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CN109171760B - 对生物体进行监视的监视器和系统 - Google Patents

对生物体进行监视的监视器和系统 Download PDF

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CN109171760B CN201811089193.7A CN201811089193A CN109171760B CN 109171760 B CN109171760 B CN 109171760B CN 201811089193 A CN201811089193 A CN 201811089193A CN 109171760 B CN109171760 B CN 109171760B
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Abstract

本发明提供一种对生物体进行监视的监视器和系统。监视器(10)具有：探头(23)，其包括被安装于生物体表面(2)的观察窗(21)；单元(25)，其向经由观察窗(21)访问的生物体表面(2)的观察区域(3)的至少一部分照射激光；单元(27)，其从二维地分散于观察区域(3)的多个观测点的各个观测点检测由于激光照射而产生的散射光(28)；多普勒解析单元(51)和SORS解析单元(52)，其根据从多个观测点获得的散射光(28)从多个观测点中限定被判断为能够获得包含生物体内部的目标部分的信息的散射光的第一观测点；以及CARS解析单元(53)，其从第一观测点或其周围的观测点获取至少一个成分的分光光谱并根据该分光光谱的强度来输出表示生物体内部状态的第一信息。

Description

对生物体进行监视的监视器和系统
本申请是申请日为2014年5月2日、申请号为201480024971.8(国际申请号PCT/JP2014/002416)、发明名称为“对生物体进行监视的监视器和系统”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种对生物体的内部状态进行监视的监视器和根据来自监视器的信息来提供生理活性物质的系统。
背景技术
在日本特开2007-192831号公报中公开了能够避免葡萄糖调节的测定中的侵入性试验的必要性、血液携带标志物的使用的诊断试剂盒。该诊断试剂盒是包括规定量的富13C葡萄糖和呼气提取容器的、被检者的血糖控制测定用诊断试剂盒，在一个实施方式中，该诊断试剂盒还包括多个呼气提取容器，另外，在其它实施方式中，该诊断试剂盒用于糖尿病的诊断，此外，在其它实施方式中，该诊断试剂盒还用于胰岛素抵抗性的诊断。
发明内容
呼气分析是非侵入性的，但是很难连续地对生物体的状态进行监视。
本发明的一个方式是一种监视器，从生物体表面对生物体内部的状态进行监视。监视器具有：探头，其包括被安装于生物体表面的观察窗；照射单元，其向经由观察窗访问的生物体表面的观察区域的至少一部分照射激光；检测单元，其从以二维地分散于观察区域的方式断续地形成或者以对观察区域进行扫描的方式连续地形成的多个观测点的各个观测点检测由于激光照射而产生的散射光；根据从多个观测点获得的散射光来从多个观测点中限定被判断为能够获得包含生物体内部的目标部分的信息的散射光的第一观测点的单元；以及从第一观测点或其周围的观测点获取至少一个成分的分光光谱并根据该分光光谱的强度来输出表示生物体内部的状态的第一信息的单元。
优选的是，监视器还具有更新单元，该更新单元在第一观测点或其周围获取从生物体表面起的深度不同的多个部分的、第一成分的分光光谱，并根据第一成分的分光光谱的强度来进一步限定或更新第一观测点。
本发明的其它方式之一是一种系统的控制方法，该系统具有从生物体表面对生物体内部的状态进行监视的监视器。监视器具有：探头，其在生物体表面以第一间隔设定二维地分散的多个观测点；向生物体表面照射激光使得从多个观测点的各个观测点输出散射光的单元；以及检测来自多个观测点的散射光的单元，该控制方法包括以下步骤。
1.从多个观测点的各个观测点获取散射光，根据激光多普勒效应来从多个观测点中求出与皮下血管相关的第一观测点。
2.在第一观测点或其周围获取从生物体表面起的深度不同的多个部分的、第一成分的分光光谱，并根据第一成分的分光光谱的强度来判断生物体表面下的目标部分。
3.根据目标部分的至少一个成分的分光光谱的强度来输出表示生物体的内部状态的第一信息。
优选的是，该控制方法还包括以下步骤。
4.在第一观测点或其周围获取从生物体表面起的深度不同的多个部分的、第一成分的分光光谱，并根据第一成分的分光光谱的强度来进一步限定或更新第一观测点。
能够使用近红外光谱法、拉曼光谱法等光谱分析技术来分析血液等体液中存在的化合物、皮下组织，并且能够根据其分析结果来分析体液中的生化学物质、细胞成分等。因此，应该能够通过光谱分析来获取生物体信息。然而，在生物体的各部分中，生化学物质的浓度、细胞成分是不同的。因此，所获取到的信息包含生物体表面下的各种构造的信息，导致设为目标的信息埋没于其它信息、噪声，从而很难估计生物体的状态。
