CN109293652B - 一种取代的噻唑衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其具有抑制腺苷受体2a(A2a)的作用，可以作为腺苷受体2a(A2a)拮抗剂，用于治疗肿瘤，
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种取代的噻唑衍生物及其用途。该取代的噻唑衍生物可以作为腺苷受体2a拮抗剂，用于治疗肿瘤。
背景技术
腺苷是一种体内用于限制炎症和免疫应答的信号分子，它能在许多不同类型的肿瘤中产生并在肿瘤微环境中维持较高水平。肿瘤细胞产生腺苷的途径之一是在其表面表达高水平的CD73酶，CD73再产生腺苷，这有助于在肿瘤微环境中维持高浓度的腺苷。腺苷阻碍了免疫系统攻击肿瘤的能力，主要表现在两个方面：(1)阻断能破坏肿瘤细胞的免疫细胞活化和效能；(2)增加了能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。随着肿瘤细胞演化形成癌细胞，它们利用这些来逃避免疫系统的攻击，而提高自己的生存。
腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族分类为受体A1、A2a、A2b和A3。其中，A2a和A2b受体与活化腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的信号分子。通过这些受体，腺苷调节范围广泛的生理功能。肿瘤产生的腺苷能与入侵免疫细胞表面上的腺苷受体相互作用，腺苷2a受体(A2a受体)也常表达于免疫系统中的一些细胞，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。腺苷与A2a受体的结合将抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力。A2a受体敲除小鼠显示更容易拒绝黑素瘤和淋巴瘤的植入挑战，并且对肿瘤疫苗有更好的应答。
腺苷A2a受体在免疫细胞上呈高水平表达，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂具有抑制细胞内的cAMP产生，活化T细胞功能作用，可以恢复由腺苷诱导抑制的T细胞的免疫功能，达到肿瘤治疗的效果。
发明内容
在本发明中，发明人通过大量研究发现，如式I所示的化合物能够抑制腺苷2a受体(A2a)，作为腺苷2a受体拮抗剂，用于治疗和/或预防肿瘤。本发明基于以上发现而完成。
本发明的第一方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药。
本发明的第二方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药的制备方法。
本发明的第三方面涉及组合物，包括通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第四方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药在制备作为腺苷2a受体拮抗剂的药物中的用途。
本发明的第五方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明的第六方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其用作腺苷2a受体拮抗剂。
本发明的第七方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其用于治疗肿瘤。
本发明的第八方面涉及一种治疗肿瘤的方法，其包括给有此需要的受试者施用有效量的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药的步骤。
发明详述
本发明所述的通式(Ⅰ)所示化合物的结构式如下：
其中，
Ar1代表C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基中含有1个选自N、O和S的杂原子，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
Ar2代表咪唑并[1,2-a]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代嘧啶基或2-氧代吡啶基，Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基或3-6元氧杂环烷基。
在另一些实施方式中，本发明所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：
Ar1代表C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基中含有1个选自N、O和S的杂原子，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
Ar2代表2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代嘧啶基或2-氧代吡啶基，Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基或3-6元氧杂环烷基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：
Ar1代表：
Ar2代表咪唑并[1,2-a]吡啶基，Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基或3-6元氧杂环烷基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表5-6元杂芳基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶基或呋喃基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表吡啶基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表呋喃基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶-4-基或呋喃-2-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其异构体、溶剂合物、以及药学可接受的盐，其中：Ar1代表吡啶-4-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表呋喃-2-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氰基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、甲基。
在一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表C6-C10芳基或五元或六元杂芳基，所述的五元或六元杂芳基中含有1个选自N、O和S的杂原子，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶基或呋喃基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶基或呋喃基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶基或呋喃基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氰基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶基或呋喃基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、甲基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶-4-基或呋喃-2-基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶-4-基或呋喃-2-基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶-4-基或呋喃-2-基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氰基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基、吡啶-4-基或呋喃-2-基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、甲基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、正丁基、仲丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氰基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar1代表苯基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、甲基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中Ar1代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中Ar1代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中Ar1代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中Ar1代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表咪唑并[1,2-a]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代嘧啶基或2-氧代吡啶基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代嘧啶基或2-氧代吡啶基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表咪唑并[1,2-a]吡啶基或2-氧代吡啶基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表咪唑并[1,2-a]吡啶基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表2,3-二氢苯并呋喃基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表2-氧代嘧啶基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氧代嘧啶-5-基、2-氧代吡啶-5-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基或2-氧代吡啶-5-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表2-氧代嘧啶-5-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表2-氧代吡啶-5-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基或3-6元氧杂环烷基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基或3-5元氧杂环烷基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丁基、卤代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氰基、甲氧基取代的C1-C4烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基或氧杂环己烷基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氰基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基取代的丙基、甲氧基取代的丁基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基或氧杂环己烷基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、氯、氟、溴、单氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基取代的丙基、三氟甲基取代的丙基、三氟甲基取代的乙基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：异丙基、氯、氟、二氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环戊基、1-甲氧基丙烷-2-基。
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其中：Ar2代表：
在另一些实施方式中，本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其选自以下化合物：
本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其具有抑制腺苷受体2a(A2a)的作用，可以作为腺苷受体2a(A2a)拮抗剂，用于治疗肿瘤。
本发明中，所述肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、脑癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌、软组织肉瘤、神经内分泌肿瘤和胶质母细胞瘤。
本发明第二方面所述的制备方法包括以下步骤：
将IN-2与IN-3偶联得到式I的化合物；
其中，Ar1和Ar2的定义如通式(Ⅰ)中所述。
在一些实施例中，所述的式IN-2所示中间体的制备方法包括以下步骤：式IN-1所示中间体与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生溴代反应，得到式IN-2所示中间体；
其中，Ar1的定义如通式(Ⅰ)中所述。
在一些实施例中，所述的式IN-3所示中间体的制备方法包括以下步骤：式SM-3所示化合物与联硼酸频那醇酯反应得，到式IN-3所示中间体；
其中，Ar2的定义如通式(Ⅰ)中所述。
在一些实施例中，所述的式IN-1所示中间体的制备方法包括以下步骤：式SM-1所示化合物与式SM-2所示化合物发生闭环反应，得到式IN-1所示中间体；
其中，Ar1的定义如通式(Ⅰ)中所述。
本发明前述任一实施方式所述的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，可以参照以上本发明第二方面所述的制备方法制备得到。以化合物1为例，其制备方法的流程如下所示：
本发明的第三方面涉及的组合物，其中还可以包括一种或多种其他活性成分。所述的其他活性成分是指除本发明所述的通式(I)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药以外的活性成分，包括，但不限于anti-CTLA-4单抗Ipilimumab、anti-PD-1单抗pembrolizumab和Nivolumab以及anti-PD-L1单抗atezolizumab等。
本发明第三方面所述的组合物，其中所述的药学上可接受的载体或赋形剂，其作用是促进向生物体给药，利于活性成分吸收，进而发挥生物活性。这里所述的载体包括但不限于：氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
所述药物组合物可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。
所述药物组合物可根据给药途径制成各种适宜的剂型。其中，所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明通式(I)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，适宜含有0.1mg至800mg，例如含有0.5-500mg，例如含有1至350mg，例如含有5-250mg。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
