CN109200026A - 一种非洛地平缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种非洛地平缓释片，该缓释片的原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料30％‑80％、填充剂1～20％、增溶剂1％～10％、赋型剂10％～30％、粘合剂为1～10％、抗氧剂0.01％～0.1％。

Description

一种非洛地平缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种非洛地平缓释片及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

非洛地平(felodipine)是第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流和降低外周血管阻力用于治疗高血压。

非洛地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂，1988年在丹麦首先上市，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物，对老年人或合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风或糖尿病的患者都比较安全，现已在多个国家用于高血压病的治疗。

科学研究发现，单纯的高血压固然对脏器造成损伤，但血压波动对脏器造成的危害尤其严重。而非洛地平普通片剂需多次服药，势必造成血药浓度的较大变化，从而使血压产生大幅波动，损伤心脏、肾脏等人体重要器官。

专利CN 101843598 A公开了一种非洛地平缓释片的制备方法，该缓释片主要采用部分缓释材料和填充剂、主药混合，湿法法制粒。干燥后与余量的缓释材料混合，压片，包衣，制得。一般来说颗粒和粉末由于粒径差异较大，生产过程中对设备要求较高，且生产过程中颗粒的搬运、震动都有可能使其分层，导致缓释材料含量不均，释放不均匀，为患者的使用带来风险。

专利CN 102552200 A公开了一种非洛地平缓释片及其制备方法，该缓释片主要由非洛地平、高粘度羟丙甲纤维素、低粘度羟丙甲纤维素、水溶性填充剂，还含有其他辅料，其制备方法为非洛地平、高粘度羟丙甲纤维素、低粘度羟丙甲纤维素、水溶性填充剂混合后，加入粘合剂制粒，干燥后加入润滑剂，混合均匀，压片包衣即得。该专利处方中没有加入赋型剂，在释放度测定后期，片子容易塌陷，与原研片剂片子在介质中形态差异较大，片间释放差异大，存在后期释放过快的问题。

专利CN104997750 A公开了一种非洛地平缓释片及其制备方法该缓释片主要通过素片和包衣缓释材料实现双重释放。一般在固体制剂通过缓释材料包衣控制样品释放主要微丸的制备，这是由于包衣过程中出现个别片包衣不均匀或过程中偶尔粘片是有可能发生的，这可能造成片剂在体内突释，给患者使用带来极大的风险。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种非洛地平缓释片以及制备方法，该缓释片片间释放差异小、释放速度均一，含量均匀度好，释放完全，与原研比较，在各介质中的溶出现象完全一致，释放度与原研拟合程度极高，含量均匀度好、有关物质、杂质水平与原研制剂相当，符合一致性评价药学要求。

本发明的目的在于提供一种非洛地平缓释片及其制备方法。

一种非洛地平缓释片，其原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料30％-80％、填充剂1～20％、增溶剂1％～10％、赋型剂10％～30％、粘合剂为1～10％、抗氧剂0.01％～0.1％。

优选的，原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料40％-70％、填充剂5～18％、增溶剂1％～8％、赋型剂13％～25％、粘合剂为1～8％、抗氧剂0.01％～0.1％。

进一步优选的，原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料50％-65％、填充剂8～15％、增溶剂1％～5％、赋型剂15％～20％、粘合剂为1～5％、抗氧剂0.01％～0.1％。

更进一步优选的，原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料55％-62％、填充剂9～12％、增溶剂1％～5％、赋型剂18％～20％、粘合剂为3～5％、抗氧剂0.01％～0.1％。

其中，所述辅料中还包括润滑剂1％～5％。

所述骨架材料选自羟丙甲纤维素E5、E50、K100、K4M、K15M、K15MCR中的一种或几种；所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种；所述增溶剂选自吐温-80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种；所述赋型剂选自三硅酸镁、硅藻土、白陶土中的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙纤维素和/或乙基纤维素；抗氧剂选自没食子酸丙酯和/或维生素C；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠。