在上述的监视器和控制方法中，在经由探头的观察窗能够访问的生物体表面的观察区域设定有多个观测点。并且，并非使用多个观测点的全部的数据，而是通过进行限定的单元锁定到多个观测点的一部分来获取分光光谱，并根据该数据来输出表示生物体的内部信息的第一信息。因而，能够选择性地获取与生物体表面下的被限定的部分相关的信息，因此能够抑制设为目标的信息埋没于其它信息、噪声的情况。
附图说明
图1是表示健康管理系统的框图。
图2是表示监视器的框图。
图3是表示观察区域和观测点的图。
图4是表示拉曼光谱的图。
图5是表示事件识别模块的框图。
图6是表示葡萄糖的变化的图。
图7是表示健康管理系统的动作的流程图。
具体实施方式
下面，以如下情况为例进行说明：将皮下的毛细血管作为目标部分来获取其分光光谱，由此获取包含血管中流动的成分、例如葡萄糖的量的信息。
在本发明的监视器中，在经由探头的观察窗能够访问的生物体表面的观察区域设定有多个观测点。进行限定的单元首先根据从多个观测点获得的散射光，将能够获得生物体内部的目标部分的信息的观测点限定或锁定为第一观测点。如果目标部分是生物体内部的毛细血管，则关注散射光中所包含的激光多普勒效应的光谱，能够通过判断是否为能够观察到血流的观测点来将该观测点锁定为第一观测点。目标部分不限于毛细血管，例如，如果是淋巴腺，则关注在对淋巴腺中所包含的成分进行光谱分析时以最大强度检测出的成分的光谱，能够通过判断是否为能够观察到该成分的观测点来将该观测点锁定为第一观测点。
进行限定的单元在锁定第一观测点时，不仅可以求出二维的轮廓，也可以求出包含深度方向的轮廓的三维的轮廓。如果是毛细血管，则能够基于激光多普勒效应中所包含的血流成分，使用数学模型来求出深度方向的轮廓。如果是测定拉曼光谱，则能够使用空间偏移拉曼光谱法(SORS：Spatially Offset Raman Spectroscopy)。
假定观测毛细血管的血流的第一观测点位于毛细血管的上方或其附近。输出作为生物体信息的第一信息的单元锁定到第一观测点或其周围的观测点，获取至少一个成分的分光光谱，根据该分光光谱的强度来输出表示生物体内部的状态的第一信息。
在该监视器中设置以下单元是有效的：该单元在第一观测点或其周围获取从生物体表面起的深度不同的多个部分的、第一成分的分光光谱，并根据第一成分的分光光谱的强度来进一步限定或更新第一观测点。通过光谱法来获取从生物体表面起的深度不同的多个部分的光谱，根据光谱中所包含的第一成分的强度能够判断该光谱是否为目标部分的光谱。例如，在想要检测血管中存在的生化学物质的浓度的情况下，如果是人，则生物体表面的附近包含形成表面的皮肤(表皮)、真皮、皮下组织，血管大多存在于真皮或皮下组织。然而，从表面到血管的距离根据部位不同而不同，并且，根据患者不同而各不相同，有时也根据当时的姿势不同而不同。
在该监视器中，通过在深度不同的光谱中判断出血液中存在最多的成分的强度最强的光谱，能够判断为血液的光谱。然后，通过判断血液的光谱中包含的一个或多个成分的强度，能够输出表示基于血液中的浓度的生物体的内部状态的第一信息。目标部分不限于血管，也可以是皮下脂肪、淋巴结，也可以根据深度不同的多个目标部分的成分来生成表示生物体内部的状态的第一信息。从血液中的光谱获得的代表性的临床生化学分析用的值是胆固醇、血糖值(葡萄糖)、HbA1c等糖化血红蛋白、AST、ALT、甘油三酸酯、G-GTP、LDH、ALP、脂连蛋白等。
容易进行深度调整的光谱分析方法之一是共焦拉曼分析。通过使用一个或多个共焦拉曼分析单元，也能够获得存在于目标部分的成分或细胞的三维信息。光谱分析用的入射光可以是LED或其它波长区域比较广的光，但是优选波长区域窄的激光。当将能够进行波长转换的可调激光器用作光源时，容易进行深度调整，并且通过共振拉曼光谱法能够获得目标部分的精度更高的光谱。
能够生成深度方向的轮廓的另一光谱分析方法是空间偏移拉曼光谱法(SORS)。并且，作为能够高精度地生成深度方向的轮廓的方法，本发明人提倡通过控制在相干反斯托克斯拉曼光谱法(CARS：Coherent Anti-stokes Raman Spectroscopy(scattering：散射))中使用的泵浦光或斯托克斯光的照射角度来获取空间偏移后的CARS光谱。
关于多个观测点，可以通过向多个观测点选择性地照射激光来进行设定，也可以能够从多个观测点的各个观测点选择性地获取散射光。因而，探头可以包括将激光从进行照射的单元选择性地引导至多个观测点的各个观测点的输出单元。探头还可以包括将散射光从多个观测点的各个观测点引导至检测单元的输入单元。输出单元和输入单元的一例是包括MEMS或微型机械的反射镜或反射镜的集合体(MD、Micro-mirror Device：微镜器件)。在观察区域内，能够断续地或连续地形成一个或多个激光点，从而能够形成多个观测点。
