR＝2.03min。
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.37mmol)和2-(7-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷得到标题化合物(5.8mg,4％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(dd,J＝11.5Hz,1.0Hz,1H),7.70(d,J＝1.0Hz,1H),6.29(s,2H),5.00-4.92(m,1H),2.83(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:411.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.71min。
(R)-5-(7-氟苯并[d]噁唑-5-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(500mg,2.4mmol)于原甲酸(orthoformate)甲酯(5mL)混合物中加入p-TsOH·H2O(41.6mg,0.24mmol)。混合物在85℃在N2下搅拌2小时,和在真空下浓缩。残余物经过硅胶色谱(PE/EA＝20/1～10/1)纯化得到5-溴-7-氟苯并[d]噁唑(370mg,67％)，作为黄色油状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.93(s,1H),7.96(s,1H),8.78(d,J＝10.0Hz,1H)。
将5-溴-7-氟苯并[d]噁唑(90mg,0.41mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(157mg,0.62mmol),Pd(PPh3)2Cl2(33mg,0.04mmol)和KOAc(81mg,0.83mmol)于1,4-二噁烷(5mL)的混合物在90℃在N2下搅拌2h，然后冷却到RT。向该混合物中加入(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(78mg,0.25mmol),Na2CO3(88mg,0.83mmol)和H2O(1mL)，并在90℃在N2下搅拌3h。混合物用H2O(10mL)稀释,用EA(15mL x 3)萃取,用盐水(10mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥，过滤。滤液在真空下浓缩，并且残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1～1:1)和制备性HPLC(MeCN/NH4HCO3)纯化得到标题化合物(25mg,38％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.68(s,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.49(d,J＝9.6Hz,1H),8.27(d,J＝12.4Hz,1H),8.14(s,1H),5.00～4.98(m,1H),2.87(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MSm/z:408.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.34min。
(S)-5-(7-氟苯并[d]噁唑-5-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-溴-7-氟苯并[d]噁唑(90mg,0.41mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(157mg,0.62mmol),Pd(PPh3)2Cl2(33mg,0.04mmol)和KOAc(81mg,0.83mmol)于1,4-二噁烷(5mL)的混合物在90℃在N2下搅拌2h，然后冷却到RT。向该混合物中加入(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(78mg,0.25mmol),Na2CO3(88mg,0.83mmol)和水(1mL)，并在90℃在N2下搅拌3h。混合物用H2O(10mL)稀释,用EA(15mL x 3)萃取,用盐水(10mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥，过滤。滤液在真空下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1～1:1)和制备性HPLC(MeCN/NH4HCO3)纯化得到标题化合物(50mg,75％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.68(s,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.49(d,J＝9.6Hz,1H),8.27(d,J＝12.4Hz,1H),8.14(s,1H),5.00～4.98(m,1H),2.87(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MSm/z:408.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.34min。
5-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，4-溴-2-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(4.0g,16.0mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)得到2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.0g,83％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:314.3[M+H]+。纯度(214nm):73％；tR＝1.98min。
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(174mg,0.81mmol)和2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷得到标题化合物(96mg,43％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝10.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),4.32(t,J＝3.6Hz,2H),3.73(t,J＝3.6Hz,2H),2.84(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:441.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.58min。
5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和3-氟-4-吗啉代苯基硼酸得到标题化合物(48mg,47％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.59(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝14.5Hz,1.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),3.89(t,J＝5.0Hz,4H),3.26(dd,J＝9.5Hz,4.5Hz,4H),2.91(s,3H)1.54(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:452.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.72min。
(S)-5-(3-氰基噻吩-2-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.29mmol)和2-溴噻吩-3-甲腈得到标题化合物(5.5mg,5％)，作为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.4Hz,1H),7.70(s,1H),3.55-3.53(m,1H),2.87(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),1.20-1.11(m,1H),0.49-0.48(m,1H),0.43-0.41(m,1H),0.31-0.23(m,2H)。LC-MSm/z:352.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.17min。
(R)-5-(3-氰基噻吩-2-基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序E*,(R)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(160mg,0.58mmol)和2-溴噻吩-3-甲腈得到标题化合物(53mg,26％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.62(s,1H),8.24(d,J＝6.5Hz,1H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝5.0Hz,1H),3.63-3.58(m,1H),2.93(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H),1.27-1.24(m,1H),0.60-0.56(m,1H),0.52-0.47(m,1H),0.44-0.41(m,1H),0.33-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:352.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.51min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.0g,9.1mmol)于CH3NH2/MeOH(10mL)的混合物在密封管中在80℃搅拌2h,倾倒入H2O(60mL)中并用EA(40mL x 2)萃取。有机层经过无水Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩得到4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(2.1g,100％)，作为黄色固体。LC-MSm/z:232.9[M+H]+。tR＝1.90min。
向4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(2.1g,9mmol)于MeOH(50mL)的溶液中加入Fe粉(2.5g,45mmol)和NH4Cl(4.8g,90mmol)。混合物在80℃搅拌4h,倾倒入H2O(60mL)中并用EA(40mL x 2)萃取。有机层经过无水Na2SO4干燥，过滤和在真空下浓缩得到4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(2.0g,99％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:203.1[M+H]+。tR＝1.64min。
向4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(1.7g,8mmol)于原甲酸三乙酯(10mL)的溶液中加入PTSA·H2O(152mg,0.8mmol)。混合物在85℃搅拌2h,倾倒入H2O(50mL)中并用EA(40mL x 2)萃取。有机层经过无水Na2SO4干燥，过滤,在真空下浓缩,并且经过硅胶柱色谱(PE/EA＝50/1到10/1)纯化得到5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.5g,89％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:211.1[M+H]+。tR＝1.90min。
在N2下向5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.0g,4.74mmol)于二噁烷(10mL)的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5g,5.68mmol),2-乙基己酸钠(1.968g,11.86mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(247mg,0.474mmol)。混合物在110℃搅拌4h,倾倒入H2O(60mL)中并用EA(50mL x 2)萃取。有机层经过无水Na2SO4干燥，过滤,在真空下浓缩,并且经过硅胶柱色谱(PE/EA＝1/1)纯化得到1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(1.0g,82％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:259.1[M+H]+。tR＝1.67min。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.45mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑得到标题化合物(19mg,10％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝9.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.61(d,J＝9.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),4.55-4.51(m,1H),3.92(s,3H),2.86(s,3H),1.31-1.27(m,1H),0.72-0.62(m,1H),0.61-0.58(m,2H),0.44-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:429.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):93.56％；tR＝7.55min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(4.0g,18.26mmol)于30mLMeNH2/MeOH的混合物在80℃搅拌15h,和倾倒入H2O(100mL)。混合物用EA(30mL x 3)萃取，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(3.8g,90％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:232.9[M+H]+。纯度(214nm):88.0％；tR＝1.89min。
在RT向5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(3.6g,16mmol)于100mLMeOH的混合物中加入Fe粉(4.38g,78mmol)和NH4Cl(16.53g,311.8mmol)且混合物在75℃搅拌15h,冷却并过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物用H2O(50mL)洗涤。水相经过EA(30mL x 3)萃取,和有机相经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺，作为黑色固体(3.1g,90％)。LC-MS m/z:201.1[M+H]+。纯度(214nm):73％；tR＝1.66min。
在RT向5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(2.0g,10.0mmol)于15mL三甲氧基甲烷的混合物中加入p-TsOH·H2O(0.172g,0.02mmol)且混合物在105℃搅拌1h,冷却和在真空下浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱(20.0g,PE/EA:10/1-5/1)纯化得到6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑，作为黄色的固体(1.6g,76％)。LC-MS m/z:213.0[M+H]+。纯度(214nm):99％；tR＝1.57min。
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(160mg,0.48mmol)和6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑得到标题化合物(22mg,11％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.70(d,J＝9.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),8.39(s,1H),8.16(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),3.94(s,3H),2.89(s,3H),1.36-1.32(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.64-0.56(m,2H),0.46-0.42(m,1H)。LC-MS m/z:429.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.44min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(500mg,2.38mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)得到1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(300mg,49％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:441.0[M+H]+；纯度(214nm):86.74％；tR＝1.68min。
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑得到标题化合物(45mg,46％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(d,J＝9.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.49(d,J＝1.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.15(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),3.93(s,3H),2.87(s,3H),1.35-1.30(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.63-0.55(m,2H),0.44-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:429.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.42min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.33mmol)和6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑得到标题化合物(6mg,5％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.70(d,J＝9.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),3.93(s,3H),2.87(s,3H),1.35-1.30(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.63-0.55(m,2H),0.44-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:429.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.46min。
5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
将6-溴-1H-苯并[d]咪唑(1g,5.08mmol),Boc2O(1.56g,4.22mmol)和DIPEA(1.54g,15.23mmol)于DCM(20mL)的混合物中在20℃在N2下搅拌16h，并在真空下浓缩。残余物通过在硅胶上的快速色谱法(EA:PE；0-10％)纯化得到叔-丁基6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯(1.4g,92％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:241.0[M-56]+。LC-MS纯度(214nm):>98％；tR＝1.98min。
将叔-丁基6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯(1.4g,4.74mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.44g,5.65mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(383mg,0.47mmol),和CH3COOK(1.16g,11.78mmol)于1,4-二噁烷(10mL)的混合物在70℃在N2搅拌16h。混合物过滤并将有机层经无水MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩得到粗叔-丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯,其直接用于下一步骤(4g)。LC-MS m/z:289.1[M-56]+。LC-MS纯度(214nm):>47％；tR＝2.07min。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和叔-丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯得到标题化合物(6mg,5％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.79(s,1H),8.70(d,J＝9.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.12(d,J＝9Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),4.50-4.45(m,1H),2.97(s,3H),1.32-1.28(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.64-0.60(m,2H),0.45-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:415.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.03min。
5-(1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
将7-溴-1H-苯并[d]咪唑(1g,5.08mmol),Boc2O(1.56g,4.22mmol),和DIPEA(1.54g,15.23mmol)于DCM(20mL)的混合物在20℃在N2下搅拌16h，并在真空下浓缩。残余物通过在硅胶上的快速色谱法(EA:PE；0到10％)纯化得到叔-丁基7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯(1.2g,79％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:241.0[M-56]+。LC-MS纯度(214nm):>98％；tR＝1.93min。
