CN109180543B - 含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)投加3‑卤代‑N‑(1,1‑二甲基‑2‑甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸与二氯乙烷，控温至室温，滴加三氟乙酸酐，搅拌生成3‑卤代‑N‑(1,1‑二甲基‑2‑甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺；(2)继续滴加2‑甲基‑4‑七氟异丙基苯胺与二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2h‑3h，减压浓缩二氯乙烷，加乙醇打浆，抽滤、得白色固体3‑卤代‑N1‑(2‑甲基‑4‑七氟异丙基苯基)‑N2‑(1,1‑二甲基‑2‑甲硫基乙基)‑1,2‑苯二甲酰胺。本发明提供的制备方法无需分离、纯化出中间体，简化了工艺操作流程，缩短了反应时间，节约了成本并且提高了整体收率，具有更好的生产和实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及农药杀虫剂技术领域，特别涉及一种含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法。
背景技术
双酰胺结构一直是农药结构研究的重点，比较典型的为氟虫双酰胺、氯虫苯甲酰胺和四氯虫酰胺。氟虫双酰胺属新型邻苯二甲酰胺类杀虫剂，激活鱼尼丁受体细胞内钙释放通道，导致贮存钙离子的失控性释放。是目前为数不多的作用于昆虫细胞鱼尼丁(Ryanodine)受体的化合物；对鳞翅目害虫有光谱防效，与现有杀虫剂无交互抗性产生，非常适宜于现有杀虫剂产生抗性的害虫的防治；对幼虫有非常突出的防效，对成虫防效有限，没有杀卵作用；渗透植株体内后通过木质部略有传导，耐雨水冲刷。
3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺是含有卤代苯环侧链氟虫双酰胺的中间体。
据国外专利报道，按起始原料划分，氟虫双酰胺的合成主要有3种方法：1)2-碘苯甲酰氯法：以2-碘苯甲酰氯为起始原料，与1,1-二甲基-2一甲硫基乙胺反应，经过梭基化和酰氯化，再与2-甲基-4-七氟异丙基苯胺反应，再经氧化制得原药。此法中间步骤需要以二氧化碳为原料，在高温、高压、催化剂作用卜在苯环上引入梭基，另外在对羧基酰化时，酰胺键及硫醚键易断裂；2)邻苯二甲酸配法：以邻苯二甲酸配为起始原料，先1,1-二甲基-2-甲硫基乙胺反应，再与2-甲基-4-七氟异丙基苯胺反应得到邻苯二甲酞胺，再使用碘化试剂N-碘代丁二酰亚胺(NIS)或二碘海因(DIH)在苯环上引入碘，再经氧化制得原药。此法前期反应能避免同分异构体的产生，但是得到邻苯二甲酰胺后，由于两个取代基的强吸电子效应，苯环活性变弱，碘化需用到价格较贵的NIS或DIH，增加了合成成本，且碘化也存在选择性的问题；3)3-碘代邻苯二甲酸酐法：以3-碘代邻苯二甲酸酐为起始原料。此法避免了方法1)中苛刻的反应条件，避免了方法2)中昂贵试剂NIS或DIH的使用，此法虽也存在选择性的问题，但是通过控制反应条件，异构体能有效控制。
一锅法one-pot reaction是一种非常具有前景的有机合成方法。一锅法反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子。这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利。经典的例子包括托品酮的合成。
目前，采用一锅法合成氟虫双酰胺中间体的方法，主要涉及到一锅法合成3-碘代邻苯二甲酸酐、一锅法合成2-甲基-4-七氟异丙基苯胺等中间体的一锅法合成，还未见关于一锅法合成3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法，无需分离、纯化出中间体，简化了工艺操作流程，缩短了反应时间，节约了成本并且提高了整体收率，具有更好的生产和实用价值。
一种含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)投加3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸与二氯乙烷，控温至室温，滴加三氟乙酸酐，搅拌生成3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺；
(2)继续滴加2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2-3h，减压浓缩二氯乙烷，打浆，抽滤得白色固体3-卤代-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺。
在步骤(1)中，3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸选自3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸、3-氟-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸、3-溴-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸或3-氯-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸中的一种。
在步骤(1)中，以3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸作为原料，化学反应方程式为：
在步骤(2)中，生成3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺的化学反应方程式为：
在步骤(1)中，所述的三氟乙酸酐与3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸的摩尔比为1-3:1。
三氟乙酸酐用作强脱水剂，如果其用量太少的话，脱水不完全；用量过多，会导致其他的杂质产生，如使原料3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸脱下甲硫基等；从而影响成品的收率。
在步骤(1)中，所述的三氟乙酸酐的滴加时间为1-2h。
滴加时间影响三氟乙酸酐的滴加速度，进而影响三氟乙酸酐的脱水效果，并最终会影响成品的收率。
优选的，所述的三氟乙酸酐与3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸的摩尔比为1-1.2:1。
在步骤(2)中，中控液相色谱3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2-3h，中控液相色谱3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，加乙醇打浆，抽滤得白色固体3-卤代-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺。
在步骤(2)中，所述的2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸的摩尔比为1-1.2:1。