输出单元和输入单元的另一例是光子晶体光纤(PCF：Photonic crystal fiber)、微结构光纤(Micro-structured Fiber)、多孔光纤(Holey fiber)、光纤束等形成多个焦点的光学构件与包括MEMS或微型机械的遮光器矩阵(日语：シャッターマトリクス)或MD的组合。在观察区域内能够断续地形成一个或多个点，从而能够形成大量的观测点。
优选的是，输出单元和输入单元能够将多个观测点以1μm～1000μm的间隔设定于观察区域。更优选的是，将多个观测点以10μm～100μm的间隔设定于观察区域。优选的是，皮下组织的平均大小为几μm至几十μm，监视器具备几百μm或几百μm以下的分辨率。
优选将探头紧贴于皮肤。可以将探头经由凝胶等流体物安装于皮肤，但是，当考虑用户的便利性和安装感时，优选将观察窗经由扩散性多孔质膜紧贴于生物体表面。扩散性多孔质膜的一例是PDMS(聚二甲基硅氧烷)、杂化二氧化硅(日语：ハイブリッドシリカ)制的薄膜。
通过将该监视器与根据从监视器获得的第一信息来向生物体提供生理活性物质的配送单元组合起来，能够提供一种供药系统。该系统用于患者的治疗、身体状况管理、康复等。生理活性物质无论是生物体物质还是合成物质，均表示对生物表现生理作用或药理作用的物质单体或化学物群。生理活性物质包含维生素、矿物质、酵素、激素等，激素的一例是胰岛素。
优选该系统还具有获取或预测生物体的外部状态的行动监视单元。优选该系统还具有除了根据第一信息以外、还根据来自行动监视单元的信息(第二信息)来控制从配送单元向生物体提供的生理活性物质的量或种类的单元。根据患者的生活节奏、行动模式来预测患者未来一段时间的生物体内的状况，或者根据实际地吃饭、运动来预测生物体内的今后的状况的变化，由此能够针对生物体的当前状况提前控制所投放的生理活性物质的类型、量。因此，能够控制生理活性物质的类型和量，使得形成患者的状况与行动匹配的状态。
并且，优选该系统还具有将第一信息和配送单元的动作状况输出到外部的单元。医生、护士等能够通过该系统对患者进行远程监视。
本说明书中所说明的包括上述监视器的系统的控制方法能够作为程序或程序产品而记录于适当的记录介质，或能够经由因特网提供该控制方法。另外，也可以将该系统的控制方法作为包含通过光谱法从生物体表面对生物体内部的状态进行监视的方法来提供。既可以将该方法作为治疗患者的方法来提供，也可以将该方法作为管理用户的身体状况的方法来提供，还可以将该方法作为用于预先防止疾病发作的方法来提供。
优选的是，在系统具有向生物体提供生理活性物质的配送单元的情况下，控制方法包括以下选择步骤：根据第一信息来选择由配送单元配送的生理活性物质和量。
优选的是，在系统具有获取或预测生物体的外部状态的行动监视单元的情况下，选择步骤包括以下步骤：除了根据第一信息以外、还根据外部状态的信息来选择由配送单元配送的生理活性物质的量或种类。
在图1中，通过框图示出了非侵入性的健康·生命(health·vital)控制平台(控制或调整系统)的概要结构。该系统1包括传感器平台10、解析机120、药物配送单元130以及事件跟踪单元140。此外，下面，以管理患者的健康使得维持糖尿病患者的生命并且使患者健康且有活力地生活的系统1为例进行说明，但是能够以该系统1为平台进行应对的疾病不限定于糖尿病。
传感器平台(监视器)10能够针对糖尿病患者非侵入性地连续监视血液中的葡萄糖的量。传感器平台10的一例是波长可变型的FTIR-拉曼光谱分析单元。搭载于传感器平台10的传感器不一定是一种，也可以是多种，也可以具备多个相同类型的传感器。例如，也可以将红外光谱分析装置、近红外光谱分析装置、质量分析装置、离子迁移率传感器等中的任一类型的传感器或多个类型的传感器共同安装于生物体表面，也可以分散地安装于生物体表面。
监视器10所包括的传感器通过MEMS等技术而被小型化到安装于人体或生物体时不易妨碍生活或活动的程度且重量轻，并且，为了利用重量轻的电池长时间工作而要求该传感器的消耗电力低。电源可以是小型电池，也可以是太阳能电池等通过外界能量来发电的电池、通过体温、其它生物体反应、以及生物体的活动来发电的电池，还可以是将这些电池组合而成的电池。
要求监视器10精度高且具备自动校正功能。自动校正功能包含以下功能：从生物体的表面自动地发现生物体内部的测定目标部分，与生物体的活动等无关地自动追踪或重新发现来自该目标部分的信息。
期望由监视器10对糖尿病患者测定的信息(生物体信息)150是血液中的葡萄糖浓度、糖化血红蛋白浓度(HbA1c浓度)、糖化白蛋白浓度、血压、血氧饱和度、癌症标志物以及其它与健康和生命维持相关的要素。
在图2中，作为监视器10的一例示出了拉曼光谱分析单元11。该单元11包括光学机20、可调激光器工具30、检测器40以及信号处理机50，均被芯片化，能够将这些芯片以层叠的状态安装于生物体(人体)7的表面(皮肤)2。