将叔-丁基7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯(1.2g,4.04mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.23g,4.85mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(329mg,0.40mmol)和CH3COOK(0.99g,10.10mmol)于1,4-二噁烷(10mL)的混合物在70℃在N2下搅拌16h。混合物过滤并经有机层用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩得到粗叔-丁基7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯,其直接用于下一步骤(3g)。LC-MS m/z:289.1[M-56]+。LC-MS纯度(214nm):>42％；tR＝2.07min。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和叔-丁基7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯得到标题化合物(6mg,5％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.89(s,1H),8.82(d,J＝9.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),8.16(d,J＝5.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),2.90(s,3H),1.34-1.27(m,1H),0.72-0.67(m,1H),0.60-0.58(m,2H),0.44-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:415.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝7.54min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-溴-2-氟-3-硝基苯(2.19g,10.0mmol)于MeNH2(MeOH溶液,40mL)的混合物在回流下搅拌3h，倾倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL),并用EA(80mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤。滤液在真空下浓缩得到2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺(1.9g,82.6％产率)，作为红色的油状物。LC-MS m/z:231.0[M+H]+。tR＝1.82min。
将2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺(1.9g,8.26mmol),Fe粉(2.8g),和NH4Cl(8.84g,165.2mmol)于MeOH(100mL)的混合物在回流下搅拌8h，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物溶解于饱和NaHCO3溶液(200mL)。混合物用EA(150mL x 3)萃取。合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺和7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.8g)的混合物，作为绿色的油状物。LC-MSm/z:211.0[M+H]+。tR＝1.56min。201.0[M+H]+。tR＝1.64min。
将6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺和7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.8g,粗),三甲氧基甲烷(10mL)和4-甲基苯磺酸(172mg,1.0mmol)的混合物在85℃搅拌1h,和在真空下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱(EA/PE＝4/1)纯化得到7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.6g,92％产率，经过2个步骤)，作为绿色固体。LC-MS m/z:213.1[M+H]+。tR＝1.58min。
根据一般程序D，7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(105mg,0.5mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)得到粗1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(650mg)，作为黑色油状物，其不需要进一步纯化用于下一步骤。LC-MS m/z:259.2[M+H]+。tR＝1.74min。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑得到标题化合物(68mg,59％)，作为灰色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.34(d,J＝9.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),3.67(s,3H),2.90(s,3H),1.05-1.00(m,1H),0.63-0.44(m,3H),0.26-0.21(m,1H)。LC-MS m/z:429.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.43min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑得到标题化合物(60mg,29％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(d,J＝10.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.70(s,1H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),4.60-4.56(m,1H),3.97(s,3H),2.97(s,3H),1.28-1.25(m,1H),0.74-0.70(m,1H),0.63-0.56(m,3H)。LC-MS m/z:429.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.27min。
5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
向5-甲酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(235mg,1.01mmol)和苯-1,2-二胺(109mg,1.01mmol)于MeCN(6mL)混合物中加入30％(w/w)H2O2(241mg,7.09mmol),和37％(w/w)HCl(130mg,3.61mmol)。混合物在RT搅拌2h。用H2O(100mL)洗涤并用DCM(30mL x3)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱纯化(40g,用PE/EA＝1/0至1/4洗脱)得到5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，作为灰色的固体(102mg,31％)。LC-MS m/z:322.1[M+H]+。tR＝1.71min。
根据一般程序B*,5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(97mg,0.3mmol)得到5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(86mg,92％)，作为淡黄色固体。LC-MS m/z:294.1[M+H]+。tR＝1.25min。
根据一般程序A，5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(81mg,0.28mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(20mg,18％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),8.75(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.86-7.68(m,2H),7.42-7.29(m,2H),4.26-4.17(m,1H),2.91(s,3H),1.71-1.63(m,1H),0.81-0.76(m,1H),0.70-0.59(m,2H),0.43-0.38(m,1H)。LC-MS m/z:415.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97％；tR＝8.15min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.178mmol)和2-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑得到标题化合物(19mg,25％)作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),4.39(s,3H),4.33-4.27(m,1H),2.91(s,3H),1.30-1.25(m,1H),0.76-0.67(m,2H),0.62-0.57(m,1H),0.39-0.32(m,1H)。LC-MS m/z:429.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):93.8％；tR＝8.79min。
5-(5-i-丙基-2-氧代噁唑烷-3-基)-7-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(400mg,1.89mmol)和2,2,2-三氟-1-苯基乙胺得到5-氯-7-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(558mg,80％)，作为白色固体。LC-MS m/z:369.0[M+H]+。LCMS:tR＝1.92min。
根据一般程序H,5-氯-7-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg,0.54mmol)和5-异丙基噁唑烷-2-酮得到标题化合物(15mg,6％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.50(s,1H),8.09(dd,J＝5.5Hz,1.0Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.49-7.44(m,3H),6.00-5.98(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.09(dd,J＝10.0Hz,8.0Hz,1H),2.84(s,3H),2.11-2.03(m,1H),1.12(dd,J＝6.5Hz,6.0Hz,3H),1.04(dd,J＝6.5Hz,2.5Hz,3H)。LC-MS m/z:462.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝9.12min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-((S)-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺&N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-((R)-2-氧代-5- 苯基噁唑烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg,0.6mmol),2-氨基-1-苯基乙醇(495mg,3.61mmol)和TEA(60mg,0.60mmol)于MeCN(2mL)的溶液在80℃搅拌2h,并冷却。将该溶液在真空下浓缩和残余物通过硅胶柱色谱纯化(EA)得到N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-羟基-2-苯基乙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(250mg,96％)，作为白色固体。LC-MSm/z:434.1[M+H]+。纯度(214nm):>97％；tR＝1.71min。
将N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-羟基-2-苯基乙基氨基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg,0.46mmol),CDI(1.12g,6.32mmol)和TEA(93mg,0.92mmol)于THF(8mL)的溶液在70℃搅拌16小时,并冷却。将该溶液在真空下浓缩和残余物通过硅胶柱色谱(50％EA于PE)纯化并用Et2O研磨得到N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-((S)-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(48mg,23％)，作为白色固体和N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-((R)-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(56mg,26％)，作为白色固体。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-((S)-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.05(d,J＝9.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.56-7.55(m,2H),7.49-7.42(m,3H),5.92(t,J＝8.0Hz,1H),4.68(t,J＝9.0Hz,1H),4.37-4.33(m,1H),4.24-4.20(m,1H),2.82(s,3H),1.19-1.12(m,1H),0.62-0.57(m,1H),0.52-0.47(m,1H),0.41-0.32(m,1H),0.31-0.27(m,1H)。LC-MS m/z:460.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.76min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-((R)-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.56-7.55(m,2H),7.50-7.43(m,3H),5.90(t,J＝8.5Hz,1H),4.78(t,J＝10.0Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),4.14-4.11(m,1H),2.82(s,3H),1.25-1.17(m,1H),0.67-0.62(m,1H),0.56-0.52(m,2H),0.36-0.32(m,1H)。LC-MS m/z:460.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>97％；tR＝8.72min。
N-((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和5-异丙基噁唑烷-2-酮得到标题化合物(13mg,14％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.51(s,1H),8.07(d,J＝6.5Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.47-4.37(m,2H),4.09-4.01(m,1H),2.86(s,3H),1.27-1.25(m,1H),1.12(dd,J＝6.5Hz,3.0Hz,3H),1.04(dd,J＝6.5Hz,2.0Hz,3H),0.78-0.75(m,1H),0.65-0.60(m,1H),0.59-0.50(m,2H)。LC-MS m/z:426.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.91min。
N-((S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和5-异丙基噁唑烷-2-酮得到标题化合物(5.6mg,6％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.51(s,1H),8.07(d,J＝6.5Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.47-4.37(m,2H),4.09-4.01(m,1H),2.86(s,3H),1.27-1.25(m,1H),1.12(dd,J＝6.5Hz,3.0Hz,3H),1.04(dd,J＝6.5Hz,2.0Hz,3H),0.78-0.75(m,1H),0.65-0.60(m,1H),0.59-0.50(m,2H)。LC-MS m/z:426.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.91min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和4,4-二甲基咪唑烷-2-酮得到标题化合物(32mg,26％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.43(s,1H),8.16(s,1H),4.42-4.39(m,1H),3.97(d,J＝10.5Hz,1H),3.92(d,J＝10.5Hz,1H),2.80(s,3H),1.443(s,3H),1.435(s,3H),1.29-1.25(m,1H),0.79-0.75(m,1H),0.67-0.63(m,1H),0.59-0.54(m,1H),0.53-0.49(m,1H)。LC-MS m/z:411.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.70min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃向2-氨基-3-甲基丁酸(15g,128mmol),和NaBH4(19.5g,512mmol)于THF(200mL)的混合物中滴加I2(32g,128mmol,溶解于100mL THF)。反应混合物在65℃搅拌16h,用MeOH(100mL)淬灭并在真空下浓缩。白色残余物溶解于225mL的20％水性KOH并在RT搅拌3h,用EA(100mL x 3)萃取,且有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到2-氨基-3-甲基丁-1-醇(7g,50％)，作为油状物。LC-MS m/z:118.1[M+H]+。纯度(214nm):90％；tR＝0.34min。
向2-氨基-3-甲基丁-1-醇(7g,60mmol),和Na2CO3(22g,180mmol)于H2O(100mL)的混合物中加入氯甲酸苄基酯(12g,66mmol)。混合物在RT搅拌16h，并用EA(50mL x 3)萃取和经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:3)纯化得到1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄酯(9g,65％)，作为白色固体。LC-MS m/z:238.1[M+H]+。纯度(214nm):90％；tR＝1.62min。
向1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄酯(1g,4.2mmol),和Et3N(850mg,8.4mmol)于甲苯(15mL)混合物中加入MsCl(480mg,4.2mmol)。混合物在RT搅拌15分钟,然后加入NaN3(2.7g,42mmol)于20mL水和Bu4NBr(680mg,2.1mmol)中的溶液。所得混合物在90℃搅拌16h,用DCM(30mL×3)萃取,经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到1-叠氮基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄酯(1.1g,90％)，作为白色油状物，其直接用于下一步骤。LC-MS m/z:263.1[M+H]+。纯度(214nm):90％；tR＝1.86min。
将1-叠氮基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄酯(1.1g,4.2mmol),三苯基膦(1.6g,6.3mmol)和H2O(1g,42mmol)于THF(20mL)的混合物在RT搅拌16h,并在真空下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:3)纯化得到1-氨基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄酯(900mg,90％)，作为白色固体。LC-MS m/z:237.1[M+H]+。纯度(214nm):90％；tR＝1.50min。
将1-氨基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄酯(100mg,0.42mol),10％Pd/C(100mg,0.47mmol)和4M HCl/二噁烷(2mL)于MeOH(10mL)的混合物在30℃在H2下搅拌3h，并且过滤。滤液在真空下浓缩得到3-甲基丁烷-1,2-二胺(40mg,粗)，作为无色油状物。
将3-甲基丁烷-1,2-二胺(40mg,粗),CDI(129mg,0.78mmol),Et3N(88mg,0.87mmol)于DCM(10mL)的混合物在30℃搅拌18h,并在真空下浓缩。残余物溶解于H2O(5mL),其被调整到pH＝6～7,和用DCM(20mL x 3)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到4-异丙基咪唑烷-2-酮(23mg,粗)，作为淡黄色固体。
根据一般程序H,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(59.7mg,0.18mmol)和4-异丙基咪唑烷-2-酮得到标题化合物(8mg,4％经过三步)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.24(dd,J＝23.5Hz,8.0Hz,1H),8.18(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(s,1H),4.48-4.42(m,1H),4.18(dd,J＝10.5Hz,9.0Hz,1H),4.09(t,J＝10.0Hz,1H),3.75(dd,J＝9.5Hz,6.5Hz,1H),3.68(dd,J＝11.0Hz,6.5Hz,1H),3.57-3.32(m,1H),2.73(s,3H),1.73-1.67(m,1H),1.21-1.16(m,1H),0.91(dd,J＝7.0Hz,1.5Hz,3H),0.87(dd,J＝6.5Hz,4.0Hz,3H),0.67-0.62(m,1H)。0.56-0.49(m,2H),0.40-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:425.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.14min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.29mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑得到标题化合物(3.1mg,3％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.30(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),3.67-3.63(m,1H),2.86(s,3H),2.68(s,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),1.13-1.09(m,1H),0.57-0.50(m,2H),0.42-0.39(m,1H),0.37-0.34(m,1H)。LC-MS m/z:376.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97.4％；tR＝8.09min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-7-甲 基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃下，经过1小时向搅拌的4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(4.3g，33.5mmol)的DCM(150ml)搅拌溶液中加入DIBAL-H(36.9ml,36.9mmol)于甲苯的溶液。将所得溶液再搅拌30分钟，用MeOH(25ml)淬灭，并使其缓慢温热至室温过夜。将得到的悬浮液用30％酒石酸钠钾水溶液(200ml)稀释，搅拌30分钟，分离有机层，用30％酒石酸钠钾水溶液(100mL×2)洗涤。然后将合并的水层用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗制的4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-醇(4.3g,100％)，作为透明的液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.20(d,J＝6.0Hz,1H),4.72-4.68(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.51(td,J＝10.8Hz,2.8Hz,1H),1.39-1.36(m,1H),1.31-1.24(m,1H),1.18-1.09(m,2H),0.94(s,6H)。
将4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-醇(0.62g,4.76mmol)滴加到预加热到190℃p-TsOH(80mg)于喹啉(5mL)的溶液中，其与带有干冰/丙酮填充的冷却阱的短路径蒸馏装置相连。滴加完成后温度升高到220℃,且实施蒸馏得到4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃(220mg,40％)，作为透明的液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝6.4Hz,1H),4.50(d,J＝6.4Hz,1H),3.89(t,J＝5.2Hz,2H),1.58(t,J＝5.2Hz,2H),0.99(s,6H)。
