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CN109293635A - 一种新型btk激酶抑制剂的p晶型及其制备方法 - Google Patents

一种新型btk激酶抑制剂的p晶型及其制备方法 Download PDF

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CN109293635A
CN109293635A CN201811164094.0A CN201811164094A CN109293635A CN 109293635 A CN109293635 A CN 109293635A CN 201811164094 A CN201811164094 A CN 201811164094A CN 109293635 A CN109293635 A CN 109293635A
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郭程杰
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Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd
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Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd
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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种新型BTK激酶抑制剂的P晶型及其制备方法，具体地，本发明涉及[2(1H)‑丙烯酰基‑3,4‑二氢异喹啉‑5‑基]‑氨基甲酸‑4‑[8‑甲氧基‑(2H)‑酞嗪‑1‑酮基]苯酯盐酸盐的P晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途，所述P晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。

Description

一种新型BTK激酶抑制剂的P晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种新型BTK激酶抑制剂的P晶型及其制备方法，具体地，本发明涉及[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐的P晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
背景技术
布鲁顿氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrin homology)结构域、TH(Tec homology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Src homology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。
基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。
目前已知BTK抑制剂的选择性不理想，除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用；同时，BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。
目前已有数种BTK抑制剂得到了开发，化合物[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐，具有下式结构：
体外激酶活性检测发现其对BTK激酶具有良好的抑制活性，IC50值为5.2nM，体外Romas细胞活性评价也显示出良好的抑制活性，贫血、血小板减少和中性粒细胞减少等副作用小，引湿性小，溶解度好，可用于治疗和/或预防肿瘤。
本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现，进而影响到药物的安全性和有效性。
因此，研究[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
发明内容
在对[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐的晶型研究中，本发明的发明人共发现了十几种晶型，实验表明，在得到的众多晶型中，其中P晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。
本发明的一个目的在于提供化合物[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐的一种命名为P晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度。
本发明的另一个目的是提供所述P晶型的制备方法，该方法操作简便，便于工业化大生产。
本发明的再一个目的是提供含有所述P晶型与至少一种药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的第四个目的在于提供一种所述P晶型在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
针对上述发明目的，第一方面，本发明提供[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐的P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.4±0.2°、8.8±0.2°、12.3±0.2°、12.9±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°和24.2±0.2°处显示特征峰。
本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，特别是X-射线衍射图的相对强度随试验条件的变化而变化。例如，2θ值的测定误差可为约±0.2°，相对强度的测定误差可为±20％。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。可以理解为任何与本申请的P晶型具有基本相同或相似的X-射线衍射图的晶型均属于本申请的范围之内。
具体地，本发明提供的[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.8±0.2°、7.4±0.2°、8.8±0.2°、12.3±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、16.1±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°、26.5±0.2°、27.8±0.2°处显示特征峰。
更具体地，本发明提供的[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.8±0.2°、7.4±0.2°、8.8±0.2°、9.9±0.2°、10.0±0.2°、11.4±0.2°、12.3±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、16.1±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、22.5±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、26.5±0.2°、27.0±0.2°、27.8±0.2°、28.3±0.2°、29.6±0.2°、30.2±0.2°、38.6±0.2°处显示特征峰。
本发明提供的[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型具有如图1所述X-衍射图。
第二方面，本发明提供本发明的[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；
步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；
步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；
步骤D：式(6)的化合物与丙烯酰氯反应得到式a化合物；
步骤E：式(a)化合物与HCl反应制得式(a)化合物盐酸盐，
步骤F：将步骤E所得式(a)化合物盐酸盐加入体积比为8:3～5的乙醇水混合溶剂中，回流，0-5℃析晶，即得，部分反应路线如下：
在一些优选的实施方案中，步骤E中式(a)化合物与HCl反应的溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷。
在一些优选的实施方案中，步骤E中溶剂的使用量为3-10倍式(a)化合物质量；
优选地，步骤E中溶剂的使用量为3-5倍式(a)化合物质量。
在一些优选的实施方案中，步骤F中乙醇水混合溶液的体积比为2:1。
在一些优选的实施方案中，步骤F中乙醇水混合溶液的使用量为每克式(a)化合物盐酸盐使用10～15ml乙醇水混合溶液；优选地，步骤F中乙醇水混合溶液的使用量为每克式(a)化合物盐酸盐使用10ml乙醇水混合溶液。