光学机20是MEMS光学芯片，具有：包括被安装于皮肤2的观察窗21的探头23；单元25，其向经由观察窗21访问的皮肤2的观察区域3的至少一部分照射激光；以及单元27，其从以二维地分散于观察区域3的方式断续地形成或者以对观察区域进行扫描的方式连续地形成的多个观测点的各个观测点检测由于激光照射而产生的散射光。
激光照射单元(一次光学系统)25与CARS相对应，包括第一光路25a和第二光路25b，该第一光路25a对从可调激光器工具30获得的角频率为ωs的斯托克斯光31进行引导，该第二光路25b对角频率为ωp的泵浦光32进行引导。第一光路25a和第二光路25b包括偏光板P、半波长板HWP、1/4波长板QWP等。激光照射单元25通过二向色光束组合器BC对斯托克斯光31和泵浦光32进行合成，并经由探头23向观察区域3照射激光。
激光机30是输出多个波长的激光的芯片型的激光芯片或LED单元。作为波长可变激光机，能够使用利特罗(Littrow)型激光机、利特曼(Littmann)型激光机等。特别地，优选激光机30能够供给波长可变的斯托克斯光31和波长可变的泵浦光32。斯托克斯光31的波长范围的一例是1000nm～1100nm，更优选的是900nm～1450nm。泵浦光32的波长范围的一例是700nm～800nm。激光机30也可以通过多个光源单元的组合来生成这些波长范围的激光。
检测单元(二次光学系统)27包括：光束隔板BS，其将从探头23供给的角频率为ωas的反斯托克斯光隔离；以及光路27a，其将从以二维地分散于观察区域3的方式形成的多个观测点获得的散射光(二次光)28供给到光检测器40。检测单元27也可以包括用于使散射光28会聚于检测器40的透镜L、激光块滤波器、衍射光栅等。检测单元27也可以包括回转镜(flip mirror)，以将散射光28分割并供给到不同类型的检测器、例如CCD和光电二极管。
光检测器40可以是如CCD或CMOS那样二维地配置有检测元件的传感器。光检测器40也可以是光电二极管，适用的是响应速度快、低噪声且频率特性优异的InGaAs光电二极管。特别地，在探头23具备观测点的高分辨率的选择功能的情况下，在光检测器40侧不需要具有观测点的选择功能，或者具有低分辨率的选择功能即可。因而，能够将光电二极管应用为检测器40，从而能够输出低噪声的信号。
探头23包括输出单元23a和输入单元23b，该输出单元23a在经由观察窗23能够访问的观察区域3形成多个观测点，该输入单元23b能够从多个观测点选择性地获取散射光28。该探头23将MEMS型的多面镜集成而得到的MD单元用作输出单元23a，将MD单元与多光纤的组合用作输入单元23b，能够在没有串扰的状态下从多个观测点选择获取散射光28。
图3中示出了在观察区域3设定有多个观测点5的情形。在该例中，在600μm×600μm的观察区域3内，以50μm为间距设定有12个×12个观测点5。观察区域3的尺寸、观测点5的间距、数量是一例，并不限定于此。也可以不以固定的间距设定观测点5，也可以使用MD单元来连续地设定观测点5。要求各个观测点5的位置的再现性高。另外，关于观测点5的间距，期望能够充分地检测作为检测对象的毛细血管8的尺寸、例如直径为几μm～几十μm，并且能够选择并获取毛细血管8的信息。因而，观测点5的间距优选为1μm～1000μm左右，更优选为10μm～100μm左右。
光学机20也可以具备作为3D共焦拉曼显微镜的功能。
控制光学机20的信号处理机50包括激光多普勒解析单元51、SORS解析单元52、CARS解析单元53、3D轮廓单元(3D轮廓仪)54、存储器55以及生物体信息生成单元56。多普勒解析单元51和SORS解析单元52作为以下单元发挥功能：该单元根据从多个观测点5获得的散射光28，从多个观测点5中限定被判断为能够获得包含生物体7的内部的作为目标部分的毛细血管8的信息的散射光28的第一观测点5a。
3D轮廓仪54根据激光多普勒解析单元51和SORS解析单元52的输出来锁定二维地覆盖毛细血管8的第一观测点5a，针对这些第一观测点5a形成深度方向的轮廓。由此形成关于观察区域3的毛细血管8的三维轮廓57，并存储于存储器55。毛细血管8的三维轮廓57不限于一个。另外，每次更换探头23时三维轮廓57是不同的，另外，还存在如下情况：由于随着安装时间的经过而姿势发生变化等原因，三维轮廓57不同。
CARS解析单元53作为以下单元发挥功能：该单元从第一观测点5a和/或其周围的观测点获取至少一个成分的分光光谱，并根据该分光光谱的强度来输出表示生物体7的内部的状态的第一信息58。并且，CARS解析单元53作为以下单元发挥功能：该单元在第一观测点5a和/或其周围获取从生物体表面2起的深度不同的多个部分的、第一成分的分光光谱，根据第一成分的分光光谱的强度来验证第一观测点5a，如有必要，还进一步限定或更新第一观测点5a。
生物体信息生成单元56生成包含从CARS解析单元53获得的信息58的生物体信息59并输出。