所述药物组合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的实验室操作均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
本发明中所用术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中所述构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，及其任何组合或任何混合物。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
本发明中所用术语“药学上可接受的盐”是指，(1)本发明化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，例如本发明化合物与碱金属或碱土金属形成的盐、本发明化合物的铵盐，和本发明化合物与含氮有机碱形成的盐；以及(2)本发明化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，例如本发明化合物与无机酸或有机羧酸形成的盐。
因此，本发明化合物的“药学上可接受的盐”包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明中所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所用术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-C4烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明中所用术语“C2-C6烯基”是指含有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳双键的C2-C6烯基。例如C2-C4烯基、C2烯基、C3烯基、C4烯基、C5烯基或C6烯基。具体的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-丙烯基、丁二烯基、戊烯基、2-甲基-丁烯基、3-甲基-丁烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、己烯基、2-乙基-丁烯基、3-甲基-戊烯基、4-甲基-戊烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基等。
本发明中所用术语“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳三键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳三键的C2-C6炔基。例如C2-C4炔基、C2炔基、C3炔基、C4炔基、C5炔基或C6炔基。具体的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、2-甲基-丙炔基、丁二炔基、戊炔基、2-甲基-丁炔基、3-甲基-丁炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、己炔基、2-乙基-丁炔基、3-甲基-戊炔基、4-甲基-戊炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基等。
本发明中所用术语“C1-C6烷氧基”是指以C1-C6烷基-O-方式形成的基团，其中“C1-C6烷基”的定义如前文所述。
本发明中所用术语“C1-C6卤代烷基”是指被卤素单取代或多取代的C1-C6烷基，其中“C1-C6烷基”的定义如前文所述。
本发明中所用术语“C1-C6卤代烷氧基”是指被卤素单取代或多取代的C1-C6烷氧基，其中“C1-C6烷氧基”的定义如前文所述。
本发明中所用的术语“氰基”是指-CN。
本发明中所用术语“C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基”是指被C1-C4烷氧基单取代或多取代的C1-C6烷基，其中“C1-C4烷氧基”、“C1-C6烷氧基”的定义如前文所述。
本发明所用的术语“C6-C10芳基”是指具有一个单环或两个或多个稠合环的6－10个碳原子的不饱和芳族碳环基，优选具有6－8或6个碳原子。“C6-C10芳基”的典型实例包括但不限于苯基，萘基等。
本发明所用的术语“5-10元杂芳基”是指具有5－10个环成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环任选与一个或多个其他芳族环稠合。杂芳基中具有一个或两个或多个选自O，S或N的杂原子，优选具有一个选自O，S或N的杂原子。本文所用的术语“杂芳基”范围内还包括的是其中芳族环任选与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环或非芳族环上。所述杂芳基优选具有5－10个环成员，更优选5－6个环成员。
本发明所用的术语“C3-C6环烷基”是指具有3－6个碳原子并且具有单环或多个稠合环或桥连环系的环状烃基。作为实例，这类环烷基可以包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
本发明中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
本发明中所用术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。
本发明中所用术语“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防有效量是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发生的量；治疗有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
本发明所用术语“干燥”是在减压(优选真空)下进行，直到残留溶剂的含量降低至International Conference on Harmonisation of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use(“ICH”)指南所给出的限度的范围内。残留溶剂含量取决于溶剂的类型，但不超过约5000ppm、或优选不超过约4000ppm、或更优选不超过约3000ppm。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器(cone vacuum dryer)、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、或低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压(优选真空)下在能够实现期望的结果的任何期望的时间内(如约1、2、3、5、10、15、20、24小时或者过夜)进行，只要产物的品质不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物品质。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨(jet milling)。
发明的有益效果
本发明提供的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其具有抑制腺苷受体2a(A2a)的作用，可以作为腺苷受体2a(A2a)拮抗剂，用于治疗肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、脑癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌、软组织肉瘤、神经内分泌肿瘤和胶质母细胞瘤等。
附图说明
图1本发明部分化合物对A2A受体下游信号因子胞内cAMP的抑制作用柱状图；
图2本发明部分化合物对A2A受体下游信号因子胞内cAMP的抑制作用柱状图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构可通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定。在本发明中，1HNMR的测定是用JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；MS的测定用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。
化合物的分离或纯化可采用制备高效液相色谱法(Pre-HPLC)、制备薄层色谱法(Pre-TLC)或硅胶色谱柱层析。在本发明中，制备高效液相色谱法中使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC，ODS,250×20mml色谱柱)；制备薄层色谱法中使用烟台生产的GF 254(0.4～0.5nm)高效薄层制备板；硅胶色谱柱层析使用青岛海洋化工有限公司生产的200-300目硅胶为载体，二氯甲烷和甲醇体系或正己烷和乙酸乙酯体系为洗脱剂，各体系中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，对于部分化合物的分离纯化，也可在洗脱剂中加入少量的三乙胺。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS。在本发明中，薄层色谱硅胶板为Merck生产的铝板(20×20cm)。薄层色谱法中使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。在使用薄层色谱法对某些反应监测时，展开剂中还可加入三乙胺等试剂。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温(20℃-30℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
以下对本发明中各缩写的意思解释如下：
Cs2CO3：碳酸铯；DMSO：二甲基亚砜；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；THF：四氢呋喃；Boc：叔丁氧基羰基；m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；MeOH：甲醇；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；TFA：三氟醋酸；TLC：薄层色谱；HPLC：高效液相色谱；DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；MTBE：甲基叔丁基醚；LCMS：液相质谱联用仪；NaHCO3：碳酸氢钠；NaBH3CN：氰基硼氢化钠；Et3N：三乙胺；Raney-Ni：雷尼镍；HCl：盐酸；TCDI：N,N'-硫羰基二咪唑；KOH：氢氧化钠。
实施例1：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物1)的制备
反应路线：
第一步：4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺
将2-溴-4'-氟苯乙酮(5g，23.04mmol)和化合物SM-2的乙醇(50mL)悬浊液中加热至80℃，反应1小时。然后浓缩，过滤，将固体干燥，得4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(4g，白色固体，产率88％)。
MS m/z(ESI):195[M+H]+
第二步：5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺
0℃向4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(10.19g，52.30mmol)的DMF(100mL)溶液中，分批加入NBS(10.24g，57.53mmol)，反应混合物升至室温反应12小时。反应完毕后，加水淬灭反应，并用DCM/MeOH(10:1)萃取，浓缩，干燥，得5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(13g，产率90％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):273[M+H]+
第三步：1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
氮气氛围下，向5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(10g,46.3mmol)的1,4-二氧六环溶液(300mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(29.4g,115.75mmol),醋酸钾(9.07g,92.6mmol),Pd(dppf)Cl2(1.69g,2.32mmol)和dppf(1.29g,2.32mmol)，反应体系于80℃下反应12小时。反应完毕后，反应体系冷却至室温，减压旋除溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，所得产物柱层析纯化，得到1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(9.74g,产率80％，白色固体)。
MS m/z(ESI):264[M+H]+
第四步：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物1)
将5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(600mg,2.2mmol)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(868mg,3.3mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(10mL)和水(4mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(466mg,4.4mmol)，于氮气保护下加入Pd(PPh3)2Cl2(161mg,0.22mmol)，于氮气氛围中将反应体系于80℃下反应12小时。反应完毕后体系冷却至室温，减压旋除溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，所得产物柱层析纯化得5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(60mg,产率8％，白色固体)。
MS m/z(ESI):330[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55–7.40(m,3H),7.17-7.13(m,5H),6.36(d,J＝12Hz,1H),5.23–4.73(m,1H),1.16(d,J＝8Hz,6H)。
实施例2:5-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物2)的制备
反应路线：
第一步：4-苯基噻唑-2-胺
将2-溴苯乙酮(10g，50.25mmol)和SM-2(4.2g,55.28mmol)的乙醇(100mL)悬浊液中加热至80℃，反应1小时。反应混合物冷却至室温后，除去乙醇溶剂，向反应混合物中加入20mL水，过滤，浓缩，得4-苯基噻唑-2-胺(7.7g，白色固体，产率86％)。
MS m/z(ESI):177[M+H]+
第二步：5-溴-4-苯基噻唑-2-胺
0℃向4-苯基噻唑-2-胺(7.7g，43.75mmol)的DMF(100mL)溶液中，分批加入NBS(8.6g，48.13mmol)，反应混合物升至室温反应过夜。反应完毕后，将混合物倒入水中，并用DCM/MeOH(10:1)萃取三次，浓缩，干燥，得5-溴-4-苯基噻唑-2-胺(7.7g，产率69％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):255[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物2)