向4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃(1.0g,8.93mmol)于己烷(40mL)的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.27g,8.93mmol),[Ir(OMe)(cod)]2(298mg,0.45mmol)和4,4’-二-叔-丁基-2,2’联吡啶(238mg,0.89mmol)。混合物在回流下在N2下搅拌20h,冷却到RT且浓缩得到残余物，其经过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化得到2-(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(900mg,42％)，作为无色油状物。LC-MS m/z:239.2[M+H]+。纯度(214nm):26％；tR＝1.67min。
根据一般程序D，5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(348mg,1.05mmol)和2-(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷得到标题化合物(170mg,39％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.12(s,1H),4.63-4.57(m,1H),4.24(dd,J＝6.0Hz,4.0Hz,2H),2.84(s,3H),1.79(t,J＝4.8Hz,2H),1.26-1.19(m,1H),1.15(s,6H),0.70-0.65(m,1H),0.61-0.49(m,3H)。LC-MS m/z:409.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝10.15min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-7-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在RT在H2气氛下向N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.20mmol)于THF(20mL)的搅拌溶液中加入5％Pd/C(10mg)，且混合物在RT搅拌2h。粗混合物经过短塞的硅藻土洗脱(EA然后DCM)且有机层在真空下浓缩，提供残余物，其通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(47mg,60％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.47(d,J＝10.0Hz,1H),7.34(s,1H),4.72(dd,J＝12.0Hz,2.5Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.83-3.80(m,1H),2.81(s,3H),1.79-1.76(m,1H),1.50-1.34(m,3H),1.21-1.20(m,1H),1.13(s,3H),0.97(s,3H),0.65-0.64(m,1H),0.58-0.57(m,1H),0.49-0.48(m,1H),0.43-0.41(m,1H)。LC-MS m/z:411.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝10.12min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(哒嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.3mmol)和3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪得到标题化合物(10mg,9％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.99(dd,J＝2.5Hz,1.5Hz,1H),9.57(dd,J＝5.5Hz,1.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.46(d,J＝9.5Hz,1H),8.39(dd,J＝5.5Hz,3.0Hz,1H),8.16(s,1H),4.45-4.40(m,1H),2.92(s,3H),1.39-1.35(m,1H),0.73-0.70(m,1H),0.63-0.59(m,2H),0.41-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:377.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝6.92min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序F,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪得到标题化合物(33mg,37％)，作为灰色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.99(s,1H),9.57(d,J＝5.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.46(d,J＝9.5Hz,1H),8.39(dd,J＝5.5Hz,3.0Hz,1H),8.17(s,1H),4.45-4.40(m,1H),2.91(s,3H),1.39-1.34(m,1H),0.74-0.71(m,1H),0.64-0.57(m,2H),0.40-0.37(m,1H)。LC-MSm/z:377.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝6.92min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(65mg,0.21mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(12.4mg,14％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),8.17(d,J＝9.5Hz,1H),8.15(s,1H),4.52-4.47(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.12-4.06(m,2H),3.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.78(s,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,6H),1.14-1.10(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.57-0.50(m,3H)。LC-MSm/z:425.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.60min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(65mg,0.21mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(5.6mg,6％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.17(d,J＝9.5Hz,1H),8.15(s,1H),4.52-4.47(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.12-4.06(m,2H),3.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.78(s,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,6H),1.14-1.10(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.57-0.50(m,3H)。LC-MSm/z:425.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.60min。
N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和3,3-二甲基吡咯烷-2-酮得到标题化合物(20mg,16％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.53(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.18(s,1H),4.38-4.31(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.41-3.31(m,1H),2.78(s,3H),2.04(t,J＝7.0Hz,2H),1.30-1.24(m,1H),1.24(s,6H),0.71-0.65(m,1H),0.68-0.55(m,2H),0.42-0.32(m,1H)。LC-MSm/z:410.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.94min。
(R)-7-甲基-5-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.326mmol)和1-苯基咪唑烷-2-酮得到标题化合物(18.3mg,13％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.17(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),4.94-4.92(m,1H),4.26-4.07(m,4H),2.79(s,3H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:433.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.75min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(94mg,0.28mmol)和1-苯基咪唑烷-2-酮得到标题化合物(30mg,23％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.20(d,J＝0.8Hz,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,2H),7.44(td,J＝8.4Hz,2.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),4.28-4.23(m,2H),4.13-4.08(m,2H),2.82(s,3H),1.15-1.13(m,1H),0.73-0.70(m,1H),0.58-0.52(m,3H)。LC-MS m/z:459.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝9.22min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃向4,5-二甲基噁唑(150mg,1.55mmol)于无水THF(10mL)的搅拌溶液中滴加n-BuLi(0.62mL,1.55mmol)。混合物搅拌30分钟，然后在-78℃加入1M ZnCl2(3.87mL,3.87mol)，搅拌另外的30分钟并温热到RT。加入(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(90mg,0.27mmol)然后加入Pd(PPh3)2Cl2(18.9mg,0.027)，且混合物在60℃在N2下搅拌3h和在真空下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱(EA/PE＝80％)纯化得到标题化合物(18mg,17％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(s,1H),4.64-4.60(m,1H),2.86(s,3H),2.43(s,3H),2.19(s,3H),1.27-1.23(m,1H),0.68-0.58(m,3H),0.54-0.48(m,1H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝11.36min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃向5-甲酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(0.3g,1.29mmol)于THF(3mL)的搅拌溶液中加入EtMgBr2(1.42mL,1.42mmol)并且溶液在-78℃搅拌1.5h然后用饱和NH4Cl(10mL)淬灭。混合物用EA(20mL)萃取，有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥在真空下浓缩和经过硅胶色谱(PE/EA＝2:3)纯化得到5-(1-羟基丙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(70mg,20％)，作为黄色油状物。LC-MS m/z:264.2[M+H]+。纯度(214nm):93％；tR＝1.09min。
在0℃在N2下向5-(1-羟基丙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(70mg,0.27mmol)于DCM(3mL)的搅拌的溶液中加入Dess-Martin试剂(223mg,0.54mmol)并且在RT搅拌溶液过夜。反应用饱和NaHCO3(10mL)淬灭,用DCM(20mL)萃取,用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤,将无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩和经过硅胶色谱(PE/EA＝2:1)纯化得到7-甲基-5-丙酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50mg,72％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:262.1[M+H]+。纯度(254nm):96％；tR＝1.88min。
向7-甲基-5-丙酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(70mg,0.27mmol)于MeOH(5mL)的溶液中加入HONH2·HCl(186mg,2.68mmol)和TEA(183mg,1.34mmol)，且在RT搅拌混合物3h。然后将其倾倒入H2O(20mL)中并用EA(15mL x 2)萃取。合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到5-(1-(羟基亚氨基)丙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(70mg,95％)，作为白色固体。LC-MS(m/z):277.2[M+H]+,纯度(214nm):95％,tR＝1.24min。
向5-(1-(羟基亚氨基)丙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.36mmol)和DMAP(3.0mg,0.023mmol)于1,2-二氯苯(1mL)的溶液中在0℃滴加异-丁酰基氯(385mg,3.6mmol)。在180℃在微波条件下加热反应混合物搅拌1h,冷却,浓缩，然后通过硅胶色谱(EA)纯化得到5-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(70mg,59％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.64(s,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.81(s,3H),2.48(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z):300.1[M+H]+,tR＝1.32min。
根据一般程序B*,5-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(70mg,0.21mmol)得到5-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(69mg,100％)。LC-MS(m/z):301.1[M+H]+,纯度(214nm):79％,tR＝1.17min。
根据一般程序A，5-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(70mg,0.21mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺得到标题化合物(29mg,33％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.18(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(s,1H),4.34-4.28(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.85(s,3H),2.79(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.23-1.15(m,1H),0.75-0.55(m,3H),0.35-0.3(m,1H)。LC-MS m/z:422.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝10.16min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向5-(1-(羟基亚氨基)丙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(70mg,0.25mmol)和DMAP(2.0mg,0.016mmol)于1,2-二氯苯(0.5mL)的溶液中在0℃滴加乙酰氯(40mg,0.51mmol)。在180℃在微波条件下加热反应混合物，搅拌45min，冷却,浓缩，然后经过硅胶色谱(PE/EA＝1:5)纯化得到5-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(30mg,40％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.64(s,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.81(s,3H),2.48(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z):300.1[M+H]+,tR＝1.32min。
根据一般程序B*,5-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(30mg,0.1mmol)得到粗5-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,100％)，作为褐色固体。LC-MS(m/z):273.1[M+H]+,纯度(214nm):74％,tR＝1.04min。
根据一般程序A，5-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.1mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺得到标题化合物(6.4mg,16％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.18(d,J＝9.5Hz,1H),7.69(s,1H),4.33-4.26(m,1H),2.84(s,3H),2.78(s,3H),2.49(s,3H),1.20-1.16(m,1H),0.77-0.62(m,2H),0.60-0.55(m,1H),0.35-0.25(m,1H)。LC-MS m/z:394.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.88min。
(R)-5-(5-氟呋喃-2-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.16mmol)和三丁基(5-氟呋喃-2-基)锡烷得到标题化合物(37mg,64％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.55(s,1H),7.42(s,1H),7.39(d,J＝4.5Hz,1H),5.98(dd,J＝8.5Hz,4.5Hz,1H),4.95-4.93(m,1H),2.86(s,3H),1.52(d,J＝8.5Hz,3H)。LC-MS m/z:357.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.62min。
(R)-5-(2-氟呋喃-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
将3-溴呋喃-2-羧酸(300mg,1.57mmol)和NaHCO3(316mg,3.76mmol)于3.5mL戊烷/水(2/5)中在RT搅拌5分钟,然后加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双-四氟硼酸盐(668mg,1.88mmol)。混合物在RT搅拌1小时，并分离得到3-溴-2-氟呋喃的戊烷溶液，其经过干燥(MgSO4),用3mL无水Et2O稀释,并在N2下冷却到-78℃。向这其中加入n-BuLi(1.6M,0.25mL,0.39mmol)并且混合物在-78℃搅拌10分钟,然后加入n-Bu3SnCl(127mg,0.39mmol)。然后混合物允许在RT搅拌另外的20分钟,用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，并分离。有机相经过无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到三丁基(2-氟呋喃-3-基)锡烷(155mg)，作为褐色的油状物，其直接用于下一步骤。
根据一般程序F,(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和三丁基(2-氟呋喃-3-基)锡烷得到标题化合物(6.8mg,13％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.21(t,J＝2.5Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),2.82(s,3H),1.42(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:357.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97％；tR＝8.52min。
(R)-7-甲基-5-(4-甲基呋喃-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
将(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(700mg,2.29mmol),Pd(PPh3)2Cl2(160mg,0.23mmol)和Sn2Bu6(2.6g,4.58mmol)于二噁烷(40mL)的混合物在N2下在80℃搅拌16h。反应混合物过滤并且在真空下浓缩和经过硅胶色谱(PE:EA＝4:1)纯化得到(R)-7-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(400mg,32％)，作为白色固体。LC-MS m/z:562.0[M+H]+,纯度(214nm):95％；tR＝2.22min。
根据一般程序F,(R)-7-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(400mg,0.71mmol)和3,4-二溴呋喃得到(R)-5-(4-溴呋喃-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,34％)，作为白色固体。LC-MSm/z:417.0[M+H]+,纯度(214nm):95％；tR＝1.47min。
将(R)-5-(4-溴呋喃-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.24mmol),(P(o-Tol)3)2PdCl2(17mg,0.024mmol),SnMe4(86mg,0.48mmol)于二噁烷(3mL)/DMF(1mL)的混合物在N2下和微波下在120℃搅拌30min。反应混合物过滤并且在真空下浓缩得到残余物，其通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(5mg,6％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),4.07-4.00(m,1H),2.78(s,3H),2.40(s,3H),1.40(d,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS m/z:353.0[M+H]+,HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.74min。
