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CN109152769A - 西罗莫司用于治疗伴有持续性水肿的渗出性年龄相关性黄斑变性的用途 - Google Patents

西罗莫司用于治疗伴有持续性水肿的渗出性年龄相关性黄斑变性的用途 Download PDF

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CN109152769A
CN109152769A CN201780032353.1A CN201780032353A CN109152769A CN 109152769 A CN109152769 A CN 109152769A CN 201780032353 A CN201780032353 A CN 201780032353A CN 109152769 A CN109152769 A CN 109152769A
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liquid preparation
eye
week
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及用于治疗患有渗出性年龄相关性黄斑变性的患者的持续性水肿的方法。具体而言，本发明涉及在对于先前的利用玻璃体内抗血管内皮生长因子剂的治疗的应答不充分的受试者中利用玻璃体内西罗莫司对湿性年龄相关性黄斑变性进行的治疗。

Description

西罗莫司用于治疗伴有持续性水肿的渗出性年龄相关性黄斑 变性的用途
技术领域
本发明涉及用于治疗患有渗出性年龄相关性黄斑变性的患者的持续性水肿的方法。具体而言，本发明涉及在对于先前的利用玻璃体内抗血管内皮生长因子剂的治疗的应答不充分的受试者中利用玻璃体内西罗莫司对湿性年龄相关性黄斑变性进行的治疗。
<相关申请的交叉引用>
本申请要求2016年5月25日提交的美国临时申请No.62/341,543的优先权，该申请整体通过引用并入本文。
背景技术
在美国，年龄相关性黄斑变性(AMD)是65岁以上人群中重度视力丧失的主要原因(Rein等，Arch Ophthalmology,127:533-540,2009)。大多数由于晚期AMD导致的重度视力丧失与脉络膜新生血管(CNV)的发病有关。新生血管性AMD(湿性AMD)的特征在于脉络膜血管生长至视网膜下的空间内部。这些血管存在渗漏液体和血液的趋势，导致视网膜水肿和中央视力丧失。
年龄相关性黄斑变性治疗试验的比较(The Comparison of Age-relatedMacular Degeneration Treatments Trials)：LUCENTIS(商标)-AVASTIN(商标)Trial(CATT)数据已证明，在患有新生血管性AMD的患者中，实现黄斑的解剖学上的扁平化是困难的(NCT00593450)。简而言之，CATT对雷珠单抗和贝伐单抗这两种抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗的效果进行了比较。贝伐单抗组和雷珠单抗组在按要求进行了1年的月度治疗后，光学相干断层扫描显示约50％的受试者持续具有视网膜内及/或视网膜下积液(CATTResearch Group,New Engl J Med,364:1897-1908,2011)。当这些结构中仍然存在积液时，通常需要再次治疗以使视觉稳定化。此外，就抗VEGF治疗的结果而言，具有持续性视网膜内积液的受试者通常具有更差的视力改善(Jaffe等，Ophthalmology,120:1860-1870，2013)。
因此，对于治疗方案和药物而言，本领域中仍然存在降低患有新生血管性AMD的受试者的视网膜内水肿的需求。
引用列表
非专利文献
非专利文献1：Rein等，Arch Ophthalmology,127:533-540,2009
非专利文献2：CATT Research Group,New Engl J Med,364:1897-1908,2011
非专利文献3：Jaffe等，Ophthalmology,120:1860-1870,2013
发明内容
本发明涉及用于治疗患有渗出性年龄相关性黄斑变性的患者的持续性水肿的方法。具体而言，本发明涉及在对于先前的利用玻璃体内抗血管内皮生长因子剂的治疗的应答不充分的受试者中利用玻璃体内西罗莫司对湿性年龄相关性黄斑变性进行的治疗。
本发明提供治疗人类受试者的渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，该方法包括：通过玻璃体内注射向人类受试者施予有效量的液体制剂以治疗渗出性AMD，其中，所述液体制剂包含约1％(w/w)至约10％的西罗莫司或其药学上可接受的盐；并且，尽管有先前的玻璃体内抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗，所述人类受试者仍然具有由渗出性AMD导致的持续性视网膜内水肿或视网膜下水肿。在一些实施方式中，所述液体制剂的有效量包含200至900μg西罗莫司、或400至480μg西罗莫司。在一些实施方式中，所述先前的玻璃体内抗VEGF治疗包括在过去3至7个月内、或过去5个月内的至少3次先前的注射。在一些实施方式中，所述抗VEGF治疗包括利用抗VEGF单克隆抗体或其VEGF结合性片段的治疗。在某些实施方式中，所述抗VEGF单克隆抗体为人抗体或人源化抗体。