将5-溴-4-苯基噻唑-2-胺(180mg,0.71mmol)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(222mg,0.85mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(188mg,1.78mmol)，N2保护下加入Pd(PPh3)2Cl2(50mg,0.071mmol)，于氮气氛围中将反应体系于80℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，减压旋除溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，所得产物柱层析纯化，得5-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(25mg,产率11％，白色固体)。
MS m/z(ESI):312[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.41(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.36-7.29(m,5H),6.50–6.47(m,1H),5.10-5.03(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例3：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物3)的制备
反应路线：
第一步：5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
氮气条件下，向2-乙酰胺基-5-溴吡啶(2.15g，10mmol)的乙腈(50mL)溶液中，依次加入二氟乙酸钠(1.824g，12mmol)和18-冠-6(528mg，2mmol)，反应混合物加热至85℃，反应16h。向反应混合物中加入1％硫酸氢钾水溶液(16mL)，反应混合物于85℃下反应4h。反应混合物冷却至室温，减压蒸除溶剂，向所得混合物中加入水，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，柱层析纯化，得5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(白色固体，1.6g，产率82％)。
MS m/z(ESI):224[M+H]+
第二步：1-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)
氮气氛围下，向5-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1g,4.46mmol)的甲苯溶液(30mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(2.266g,8.92mmol),醋酸钾(875mg,8.92mmol),BrettPhos(400mg,1.338mmol)和Pd(OAc)2(201mg,0.892mmol)，反应体系于100℃下反应2小时。反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，浓缩，柱层析得1-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)(1.0g,产率：82％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):272[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物3)
将5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(50mg，0.18mmol)和1-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)(75mg，0.275mmol)溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(38mg,0.36mmol)，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)，于氮气氛围中将反应体系于80℃下反应8小时。完全反应后体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，浓缩，所得产物柱层析纯化得6-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(15mg,产率25％，白色固体)。
MS m/z(ESI):338[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(t,J＝60.0Hz,1H),7.53-7.45(m,3H),7.30(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.48(d,J＝9.7Hz,1H)。
实施例4:5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮(化合物4)的制备
反应路线：
第一步：5-溴-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮
将5-溴-2-羟基嘧啶(1g,5.71mmol),2-溴丙烷(0.7mL,7.43mmol)和碳酸钾(1.57g,11.42mmol)溶于10mL的DMF中，并于90℃反应过夜。反应完毕，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，所得产物柱层析纯化得5-溴-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮(240mg,产率19％，白色固体)。
MS m/z(ESI):217[M+H]+
第二步：(1-异丙基-2-羰基-1,2-二氢嘧啶-5-基)硼酸
氮气氛围下，向5-溴-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮(250mg,1.15mmol)的甲苯溶液(30mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(2.92g,11.5mmol),醋酸钾(282mg,2.88mmol),BrettPhos(124mg,0.23mmol)和Pd(OAc)2(39mg,0.17mmol)，反应体系于100℃下反应1小时。反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，浓缩，柱层析纯化，得(1-异丙基-2-羰基-1,2-二氢嘧啶-5-基)硼酸(130mg,产率62％，灰色固体)。
MS m/z(ESI):183[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮(化合物4)
将5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(250mg，1.14mmol)和(1-异丙基-2-羰基-1,2-二氢嘧啶-5-基)硼酸溶于DMF(5mL)和水(2mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(377mg,3.55mmol)，氮气保护下加入Pd(PPh3)4(247mg,0.23mmol)，于氮气氛围中将反应体系于80℃下反应4小时。完全反应后体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，所得产物柱层析纯化，得5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基嘧啶-2(1H)-酮(10mg,产率3％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):331[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝3.1Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.12-7.08(m,2H),4.86-4.84(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例5:5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物5)的制备
反应路线：
第一步：5-溴-3-氟-2-羟基吡啶
0℃下将溴素(0.25mL,4.87mmol)滴加于3-氟-2-羟基吡啶(500mg,4.42mmol)的DMF溶液中，并逐渐升至室温反应12小时。反应完毕后滴加Na2SO3的水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩，干燥，柱层析纯化，得5-溴-3-氟-2-羟基吡啶(530mg,产率62％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):192[M+H]+
第二步：5-溴-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-3-氟-2-羟基吡啶(430mg,2.25mmol),2-溴丙烷(0.23mL,2.48mmol)和碳酸钾(930mg,6.75mmol)溶于5mL的DMF中，并于90℃反应过夜。反应完毕，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，所得产物柱层析纯化，得5-溴-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(220mg,产率42％，白色固体)。
MS m/z(ESI):234[M+H]+
第三步：3-氟-1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
氮气氛围下，向5-溴-3-氟-2-羟基吡啶(170mg,0.73mmol)的1,4-二氧六环(10mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(1.8g,7.26mmol),醋酸钾(179mg,1.83mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(52mg,0.073mmol)，反应体系于90℃下反应12小时。反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，浓缩，柱层析纯化，得3-氟-1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(120mg,产率＝58％，黄色油状物)。
MS m/z(ESI):282[M+H]+
第四步：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物5)
将5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(126mg，0.46mmol)和3-氟-1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(122mg,1.15mmol)，氮气保护下加入Pd(PPh3)2Cl2(33mg,0.046mmol)，于氮气氛围中将反应体系于80℃下反应12小时。完全反应后体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，所得产物柱层析纯化，得5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(5mg,产率3％，灰色固体)。
MS m/z(ESI):348[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59–7.38(m,2H),7.34–7.22(m,1H),7.19(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),5.18–5.09(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例6：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物6)的制备
反应路线：
第一步：5-溴-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
同实施例5第二步，用2-羟基-3-甲基-5-溴吡啶代替5-溴-3-氟-2-羟基吡啶，得5-溴-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(130mg,白色固体，产率21％)。
MS m/z(ESI):.230[M+H]+
第二步：1-异丙基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶2(1H)-酮
同实施列5第三步，用5-溴-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮代替5-溴-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮，用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和dppf代替Pd(PPh3)2Cl2，得1-异丙基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶2(1H)-酮(100mg,黑色油状物粗品，直接下一步)。
MS m/z(ESI):278[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物6)
同实施例5第四步，用1-异丙基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶2(1H)-酮代替3-氟-1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮，用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2代替Pd(PPh3)4，用1,4-二氧六环代替DMF，得5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(7mg,类白色固体，两步产率5％)。
MS m/z(ESI):344[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.45-7.42(m,2H),7.25-7.23(m,2H),7.08-7.04(m,2H),5.27–5.03(m,1H),2.07(s,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例7：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(环丙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物7)的制备
反应路线：
第一步：5-溴-1-(环丙基)吡啶-2(1H)-酮的合成
氮气条件下，向5-溴吡啶-2-醇(1.2g，6.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，依次加入醋酸铜(1.31g，14.6mmol)，2,2’-联吡啶(1.14g，7.3mmol)，环丙基硼酸(1.25g，14.6mmol)，和碳酸钠(1.62g，15.3mmol)，反应混合物加热至70℃，反应22h。反应混合物冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，浓缩，干燥，经柱层析纯化，得5-溴-1-(环丙基)吡啶-2(1H)-酮(白色固体，615m g，产率42％)。
MS m/z(ESI):214[M+H]+
第二步：1-(环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)