(R)-5-(呋喃-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序E*,(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和3-溴呋喃得到标题化合物(5mg,5％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.59(s,1H),8.41(d,J＝9.5Hz,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.06(d,J＝1.0Hz,1H),4.99-4.9(m,1H),2.80(s,3H),1.46(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:339.0[M+H]+,HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.28min。
(R)-7-甲基-5-(5-甲基呋喃-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(120mg,0.40mmol)和4-溴-2-甲基呋喃得到标题化合物(5.7mg,4％)，作为灰色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.51(s,1H),8.41(d,J＝9.5Hz,1H),7.61(s,1H),6.65(s,1H),4.96-4.92(m,1H),2.78(s,3H),2.38(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:353.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97％；tR＝8.77min。
(S)-7-甲基-5-(5-甲基呋喃-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg,0.36mmol)和4-溴-2-甲基呋喃得到标题化合物(10.4mg,8％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.51(s,1H),8.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.61(s,1H),6.65(s,1H),4.99-4.90(m,1H),2.78(s,3H),2.38(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:353.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.81min。
(R)-7-甲基-5-(2-甲基呋喃-3-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(40mg,0.130mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基呋喃-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷得到标题化合物(10mg,17％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.61(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),5.02-4.97(m,1H),2.81(s,3H),2.75(s 3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:353.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.61min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5-甲酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg，1.28mmol)和1-(三苯基亚膦基(tritylphosphanylidene))丙-2-酮(389mg，1.28mmol)在THF中的混合物将(20mL)加热回流0.5小时。浓缩反应物，然后用Et2O(20ml)研磨，得到(E)-7-甲基-5-(3-氧代丁-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(295mg,85％)，作为白色固体。LC-MS m/z:274.1[M+H]+。纯度(214nm):96％；tR＝1.13min。
向N-羟基-4-甲基苯磺酰胺(500mg,2.59mmol)于1.8mLMeOH/H2O(6/1)的溶液中分部分地加入K2CO3(408mg,2.96mmol)，然后加入于MeOH(3mL)的(E)-7-甲基-5-(3-氧代丁-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.37mmol)且反应混合物在40℃搅拌3h。加入另外的K2CO3(200mg)且混合物在60℃搅拌8h。反应混合物用EA(80mL)稀释,用H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物经过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化得到7-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(86mg,86％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:273.1[M+H]+。纯度(214nm):65％；tR＝1.19min。
根据一般程序B*,7-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(86mg,0.32mmol)得到7-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(72mg,90％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:259.1[M+H]+。LCMS:纯度(214nm):95％；tR＝0.75min。
根据一般程序A，7-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(65mg,0.25mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺得到标题化合物(39mg,41％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.39(d,J＝10.0Hz,1H),7.83(s,1H),6.78(s,1H),4.29-4.37(m,1H),2.88(s,3H),2.57(s,3H),1.38-1.35(m,1H),0.70-0.68(m,1H),0.61-0.58(m,2H),0.40-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.93min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(4-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-甲酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(320mg,1.37mmol)和2-(三苯基亚膦基)丙醛(436mg,1.37mmol)于THF(20mL)的混合物在回流下加热0.5h。浓缩反应，然后用Et2O(20mL)研磨得到(E)-7-甲基-5-(2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(310mg,83％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:274.1[M+H]+。纯度(214nm):96％；tR＝1.77min。
向N-羟基-4-甲基苯磺酰胺(277mg,1.48mmol)于1.8mLMeOH/H2O(6/1)的溶液中分部分地加入K2CO3(255mg,1.48mmol)，然后加入于MeOH(5mL)的(E)-7-甲基-5-(2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.37mmol)且将反应混合物在RT搅拌18h。加入另外的K2CO3(100mg)并将混合物在60℃搅拌4h。反应混合物EA(80mL)稀释,用H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤和经Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物经过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化得到7-甲基-5-(4-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(62mg,61％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:273.0[M+H]+。纯度(214nm):83％；tR＝1.72min。
根据一般程序B*,7-甲基-5-(4-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(62mg,0.23mmol)得到7-甲基-5-(4-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,42％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:259.0[M+H]+。LCMS:纯度(214nm):80％；tR＝1.17min。
根据一般程序A，7-甲基-5-(4-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.10mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺得到标题化合物(14.0mg,27％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.74(s,1H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.84(s,1H),4.31-4.28(m,1H),2.88(s,3H),2.41(s,3H),1.18-1.15(m,1H),0.73-0.66(m,2H),0.58-0.55(m,1H),0.33-0.31(m,1H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.83min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(480mg,2mmol),乙炔基三甲基硅烷(392mg,2mmol),Pd(PPh3)Cl2(140mg,0.2mmol),CuI(38mg,0.2mmol),和Et3N(404mg,4mmol)于THF(5mL)的混悬液在RT在N2气氛下搅拌0.5小时,和然后在50℃搅拌2h。反应混合物冷却到RT,用饱和NH4Cl(20mL)淬灭,并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA:2/1)纯化得到7-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(540mg,89％)，作为淡黄色固体。LC-MS m/z:302.1[M+H]+。LCMS:纯度(214nm):95.6％；tR＝1.56min。
向7-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,0.5mmol)于MeOH(10mL)的溶液中加入KF(58mg,1mmol)。反应混合物在RT搅拌10分钟,并在加入硅胶后在真空下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱(PE/EA:1/2)纯化得到5-乙炔基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(89mg,79％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.40(s,1H),4.84(s,1H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),2.76(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:230.1[M+H]+。LCMS:纯度(254nm):99％；tR＝1.15min。
向5-乙炔基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(46mg,0.2mmol),和乙醛肟(acetaldehyde oxime)(89mg,1.5mmol)于MeOH/H2O(5/1,2mL)的溶液中加入双-[(三氟乙酰氧基)碘]苯(130mg,0.3mmol)。反应混合物在RT搅拌12h,在真空下浓缩和通过硅胶柱色谱(PE/EA:2/1)纯化得到7-甲基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50mg,84％)，作为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.49(s,1H),7.10(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.92(s,3H),2.43(s,3H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:287.1[M+Na]+。LCMS:纯度(214nm):79％；tR＝1.68min。
根据一般程序B*,7-甲基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(40mg,0.17mmol)得到7-甲基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,80％)，作为黄色固体。LC-MSm/z:258.1[M+H]+。LCMS:纯度(254nm):75％；tR＝0.99min。
根据一般程序A，7-甲基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.16mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(10mg,17％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.38(d,J＝9.5Hz,1H),8.84(s,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J＝1.5Hz,1H),4.47-4.44(m,1H),2.88(s,3H),2.40(s,3H),1.36-1.32(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.62-0.56(m,2H),0.45-0.40(m,1H)。LC-MS m/z:380.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97.9％；tR＝8.49min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(4-甲基异噁唑-5-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将(E)-7-甲基-5-(2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(782mg,2.86mmol),HONH2盐酸盐(296mg,4.29mmol)和KOAc(420mg,4.29mmol)于MeOH(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。混合物过滤得到5-((1E,3Z)-3-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(608mg,73％)，作为黄色的固体，其直接用于下一步骤。LC-MS m/z:289.1[M+H]+。纯度(214nm):84％；tR＝1.15min。
将5-((1E,3Z)-3-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(500mg,1.74mmol)和MnO2(1.5g,17.4mmol)于CHCl3(30mL)的混合物在65℃搅拌过夜。然后混合物过滤且滤液在真空下浓缩.所得残余物经过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化得到7-甲基-5-(4-甲基异噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(120mg,24％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:287.1[M+H]+。纯度(214nm):80％；tR＝1.28min。
在0℃向(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐(293mg,1.67mmol)于甲苯(2mL)搅拌溶液中加入AlMe3(0.98mL,1.96mmol)，并将溶液在室温下搅拌1h。然后加入7-甲基-5-(4-甲基异噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(40mg,0.14mmol)于THF(2mL)的溶液且反应在110℃搅拌40min。加入饱和NH4Cl(10mL)溶液且混合物用EA(20mL)萃取,用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤,在真空下浓缩和经过硅胶色谱(PE:EA＝2:3)纯化和制备性HPLC得到标题化合物(12.7mg,23％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.75(s,1H),8.16(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(s,1H),4.35-4.30(m,1H),2.90(s,3H),2.51(s,3H),1.19-1.17(m,1H),0.73-0.68(m,1H),0.67-0.66(m,1H),0.59-0.56(m,1H),0.34-0.33(m,1H)。LC-MS m/z:379.8[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):95％；tR＝8.65min。
(R)-5-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃向4,5-二甲基噁唑(92mg,0.66mmol)于THF(5mL)混合物中加入n-BuLi(0.3mL,0.80mmol)，且混合物在-78℃搅拌30分钟然后加入ZnCl2(1.8mL,2.0mmol)。所得混合物在-78℃搅拌30分钟,然后加入(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.33mmol),和Pd(PPh3)2Cl2(28mg,0.03mmol),且在65℃在N2下搅拌16h。反应混合物过滤并滤液在真空下浓缩,和残余物通过制备性HPLC(MeCN/NH4HCO3)纯化得到标题化合物(7mg,5％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),4.97-4.91(m,1H),2.86(s,3H),2.41(s,3H),2.19(s,3H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z:368.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99％；tR＝8.36min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(130mg,0.47mmol)和5-溴-3-甲基异噻唑得到标题化合物(31mg,19％)，作为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.06(s,1H),7.87(d,J＝9.5Hz,1H),7.86(s,1H),3.67-3.60(m,1H),2.85(s,3H),2.54(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.11-1.04(m,1H),0.57-0.47(m,2H),0.41-0.36(m,1H),0.34-0.29(m,1H)。LC-MS m/z:342.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.14min。
(R)-5-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序B*,5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(5.0g,32.0mmol)得到5-甲基噻吩-3-羧酸，作为白色固体(4.2g,92％),，其直接用于下一步骤。LC-MS m/z:无信号；tR＝0.75min。
向5-甲基噻吩-3-羧酸(1.42g,10.0mmol)于HOAc(15mL)的溶液中滴加Br2(1.6g,10.0mmol)于HOAc(10mL)的溶液。反应在室温下搅拌1h，并用水(100mL)淬灭。所得沉淀经过滤并真空干燥得到2-溴-5-甲基噻吩-3-羧酸(2.0g,90％)，作为白色固体。LC-MS m/z:无信号；tR＝1.15min。
根据一般程序A，2-溴-5-甲基噻吩-3-羧酸(2.0g,9.05mmol),和NH4Cl得到2-溴-5-甲基噻吩-3-甲酰胺，作为灰色固体(1.2g,59％)。LC-MS m/z:220.1[M+H]+。tR＝1.45min。
将2-溴-5-甲基噻吩-3-甲酰胺(1.17g,5.3mmol),TFAA(1.45g,6.9mmol)和TEA(1.34g,13.25mmol)于DCM(15mL)的混合物在室温下搅拌1h,并分配于CH2Cl2(50mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间。有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到2-溴-5-甲基噻吩-3-甲腈(1.25g,100％)，作为褐色固体。LC-MS m/z:无信号；tR＝1.80min。
根据一般程序E*,(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.23mmol)和2-溴-5-甲基噻吩-3-甲腈得到标题化合物(10mg,10％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),5.04-4.99(m,1H),2.87(s,3H),2.59(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.94min。
(S)-5-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(113mg,0.37mmol)和2-溴-5-甲基噻吩-3-甲腈得到标题化合物(35mg,28％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝1.0Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),2.87(s,3H),2.59(d,J＝1.0Hz,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:394.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97％；tR＝8.92min。
(R)-5-(2-氰基-5-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(33mg,32％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),8.26(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,1H),8.11(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(dd,J＝9.5Hz,2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(td,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),5.03-4.98(m,1H),2.89(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.33min。
(S)-5-(2-氰基-5-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(37mg,37％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),8.26(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,1H),8.11(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(dd,J＝9.5Hz,2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(td,J＝8.0Hz,2.5Hz,1H),5.03-4.98(m,1H),2.89(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.33min。