本例的CARS解析单元53具备作为SORS的功能，将斯托克斯光31和泵浦光32中的一方、例如斯托克斯光31照射至第一观测点5a中的某一个观测点，通过将输出单元23a的DM控制为任意的角度来将泵浦光32相对于斯托克斯光31以不同的角度进行照射。由位置选择性(分辨率)优异的输入单元23b在从激光入射的位置偏移了的观测点5处获取该激光的散射光28。由此，根据深度方向上不同的位置的结构，能够获得CARS光谱。
在激光机30为共焦拉曼光谱仪的情况下，能够沿深度方向改变激光的焦点位置。因此，能够从生物体表面(皮肤表面)2获得生物体内部、即皮下组织的3D拉曼光谱。
如果在深度方向上不同的拉曼光谱中包含血管中流动的血液的拉曼光谱，则能够验证事先获得的3D轮廓57。通过选择血液中浓度最高或血液中浓度最低的成分的拉曼光谱成分(光谱峰值)，能够判断是否为血液的拉曼光谱。例如，相对于葡萄糖在皮下组织、真皮内的浓度而言，葡萄糖在血管中的浓度最高，通过根据葡萄糖浓度对CARS光谱或3D拉曼光谱进行解析，能够判断出血管位置。也可以代替关注葡萄糖、或者除了关注葡萄糖以外还关注包含血细胞(白细胞、红细胞)的血细胞比容、白蛋白等血管中主要含有的成分的拉曼光谱，来判断血管位置。
如果能够判断出血管位置(血管深度)，则该位置处的拉曼光谱反映出血液成分，能够从判明了位置的拉曼光谱实时地或最少以采样时间为间隔连续地获得血液中所包含的其它成分浓度、例如糖化红细胞浓度等血液成分的信息(血液成分信息、生物体内部信息、第一信息)。安装于生物体表面的监视器(传感器平台)10相对于毛细血管8的距离(深度)和位置(角度)根据人体的姿势、运动而发生变化。因此，优选定期地反复进行检测血管位置的过程。
图4中将葡萄糖的拉曼光谱(虚线)与基于牛血获得的拉曼光谱(实线)进行比较并示出。葡萄糖的拉曼位移出现在400cm-1、1100cm-1前后，在牛血液中也能够观测到。因而，可知能够利用拉曼光谱来测量血液中的葡萄糖浓度。此外，图4所示的光谱为自发拉曼散射。
在将探头23安装于生物体表面(皮肤)2的情况下，优选尽可能将观察窗21无间隙地紧贴于作为生物体表面的皮肤2，并且尽可能使观察窗21与皮肤2之间不存在水分。即使存在间隙、水分，也能够通过调整激光功率等方法来进行测定，但是，为了高精度地获取信息，期望尽可能不存在间隙、水分。
在本例中，使探头23经由扩散性多孔质膜45紧贴于皮肤2。伴随皮肤呼吸而产生的水分(汗)的存在成为获得包含生物体内部的信息的拉曼光谱时的障碍，但是，通过在探头23与皮肤2之间设置扩散性多孔质膜(透过膜)45，能够持续地将水分排出到外部。扩散性多孔质膜45使激光31和32、散射光28透过，几乎不影响上述的观测。另外，由于扩散性多孔质膜45具有弹性，因此，即使人运动，也能够抑制在扩散性多孔质膜45与皮肤2之间产生间隙。扩散性多孔质膜45可以粘贴于探头侧，也可以粘贴于皮肤侧。扩散性多孔质膜45的一例是PDMS(聚二甲基硅氧烷)、杂化二氧化硅等。
PDMS是高分子链间的距离大且表示高的气体透过系数的高分子膜材料的一种。因而，报告得出，PDMS作为微细口径的多孔性膜而发挥功能，并且具有疏水性，对有机液体的亲和性高，选择透过性优异。杂化二氧化硅的平均细孔径为0.1nm至0.6nm，是以在多种介质内至少在200℃以下具有水热稳定性的二氧化硅为基础的微孔质有机-无机混合膜，能够使用短链交联硅烷的溶胶-凝胶处理来制造。报告得出，杂化二氧化硅适于分离气体以及从低分子量乙醇等多种有机化合物中分离水和其它小分子化合物。并且，相对于PDMS而耐热性高，适于高温下的用途、例如兼备在低温下进行蓄积在高温下进行排出的浓缩的用途。扩散性多孔质膜45并不限定于此。另外，也可以代替扩散性多孔质膜45而夹有具备相同功能的凝胶等半流体。
也可以是，在作为传感器平台的监视器10中，除了搭载有拉曼光谱传感器11以外还搭载有、或者代替搭载有拉曼光谱传感器11而搭载有对皮肤呼吸的成分进行分析的离子迁移率传感器(IMS)、质量分析传感器(MS)。另外，如果是分散型的传感器平台10，则可以将呼气分析用的离子迁移率传感器、质量分析传感器配置在鼻孔附近或鼻孔内。能够通过无线方式或有线方式来收集来自分散配置的多个传感器的信息。
返回图1，解析机120将由监视器(传感器平台)10获得的生物体内部信息与由事件跟踪单元140获得的生物体外部信息一并进行解析，通过药物输送单元130将生理活性物质注入生物体(人体)。
期望药物输送单元(配送单元)130实现自动化，具有非侵入性，具备多个药物注入路径(通道)，并能够简单地安装或粘贴于生物体(人体)7。作为一例，列举使用MEMS的超声波、场效应晶体管、使用纳米喷射的非侵入型的胰岛素泵或喷射器。针对糖尿病患者的处方药152的一例是基础胰岛素(basal insulin)和餐时胰岛素(bolus insulin)。