为了3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸的摩尔能够完全转化，会使2-甲基-4-七氟异丙基苯胺稍微过量。
优选的，在步骤(2)中，所述2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸的摩尔比为1-1.1：1。因为2-甲基-4-七氟异丙基苯胺价格比较昂贵，考虑到成本，在满足工艺的条件下尽可能的减小2-甲基-4-七氟异丙基苯胺的用量。
在步骤(2)中，所述的3-卤代-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺的收率为85-92％。
优选的，在步骤(2)中，所述的3-卤代-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺的收率为90-92％。
现有技术中中间体的制备采用的溶剂通常为乙腈，而本发明提供的制备方法中的溶剂采用二氯乙烷，原料以及中间产物3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸、3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺、2-甲基-4-七氟异丙基苯胺和三氟乙酸酐在二氯乙烷的溶解性，比在乙腈中好，并且三氟乙酸酐在乙腈容易会挥发，导致反应过程不彻底，反应速度慢。
本发明提供的制备方法通过一锅法合成3-卤代-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺，无需分离、纯化出中间体，简化了工艺操作流程，缩短了反应时间，节约了成本并且提高了整体收率，具有更好的生产和实用价值；采用二氯乙烷作为溶剂，提高原料及中间产物的溶解度、并且使反应更彻底，从而提高成品收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，需要指出的是，以下实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
本发明提供的含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法包括以下步骤：
(1)投加3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸与二氯乙烷，控温至室温，缓慢滴加三氟乙酸酐，滴完后，搅拌2h-4h，生成3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺；
(2)中控液相色谱3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2-3h，中控液相色谱3-卤代-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、得白色固体3-卤代-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺，含量＞98％。
实施例1
在500ml四口瓶中投加3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸39.3g(0.1mol，1eq)与117.9ml(3v/m)二氯乙烷，控温至室温，缓慢滴加23.1g(0.11mol，1.1eq)三氟乙酸酐，滴加时间为1h，滴完后，搅拌2h，生成3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加30.25g(0.11mol，1.1eq)2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与60.5g(2v/m)二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2h，中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、烘干得白色固体3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺59.8g，液相色谱仪定量含量99％，收率92％。
实施例2
在500ml四口瓶中投加3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸39.3g(0.1mol，1eq)与117.9ml(3v/m)二氯乙烷，控温至室温，缓慢滴加21g(0.1mol，1.0eq)三氟乙酸酐，滴加时间为2h，滴完后，搅拌4h，生成3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加27.5g(0.1mol，1.0eq)2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与60.5g(2v/m)二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌3h，中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、烘干得白色固体3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺58.5g，液相色谱仪定量含量98.5％，收率90％。
实施例3
在500ml四口瓶中投加3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸39.3g(0.1mol，1eq)与117.9ml(3v/m)二氯乙烷，控温至室温，缓慢滴加63.0g(0.3mol，3.0eq)三氟乙酸酐，滴加时间为1.5h，滴完后，搅拌3.5h，生成3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加30.25g(0.11mol，1.1eq)2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与60.5g(2v/m)二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2.5h，中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、烘干得白色固体3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺55.25g，液相色谱仪定量含量98％，收率85％。
实施例4
在500ml四口瓶中投加3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸39.3g(0.1mol，1eq)与117.9ml(3v/m)乙腈，控温至室温，缓慢滴加25.2g(0.12mol，1.1eq)三氟乙酸酐，滴加时间为1h，滴完后，搅拌3.5h，生成3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加30.25g(0.11mol，1.1eq)2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与60.5g(2v/m)乙腈的混合溶液，滴完后搅拌2.5h，中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、烘干得白色固体3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺58.5g，液相色谱仪定量含量98.7％，收率90％。