本发明进一步提供所述非洛地平缓释片的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤a，将原料非洛地平和辅料抗氧化剂、增溶剂加入乙醇溶液溶解，得原料溶液；将粘合剂加入乙醇溶液溶解，得粘合剂溶液；

步骤b，将骨架材料、赋形剂混合均匀，得混合物Ⅰ；填充剂混合均匀，得混合物Ⅱ；

步骤c，将步骤b的混合物I、Ⅱ混合，再加入步骤a的原料溶液和粘合剂溶液，制粒，整粒，压片，即得。

进一步，步骤a非洛地平与乙醇溶液的质量体积比(g/ml)为1：(20-30)；优选非洛地平与乙醇溶液的质量体积比(g/ml)为1：20。

进一步，步骤a粘合剂与乙醇溶液的质量体积比(g/ml)为1：(10-20)；优选的，步骤a粘合剂与乙醇溶液的质量体积比(g/ml)为1：15。

本发明的有益效果：

本缓释片通过缓释材料的搭配控制其释放速度，并通过赋型剂与缓释材料的预先混合，使片剂的释放速度极为均匀，与原研制剂在各介质中的溶出现象完全一致，在各介质中释放度与原研拟合程度极高，解决了片间释放差异较大、释放速度不均一问题；非洛地平对光敏感，易氧化，为难溶型药物且规格较小，通过将非洛地平与增溶剂、抗氧剂加入乙醇溶液，进行湿法制粒，解决了非洛地平后期释放不完全，小规格药物含量均匀度差，制备过程和稳定性过程中杂质增长快的问题，本发明杂质水平与原研制剂杂质水分相当，为药品的安全性提供了保障。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

步骤a，将原料非洛地平与抗氧化剂没食子酸丙酯、增溶剂聚氧乙烯氢化蓖麻油加入95％乙醇溶液溶解[非洛地平：95％乙醇＝1:20(g/ml)]，得原料溶液；将粘合剂羟丙纤维素加入95％乙醇溶液溶解[粘合剂：95％乙醇＝1:15(g/ml)]，得粘合剂溶液；

步骤b，将缓释材料羟丙甲纤维素K15M和羟丙甲纤维素E50按等量递加法预混均匀后与赋形剂三硅酸镁按等量递加混合均匀，得混合物I；无水乳糖、微晶纤维素按等量递加法预混均匀得混合物II；

步骤c，混合物I和混合物Ⅱ，置三维混合机中混合均匀；混合之后转移至湿法制粒机中，开启混合，加入步骤a的原料溶液，高速剪切1min；再加入步骤a的粘合剂，高速剪切时间2min；过20目筛整粒；

步骤d，湿颗粒置于沸腾制粒干燥机干燥，颗粒水分控制小于3％；干颗粒置摇摆制粒机中过20目筛整粒；加入比例量硬脂酸富马酸钠，手动混合均匀；

步骤e，压片(硬度70-100N)；包衣(增重2～4％)。

以本实施例自制的缓释片与原研制剂释放度的拟合度(F2)和有关物质为考察指标，考察结果见下表1、2：

表1实施例1缓释片剂与原研制剂释放度结果比较(规格2.5mg)

表2实施例1缓释片剂与原研制剂有关物质比较(规格2.5mg)

由上述试验结果可知，实施例1制备的缓释片剂与原研制剂在各介质中拟合程度高，释放速度均匀，杂质水平与原研制剂相当。

注①：本品有关物质测定方法及限度均是参考《英国药典》(2009版)中非洛地平缓释片项下有关物质制定；

注②：所述“等量递加法”是指将量小药物与等质量其他药物混匀，如此倍量增加混合至全部混匀。

实施例2

原辅料	处方量mg	2000片g
			非洛地平	5.0mg	10g
羟丙纤维素LF	10mg	20g
			羟丙甲纤维素E50	100mg	200g
羟丙甲纤维素K15M	25mg	50g
			无水乳糖	20mg	40g
聚氧乙烯氢化蓖麻油	5.0mg	10g
			微晶纤维素	3mg	6g
没食子酸丙酯	0.06mg	0.12g
			三硅酸镁	40mg	80g
硬脂酸富马酸钠	3.9mg	8.4g