在一些具体的实施方案中，室温下，将式(a)化合物溶于5倍于式(a)化合物质量的乙酸乙酯溶剂中，加入饱和氯化氢乙酸乙酯至上清液无沉淀生成，室温下继续搅拌10-30min，过滤，得式(a)化合物盐酸盐，将所得式(a)化合物盐酸盐按质量体积比1g：10ml的比例加入体积比为2:1的乙醇水溶液中，回流10min，0～5℃冷却析晶即得。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型及药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型或包含所述[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤包括但不限于实体瘤，优选为肺癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、肝癌、卵巢癌。更优选地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
附图说明
图1是本发明[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型的X-衍射图。
具体实施方式
以下结合实施例更详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的范围。
实施例1[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
步骤1：称取5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mmol)和DIPEA(100mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷300ml，室温搅拌下缓慢滴加和氯甲酸对氯苯酯(51mmol)，滴毕，室温下继续搅拌1h，停止反应，浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯70ml，稀盐酸水溶液(0.2-0.3N)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯，直接用于下一步，ESI–MS:[M+H]+m/z 403。
步骤2：称取3-甲氧基-1-二甲氧基甲基苯(500mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(800ml)溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi(565mmol)，将反应液在-60℃下搅拌1h；称取干冰(50mmol)于另一反应瓶中，加入四氢呋喃(200ml)，加入n-BuLi(5ml)，氮气保护下搅拌2h后，加入上述混合物，继续搅拌30min，停止反应，加入水1000ml，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到6-甲氧基-2-二甲氧基甲基苯甲酸；称取6-甲氧基-2-二甲氧基甲基苯甲酸(400mmol)、乙酸(93mmol)、肼(600mmol)于反应瓶中，加入异丙醇300ml，氮气保护下，100℃回流反应2h，停止反应，加入乙酸乙酯300ml，水500ml，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得8-甲氧基-2H-酞嗪-1-酮，ESI–MS:[M+H]+m/z 177。
步骤3：称取8-甲氧基-2H-酞嗪-1-酮(150mmol)、(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯(195mmol)于反应瓶中，加入DMF100ml，55℃下反应过夜，停止反应，加入水100ml，二氯甲烷200ml，萃取，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取(3*50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯。
步骤4：称取(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯(50mmol)于反应瓶中，加入三氟乙酸20ml，室温下搅拌1h，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯80ml，依次用1.5M磷酸氢二钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间体(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基甲酸-8-甲氧基-2-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯；称取所得中间体(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基甲酸-8-甲氧基-2-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯(20mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入DIEA(40mmol)，搅拌30min后，继续在0℃下滴加丙烯酰氯(20mmol)，滴毕，室温搅拌3h，停止反应，加水100ml，二氯甲烷萃取(3*50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H),8.10(s,1H),7.80～7.78(m,2H),7.58～7.55(m,2H),7.44～7.43(m,1H),7.28～7.26(m,3H),7.18～7.15(m,2H),6.62～6.60(m,1H),5.96～5.94(m,1H),5.36～5.3(m,1H),4.22(s,2H),3.84(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H)。
ESI–MS:[M+H]+m/z 497。
实施例2：[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐的制备
称取实施例1化合物(0.5mmol)于反应瓶中，加乙酸乙酯2mL，室温下加入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液至不再有沉淀生成，室温下继续搅拌10min，减压蒸除溶剂，室温下真空干燥获得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H,重水交换后消失),8.10(s,1H),7.80～7.78(m,2H),7.58～7.55(m,2H),7.44～7.43(m,1H),7.28～7.26(m,3H),7.18～7.15(m,2H),6.62～6.60(m,1H),5.96～5.94(m,1H),5.36～5.3(m,1H),4.22(s,2H),3.84(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H)。
实施例3：[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型的制备
称取10g实施例2所得[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐于反应瓶中，加入体积比为2:1的乙醇水溶液100ml，加热回流10min，自然冷却至室温，0～5℃析晶12h，过滤，得到P晶型。
实施例4：[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型的制备
称取5g实施例2所得[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐于反应瓶中，加入体积比为8:5的乙醇水溶液50ml，加热回流10min，自然冷却至室温，0～5℃析晶12h，过滤，得到P晶型。
实施例5：[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型的制备
称取5g实施例2所得[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐于反应瓶中，加入体积比为8:3的乙醇水溶液75ml，加热回流10min，自然冷却至室温，0～5℃析晶12h，过滤，得到P晶型。
以上实施例3-5制备的[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型，经测量具有基本相同的X射线衍射图谱，见图1。
实施例1 引湿性评价
称取实施例3化合物10mg，采用动态水分吸附(DVS)仪在25℃下于0％RH～80％RH相对湿度范围内测试该晶型的引湿性，实验结果表明，实施例3化合物在0％RH至80％RH范围内的重量变化为0.5％，几乎不吸湿。
实验例2 稳定性测试
称取3份[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型1.0g，分别平铺于培养皿中，1份开口置于光照照度为4500Lx±500Lx条件下放置3个月，1份开口置于室温75％相对湿度(RH)条件下放置3个月，1份开口置于室温90％相对湿度(RH)条件下放置3个月天，于第0、10天、20天、1个月、2个月和3个月取样，考查最大单杂、总杂、晶型和外观的变化，实验结果见表1。
表1
上述实验结果均表明，本发明的[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐P晶型具有良好的化学稳定性和物理稳定性。