(R)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(35.4mg,35％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.58(dd,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),8.42(d,J＝9.5Hz,1H),8.18(ddd,J＝9.0Hz,4.5Hz,2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(dd,J＝11.0Hz,8.5Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),2.89(s,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.30min。
(S)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.26mmol)和4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈得到标题化合物(41mg,40％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.58(dd,J＝7.5Hz,2.0Hz,1H),8.42(d,J＝9.5Hz,1H),8.18(ddd,J＝9.0Hz,4.5Hz,2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(dd,J＝11.0Hz,8.5Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),2.89(s,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.26min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和3-溴-4-(三氟甲基)吡啶得到标题化合物(5.7mg,5％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.85(s,1H),8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.19(d,J＝9.5Hz,1H),7.78(d,J＝5.5Hz,1H),7.30(s,1H),4.10-4.05(m,1H),2.78(s,3H),0.97-0.91(m,1H),0.57-0.51(m,1H),0.39-0.33(m,2H),0.21-0.16(m,1H)。LC-MSm/z:444.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.4％；tR＝8.44min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和3-溴-4-(三氟甲基)吡啶得到标题化合物(2.1mg,2％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.85(s,1H),8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.19(d,J＝9.5Hz,1H),7.78(d,J＝5.5Hz,1H),7.30(s,1H),4.10-4.05(m,1H),2.78(s,3H),0.97-0.91(m,1H),0.57-0.51(m,1H),0.39-0.33(m,2H),0.21-0.16(m,1H)。LC-MSm/z:444.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.4％；tR＝8.44min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.150mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(22mg,33％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.32(t,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝0.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.42(m,1H),3.00(d,J＝0.5Hz,3H),1.41-1.37(m,1H),0.84-0.80(m,1H),0.70-0.61(m,2H),0.57-0.51(m,1H)。LC-MS m/z:444.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98.97％；tR＝9.70min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.150mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(21mg,31％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.32(t,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝0.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.42(m,1H),3.00(d,J＝0.5Hz,3H),1.41-1.37(m,1H),0.84-0.80(m,1H),0.70-0.61(m,2H),0.57-0.51(m,1H)。LC-MS m/z:444.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98.97％；tR＝9.70min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3,4,4-三甲基-2-氧代咪唑烷- 1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(33mg,0.1mmol)和1,5,5-三甲基咪唑烷-2-酮得到标题化合物(8.9mg,21％)，作为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.21(d,J＝10.0Hz,1H),8.08(s,1H),4.39-4.35(m,1H),3.85(d,J＝10.8Hz,1H),3.75(d,J＝10.8Hz,1H),2.78(s,3H),2.74(s,3H),1.34(s,3H),1.33(s,3H),1.28-1.24(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.59-0.55(m,2H),0.38-0.36(m,1H)。LC-MS m/z:425.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97.06％；tR＝8.44min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5,5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-7-甲 基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序H,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(73mg,0.219mmol)和5,5-二甲基噁唑烷-2-酮得到标题化合物(22mg,25％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.13(d,J＝9.5Hz,1H),7.94(s,1H),4.36-4.31(m,1H),4.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.98(d,J＝10.0Hz,1H),2.80(s,3H),1.54(s,6H),1.31-1.28(m,1H),0.70-0.66(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.38-0.34(m,1H)。LC-MSm/z:412.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.42min。
(R)-5-(4-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.16mmol)和4-氟苯基硼酸得到标题化合物(18mg,30％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),2.86(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:367.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.98min。
(S)-5-(4-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和4-氟苯基硼酸得到标题化合物(61mg,70％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),2.86(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:367.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.98min。
(R)-5-(3-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.16mmol)和3-氟苯基硼酸得到标题化合物(28mg,47％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.48(d,J＝10.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(dt,J＝10.0Hz,1.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.48(td,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),2.87(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:367.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):95％；tR＝8.96min。
(S)-5-(3-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.21mmol)和3-氟苯基硼酸得到标题化合物(36mg,40％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.48(d,J＝9.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(dt,J＝10.8Hz,1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.48(td,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),2.87(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:367.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):95％；tR＝8.96min。
(R)-5-(5-氰基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和5-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(24mg,33％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(d,J＝2.0Hz,1H),9.24(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(t,J＝2.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.46(d,J＝9.6Hz,1H),8.12(s,1H),4.47-4.43(m,1H),2.89(s,3H),1.36-1.30(m,1H),0.73-0.67(m,1H),0.62-0.55(m,2H),0.42-0.38(m,1H)。LC-MSm/z:401.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.03min。
(S)-5-(5-氰基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(12mg,13％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):9.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.46(d,J＝9.5Hz,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(s,1H),4.45-4.40(m,1H),2.91(s,3H),1.35-1.30(m,1H),0.72-0.67(m,1H),0.65-0.56(m,2H),0.42-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:401.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.29min。
(R)-5-(2-氰基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和2-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(2mg,3.0％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.90(dd,J＝5.0Hz,2.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.54(dd,J＝8.0Hz,1.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0Hz,4.5Hz,1H),7.70(d,J＝0.5Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.00(s,3H),1.47-1.42(m,1H),0.82-0.76(m,1H),0.63-0.58(m,2H),0.46-0.41(m,1H)。LC-MS m/z:401.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.97min。
(S)-5-(2-氰基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和2-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(2mg,3％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ8.90(dd,J＝5.0Hz,2.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.54(dd,J＝8.0Hz,1.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0Hz,4.5Hz,1H),7.70(d,J＝0.5Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.00(s,3H),1.47-1.42(m,1H),0.82-0.76(m,1H),0.63-0.58(m,2H),0.46-0.41(m,1H)。LC-MS m/z:401.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.97min。
(R)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和6-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(12.2mg,13％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(d,J＝1.5Hz,1H),9.62(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),9.57(s,1H),9.26(d,J＝9.5Hz,1H),9.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.94(s,1H),5.24-5.20(m,1H),3.72(s,3H),2.15-2.13(m,1H),1.53-1.50(m,1H),1.43-1.38(m,2H),1.20-1.18(m,1H)。LC-MS m/z:401.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.28min。
(S)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和6-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(16mg,27％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.54(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),4.43-4.39(m,1H),2.99(s,3H),1.35-1.33(m,1H),0.82-0.77(m,1H),0.68-0.61(m,2H),0.51-0.48(m,1H)。LC-MS m/z:401.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):99.48％；tR＝8.30min。
5-(5-氰基吡啶-3-基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.17mmol)和5-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(9mg,8％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,DSMO-d6):δ9.68(d,J＝2.0Hz,1H),9.23(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(t,J＝2.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.07(s,1H),8.06(s,1H),2.87(s,3H),1.43-1.39(m,1H),1.38(s,6H),0.51-0.50(m,4H)。LC-MSm/z:362.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.93min。
5-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.17mmol)和6-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(8mg,8％)，作为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.56(d,J＝1.5Hz,1H),8.79(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.04(s,1H),2.87(s,3H),1.43-1.40(m,1H),1.37(s,6H),0.49-0.48(m,4H)。LC-MS m/z:362.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97％；tR＝8.26min。
5-(2-氰基吡啶-3-基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
采用一般程序D，5-氯-N-(2-环丙基丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.24mmol)和2-氰基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(10mg,9％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.93(dd,J＝5.0Hz 1.5Hz,1H),8.66(s,1H),8.51(dd,J＝8.0Hz,1.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0Hz,4.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.76(s,1H),3.34(s,3H),2.89(s,3H),1.50-1.44(m,1H),0.42-0.37(m,2H),0.36-0.31(m,2H)。LC-MS m/z:361.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝8.26min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和2-氟-6-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(35mg,48％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.48-8.53(m,2H),7.77(s,1H),7.53(dd,J＝7.5Hz,1.0Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),2.88(s,3H),2.55(s,3H),1.26-1.22(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.60-0.55(m,2H),0.39-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:408.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.83min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-氟-6-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(45mg,46％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.48-8.53(m,2H),7.77(s,1H),7.53(dd,J＝7.5Hz,1.0Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),2.88(s,3H),2.55(s,3H),1.26-1.22(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.60-0.55(m,2H),0.39-0.35(m,1H)。LC-MS m/z:408.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.86min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.18mmol)和2-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(43mg,58％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.51(d,J＝9.5Hz,1H),8.44(dd,J＝9.5Hz,2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.79(s,1H),4.50-4.46(m,1H),2.89(s,3H),2.41(s,3H),1.26-1.22(m,1H),0.69-0.66(m,1H),0.58-0.55(m,2H),0.40-0.36(m,1H)。LC-MSm/z:408.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.87min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和2-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(45mg,73％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.51(d,J＝9.5Hz,1H),8.44(dd,J＝9.5Hz,2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.79(s,1H),4.50-4.46(m,1H),2.89(s,3H),2.41(s,3H),1.26-1.22(m,1H),0.69-0.66(m,1H),0.58-0.55(m,2H),0.40-0.36(m,1H)。LC-MSm/z:408.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.87min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和2-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(36mg,39％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.63(dd,J＝5.0Hz,1.5Hz,1H),8.34(d,J＝9.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0Hz,1.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(dd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1H),4.41-4.37(m,1H),2.87(s,3H),2.71(s,3H),1.17-1.14(m,1H),0.66-0.63(m,1H),0.57-0.50(m,2H),0.31-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98％；tR＝7.75min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和2-甲基吡啶-3-基硼酸得到标题化合物(23mg,40％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.67(dd,J＝5.0Hz,1.5Hz,1H),8.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0Hz,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0Hz,5.0Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),2.93(s,3H),2.77(s,3H),1.16-1.09(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.57-0.49(m,2H),0.46-0.41(m,1H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝7.72min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在-78℃向n-BuLi/THF(1.45mL,2.5mol/L)于THF(5mL)的溶液中滴加3-溴-2-氯-5-氟吡啶(630mg,3.0mmol)于THF(5mL)的溶液。反应混合物在-78℃搅拌另外30分钟,然后加入B(OiPr)3(677mg,3.6mmol)于THF(2mL)。混合物在-78℃搅拌另外2h,和5％NaOH水溶液(10mL)淬灭。混合物用稀释HCl水溶液酸化到pH 1～2，且用EA(60mL x 3)淬灭。将合并的有机相经无水MgSO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到2-氯-5-氟吡啶-3-基硼酸(1.5g,粗)，作为灰色的油状物，其不需要进一步纯化用于下一步骤。LC-MS m/z:176.1[M+H]+。tR＝0.64min。