实施例5
在500ml四口瓶中投加3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸39.3g(0.1mol，1eq)与117.9ml(3v/m)二氯乙烷，控温至室温，缓慢滴加23.1g(0.11mol，1.1eq)三氟乙酸酐，滴加时间为2h，滴完后，搅拌3h，生成3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加33.0gg(0.12mol，1.1eq)2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与60.5g(2v/m)二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌3h，中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、烘干得白色固体3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺57.85g，液相色谱仪定量含量98.8％，收率89％。
实施例6
如实施例1提供的制备方法，以在3-氟-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸(0.1mol)作为原料，成品为白色固体3-氟-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺，液相色谱仪定量含量99％，收率91％。
实施例7
如实施例1提供的制备方法，以在3-溴-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸(0.1mol)作为原料，成品为白色固体3-溴-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺，液相色谱仪定量含量99％，收率90％。
实施例8
如实施例1提供的制备方法，以在3-氯-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸(0.1mol)作为原料，成品为白色固体3-氯-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺，液相色谱仪定量含量99％，收率91％。
对比例1
如实施例1提供的制备方法，其不同之处在于采用乙腈替换二氯乙烷，制得3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺52g，收率为80％。
上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡是依据本发明的技术和方法实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术和方法方案的范围内。
Claims (3)
1.一种含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法，包括以下步骤：
在500ml四口瓶中投加3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸39.3g与117.9ml二氯乙烷，控温至室温，缓慢滴加23.1g三氟乙酸酐，滴加时间为1h，滴完后，搅拌2h，生成3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺；中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加30.25g2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与60.5g二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2h，中控液相色谱3-碘-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、烘干得白色固体3-碘-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺。
2.一种含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法，包括以下步骤：
在500ml四口瓶中投加3-氟-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸0.1mol与117.9ml二氯乙烷，控温至室温，缓慢滴加23.1g三氟乙酸酐，滴加时间为1h，滴完后，搅拌2h，生成3-氟-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺；中控液相色谱3-氟-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加30.25g2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与60.5g二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2h，中控液相色谱3-氟-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、烘干得白色固体3-氟-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺。
3.一种含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法，包括以下步骤：
在500ml四口瓶中投加3-氯-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸0.1mol与117.9ml二氯乙烷，控温至室温，缓慢滴加23.1g三氟乙酸酐，滴加时间为1h，滴完后，搅拌2h，生成3-氯-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺；中控液相色谱3-氯-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)邻氨甲酰苯甲酸≤1％后，继续滴加30.25g2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与60.5g二氯乙烷的混合溶液，滴完后搅拌2h，中控液相色谱3-氯-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯邻二甲酰异亚胺≤1％，减压浓缩二氯乙烷，溶剂脱尽后，加乙醇打浆，抽滤、烘干得白色固体3-氯-N1-(2-甲基-4-七氟异丙基苯基)-N2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)-1,2-苯二甲酰胺。
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