制备方法：同实施例1

以本实施例自制的缓释片与原研制剂释放度的拟合度(F2)和有关物质为考察指标，考察结果见下表3、4：

表3实施例2缓释片与原研制剂释放对结果比较(规格5.0mg)

表4实施例2缓释片与原研制剂有关物质比较(规格5.0mg)

由上述试验结果可知，实施例2制备的缓释片与原研在各介质中拟合程度高，释放速度均匀，杂质水平与原研制剂相当。

实施例3

原辅料	处方量mg	2000片g
			非洛地平	10mg	20g
羟丙纤维素LF	10mg	20g
			羟丙甲纤维素E50	100mg	200g
羟丙甲纤维素K15M	25mg	50g
			无水乳糖	20mg	40g
聚氧乙烯氢化蓖麻油	10mg	20g
			微晶纤维素	3mg	6g
没食子酸丙酯	0.06mg	0.12g
			三硅酸镁	40mg	80g
硬脂酸富马酸钠	4mg	8.4g

制备方法：同实施例1

以本实施例自制的缓释片与原研制剂释放度的拟合度(F2)和有关物质为考察指标，考察结果见下表5、6：

表5实施例3缓释片与原研制剂释放对结果比较(规格10mg)

表6实施例3缓释片与原研制剂有关物质比较(规格10mg)

由上述试验结果可知，实施例3制备的缓释片与原研在各介质中拟合程度高，释放速度均匀，杂质水平与原研制剂相当。

实施例4

原辅料	处方量mg	2000片g
			非洛地平	2.5mg	5g
羟丙纤维素LF	10mg	20g
			羟丙甲纤维素E50	100mg	200g
羟丙甲纤维素K15M	25mg	50g
			无水乳糖	20mg	40g
十二烷基硫酸钠	2.5mg	5g
			淀粉	3mg	6g
没食子酸丙酯	0.06mg	0.12g
			三硅酸镁	40mg	80g
硬脂酸富马酸钠	4.2mg	8.4g

制备方法：同实施例1。

实施例5

原辅料	处方量mg	2000片g
			非洛地平	5.0mg	10g
羟丙纤维素LF	10mg	20g
			羟丙甲纤维素E50	100mg	200g
羟丙甲纤维素K15M	25mg	50g
			无水乳糖	20mg	40g
聚氧乙烯氢化蓖麻油	5.0mg	10g
			微晶纤维素	3mg	6g
没食子酸丙酯	0.06mg	0.12g
			硅藻土	40mg	80g
硬脂酸富马酸钠	3.9mg	8.4g

制备方法：同实施例1。

以上实施例4、5制备的缓释片与原研制剂在各介质中拟合程度高，释放速度均匀，杂质水平与原研制剂相当。

实施例6辅料混合顺序筛选实验

按实施例1处方取原辅料，分别按如下方法制备缓释片：

方法一：

基本同实施例1，区别在于步骤b中缓释材料、赋形剂和填充剂的混合顺序，具体为：将羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素E50按等量递加法混合均匀，得混合物I；将无水乳糖、微晶纤维素、三硅酸镁按等量递加法混合均匀，得混合物II。

方法二：

实施例1的制备方法。

以与原研制剂在pH1.2盐酸的1％吐温溶液溶出介质中的拟合程度为指标考察，考察两种方法制备的缓释片剂的物料混合顺序对释放结果的影响，结果见表7。

表7不同制备方法对缓释片剂释放结果的影响

混合顺序	与原研的相似因子F2
		方法一	45.2
方法二	86.2

由上述结果可，通过三硅酸镁与缓释材料的预混合，取得极好的效果，该方法制备的缓释片剂与原研制剂在pH1.2盐酸的1％吐温溶液介质中释放拟合度极高，产品释放速度均一。有效解决了非洛地平缓释片释放度前快后慢的释放行为。而方法一制备的样品，在介质pH1.2盐酸的1％吐温溶液中与原研的拟合度是不合格的。