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(800mg,3.34mmol)和2-氯-5-氟吡啶-3-基硼酸得到5-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(260mg,23％)，作为灰色固体。LC-MS m/z:335.1[M+H]+。tR＝1.75min。
将5-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(180mg,0.53mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(trioxatriborinane)(203mg,1.61mmol),K2CO3(190mg,1.38mmol),和双(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(75mg,0.106mmol)于DMF(10mL)的溶液在90℃在N2下搅拌16小时,倾倒入H2O(30mL),和用EA(80mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水MgSO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩和残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝9/1)纯化得到5-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(146mg,88％)，作为红色固体。LC-MS m/z:315.1[M+H]+。tR＝1.67min。
根据一般程序B*,5-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(144mg,0.45mmol)得到5-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(72mg,56％)，作为灰色固体。LC-MS m/z:287.1[M+H]+。tR＝1.11min。
根据一般程序A，5-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(20mg,0.07mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(6.4mg,22％)，作为黄白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.67(d,J＝3.0Hz,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),8.03(dd,J＝9.5Hz,3.0Hz,1H),7.67(s,1H),4.44-4.35(m,1H),2.88(s,3H),2.70(s,3H),1.21-1.14(m,1H),0.68-0.64(m,1H),0.60-0.49(m,2H),0.33-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:408.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.36min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(20mg,0.07mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(6.4mg,22％)，作为黄白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.67(d,J＝3.0Hz,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),8.03(dd,J＝9.5Hz,3.0Hz,1H),7.67(s,1H),4.44-4.35(m,1H),2.88(s,3H),2.70(s,3H),1.21-1.14(m,1H),0.68-0.64(m,1H),0.60-0.49(m,2H),0.33-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:408.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.36min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(2g,10.69mmol)和NOBF4(1.5g,12.83mmol)于DCM(20mL)的溶液在20℃搅拌16h,并用饱和NaHCO3(10mL)淬灭到pH＝8。混合物用DCM(20mL)稀释和用H2O(10mL x 3)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥,过滤,在真空下浓缩,且残余物通过硅胶快速色谱(EA:PE；0到5％)纯化得到5-溴-3-氟-2-甲基吡啶(500mg,40％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:191.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>88％；tR＝1.24min。
根据一般程序E*,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-溴-3-氟-2-甲基吡啶得到标题化合物(17mg,17％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),8.70(s,1H),8.48(d,J＝10.0Hz,1H),8.38(dd,J＝10.5Hz,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),4.50-4.43(m,1H),2.87(s,3H),2.57(d,J＝3.0Hz,3H),1.31-1.25(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.41-0.37(m,1H)。LC-MS m/z:408.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.66min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg,0.24mmol)和5-溴-3-氟-2-甲基吡啶得到标题化合物(8.8mg,9％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ9.14(s,1H),8.66(s,1H),8.34(dd,J＝10.5Hz,2.0Hz,1H),7.83(s,1H),4.46-4.43(m,1H),2.96(s,3H),2.64(d,J＝3.0Hz,3H),1.34-1.30(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.69-0.60(m,2H),0.59-0.50(m,1H)。LC-MS m/z:408.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.70min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到标题化合物(38mg,65％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.56(d,J＝10.0Hz,1H),8.22(d,J＝7.5Hz，1H),8.16(d,J＝1.0Hz,1H),8.00(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz，1H),4.48～4.44(m,1H),2.91(s,3H),1.36-1.32(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.63-0.57(m,2H),0.45-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:390.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):98.31％；tR＝9.53min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-乙炔基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(721mg,2.97mmmol)和5-溴吡啶-3-基硼酸得到5-(5-溴吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg,22％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:361.0[M+H]+。tR＝6.92min。
向5-(5-溴吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(150mg,0.41mmol)于CH3CN(5mL)的溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(61mg,0.62mmol),Et3N(84mg,0.83mmol),Pd(PPh3)2Cl2(29mg,0.04mmol),CuI(4.5mg,0.04mmol)和PPh3(33mg,0.3mmol)。混合物在80℃在N2下搅拌18h,和在真空下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1～2:1)纯化得到7-甲基-5-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100mg,63％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:390.0[M+H]+,tR＝1.60min
向7-甲基-5-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(150mg,0.39mmol)于THF/MeOH/H2O(6mL,2/2/2)的溶液中加入LiOH·2H2O(71mg,1.19mmol)。混合物在30℃搅拌18h,和用DCM(20mL x 3)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到5-(5-乙炔基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,91％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:279.1[M+H]+,tR＝1.01min。
根据一般程序A，5-(5-乙炔基吡啶-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.36mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(60mg,42％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(d,J＝1.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.69(t,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,1H),4.61(s,1H),4.51-4.46(m,1H),2.88(s,3H),1.29-1.25(m,1H),0.71-0.67(m,1H),0.60-0.57(m,2H),0.42-0.39(m,1H)。LC-MS m/z:400.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.36min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(6-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.15mmol)和2-溴-6-(甲氧基甲氧基)吡啶(69mg,0.32mmol)得到标题化合物(18mg,27％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.65(s,1H),8.15-8.12(m,2H),7.97(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.73(s,2H),4.47-4.44(m,1H),3.58(s,3H),2.96(s,3H),1.38-1.33(m,1H),0.81-0.77(m,1H),0.70-0.65(m,1H),0.63-0.58(m,1H),0.56-0.51(m,1H)。LC-MS m/z:436.1[M+H]+,HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.30min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-7-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.12mmol)和4-碘-3,5-二甲基异噻唑得到标题化合物(7.0mg,14％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.28(d,J＝9.5Hz,1H),7.49(s,1H),4.36-4.31(m,1H),2.86(s,3H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),1.20-1.15(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.61-0.57(m,1H),0.54-0.50(m,1H),0.31-0.26(m,1H)。LC-MS m/z:410.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.90min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-7-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序F,(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,0.12mmol)和4-碘-3,5-二甲基异噻唑得到标题化合物(4.0mg,10％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.28(d,J＝9.5Hz,1H),7.49(s,1H),4.36-4.31(m,1H),2.86(s,3H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),1.20-1.15(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.61-0.57(m,1H),0.54-0.50(m,1H),0.31-0.26(m,1H)。LC-MS m/z:410.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.90min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(5-甲基异噻唑-4-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和4-溴-5-甲基异噻唑得到标题化合物(18mg,20％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.01(s,1H),8.63(s,1H),7.61(s,1H),4.34-4.28(m,1H),2.98(s,3H),2.92(s,3H),1.26-1.21(m,1H),0.81-0.77(m,1H),0.66-0.56(m,2H),0.45-0.41(m,1H)。LC-MS m/z:396.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.80min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(5-甲基异噻唑-4-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)和4-溴-5-甲基异噻唑得到标题化合物(1.8mg,2.0％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ9.01(s,1H),8.63(s,1H),7.61(s,1H),4.34-4.28(m,1H),2.98(s,3H),2.92(s,3H),1.26-1.21(m,1H),0.81-0.77(m,1H),0.66-0.56(m,2H),0.45-0.41(m,1H)。LC-MS m/z:396.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.80min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-甲基异噻唑-4-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg,0.33mmol)和4-溴-3-甲基异噻唑得到标题化合物(35mg,26％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),8.67(s,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.76(s,1H),4.32-4.28(m,1H),2.85(s,3H),2.84(s,3H),1.23-1.18(m,1H),0.74-0.62(m,2H),0.61-0.56(m,1H),0.34-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:396.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.54min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基-5-(3-甲基异噻唑-4-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(110mg,0.33mmol)和4-溴-3-甲基异噻唑得到标题化合物(75mg,58％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),8.67(s,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.76(s,1H),4.32-4.28(m,1H),2.85(s,3H),2.84(s,3H),1.23-1.18(m,1H),0.74-0.62(m,2H),0.61-0.56(m,1H),0.34-0.28(m,1H)。LC-MS m/z:396.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.54min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol),Pd(PPh3)2Cl2·CH2Cl2(25mg,0.03mmol)和Et3N(100mg,0.9mmol)于MeOH(10mL)的混合物在65℃在10atm CO下搅拌6h。反应混合物过滤并且在真空下浓缩得到粗(R)-3-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(100mg,93％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:343.1[M+H]+,纯度(214nm):90％；tR＝1.23min。
将(R)-3-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(100mg,0.30mmol)和亚硫酰氯(100mg,0.9mmol)于MeOH(10mL)的混合物在65℃搅拌1h。反应混合物在真空下浓缩和通过硅胶色谱(EA)纯化得到甲基(R)-3-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸酯(70mg,67％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:357.1[M+H]+,纯度(214nm):93％；tR＝1.76min。
将甲基(R)-3-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸酯(55mg,0.15mmol)和水合肼(55mg,1.5mmol)于EtOH(10mL)的混合物在室温下搅拌1h。反应混合物在真空下浓缩得到粗(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(肼羰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,97％)，作为黄色固体。LC-MSm/z:357.1[M+H]+,纯度(214nm):90％；tR＝1.46min。
将(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(肼羰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.14mmol),1,1,1-三甲氧基-2-甲基丙烷(50mg,0.28mmol)于HOAc(5mL)的混合物在室温下搅拌4h。然后加入EA(50mL)和用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(10mg,15％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.41(d,J＝9.5Hz,1H),8.00(s,1H),4.65-4.60(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.92(s,3H),3.41(d,J＝7.0Hz,6H),1.26-1.20(m,1H),0.69-0.65(m,1H),0.62-0.57(m,1H)0.53-0.49(m,2H)。LC-MS m/z:409.1[M+H]+,HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.52min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.45mmol),Pd(PPh3)2Cl2·CH2Cl2(37mg,0.05mmol),Et3N(138mg,1.35mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在65℃在10atm CO下搅拌6h。反应混合物过滤并且在真空下浓缩得到粗(S)-3-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(150mg,93％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:343.1[M+H]+,纯度(214nm):95％；tR＝1.23min。