药物输送单元130也可以与监视器10并排地安装于人体表面。药物输送单元130向人体注入的生理活性物质有可能在按计划被人体吸收或在人体扩散之前对由监视器10获取的生物体内部信息产生影响。在该情况下，期望将药物输送单元130安装于从监视器10离开的位置处、例如人体的相反的一侧。药物输送单元130、解析机120以及监视器10之间的信息路径可以是有线路径也可以是无线路径，并且，它们相互可以直接连接，或者可以经由计算机网络间接地连接。
向解析机120提供生物体外部信息的事件跟踪单元140既可以安装于人体，也可以从外界观察人体的动作，既可以包含在管理患者的日程的服务器中，也可以是将它们组合而成的。典型的事件跟踪单元140是能够安装于身体的传感器或传感器组。事件跟踪单元140包含以下功能：根据从图像传感器等获得的信息来判断患者有没有吃饭、吃饭的内容，根据从加速度传感器等获得的信息来判断患者的动作例如判断患者的动作是开始了运动、正在进行通常的工作、正在睡觉还是正在休息等。
事件跟踪单元140也可以具备用于获取患者的体温、皮肤表面的湿度、患者的外侧气温、湿度、风量、风向、气压等的传感器。优选事件跟踪单元140还具备以下功能(学习功能)：能够学习患者的过去的动作，并预测在未来一段时间例如一小时后、30分钟后、几分钟后的患者的动作例如吃饭、运动(训练)、日常工作、睡觉、休息。
解析机120具备作为该系统1的控制单元的功能。解析机120还包括根据从事件跟踪单元140获得的生物体外部信息来预测今后在患者自身或患者周围动态发生的事件的功能(事件预测功能)、考虑通常的(日常的、静态的)事件发生的功能(静态事件解析功能)以及事件识别模块60。
解析机120还包括以下功能(供药量估计功能)：除了考虑从传感器平台10获得的人体内部信息以外、还考虑包含所预测的事件的人体外部信息，来决定并控制从药物输送单元130注入的生理活性物质例如胰岛素等激素、处方药、矿物质、营养元素等的种类和量。针对决定生理活性物质的种类和量的功能，解析机120还包含从数据库等获取处方的内容、身体的尺寸特征、病历等身体参数的功能(身体参数监视功能)以及校正的功能(校准功能)。
决定向人体注入或投放的生理活性物质的种类和量的供药量估计功能包含根据生物体内部信息来决定种类和量的闭环功能以及根据包含生物体外部信息的预测功能来对闭环功能的输出实施修正的开环功能。
图5中示出事件识别模块60的概要。该事件识别模块60可以由解析机120具备，也可以由事件跟踪单元140具备。事件识别模块60通过事件预测信息62对从监视器10获得的实时GCM(Continuous Glucose Monitoring：动态血糖监测)61的信息进行处理来生成用于控制供药(药物输送)单元130的事件识别63。根据由事件跟踪单元140获得的吃饭和取得食物的信息65、运动或日常生活(日常工作)的信息66、睡觉的信息67等来生成事件预测信息62。
解析机120还具备按照由第三方使用网上商店154等提供的应用程序来决定生理活性物质的种类和量的功能68。通过网上商店154提供的应用程序的例子是糖尿病患者用程序、减肥管理用程序、心脏疾患用程序、压力监视用程序、生活方式管理用程序、预防诊断用程序、适合诊断用程序。作为能够由传感器平台10判断并利用生理活性物质进行治疗的对象或紧急处理的疾患，能够列举心肌梗塞、脑梗塞、肝功能障碍、肾功能障碍、高脂血症等。
解析机120还包含与云服务156交换信息的功能69。云服务156包含医生或护士以及家属等对患者进行在线监视的服务，还包含在线监视、重写事件来决定供药的类型、量的服务、生成事件数据库的功能、远程的监视服务。
关于解析机120，也能够使用包括CPU和存储器的计算机资源来实现，还可以是LSI或ASIC，并且，也可以使用能够重组电路的芯片来实现。
图6中示出了血液中的葡萄糖的变化的例子。实线表示通过某种方法等来检查血液中的葡萄糖并投放胰岛素的情况。在通过穿刺型的传感器来测定血液中的葡萄糖浓度的情况下，存在测定的延迟(传感器滞后)。因此，有可能由于胰岛素的投放77过迟、过早、胰岛素的量过多、过少而导致葡萄糖量76成为高血糖状态78或成为低血糖状态79。在最坏的情况下，可能会对人体造成不能恢复的伤害，甚至可能导致死亡。为了避免发生这样的情况，糖尿病患者需要预先防止发生血糖值容易变化的状况，并且需要进行例如避免激烈的运动、只摄入规定量的卡路里地定期地进餐等具有各种限制的生活。
对此，在本例的健康管理系统1中，通过监视器10连续且实时地测定血液中的葡萄糖。因而，能够连续地针对所测定的葡萄糖浓度精细地控制胰岛素的投放量。并且，事件识别模块60检测运动、吃饭之类的事件(患者的活动)的发生，并且使用日常的日程、各种传感器的输出来预测患者的活动。解析机120以能够应对所预测的状态的方式决定要投放的胰岛素的种类和量。因此，能够将血液中的葡萄糖浓度控制在对健康影响小的小幅的范围75内。因此，即使是糖尿病患者也能够与健康人同样地运动、吃饭。