氮气氛围下，向5-溴-1-(环丙基)吡啶-2(1H)-酮(583mg,2.74mmol)的1,4-二氧六环溶液(30mL)中依次加入醋酸钾(671mg,6.84mmol),Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(223mg,0.27mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(152mg，0.27mmol)和联硼酸频哪醇酯(6.95g,27.4mmol)，反应体系于90℃下反应4小时。反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，浓缩，柱层析纯化，得1-(环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)(520mg,产率：72％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):262[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(环丙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物7)
将5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(165mg，0.61mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(99mg,0.12mmol)，碳酸钠(129mg,1.21mmol)溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下向反应液中加入1-(环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)(190mg，0.73mmol)，于氮气氛围中将反应体系于80℃下反应8小时。完全反应后体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，浓缩，所得产物柱层析纯化，得6-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2-环丙基哒嗪-3(2H)-酮(13mg,产率6.5％，淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):328[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.31(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.46(d,J＝9.3Hz,1H),3.26(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),1.11–0.96(m,2H),0.75–0.64(m,2H)。
实施例8：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物8)的制备
反应路线：
第一步：1-甲氧基丙烷-2-基甲磺酸酯的合成
将1-甲氧基丙烷-2-醇(1.14g，10mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中,0℃下，分别滴加三乙胺(2.8mL，20mmol)和甲烷磺酰氯(1.2mL，15mmol)反应4小时，反应完毕后，浓缩得到的粗产物直接用于下一步。
第二步：5-溴-1-(1-甲氧基环丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-溴吡啶-2-醇(614mg，3.55mmol)溶于DMF(10mL)中，后加入碳酸铯(2.31g，7.1mmol)，上一步粗产物1-甲氧基丙烷-2-基甲磺酸酯(716mg，4.26mmol)，于72℃条件下加热反应12小时。待反应完全，冷却至室温，加入水淬灭反应，后用乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，经柱层析纯化得5-溴-1-(1-甲氧基环丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(白色固体，360mg，产率42％)。
MS m/z(ESI):246[M+H]+
第三步：1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)
氮气氛围下，向5-溴-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(336mg,1.4mmol)的1,4-二氧六环溶液(30mL)中依次加入醋酸钾(333mg,3.4mmol),Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(114mg,0.14mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(78mg，0.14mmol)和联硼酸频哪醇酯(3.56g,14mmol)，反应体系于90℃下反应4小时。反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，浓缩，柱层析纯化，得1-(环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)(400mg,产率：97％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):295[M+H]+
第四步：5-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物8)
将5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(130mg，0.48mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(80mg,0.1mmol)，碳酸钠(100mg,0.96mmol)溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下向反应液中加入1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮)(210mg，0.72mmol)，于氮气氛围中将反应体系于80℃下反应8小时。完全反应后体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤，浓缩，所得产物柱层析纯化，得6-(2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2-(1-甲氧基丙烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(36mg,产率21％，淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):360[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),7.34(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.50(dd,J＝9.3,0.6Hz,1H),5.15(td,J＝6.9,4.1Hz,1H),3.62–3.37(m,2H),3.22(s,3H),1.22(d,J＝7.1Hz,2H)。
实施例9：5-(2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物9)的制备
反应路线：
第一步：4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺
操作同实施例1第一步，用2-溴-4'-氯苯乙酮代替2-溴-4'-氟苯乙酮，得4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺(4.5g，白色固体，产率99％)。
第二步：5-溴-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺
操作同实施例1第二步，用4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺代替4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺，得5-溴-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺(6.2g，产率99％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):289[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物9)
将5-溴-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺(100mg,0.345mmol)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(136mg,0.5175mmol)溶于DMF溶液(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(73mg,0.69mmol)，N2保护下，再加入Pd(dppf)Cl2(33mg,0.04mmol)，于氮气氛围中将反应体系于80℃下反应12小时。完全反应后体系冷却至室温，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，所得产物经柱层析纯化，得5-(2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(15mg,产率13％，蓝紫色固体)。
MS m/z(ESI):346[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.29(m,6H),6.51(d,J＝9.3Hz,1H),5.17–5.02(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例10：5-(2-氨基-4-(2,4-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物10)的制备
反应路线：
第一步：4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-胺
操作同实施例1第一步，用2-溴-2'，4'-二氟苯乙酮代替2-溴-4'-氟苯乙酮，得4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-胺(890mg，白色固体，产率：98％)。
MS m/z(ESI):213[M+H]+
第二步：5-溴-4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-胺
操作同实施例1第二步，用4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-胺代替4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺，得5-溴-4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-胺(1.1g，黄色固体，产率：98％)。
MS m/z(ESI):291[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(2,4-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物10)
操作同实施例9第三步，将实施例9第三步中的5-溴-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺替换成5-溴-4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-胺，得5-(2-氨基-4-(2,4-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(10mg，蓝紫色固体，产率：8％)。
MS m/z(ESI):248[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.47(m,1H),7.38–7.28(m,2H),7.07–6.92(m,2H),6.47(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),5.07(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例11：5-(2-氨基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物11)的制备
反应路线：
第一步：4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-胺
操作同实施例1第一步，用2-溴-2'，4'-二氟苯乙酮代替2-溴-4'-氟苯乙酮，得4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-胺(890mg，白色固体，产率：98％)。
MS m/z(ESI):213[M+H]+
第二步：5-溴-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-胺
操作同实施例1第二步，用4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-胺代替4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺，得5-溴-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-胺(1.1g，黄色固体，产率：98％)。
MS m/z(ESI):291[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物11)
操作同实施例9第三步，将实施例9第三步中的5-溴-4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺替换成5-溴-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-胺，得5-(2-氨基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(10mg，蓝紫色固体，产率：8％)。
MS m/z(ESI):248[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.45–7.29(m,2H),7.28–7.09(m,2H),6.52(d,J＝9.3Hz,1H),5.12(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例12：4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺(化合物12)的制备
反应路线：
第一步：咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸
操作同实施例8第三步，用化合物SM代替5-溴-1-(1-甲氧基环丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，得咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸(800mg，产率>100％，棕黑色油状物)。
第二步：4-(4-氟苯基)-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺(化合物12)
操作同实施例8第四步，用化合物IN-1代替1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮，得4-(4-氟苯基)-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺(12mg，产率4％，白色固体)。
MS m/z(ESI):311[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.57(d,J＝1.0Hz,1H),7.54–7.41(m,3H),7.24(s,2H),7.14-7.09(m,2H),6.94(dd,J 1＝9.3Hz,J 2＝1.8Hz,1H).