实施例7粘合剂浓度筛选实验

羟丙纤维素溶于水，易造成物料黏性较大，影响工艺可行性，故先选择无水乙醇或95％乙醇制粒，进行后期工艺参数摸索。

取20g羟丙纤维素LF粘合剂(批量：2000片量)5份，分别加入200ml、300ml、400ml、500ml、600ml的95％乙醇制粒，考察不同粘合剂浓度对颗粒流动性、粒度、压缩比，与原研释放的拟合度的影响。其余制备方法同实施例1。考察结果见表8。

表8不同粘合剂浓度对缓释片剂的影响

注：介质A为pH1.2盐酸的1％吐温溶液，介质B为pH6.5磷酸盐缓冲液1％SDS溶液。

由检测结果可知，随着粘合剂中乙醇用量的增加，颗粒的流动性、可压性变差，颗粒粒度变细，与原研释放的拟合度均符合规定(F2大于50)，但拟合程度在降低。因此粘合剂与乙醇的比优选(1:15)

实施例8原料浓度筛选试验

取原料非洛地平5.0g(批量：2000片量)4份，分别加入50ml、80ml、100ml、150ml的95％乙醇，考察不同乙醇用量对片剂含量均一性的影响。其余制备方法同实施例1。考察结果见表9。

表9不同乙醇用量对片剂含量均一性的影响

原料	乙醇量	原料与乙醇比	含量均一性(A+2.2S)
				5.0g	50ml	1：10	19.29(不合格)
5.0g	80ml	1：13	15.8(不合格)
				5.0g	100ml	1：20	4.3(合格)
5.0g	150ml	1：30	5.4(合格)

由检测结果可知原料与乙醇的比例控制在(1:20和1:30)含量均匀度均符合规定，药液中原料与乙醇的比优选1:20。

Claims (10)

1.一种非洛地平缓释片，其特征在于，该缓释片的原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料30％-80％、填充剂1～20％、增溶剂1％～10％、赋型剂10％～30％、粘合剂为1～10％、抗氧剂0.01％～0.1％。

2.如权利要求1所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料40％-70％、填充剂5～18％、增溶剂1％～8％、赋型剂13％～25％、粘合剂为1～8％、抗氧剂0.01％～0.1％。

3.如权利要求2所述的非洛地平缓释片，其特征在于，原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料50％-65％、填充剂8～15％、增溶剂1％～5％、赋型剂15％～20％、粘合剂为1～5％、抗氧剂0.01％～0.1％。

4.如权利要求3所述的非洛地平缓释片，其特征在于，原辅料占片心总重的百分比为：非洛地平1％～5％、骨架材料55％-62％、填充剂9～12％、增溶剂1％～5％、赋型剂18％～20％、粘合剂为3～5％、抗氧剂0.01％～0.1％。

5.如权利要求1-4任一项所述的非洛地平缓释片，其特征在于，所述辅料中还包括润滑剂1％～5％；所述骨架材料选自羟丙甲纤维素E5、E50、K100、K4M、K15M、K15MCR中的一种或几种；所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种；所述增溶剂选自吐温-80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种；所述赋型剂选自三硅酸镁、硅藻土、白陶土中的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙纤维素和/或乙基纤维素；抗氧剂选自没食子酸丙酯和/或维生素C；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠。

6.如权利要求1-4任一项所述非洛地平缓释片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

步骤a，将非洛地平和抗氧化剂、增溶剂加入乙醇溶液溶解，得原料溶液；将粘合剂加入乙醇溶液溶解，得粘合剂溶液；

步骤b，将骨架材料、赋形剂混合均匀，得混合物Ⅰ；填充剂混合均匀，得混合物Ⅱ；

步骤c，将步骤b的混合物I、Ⅱ混合，再加入步骤a的原料溶液和粘合剂溶液，制粒，整粒，压片。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a非洛地平与乙醇溶液的质量体积比为1：(20-30)。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤a非洛地平与乙醇溶液的质量体积比为1：20。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a粘合剂与乙醇溶液的质量体积比为1：(10-20)。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤a粘合剂与乙醇溶液的质量体积比为1：15。