图7中以流程图示出了健康管理系统1的主要动作。在步骤81中，将监视器1的探头23的观察窗21经由PDMS45安装于皮肤2的表面。在步骤82中，利用拉曼光谱来对通过观察窗21看到的观察区域3的皮肤2的水分进行测定。例如，能够通过共焦法来测定皮肤表面和内部的水分量，还能够测定到皮肤为止的距离。在步骤83中，根据皮肤表面的水分量和到皮肤表面为止的距离来调整在以后的测定中使用的激光的输出。当皮肤2的表面的水分多、或在皮肤2与观测窗21之间存在间隙时，激光的穿透力发生变化，因此期望调整激光的输出。也可以通过测定电传导率(导电率)来求出皮肤2的表面的水分量。
在步骤84中，使用激光多普勒解析单元51，利用激光多普勒法来判断在观察区域3内的观测点5中的检测到血流的观测点5a。通过限定检测到血流的观测点5，能够确定观察区域3中的毛细血管8的位置，能够识别位于毛细血管8的正上方或附近的观测点5a。例如，向观察区域3整体照射波长为800nm左右的泵浦用激光32，获取从各观测点5获得的扩散光28的光谱(瑞利散射)，如果在该光谱中看到由红细胞散射的光的多普勒位移的频率的扩大，则能够判断血流的有无。使用DM模块23a向各观测点5单独地照射激光32。
在步骤85中，限定此后成为测量对象的观测点(第一观测点)5a，锁定测定对象。在步骤86中，3D轮廓仪54基于在被锁定的观测点5a处获得的多普勒位移的数据，按照数学模型来生成表示被锁定的观测点5a的下方的毛细血管8的深度轮廓。
接着，在步骤87中，轮廓仪54还使用SORS解析单元52来进一步验证观测点5a的深度方向的轮廓。在空间偏移拉曼光谱法(SORS)中，向观测点5a照射激光，并在观测点5a周围的远离观测点5a的观测点5处获取散射光28，由此获得来自皮肤2的下方的深部组织的拉曼光谱。也可以调整激光的照射角度来获取深度方向的轮廓生成用的拉曼光谱。
在步骤88中，当获得还包含被锁定的观测点5a的深度轮廓的3D轮廓57时，轮廓仪54决定可能存在毛细血管8的测定对象(目标部分)的深度方向的位置。由此，决定目标部分的三维位置。
在步骤89中，CARS解析单元53通过相干反斯托克斯拉曼光谱法(CARS)来从测定对象的位置处获取CARS光谱。CARS解析单元53将可变长度激光作为斯托克斯光31和/或泵浦光32，以在所设定的深度进行交叉的方式选择性地照射至被锁定的观测点5a或其周边的观测点5。由此，能够从被锁定的观测点5a获取来自存在于所设定的深度的成分且是符合根据斯托克斯光31和泵浦光32设定的波长条件的成分的反斯托克斯拉曼散射光28。因此，检测器40能够检测来自可能存在毛细血管8的皮肤下的位置处的组织的CARS光谱。因而，不会由于来自其它组织的拉曼光谱而导致毛细血管8的信息减少、被平均化，从而能够获得低噪声的信息。
为了将来自各个观测点5a的散射光28供给到检测器40，期望使用具备能够形成多个焦点的多光纤与DM或MEMS类型的遮光器的组合的输入单元23b，来阻挡来自其它观测点5的散射光28。
并且，通过将斯托克斯光31和泵浦光32设为长度是可变的，并将照射位置限定在被锁定的观测点5a或其周围，由此检测器40侧不需要具有位置上的分辨率和波长选择性。因此，能够采用反应速度快、精度高的光电检测器。因此，能够通过短时间的脉冲光来供给斯托克斯光31和泵浦光32，例如，能够通过以皮秒或飞秒为单位的脉冲光进行供给。
因而，能够预先防止皮肤2被激光损伤，抑制对人体的影响，并能够长时间持续地获取来自毛细血管8的信息。另外，通过在与皮肤2之间夹持PDMS45等多孔质膜，能够进一步减轻激光对皮肤2的影响。
在步骤90中，CARS解析单元53从CARS光谱中将葡萄糖、血红蛋白HbA1c等的信息提取出来并作为第一信息58供给到生物体信息生成单元56。生物体信息生成单元59将血液中的第一信息56供给到解析机120，如果需要，还将在由轮廓仪54生成3D轮廓的过程中收集到的信息汇总为生物体内部信息59并供给到解析工具120。
在步骤91中，CARS解析单元53以固定间隔获取使被设定为测定对象(目标部分)的深度变化而得到的CARS光谱。基于沿深度方向(垂直方向)发生变化的拉曼光谱中所包含的葡萄糖浓度，来判断目标部分的深度的光谱相对于深度不同的部分的光谱而言是否适合作为血管的光谱。由此，能够始终对深度轮廓57进行验证。在步骤92中，在从目标部分获得的信息对于血管而言不适合的情况下，返回步骤84，更新或再次生成3D轮廓57。
用于验证深度轮廓57的拉曼光谱成分不限于葡萄糖，也可以是血细胞比容、白蛋白等较周围的浓度而言在血管中以更高的浓度存在的成分。
也可以设为，CARS解析单元53在改变深度方向来获取CARS光谱时，改变斯托克斯光31或泵浦光32的角度，在从规定的观测点5a移位(偏移)后的位置处获取CARS光谱。通过获取空间偏移后的CARS光谱(SOCARS光谱)，能够进一步提高深度方向的轮廓的精度。
也可以代替CARS而通过共振拉曼光谱法来获取光谱，或者通过CARS和共振拉曼光谱法来获取光谱。也可以将多个拉曼光谱传感器11的数据组合来获取3D的拉曼光谱。
在步骤90中，解析机120不限于获取包含葡萄糖的生物体内部信息，还能够获取包含血管中流动的血液中存在的葡萄糖以外的化学成分、红细胞等细胞、白蛋白等蛋白质等的血液成分且包含能够根据拉曼光谱估计出的全部成分的生物体内部信息。