实施例13：5-(2-氨基-4-(3-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物13)的制备
反应路线：
第一步：4-(3-氟苯基)噻唑-2-胺
将2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(500mg,2.5mmol)和硫脲(230mg,3mmol)的乙醇(50mL)悬浊液中加热至80℃，反应2小时。反应混合物冷却至室温后，将乙醇旋掉，加入20mL水搅拌10分钟，过滤，滤饼在用水洗两遍，最后将滤饼旋干，得4-(3-氟苯基)噻唑-2-胺(523mg，产率100％，白色固体)。
MS m/z(ESI):195[M+H]+
第二步：5-溴-4-(3-氟苯基)噻唑-2-胺
0℃向化合物IN-1(523g，2.7mmol)的DMF(10mL)溶液中，分批加入NBS(528mg，2.96mmol)，反应混合物升至室温反应过夜。反应完毕后，将混合物倒入水中，并用DCM/MeOH(10:1)萃取三次，有机相合并，水洗三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得5-溴-4-(3-氟苯基)噻唑-2-胺(619mg，产率84％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):273[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(3-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮)(化合物13)
将化合物IN-2(362mg,1.33mmol)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(420mg,1.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)和水(4mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(282mg,2.66mmol)，N2置换三次后，再加入Pd(PPh3)2Cl2(217mg,0.27mmol)，再次置换N2后将反应体系于80℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，减压旋除溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物高效液相色谱纯化得5-(2-氨基-4-(2,3-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(34mg,产率8％，白色固体)。
MS m/z(ESI):330[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),7.28–7.12(m,2H),7.05-7.0(m,1H),6.52(d,J＝9.3Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例14：5-(2-氨基-4-(2-氟吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物14)的制备
反应路线：
第一步：2-氟-4-(2-(三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶
将2-氟-4-碘吡啶(3g,13.5mmol)，CuI(154mg,0.81mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(568mg,0.81mmol)加入三颈瓶中，N2置换三次后，加入DMF(30ml)和三甲基乙炔基硅(2.11g,21.6mmol)，再用N2置换，最后再加入三乙胺(2.18g,21.6mmol)，N2置换后在70℃搅拌3小时。完全反应后，体系冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得2-氟-4-(2-(三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶(2.55g,产率96％，棕色油状物)。
MS m/z(ESI):194[M+H]+
第二步：5-(2-(2-氟吡啶-4-基)乙炔基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
将化合物IN-1(2.1g,13.92mmol)，5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(2.1g,12.53mmol)，CuI(160mg,0.84mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(586mg,0.84mmol)加入三颈瓶中，N2置换三次后，加入THF(30ml)和三乙胺(2.1g,20.88mmol)，用N2置换后，再加入TBAF(18.1ml,1M)，N2置换后在60℃搅拌3小时。完全反应后，体系冷却至室温，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得5-(2-(2-氟吡啶-4-基)乙炔基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(1g,产率28％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):257[M+H]+
第三步：5-(2-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
将冰乙酸(6ml)和浓硫酸(2ml)加入装用化合物IN-2(900mg,3.51mmol)的单口瓶中，然后在100℃搅拌1小时。完全反应后，体系冷却至室温，并将反应液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得5-(2-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(800mg,产率83％，浅黄色油状物)。
MS m/z(ESI):275[M+H]+
第四步：5-(2-氨基-4-(2-氟吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物14)
0℃，将三乙胺(78mg,0.72mmol)加入化合物IN-3(300mg,0.36mmol)和硫脲(55mg,0.72mmol)的乙腈(5ml)溶液，并搅拌10分钟，然后再加入四溴化碳(239mg,0.72mmol)，并搅拌20分钟，最后升温到80℃反应2小时。完全反应后，体系冷却至室温，减压蒸除溶剂，所得油状物用薄层色谱制备板纯化后，再送制备纯化得5-(2-氨基-4-(2-氟吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(30mg,产率25％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):331[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(s,2H),7.39(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.13(dt,J1＝5.3Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.40(d,J＝9.4Hz,1H),5.16–4.93(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例15：5-(2-氨基-4-(2-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物15)的制备
反应路线：
第一步：4-(2-氟苯基)噻唑-2-胺
将2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(1.08g，5mmol)和硫脲(457mg，6mmol)的乙醇(50mL)悬浊液中加热至80℃，反应2小时。反应混合物冷却至室温后，将乙醇旋掉，加入20mL水搅拌10分钟，过滤，滤饼在用水洗两遍，最后将滤饼旋干，得4-(2-氟苯基)噻唑-2-胺(580mg，产率60％，白色固体)。
MS m/z(ESI):195[M+H]+
第二步：5-溴-4-(2-氟苯基)噻唑-2-胺
0℃向化合物IN-1(580g，2.99mmol)的DMF(10mL)溶液中，分批加入NBS(585mg，3.29mmol)，反应混合物升至室温反应过夜。反应完毕后，将混合物倒入水中，并用DCM/MeOH(10:1)萃取三次，有机相合并，水洗三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得5-溴-4-(2-氟苯基)噻唑-2-胺(800mg，产率98％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):273[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(2-氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物15)
将化合物IN-2(260mg,0.96mmol)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(302mg,1.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)和水(4mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(203mg,1.91mmol)，N2置换三次后，再加入Pd(PPh3)2Cl2(156mg,0.19mmol)，再次置换N2后将反应体系于80℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，减压旋除溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物送制备得5-(2-氨基-4-(2-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(28mg,产率8.8％，黄白色固体)。
MS m/z(ESI):330[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48-7.44(m,1H),7.42–7.31(m,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.16–7.07(m,1H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.15–4.97(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例16：5-(2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物16)的制备
反应路线：
第一步：2-溴-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙酮
0℃将溴素(0.51ml)滴加于1-(5-甲基呋喃-2-基)乙酮(1.1g,8.87mmol)的dioxane/Et2O(1：2)的溶液中，并逐渐升至室温反应过夜。反应完毕加入Na2SO3的水溶液淬灭，后用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，并用水洗三次，再用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤旋干得到的粗产物过柱分离得2-溴-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙酮(1.174g，产率67％，棕色油状物)。
MS m/z(ESI):204[M+H]+
第二步：4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑-2-胺
将化合物IN-1(540mg,2.67mmol)和硫脲(244mg,3.21mmol)的乙醇(10mL)悬浊液中加热至80℃，反应2小时。反应混合物冷却至室温后，将乙醇旋掉，加入20mL水搅拌10分钟，过滤，滤饼在用水洗两遍，最后将滤饼旋干，得4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑-2-胺(140mg，产率29％，白色固体)。
MS m/z(ESI):181[M+H]+
第三步：5-溴-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑-2-胺
0℃向化合物IN-2(140mg，0.78mmol)的DMF(10mL)溶液中，分批加入NBS(152mg，0.85mmol)，反应混合物升至室温反应过夜。反应完毕后，将混合物倒入水中，并用DCM/MeOH(10:1)萃取三次，有机相合并，水洗三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得5-溴-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑-2-胺(100mg，产率49％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):259[M+H]+
第四步：5-(2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物16)