将(S)-3-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(150mg,0.45mmol)和亚硫酰氯(145mg,0.9mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在65℃搅拌1h。反应混合物在真空下浓缩和通过硅胶色谱(EA)纯化得到甲基(S)-3-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸酯(120mg,75％)，作为白色固体。LC-MS m/z:357.1[M+H]+,纯度(214nm):92％；tR＝1.76min。
(S)-3-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(120mg,0.34mmol)和水合肼(120mg,3.40mmol)于EtOH(10mL)的混合物在室温下搅拌1h。反应混合物在真空下浓缩得到粗(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(肼羰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,80％)，作为黄色固体。LC-MS m/z:357.1[M+H]+,纯度(214nm):97％,tR＝1.46min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(肼羰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.28mmol),1,1,1-三甲氧基-2-甲基丙烷(100mg,0.56mmol)于HOAc(5mL)的混合物在室温下搅拌16h。然后加入EA(50mL)和用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(10mg,8.0％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.41(d,J＝9.5Hz,1H),8.00(s,1H),4.65-4.60(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.92(s,3H),3.41(d,J＝7.0Hz,6H),1.27-1.21(m,1H),0.70-0.64(m,1H),0.61-0.56(m,1H)0.54-0.49(m,2H)。LC-MS m/z:409.1[M+H]+,HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.52min。
(R)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2g,8.34mmol),Pd2(dba)3(480mg,0.834mmol),dppf(924mg,1.67mmol),和Zn(CN)2(1.96g,16.73mmol)的混合物用N2吹扫,然后加入DMF(25mL)。混悬液用N2吹扫，在90℃加热4h然后冷却到RT并过滤。滤液用水(100mL)稀释,和用EA(80mL x 3)萃取。有机相用H2O(50mL x 3)，盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。滤液在真空下浓缩,和残余物经过硅胶色谱(PE/EA＝6/4,v/v)纯化得到乙基5-氰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.50g,78％)，作为白色固体。LC-MS m/z:231.1[M+H]。
将5-氰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(500mg,2.17mmol),羟基胺盐酸盐(308mg,4.34mmol),和Et3N(657mg,6.51mmol)于10mL DMF的混合物在90℃搅拌17h并用水(40mL)稀释。混悬液经过滤得到5-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(524mg,91％)，作为白色固体。LC-MS m/z:264.1[M+H]+。
将5-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(514g,1.95mmol),异-丁酸酐(926mg,5.86mmol)于15mL DCM的混合物在室温下搅拌1小时，并在真空下浓缩。残余物用15mL DMSO稀释和在90℃加热24h。反应混合物用H2O(80mL)稀释，且混悬液经过滤得到5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(390mg,96％)，作为白色固体。LC-MSm/z:316.1[M+H]+。
根据一般程序B*,5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(580mg,1.84mmol)得到5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(529mg,100％)，作为褐色固体。LC-MS m/z:288.1[M+H]+。
根据一般程序A，5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(110mg,0.38mmol)和(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(39mg,25％)，作为灰色的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.52(d,J＝10.0Hz,1H),7.89(s,1H),4.67-4.61(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.92(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,6H),1.25-1.21(m,1H),0.66-0.56(m,3H),0.50-0.46(m,1H)。LC-MS m/z:409.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.26min。
(S)-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和(S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷胺盐酸盐得到标题化合物(4.7mg,11％),作为灰色的固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.70(s,1H),7.85(s,1H),4.55-4.49(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.96(s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,6H),1.38-1.32(m,1H),0.74-0.60(m,3H),0.54-0.51(m,1H)。LC-MSm/z:409.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.26min。
(S)-5-氰基-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
向(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.45mmol)在3mL二噁烷溶液中加入Zn(CN)2(158mg,1.355mmol)和Pd(PPh3)4(52mg,0.045mmol)在RT在N2气氛下.混合物在110℃搅拌15h,然后冷却并浓缩和通过硅胶色谱(EA:PE＝1:1)纯化得到标题化合物(7mg,4.8％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.81(s,1H),7.60(s,1H),4.38-4.34(m,1H),2.96(s,3H),1.35-1.31(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.70-0.67(m,1H),0.62-0.59(m,1H),0.50-0.48(m,1H)。LC-MS m/z:339.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):100％；tR＝8.68min。
(S)-5-(2-氰基-5-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(2-氰基-5-氟苯基)硼酸得到标题化合物(55mg,60％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.25(dd,J＝8.5Hz,5.5Hz,1H),8.10(dd,J＝10.0Hz,2.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(td,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz,1H),3.55-3.52(m,1H),2.89(s,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,1H),1.12-1.09(m,1H),0.47-0.44(m,1H),0.38-0.32(m,1H),0.32-0.25(m,1H)。LC-MS m/z:364.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):96％；tR＝8.20min。
(S)-5-(2-氰基-6-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和2-溴-3-氟苯甲腈得到标题化合物(22mg,21％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.63(d,J＝3.0Hz,1H),3.60-3.55(m,1H),2.90(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.03-0.99(m,1H),0.45-0.41(m,1H),0.37-0.31(m,2H),0.26-0.24(m,1H)。LC-MS m/z:364.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.05min。
(S)-5-(2-氰基-3-氟苯基)-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-环丙基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(2-氰基-3-氟苯基)硼酸得到标题化合物(46mg,49％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.04-8.03(m,2H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.83-7.79(m,1H),3.55-3.54(m,1H),2.89(s,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,1H),1.11-1.09(m,1H),0.47-0.46(m,1H),0.37-0.32(m,2H),0.26-0.24(m,1H)。LC-MS m/z:364.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.12min。
(S)-5-(2-氰基-3-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序D，(S)-5-氯-N-(1-甲基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(79mg,0.26mmol)和(2-氰基-3-氟苯基)硼酸得到标题化合物(65mg,64％)，作为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.08(d,J＝9.5Hz,1H),8.05-8.01(m,2H),7.86(s,1H),7.82-7.78(m,1H),5.01-4.99(m,1H),2.91(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:392.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):97％；tR＝8.26min。
(S)-5-(2-氰基-6-氟苯基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
根据一般程序E*,(S)-5-氯-N-(1-甲基-2,2,2-三氟乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.32mmol)和2-溴-3-氟苯甲腈得到标题化合物(64mg,41％)，作为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.13(d,J＝9.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.92-7.83(m,2H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H),4.98-4.94(m,1H),2.91(s,3H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS m/z:392.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.22min。
(S)-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(22mg,0.15mmol)得到标题化合物(6.5mg,15％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.0Hz,1H),4.95(q,J＝8.0Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),2.92(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,9H)。LC-MS m/z:383.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.83min。
(S)-N-(1-环丙基乙基)-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲酰胺
根据一般程序A，5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.10mmol)和(S)-1-环丙基乙-1-胺得到标题化合物(8.8mg,23％)，作为红色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(s,1H),3.77-3.73(m,1H),3.47-3.41(m,1H),2.91(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,6H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H),1.03-0.98(m,1H),0.50-0.42(m,3H),0.29-0.27(m,1H)。LC-MS m/z:355.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):96％；tR＝8.73min。
实施例2–生物学活性评价
测定了示例性的化合物激活葡糖脑苷脂酶(Gcase)的能力。实验程序和结果提供如下。
部分I:试验程序
484μL等份的磷酯酰丝氨酸(PS)(SigmaP7769)于氯仿中1.0mg/mL溶液在氮气流下蒸发1小时。脂质膜经4分钟剧烈涡旋溶解于40mL的含有7.5μL的triton X-100的176mMK2HPO4/50mM柠檬酸(pH4.7)中，形成具有0.32mM triton和0.37mol％PS组成的混合的胶束制备物。将4-甲基伞形酮酰(umbelliferyl)-β-D-吡喃葡萄糖苷(ACROS-337025000)溶解于该胶束溶液至最终浓度2mM，用作反应底物。
用二甲基亚砜(DMSO)从10mM储备液将测试化合物稀释到期望的浓度，并将0.41μL的该DMSO化合物混合物加入到100μL的含有10nMGCase和100nM鞘脂(saposin)C(EnzoALX-201-262-C050)的胶束溶液中。在室温预培养30分钟，其后通过将25μL底物溶液与25μL的化合物/GCase/鞘脂混合物组合启动反应。反应在室温进行15分钟，并且通过加入150μL的1M甘氨酸,pH12.5使反应停止。通过在SpectraMax i3仪器(MolecularDevices)上测定荧光强度(激发:365nm；发射:440nm)监测反应终点。在1.0和0.1μM终浓度筛选测试化合物，并且随后的8-点剂量反应曲线从最大终浓度5μM采用3-倍稀释获得。
部分II:结果
测试化合物的Gcase活化值与cLogP,PSA,和化合物在水中的溶解度一起提供在如下的表3A，3B和4中。对于其中采用1.0μM浓度的测试化合物的实验，符号“+”指示小于30％Gcase活化；符号“++”指示Gcase活化的范围为30％至最大60％；以及符号“+++”指示Gcase活化大于60％。对于其中采用0.1μM浓度的测试化合物，符号“*”指示小于10％Gcase活化；符号“**”指示Gcase活化的范围为10％至最大20％；以及符号“***”指示大于20％Gcase活化。
表3A.
表3B.
表4.
援引加入
本文所参考的每一个专利文献和科学文章的全部内容通过参考并入用于所有目的。
等价物
本发明在没有脱离其精神或本质特征下可以以其他特定的形式实施。因此前面的实施方式在所有的方面认为是示例性的而不是限制本文描述的发明。因此本发明的范围通过所附属的权利要求而非前面的说明书来指示，在权利要求等价的含义和范围内产生的所有的变化都意图包括在本发明中。

Claims (103)

1.式I的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氰基烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，环丙基，氰基，卤素，羟基，-N(R4)2，-O-(C1-4亚烷基)-C1-6烷氧基，或-(C1-4亚烷基)-(任选被一个或多个卤素取代的2-6元杂烷基)；
R3每次出现时独立地表示氢，C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，环丙基，或-C(O)R3；
R5每次出现时独立地表示C1-4烷基或C3-6环烷基；
R6每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，氰基，卤素，羟基，或-N(R4)2；
R7每次出现时独立地表示卤素，羟基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C3-6环烷基，-O-(C3-6环烷基)，-O-(C1-6亚烷基)-C1-6烷氧基，-(C1-6亚烷基)-CN，-N(R4)2，-C(O)N(R4)2，或杂芳基；
R8是键或C1-6亚烷基；
R9是氢或C1-6烷基；
X1-A1是下面之一:
·X1是含有羰基的连接基，选自-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ，-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ，-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ，-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ，和-C(O)-(含有至少一个环-N(H)-基团的3-6元杂环亚烷基)-ψ，其中ψ是连接于A1的键；其中A1是下面之一:
(iv)环状基团，选自3-14元饱和碳环基，5-14元部分不饱和碳环基，3-16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或
(v)C1-8烷基或C2-6炔基；
·X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是(i)环状基团，选自5-14元部分不饱和碳环基，3-16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或(ii)C2-6炔基；
·X1是-C(O)N(H)-ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是环状基团，选自5-14元部分不饱和碳环基，3-16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；和条件是R1不是氢；
·X1是-C(O)N(H)-ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是C2-6炔基；
·X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)-ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是6-14元饱和碳环，其被0，1，或2次出现的Y1和0，1，2，或3次出现的Y2取代；条件是A2不是5-元杂芳基，其任选地被1，2，或3次出现的R7取代；
·X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)-ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是6-14元饱和螺环碳环，其被0，1，或2次出现的Y1和0，1，2，或3次出现的Y2取代；
·X1是-C(O)N(H)C(C1-6烷基)2-R8-ψ或-C(O)N(H)C(C1-6烷基)(R9)-R8-ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是3-5元饱和碳环，其被0，1，或2次出现的Y1和0，1，2，或3次出现的Y2取代；或
·X1是-C(O)N(H)C(O)-ψ或-C(O)N(H)C(O)(C1-6亚烷基)-ψ，其中ψ是连接于A1的键；和A1是(i)环状基团，选自3-14元饱和碳环基，5-14元部分不饱和碳环基，3-16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或(ii)C1-8烷基或C2-6炔基；
A2是下面之一:
·苯基，其被1，2，或3次出现的R7取代；
·环状基团，选自3-12元杂环基，4-12元氧代杂环基，或4-10元环烷基；其各自任选被1，2，或3次出现的R7取代；或
·-N(R4)(3-10元杂环基，C3-10环烷基，或苯基，各自任选被1，2，或3次出现的R6取代)或-O-(3-10元杂环基，C3-10环烷基，或苯基，各自任选被1，2，或3次出现的R6取代)；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·任选被6-10元芳基，3-10元杂环基或C3-6卤代环烷基取代的2-8元杂烷基；
·3-10元杂环基，6-10元芳基，C3-7环烷基，-O-C3-6环烷基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或C2-6链烯基；
Y2每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，-O-(C1-8卤代烷基)，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，-CO2R3，-C(O)R5，-S(O)2R5，-C(O)N(R5)2，-C(O)N(R3)2，或C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；和
n是1，2，或3；
条件是当A2是5-6元杂环烷基和X1是-C(O)N(H)-ψ，那么A1不是-苯基-(C1-6烷基)。
2.权利要求1的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。
3.权利要求1的化合物，其中X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。
4.权利要求1的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ。
5.权利要求1的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C(CH3)2)-ψ或-C(O)N(H)(C(H)(CH3))-ψ。
6.权利要求1的化合物，其中X1是-C(O)N(H)-ψ。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中A1是(i)3-5元饱和碳环，或(ii)6-14元饱和螺环碳环，各自任选被1或2个C1-4烷基基团取代。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，羟基，和-N(R4)2。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，和卤素，其中在苯基基团的间位上具有至少一个取代基。