在步骤93中，解析机120还从事件跟踪单元140获取生物体外部信息，在步骤94中，根据生物体内部信息和生物体外部信息来判断在供药单元130中供给的生理活性物质的类型和量。然后，在步骤95中，供药单元130根据解析机120的分析结果来投放规定的生理活性物质、例如胰岛素。
如以上所说明的那样，健康管理系统1是连续的闭环且是非侵入性的健康·生命控制平台，包括非侵入性的波长为可编程的分光装置，并且，身体的活动和事件跟踪单元、控制单元以及供药单元(药物输送单元)成为一体，能够自动进行测定部分的自动调整。在基于血液进行的测定中使用非侵入性的光学质量分析技术。作为传感器平台的监视器10是具有可调激光器的基于MEMS的光学装置，在与人体的接触部分使用渗透性高的膜组织(薄膜)。
另外，该系统1作为平台使用，具有下载并使用新的方法(治疗方法)、处理方法的扩展性。

Claims (10)

1.一种监视器，从生物体表面对生物体内部的状态进行监视，具有：
探头，其包括被安装于上述生物体表面的观察窗；
照射单元，其向经由上述观察窗访问的上述生物体表面的观察区域的至少一部分照射具有斯托克斯光的波长和泵浦光的波长的激光；
检测单元，其检测由于在从上述生物体表面起的上述生物体中的深度不同的多个部分处照射所述斯托克斯光和所述泵浦光的激光而产生的CARS光，以从所述观察区域中的第一观测点获得并且验证上述生物体的深度轮廓，其中CARS是相干反斯托克斯拉曼光谱法；
从所述第一观测点或其周围的观测点获取在目标部分中具有最高浓度或最低浓度的上述深度轮廓的至少一个成分的分光光谱以根据所述至少一个成分的浓度沿深度方向的变化验证上述深度轮廓的单元；以及
CARS解析单元，其被配置为在被设置为上述目标部分的深度处获取上述CARS光的分光光谱，并根据上述CARS光的上述分光光谱的强度来输出表示上述生物体内部的上述目标部分的状态的第一信息。
2.根据权利要求1所述的监视器，其特征在于，
上述至少一个成分包括葡萄糖、血细胞比容和白蛋白至少之一，并且上述目标部分是毛细血管。
3.根据权利要求1所述的监视器，其特征在于，
上述探头将上述观察窗经由扩散性多孔质膜紧贴于上述生物体表面。
4.根据权利要求1所述的监视器，其特征在于，
其中，所述照射单元包括能够提供波长可变的所述斯托克斯光和所述泵浦光的波长可变的激光机。
5.一种系统，具有：
根据权利要求1至4中的任一项所述的监视器；以及
配送单元，其根据上述第一信息来向生物体提供生理活性物质。
6.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，还具有：
行动监视单元，其获取或预测生物体的外部状态；以及
除了根据上述第一信息以外、还根据来自上述行动监视单元的信息来控制从上述配送单元向生物体提供的生理活性物质的量或种类的单元。
7.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，
还具有将上述第一信息和上述配送单元的动作状况输出到外部的单元。
8.一种系统的控制方法，该系统具有从生物体表面对生物体内部的状态进行监视的监视器，
上述监视器具有：
探头，其包括被安装于上述生物体表面的观察窗；
照射单元，其向经由上述观察窗访问的上述生物体表面的观察区域的至少一部分照射具有斯托克斯光的波长和泵浦光的波长的激光；
检测单元，其检测由于激光照射而产生的CARS光，其中CARS是相干反斯托克斯拉曼光谱法，
其中，该方法包括以下步骤：
在从上述生物体表面起的上述生物体中的深度不同的多个部分处照射所述斯托克斯光和所述泵浦光的激光，以从所述观察区域中的第一观测点获得并且验证上述生物体的深度轮廓；
从所述第一观测点或其周围的观测点获取在目标部分中具有最高浓度或最低浓度的上述深度轮廓的至少一个成分的分光光谱以根据所述至少一个成分的浓度沿深度方向的变化验证上述深度轮廓；以及
在被设置为上述目标部分的深度处获取上述CARS光的分光光谱，并根据上述CARS光的上述分光光谱的强度来输出表示上述生物体内部的上述目标部分的状态的第一信息。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，
上述系统还具有根据上述第一信息来向生物体提供生理活性物质的配送单元，
该方法还包括以下选择步骤：根据上述第一信息来选择由上述配送单元配送的生理活性物质和量。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，
上述系统还具有获取或预测生物体的外部状态的行动监视单元，
上述选择步骤包括以下步骤：除了根据上述第一信息以外、还根据上述外部状态的信息来选择由上述配送单元配送的生理活性物质的量或种类。
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