将化合物IN-3(100mg,0.38mmol)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(120mg,0.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)和水(4mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(70mg,0.7mmol)，N2置换三次后，再加入Pd(PPh3)2Cl2(60mg,0.07mmol)，再次置换N2后将反应体系于80℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，减压旋除溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物送制备得5-(2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(6mg,产率5％，黄白色固体)。
MS m/z(ESI):316[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOH)δ8.76(s,1H),7.15(s,1H),6.93(s,1H),6.06(s,1H),5.94(s,1H),4.41(s,1H),2.25(s,3H),1.47(s,6H).
实施例17：5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-苯基噻唑-2-胺(化合物17)的制备
反应路线：
将化合物SM(300mg,1.83mmol)，5-溴-4-苯基噻唑-2-胺(460mg，1.83mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(150mg,0.183mmol)，碳酸钾(630mg,4.58mmol)溶于1,4-Diox/H2O(3:1)的混合溶剂中，N2置换三次后于90℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液旋干。薄层色谱制备板纯化后再用高效液相色谱纯化得5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-苯基噻唑-2-胺(33mg,产率6％，白色固体)。
MS m/z(ESI):295[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60–7.33(m,5H),7.11(s,1H),7.08–6.91(m,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),3.13(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例18：5-(2-氨基-4-(3,5-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物18)的制备
反应路线：
第一步：((3,5-二氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷
将化合物SM(2g,8.3mmol)，CuI(100mg,0.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(350mg,0.5mmol)加入三颈瓶中，N2置换三次后，加入DMF(20ml)和三甲基乙炔基硅(1.31g,13.3mmol)，再用N2置换，最后再加入三乙胺(1.35g,13.3mmol)，N2置换后在70℃搅拌3小时。完全反应后，体系冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得((3,5-二氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(1.56g,产率90％，棕色油状物)。
第二步：5-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
将化合物IN-1(1.46g,6.95mmol)，5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(1.05g,4.87mmol)，CuI(67mg,0.35mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(245mg,0.35mmol)加入三颈瓶中，N2置换三次后，加入THF(15ml)和三乙胺(1.05g,10.4mmol)，用N2置换后，再加入TBAF(9.03ml,1M)，N2置换后在60℃搅拌3小时。完全反应后，体系冷却至室温，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得5-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(1.17g,产率87％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):274[M+H]+
第三步：5-(2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
将浓硫酸(5ml)加入装用化合物IN-2(1.17g,4.27mmol)的单口瓶中，然后在100℃搅拌1小时。完全反应后，体系冷却至室温，并将反应液倒入冰水中，然后用DCM/MeOH(10:1)萃取，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得5-(2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(400mg,产率32％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):292[M+H]+
第四步：5-(2-氨基-4-(3,5-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物18)
将三乙胺(277mg,2.74mmol)加入化合物IN-3(400mg,1.37mmol)和硫脲(208mg,2.74mmol)的乙腈(5ml)溶液，再加入四溴化碳(910mg,2.74mmol)，然后升温到80℃反应2小时。完全反应后，体系冷却至室温，减压蒸除溶剂，所得油状物用薄层色谱制备板纯化后，再送制备纯化得5-(2-氨基-4-(3,5-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(130mg,产率27％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):348[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.2Hz,2H),6.92–6.82(m,1H),6.55(d,J＝9.3Hz,1H),5.23–4.98(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例19：5-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(化合物19)的制备
反应路线：
第一步：5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-2-羟基吡啶(1.73g,10mol)，乙基碘(1.87g,12mmol)和碳酸铯(6.52g,20mmol)溶于10mL的DMF中，并于90℃反应过夜。反应完毕，加水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水洗三次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):202[M+H]+
第二步：1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
氮气氛围下，向化合物IN-1(1.5g,7.5mmol)的1,4-二氧六环(10mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(18.9g,75mmol),醋酸钾(1.83g,18.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(609mg,0.75mmol)，dppf(413mg，0.75mmol)反应体系于90℃下反应过夜。反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，垫硅藻土过滤，滤液旋干过层析柱(PE:EA＝1：1)得1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(300mg,产率＝62％，黄色油状物)。
MS m/z(ESI):250[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(化合物19)
将5-溴-4-苯基噻唑-2-胺(250mg,1mmol)和化合物IN-2(300mg，1.2mmol)溶于DMF(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(210mg,2mmol)，N2置换三次后，再加入Pd(PPh3)2Cl2(160mg,0.2mmol)，再次置换N2后将反应体系于80℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，垫硅藻土过滤，所得油状物送制备得5-(2-氨基-4-(苯基)噻唑-5-基)-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮(7mg,产率23％，黄白色固体)。
MS m/z(ESI):298[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.5Hz,2H),7.34-7.28(m,3H),6.45(d,J＝9.3Hz,1H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例20：5-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮(化合物20)的制备
反应路线：
第一步：5-溴-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮
将化合物SM(1.73g,10mol),1-溴环戊烷(1.79g,12mmol)和碳酸铯(6.52g,20mmol)溶于10mL的DMF中，并于90℃反应过夜。反应完毕，加水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水洗三次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物过柱得5-溴-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮(459mg,产率20％，白色固体)。
MS m/z(ESI):242[M+H]+
第二步：1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
氮气氛围下，向化合物IN-1(400mg,1.66mmol)的1,4-二氧六环(10mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(4.2g,16.6mmol),醋酸钾(406mg,4.15mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(131mg,0.16mmol)和dppf(89mg，0.16mmol)反应体系于90℃下反应过夜。反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，垫硅藻土过滤，滤液旋干过层析柱(PE:EA＝1：1)得1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(300mg，产率62％，黄色油状物)。
MS m/z(ESI):291[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(苯基)噻唑-5-基)-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮(化合物20)
将5-溴-4-苯基噻唑-2-胺(250mg，1mmol)和化合物IN-2(350mg，1.2mmol)溶于DMF(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(210mg,2mmol)，N2置换三次后，再加入Pd(PPh3)2Cl2(160mg,0.2mmol)，再次置换N2后将反应体系于80℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，垫硅藻土过滤，所得油状物送制备得5-(2-氨基-4-(苯基)噻唑-5-基)-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮(11mg,产率32％，灰色固体)。
MS m/z(ESI):338[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01–7.04(m,7H),6.49(d,J＝9.3Hz,1H),5.23–5.03(m,1H),2.01(dd,J1＝12.4Hz,J2＝6.6Hz,2H),1.59(t,J＝10.1Hz,3H),1.41-1.38(m,3H)..