Claims (10)

1.[2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯盐酸盐的P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.4±0.2°、8.8±0.2°、12.3±0.2°、12.9±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°和24.2±0.2°处显示特征峰。
2.权利要求1所述的P晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.8±0.2°、7.4±0.2°、8.8±0.2°、12.3±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、16.1±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、24.2±0.2°、26.5±0.2°、27.8±0.2°处显示特征峰。
3.权利要求1所述的P晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.8±0.2°、7.4±0.2°、8.8±0.2°、9.9±0.2°、10.0±0.2°、11.4±0.2°、12.3±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、16.1±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、22.5±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、26.5±0.2°、27.0±0.2°、27.8±0.2°、28.3±0.2°、29.6±0.2°、30.2±0.2°、38.6±0.2°处显示特征峰。
4.权利要求1-3任一项所述的P晶型的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；
步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；
步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；
步骤D：式(6)的化合物与丙烯酰氯反应得到式a化合物；
步骤E：式(a)化合物与HCl反应制得式(a)化合物盐酸盐，
步骤F：将步骤E所得式(a)化合物盐酸盐加入体积比为8:3～5的乙醇水混合溶剂中，回流，0-5℃析晶，即得，部分反应路线如下：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤E中式(a)化合物与HCl反应的溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤E中溶剂的使用量为3-10倍式(a)化合物质量；优选地，步骤E中溶剂的使用量为3-5倍式(a)化合物质量。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤F中乙醇水混合溶液的体积比为2:1。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤F中乙醇水混合溶液的使用量为每克式(a)化合物盐酸盐使用10～15ml乙醇水混合溶液。
9.包含权利要求1-3任一项所述的盐酸盐P晶型及药学上可接受的载体的药物组合物。
10.权利要求1-3任一项所述的盐酸盐P晶型及权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12083114B2 (en) 2018-12-19 2024-09-10 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of SARM1 in combination with neuro-protective agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140107151A1 (en) * 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20150064196A1 (en) * 2012-04-20 2015-03-05 Advinus Therapeutics Limited Substituted Hetero-Bicyclic Compounds, Compositions and Medicinal Applications Thereof
CN104812746A (zh) * 2012-11-16 2015-07-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140107151A1 (en) * 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20150064196A1 (en) * 2012-04-20 2015-03-05 Advinus Therapeutics Limited Substituted Hetero-Bicyclic Compounds, Compositions and Medicinal Applications Thereof
CN104812746A (zh) * 2012-11-16 2015-07-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONALD J. P. PINTO: "Discovery of a Parenteral Small Molecule Coagulation Factor XIa Inhibitor Clinical Candidate (BMS-962212)" *
赵桂森, 山东大学出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12083114B2 (en) 2018-12-19 2024-09-10 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of SARM1 in combination with neuro-protective agents

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