10.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是苯基，其在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代，和在苯基基团的其他位置任选被如下取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，或卤素。
11.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代的苯基。
12.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代的苯基。
13.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是5-12元杂环基，任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，羟基，和-N(R4)2。
14.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是5-6元杂芳基，其选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，和噻唑基，其各自任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，羟基，和-N(R4)2。
15.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是吡啶基，任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，羟基，和-N(R4)2。
16.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是5-6元杂环烷基，任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，羟基，和-N(R4)2。
17.权利要求1-7任一项的化合物，其中A2是5-6元杂环烷基，其选自：吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，和四氢呋喃基，其各自任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，羟基，和-N(R4)2。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中A2位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5-位。
19.权利要求1-17任一项的化合物，其中A2位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的7-位。
20.权利要求1-19任一项的化合物，其中n是1。
21.权利要求18的化合物，其中n是1，且R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的7-位。
22.权利要求19的化合物，其中n是1，且R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5-位。
23.式I-A表示的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1是C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-(C1-4亚烷基)-(C1-4烷氧基)，环丙基，氯或氟；
R2是氢；
R3和R4每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基；
X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-ψ，其中ψ是连接于A1的键；
A1是环状基团，选自:
·C3-10环烷基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代；和
·苯基，其被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代；
A2是环状基团，选自:
·被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，和羟基；和
·5-12元杂环基，任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，和羟基；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·2-8元杂烷基或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基或-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4；和
Y2每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，或-N(R3)2；
条件是当X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-(未取代的C5-8环烷基)，A2不是5元杂芳基，任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，和羟基。
24.权利要求23的化合物，其中R1每次出现时独立地表示甲基，卤代甲基，-(CH2)1-2-O-(C1-3烷基)，环丙基，氯或氟。
25.权利要求23的化合物，其中R1是甲基。
26.权利要求23-25任一项的化合物，其中A1是被1次Y1和0-1次出现的Y2取代的C3-7环烷基。
27.权利要求23-25任一项的化合物，其中A1是被1次Y1取代的环己基。
28.权利要求23-25任一项的化合物，其中A1是未取代的C3-7环烷基。
29.权利要求23-25任一项的化合物，其中A1是环丙基。
30.权利要求23-26任一项的化合物，其中任意次出现的Y2独立地是C1-3烷基，卤素，或C1-3卤代烷基。
31.权利要求23-27或30任一项的化合物，其中Y1是-O-(C1-7烷基)。
32.权利要求23-31任一项的化合物，其中A2是被1，2或3个独立地选自下述的取代基取代的苯基：C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，和卤素。
33.权利要求23-31任一项的化合物，其中A2是苯基，其在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代，和在苯基基团的其他位置任选被如下取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，或卤素。
34.权利要求23-31任一项的化合物，其中A2是被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代的苯基。
35.权利要求23-31任一项的化合物，其中A2是苯基，其在一个间位被C1-4烷氧基，氰基，或卤素取代。
36.权利要求23-31任一项的化合物，其中A2是5-6元杂芳基，任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，羟基，和-N(R4)2。
37.权利要求23-31任一项的化合物，其中A2是5-6元杂芳基，其选自：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，和噻唑基，其各自任选被独立地选自如下基团的1，2或3个取代基取代：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-5环烷基，氰基，卤素，羟基，和-N(R4)2。
38.权利要求23-35任一项的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C-(CH3)2)-ψ或-C(O)N(H)(C(H)(CH3))-ψ。
39.权利要求23-37任一项的化合物，其中X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。
40.式II的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氰基烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，环丙基，氰基，卤素，羟基，-N(R4)2，-O-(C1-4亚烷基)-C1-6烷氧基，或-(C1-4亚烷基)-(任选被一个或多个卤素取代的2-6元杂烷基)；
R3每次出现时独立地表示氢，C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，环丙基，或-C(O)R3；
R5每次出现时独立地表示C1-4烷基或C3-6环烷基；
X1是含有羰基的连接基，选自-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ，-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ，-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ，-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ，-C(O)N(H)C(O)-ψ，和-C(O)N(H)C(O)(C1-6亚烷基)-ψ；其中ψ是连接于A1的键；
A1是下面之一:
·环状基团，选自3-14元饱和碳环基，5-14元部分不饱和碳环基，3-16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或
·C1-8烷基或C2-6炔基；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·任选被6-10元芳基，3-10元杂环基或C3-6卤代环烷基取代的2-8元杂烷基；
·3-10元杂环基，6-10元芳基，C3-7环烷基，-O-C3-6环烷基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或C2-6链烯基；
Y2每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，-O-(C1-8卤代烷基)，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，-CO2R3，-C(O)R5，-S(O)2R5，-C(O)N(R5)2，-C(O)N(R3)2，或C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；
m是1或2；和
n是1，2，或3；
条件是当X1是-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-ψ，那么A1不是5-元杂环基，C1-8烷基，或C2炔基。
41.权利要求40的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。
42.权利要求40的化合物，其中X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。
43.权利要求40的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基取代的C1-6亚烷基)-ψ。
44.权利要求40的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(被C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ。
45.权利要求40的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-ψ。
46.权利要求40-45任一项的化合物，其中n是2。
47.权利要求46的化合物，其中R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5和7位。
48.权利要求40的化合物，其中化合物表示为式II-A:
或其药学可接受的盐，其中，
R1每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-(C1-4亚烷基)-(C1-4烷氧基)，环丙基，氯或氟；
R2是氢；
R3和R4每次出现时各自独立地表示氢或C1-4烷基；
X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ或-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-ψ，其中ψ是连接于A1的键；
A1是环状基团，选自:
·被0或1次出现的Y1和0，1，或2次出现的Y2取代的C3-10环烷基；和
·被0或1次出现的Y1和0，1，或2次出现的Y2取代的苯基；
Y1每次出现时独立地表示下述之一:
·2-8元杂烷基或-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基或-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4；和
Y2每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，或-N(R3)2。
49.权利要求48的化合物，其中R1每次出现时独立地表示甲基，卤代甲基，-(CH2)1-2-O-(C1-3烷基)，环丙基，氯或氟。
50.权利要求48或49的化合物，其中X1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-ψ。
51.权利要求48或49的化合物，其中X1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-ψ。
52.权利要求48-51任一项的化合物，其中A1是C3-7环烷基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。
53.权利要求48-51任一项的化合物，其中A1是被1次Y1取代的环己基。
54.权利要求48-51任一项的化合物，其中A1是未取代的C3-7环烷基。
55.权利要求48-51任一项的化合物，其中A1是环丙基。
56.权利要求48-53任一项的化合物，其中Y1是-O-(C1-7烷基)。
57.权利要求48-53任一项的化合物，其中Y1是-O-丁基，-O-戊基，或-O-己基。
58.权利要求1-23或40-47任一项的化合物，其中R1每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)，环丙基，卤素，或-N(R4)2。
59.权利要求1-23或40-47任一项的化合物，其中R1每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯或氟。
60.权利要求1-23或40-47任一项的化合物，其中R1是甲基。
61.权利要求1-23，40-47或58-60任一项的化合物，其中R2是氢。
62.权利要求1-23，40-47或58-61任一项的化合物，其中R3和R4每次出现时各自独立地表示氢，甲基，或乙基。
63.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是3-14元饱和碳环，其被0，1，或2次出现的Y1和0，1，2，或3次出现的Y2取代。
64.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是C3-7环烷基，被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。
65.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是5-14元部分不饱和碳环基，其被0，1，或2次出现的Y1和0，1，2，或3次出现的Y2取代。
66.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是部分不饱和的8-12元双环碳环，或8-12元双环杂环基，其各自被0或1次出现的Y1和0，1或2次出现的Y2取代。
67.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是被1次Y1和0-1次出现的Y2取代的苯基。
68.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是被C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
69.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是被C1-6烷氧基取代的环己基。
70.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是未取代的C3-7环烷基。
71.权利要求1-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是环丙基。
72.权利要求11-23，40-47或58-62任一项的化合物，其中A1是被C2炔基取代的苯基。
73.权利要求1-23，40-47或58-67任一项的化合物，其中任意次出现的Y2独立地是C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，或羟基。
74.权利要求1-23，40-47或58-67任一项的化合物，其中任意次出现的Y2独立地是C1-3烷基。
75.权利要求1-23，40-47，58-67，73或74任一项的化合物，其中Y1是-O-(C1-7烷基)。
76.权利要求1-23，40-47，58-67，73或74任一项的化合物，Y1是-O-丁基，-O-戊基，或-O-己基。
77.权利要求1-23，40-47，58-67，73或74任一项的化合物，其中Y1是C2-6炔基。
78.式III的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氰基烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，环丙基，氰基，卤素，羟基，-N(R4)2，-O-(C1-4亚烷基)-C1-6烷氧基，或-(C1-4亚烷基)-(任选被一个或多个卤素取代的2-6元杂烷基)；
R3每次出现时独立地表示氢，C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，环丙基，或-C(O)R3；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是键或C1-6亚烷基；
X1-A1是下面之一:
·-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-A1，-C(O)N(H)(被C1-4烷氧基取代的C1-6亚烷基)-A1，-C(O)N(H)(C3-6环亚烷基)-A1，-C(O)N(H)(3-6元杂环亚烷基)-A1，-C(O)-(含有至少一个环-N(H)-基团的3-6元杂环亚烷基)-A1，或-C(O)N(H)-A1，其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基；
·-C(O)N(H)C(C1-6烷基)2-R6-A1或-C(O)N(H)C(C3-6烷基)(R5)-R6-A1，其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基；
·-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-A1或-C(O)N(H)(被C3-6环烷基取代的C1-6亚烷基)-A1，其中A1是任选地被1或2个C1-4烷基基团取代C6-10单环或螺环环烷基；或
·-C(O)N(H)C(O)-A1或-C(O)N(H)C(O)(C1-6亚烷基)-A1，其中A1是任选地被1或2个C1-4烷基基团取代的C6-10单环或螺环环烷基；
m是1或2；和
n是1，2，或3；
条件是当X是-C(O)N(H)-ψ和A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C5-7环烷基；那么R1不是C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
79.权利要求78的化合物，其中X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-A1，其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。
80.权利要求78的化合物，其中X1-A1是-C(O)N(H)C(H)(CF3)-A1，其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。
81.权利要求78的化合物，其中X1-A1是-C(O)N(H)C(C1-6烷基)2-R6-A1，其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。
82.权利要求78的化合物，其中X1-A1是-C(O)N(H)C(CH3)2-A1；其中A1是任选被1或2个C1-4烷基基团取代的C3-10环烷基。
83.权利要求78-82任一项的化合物，其中A1是环丙基。
84.权利要求78的化合物，其中A1是
85.权利要求78-84任一项的化合物，其中R1每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)，环丙基，卤素，或-N(R4)2。
86.权利要求78-84任一项的化合物，其中R1每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯或氟。
87.权利要求78-82或84任一项的化合物，其中R1是甲基。
88.权利要求78-88任一项的化合物，其中n是2。
89.权利要求88的化合物，其中R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5和7位。
90.权利要求78-89任一项的化合物，其中R2是氢。
91.权利要求78-90任一项的化合物，其中R3和R4每次出现时各自独立地表示氢，甲基，或乙基。
92.本文表1，2，或3A的任一个中的化合物或其药学上可接受的盐。
93.式IV的化合物:
或其药学可接受的盐，其中，
R1和R2每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，或C1-4氰基烷基；
R3每次出现时独立地表示氢，C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R4每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，环丙基，或-C(O)R3；
R7每次出现时独立地表示卤素，羟基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C3-6环烷基，-O-(C3-6环烷基)，-O-(C1-6亚烷基)-C1-6烷氧基，-O-(杂芳基)，-(C1-6亚烷基)-CN，-N(R4)2，-C(O)N(R4)2，3-8元杂环烷基，苯基，或杂芳基；
A2是下面之一:
·苯基；
·4-12元氧代杂环基，其任选地被1，2，或3次出现的R7取代；或
·6-元杂芳基，其(i)被C2-4炔基取代和(ii)任选地被1，2，或3次出现的R7取代；
X1-A1是如下:
(i)当A2是苯基，那么X1-A1是-C(O)N(H)C(H)(C1-2烷基)-环丙基，或X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-环丙基；
(ii)当A2是4-12元氧代杂环基，其任选地被1，2，或3次出现的R7取代，那么X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6烷基)，-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C3-6环烷基)，-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C1-6烷基)，-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，或-C(O)N(H)-(C3-6环烷基)；或
(iii)当A2是6-元杂芳基，其(i)被C2-4炔基取代和(ii)任选地被1，2，或3次出现的R7取代，那么X1-A1是-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C3-6环烷基)，-C(O)N(H)(C1-6卤代亚烷基)-(C1-6烷基)，或-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)；和
n是1，2，或3。
94.本文表3B中的化合物或其药学上可接受的盐。
95.药物组合物，包含权利要求1-92任一项的化合物和药学上可接受的载体。
96.药物组合物，包含权利要求93或94的化合物和药学上可接受的载体。
97.治疗障碍的方法，其中所述障碍选自如下构成的组：戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，子宫内膜异位症，和多发性骨髓瘤，包括给予对其有需要的患者治疗有效量的权利要求1-94任一项的化合物，以治疗所述障碍。
98.权利要求97的方法，其中所述障碍是戈谢病。
99.权利要求97的方法，其中所述障碍是帕金森病。
100.权利要求97的方法，其中所述障碍是Lewy体病。
101.权利要求97的方法，其中所述障碍是痴呆。
102.权利要求97的方法，其中所述障碍是多系统萎缩。
103.权利要求97-102任一项的方法，其中患者是人。
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