实施例21：5-(2-氨基-4-(2,3-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物21)的制备
反应路线：
第一步：2-溴-1-(2,3-二氟苯基)乙烷-1-酮
0℃将溴素(1.02mL)滴加于化合物SM(2.77g,17.7mmol)的dioxane/Et2O(1:2)的溶液中，并逐渐升至室温反应过夜。反应完毕加入Na2SO3的水溶液淬灭，后用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，并用水洗三次，再用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤旋干得到的粗产物直接用于下一步。
第二步：4-(2,3-二氟苯基)噻唑-2-胺
将化合物IN-1和硫脲(1.48g)的乙醇(50mL)悬浊液中加热至80℃，反应1小时。反应混合物冷却至室温后，将乙醇旋掉，加入20mL水搅拌10分钟，过滤，滤饼在用水洗两遍，最后将滤饼旋干，得4-(2,3-二氟苯基)噻唑-2-胺(2.4g，两步总产率65％，白色固体)。
MS m/z(ESI):213[M+H]+
第三步：5-溴-4-(2,3-二氟苯基)噻唑-2-胺
0℃向化合物IN-2(2.4g，11.3mmol)的DMF(10mL)溶液中，分批加入NBS(2.22g，12.4mmol)，反应混合物升至室温反应过夜。反应完毕后，将混合物倒入水中，并用DCM/MeOH(10:1)萃取三次，有机相合并，水洗三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得5-溴-4-(2,3-二氟苯基)噻唑-2-胺(2g，产率61％，棕色固体)。
MS m/z(ESI):291[M+H]+
第五步：5-(2-氨基-4-(2,3-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物21)
将化合物IN-3(150mg,0.5mmol)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(158mg,0.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)和水(4mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(106mg,1mmol)，N2置换三次后，再加入Pd(PPh3)2Cl2(82mg,0.1mmol)，再次置换N2后将反应体系于80℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，减压旋除溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物送制备得5-(2-氨基-4-(2,3-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(16mg,产率9％，白色固体)。
MS m/z(ESI):348[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.3Hz,2H),6.97–6.76(m,1H),6.55(d,J＝9.3Hz,1H),5.24–5.07(m,1H),1.26(t,J＝10.4Hz,6H).
实施例22：5-(2-氨基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物22)的制备
反应路线：
第一步：4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-胺
将SM(2g，8.51mmol)和硫脲(776mg，10.21mmol)的乙醇(20mL)悬浊液中加热至80℃，反应2小时。反应混合物冷却至室温后，将乙醇旋掉，加入20mL水搅拌10分钟，过滤，滤饼在用水洗两遍，最后将滤饼旋干，得4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-胺(820mg，产率45％，白色固体)。
MS m/z(ESI):213[M+H]+
第二步：5-溴-4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-胺
0℃向化合物IN-1(900mg，4.23mmol)的DMF(10mL)溶液中，分批加入NBS(1.5g，8.45mmol)，反应混合物升至室温反应过夜。反应完毕后，将混合物倒入水中，并用DCM/MeOH(10:1)萃取三次，有机相合并，水洗三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得5-溴-4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-胺(720mg，产率58％，白色固体)。
MS m/z(ESI):291[M+H]+
第三步：5-(2-氨基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物22)
将化合物IN-2(720mg,2.47mmol)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(810mg,2.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，并向反应液中加入碳酸钠(523mg,4.94mmol)，N2置换三次后，再加入Pd(dppf)Cl2(90mg,0.12mmol)，再次置换N2后将反应体系于80℃下反应过夜。完全反应后体系冷却至室温，减压旋除溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物送制备得5-(2-氨基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(20mg,产率2％，浅绿色固体)。
MS m/z(ESI):348[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.50–7.38(m,1H),7.38–7.26(m,2H),7.12–6.93(m,2H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.14–4.95(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例23：5-(2-氨基-4-(2,5-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物23)的制备
反应路线：
第一步：((2,5-二氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷
将化合物SM(2g,10.4mmol)，CuI(120mg,0.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(440mg,0.6mmol)加入三颈瓶中，N2置换三次后，加入DMF(20ml)和三甲基乙炔基硅(1.63g,16.6mmol)，再用N2置换，最后再加入三乙胺(1.68g,16.6mmol)，N2置换后在70℃搅拌3小时。完全反应后，体系冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得((2,5-二氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(2.1g,产率96％，棕色油状物)。
第二步：5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
将化合物IN-1(2g,9.6mmol)，5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(1.44g,6.6mmol)，CuI(120mg,0.58mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(400mg,0.58mmol)加入三颈瓶中，N2置换三次后，加入THF(40ml)和三乙胺(1.56g,15.4mmol)，用N2置换后，再加入TBAF(12.6ml,1M)，N2置换后在60℃搅拌3小时。完全反应后，体系冷却至室温，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(1.6g,产率88％，棕色油状物)。
MS m/z(ESI):274[M+H]+
第三步：5-(2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮
将浓硫酸(10ml)加入装用化合物IN-2(1.6g,5.84mmol)的单口瓶中，然后在100℃搅拌1小时。完全反应后，体系冷却至室温，并将反应液倒入冰水中，然后用DCM/MeOH(10:1)萃取，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化得5-(2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(740mg,产率43％，棕色油状物)。
MS m/z(ESI):292[M+H]+
第四步：5-(2-氨基-4-(2,5-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物23)
将三乙胺(511mg,5.06mmol)加入化合物IN-3(740mg,2.53mmol)和硫脲(385mg,5.06mmol)的乙腈(10ml)溶液，再加入四溴化碳(1.68mg,5.06mmol)，然后升温到80℃反应2小时。完全反应后，体系冷却至室温，减压蒸除溶剂，所得油状物用薄层色谱制备板纯化后，再送制备纯化得5-(2-氨基-4-(2,5-二氟苯基)噻唑-5-基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(170mg,产率19％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):348[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37-7.34(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.13-7.09(m,2H),6.57–6.38(m,1H),5.20–5.00(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).
药效筛选方法及数据
实验例1.对腺苷A2a受体抑制作用的细胞学研究实验
本实验通过检测A2a受体下游信号因子胞内cAMP的变化，采用HTRF检测方法评估化合物在细胞水平对腺苷A2a受体抑制作用的影响。
所用试剂：
待测化合物：本发明实施例制备的化合物；
细胞系：ADORA2A/CHO-K1(GenScript M00246)
试剂盒：cAMP Assay Kit(CISBIO 62AM4PEC)
实验方法
细胞培养：稳定表达ADORA2A受体的CHO-K1细胞培养于10-cm培养皿中，在37℃/5％CO2培养箱中培养，当细胞汇合度达到90％时，进行消化处理，将收集到的细胞悬液用于实验。
细胞培养条件：ADORA2A/CHO-K1细胞系常规培养，传代在含有10％胎牛血清、200μg/ml Zeocin和100μg/ml Hygromycin B的Ham’s F12中。
化合物的配制：实验时，所有待测化合物均用DMSO溶解制成储备液，检测时用HBSS-20mM HEPES(购自Gibco)稀释化合物，配置成相应浓度的溶液。所有检测中DMSO浓度均小于0.3％，化合物检测浓度分别为300nM，30nM，3nM或30nM，3nM，0.3nM。阳性对照药为Vipadenant(购自上海特伯化学科技有限公司)。
检测方法：参考CISBIO试剂盒说明书操作。将3000细胞/5μl接种到384微孔板，加入2倍检测浓度的化合物5μl，室温孵育0.5小时，加入检测试剂10μl后再孵育1小时，读取信号。
数据分析：通过PheraStar获得原始数据，以Excel格式将各孔665nM和620nM波长信号记录下来，将两者之比乘以10000后得到R值，数据采集和分析使用Excel和GraphPadPrism 6软件程序。抑制率％＝(RCompound-RAgonist80)/(-RBackground-RAgonist80)×100％。结果详见表1：
表1本发明化合物对A2a受体下游信号因子胞内cAMP的抑制作用
表1中的数据表明本发明化合物对细胞水平A2a受体下游信号因子胞内cAMP具有良好的抑制作用。
图1和图2是本发明化合物对A2A受体下游信号因子胞内cAMP的抑制作用柱状图。
表1和图1－2表明化合物1，6，5，12，7，8，19，17，15，16，20对细胞水平A2A受体下游信号因子胞内cAMP的抑制作用与Vipadenant相当。
实施例2.鼠结直肠癌细胞株CT-26荷瘤鼠模型体内抑瘤实验
本实施例考察鼠结直肠癌细胞株CT-26皮下移植瘤小鼠，通过口服给药途径施用本发明化合物样品后，测试各样品对结直肠癌CT-26荷瘤鼠的体内药效。
CT-26细胞体外单层培养，当细胞呈指数生长期时，收集细胞，计数，接种。每只小鼠右侧肩胛处皮下接种，接种细胞数分别为0.3×106个/只，接种后待肿瘤生长范围50-130mm3时，将荷瘤鼠随机分为4组，7只/组，给药体积为10ml/kg。称量一定的阳性药和受试品，用10％DMSO+5％solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯，购自BASF SE)+85％ddH2O的溶剂配置化合物，待混合均匀后给药，同时给以等体积的溶剂作为空白对照。每天1次给药，共约两周。给药后一周测量2次肿瘤体积。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。待测化合物的抑瘤疗效用肿瘤生长抑制率TGI(％)和相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。
TGI(％)＝[1-(VT末-VT始)/(VC末-VC始)]*100％
T/C(％)＝(VT末/VT始)/(VC末/VC始)*100％
其中VT末：处理组实验结束时肿瘤体积均值
VT始：处理组给药开始时肿瘤体积均值
VC末：溶媒对照组实验结束时肿瘤体积均值
VC始：溶媒对照组给药开始时肿瘤体积均值
实验结果：
各组肿瘤生长抑瘤率和相对肿瘤增殖率如下表2所示。
表2：结直肠癌细胞株CT-26模型中肿瘤生长抑制率和相对肿瘤增殖率
本试验条件下，给药结束时，化合物1 100mg/kg组较溶媒对照组对小鼠结直肠癌CT-26移植瘤模型具有显著的生长抑制作用；阳性对照Vipadenant 30、100mg/kg组表现出一定的移植瘤生长抑制作用。结果显示，化合物1的药效明显优于阳性对照Vipadenant。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (13)
1.通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐，
其中，
Ar1代表苯基，Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Ar2代表2-氧代吡啶基，Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、和C3-C6环烷基。
2.权利要求1所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐，其中：Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、正丁基、仲丁基、异丁基。
3.权利要求1或2所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐，其中：
Ar1任选被选自以下的取代基单取代或多取代：氟、氯、甲基。
4.权利要求1或2所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐，其中：Ar1代表：
5.权利要求1所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐，其中：Ar2代表2-氧代吡啶-5-基；
Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C3-C6环烷基。
6.权利要求1或5所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐，其中：Ar2代表2-氧代吡啶-5-基；
Ar2任选被选自以下的取代基单取代或多取代：异丙基、二氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环戊基。
7.权利要求1或5所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐，其中：Ar2代表：
8.下述化合物或其药学可接受的盐：
9.权利要求1至8任一项所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
将IN-2与IN-3偶联得到式I的化合物，
所述的式IN-2所示中间体的制备方法包括以下步骤：式IN-1所示中间体与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生溴代反应，得到式IN-2所示中间体；
所述的式IN-3所示中间体的制备方法包括以下步骤：式SM-3所示化合物与联硼酸频那醇酯反应得到式IN-3所示中间体；
所述的式IN-1所示中间体的制备方法包括以下步骤：式SM-1所示化合物与式SM-2所示化合物发生闭环反应，得到式IN-1所示中间体；
其中，Ar1和Ar2的定义如权利要求1至8任一项所述。
10.组合物，包括权利要求1至8任一项所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求1至8任一项所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐在制备作为腺苷2a受体拮抗剂的药物中的用途。
12.权利要求1至8任一项所述的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，所述的肿瘤选自：乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、脑癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌、软组织肉瘤、神经内分泌肿瘤和胶质母细胞瘤。
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