在一些实施方式中，所述抗VEGF治疗包括由贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、哌加他尼、及它们的组合组成的组中的一者或多者。在一些实施方式中，所述受试者为50岁以上。在某些实施方式中，所述受试者为50至64岁、65至74岁、或75岁以上。在一些实施方式中，在施予所述液体制剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，所述渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-15微米的水肿的减小。在一些优选实施方式中，所述施予进行至少2个月、每2个月1次，并且，在第二次施予所述液体制剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-30微米的水肿的减小。在一些实施方式中，所述施予进行至少4个月、每2个月1次，并且，在第三次施予所述液体制剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-40微米的水肿的减小。在一些实施方式中，在施予所述液体制剂后约1个月(±周)，所述经治疗的眼的视敏度保持稳定或改善。在一些实施方式中，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了视网膜下高反射性视网膜物质的降低。在一些实施方式中，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了浆液性色素上皮脱离厚度的减小。在一些优选实施方式中，所述液体制剂包含约2％(w/w)的西罗莫司或其药学上可接受的盐、约94％(w/w)的聚乙二醇400、和约4％(w/w)的乙醇，并且，所述液体制剂的有效量包含约440μg西罗莫司。
此外，本发明提供治疗人类受试者的渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括：通过玻璃体内注射向人类受试者施予有效量的液体制剂以治疗渗出性AMD；和通过玻璃体内注射向人类受试者施予有效量的抗VEGF剂以治疗渗出性AMD，其中，所述液体制剂包含约1％(w/w)至约10％的西罗莫司或其药学上可接受的盐，尽管有先前的玻璃体内抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗，所述人类受试者仍然具有由渗出性AMD导致的持续性视网膜内水肿或视网膜下水肿，并且，在施予所述液体制剂后1至5周，施予所述抗VEGF剂。在一些实施方式中，所述液体制剂的有效量包含200至900μg西罗莫司或400至480μg西罗莫司。在一些实施方式中，所述先前的玻璃体内抗VEGF治疗包括在过去3至7个月内的至少3次先前的注射。在一些实施方式中，所述抗VEGF剂包含抗VEGF单克隆抗体或其VEGF结合性片段。在一些实施方式中，所述抗VEGF单克隆抗体为人抗体或人源化抗体。在一些实施方式中，所述抗VEGF剂包含贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、哌加他尼、或它们的组合。在一些实施方式中，所述受试者为50岁以上。在一些实施方式中，所述受试者为50至64岁、65至74岁、或75岁以上。在一些实施方式中，在施予所述液体制剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-15微米的水肿的减小。在一些实施方式中，在施予所述抗VEGF剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-45微米的水肿的减小。在一些实施方式中，在施予所述液体制剂后约1个月(±周)，经治疗的眼的视敏度保持稳定或改善。在一些实施方式中，在施予抗VEGF剂后约1个月(±周)，经治疗的眼的视敏度保持稳定或改善。在一些实施方式中，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了视网膜下高反射性视网膜物质的降低。在一些实施方式中，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了浆液性色素上皮脱离厚度的减小。在一些优选实施方式中，所述液体制剂包含约2％(w/w)的西罗莫司或其药学上可接受的盐、约94％(w/w)的聚乙二醇400、和约4％(w/w)的乙醇，并且，所述液体制剂的有效量包含约440μg西罗莫司。在一些优选实施方式中，所述液体制剂和所述抗VEGF剂均施予至少2次，其中，每7至9周施予所述抗VEGF剂，并且，在施予所述抗VEGF剂后每3至5周，施予液体制剂。在一些实施方式中，所述液体制剂和所述抗VEGF剂均施予至少3次。
附图说明
[图1]图1示出了在西罗莫司治疗组和抗VEGF治疗组的受试者中通过测量最佳校正视敏度(BCVA)确定的视敏度的平均变化。
[图2]图2示出了在西罗莫司治疗组和抗VEGF治疗组的受试者中通过光学相干断层扫描(OCT)测得的中央子域厚度(CST)的平均变化。
[图3]图3示出了在实施例1的试验完成过程中，在西罗莫司治疗组和抗VEGF治疗组的受试者中通过测量最佳校正视敏度(BCVA)确定的视敏度的平均变化。
[图4]图4示出了在实施例1的试验完成过程中，在西罗莫司治疗组和抗VEGF治疗组的受试者中通过光学相干断层扫描(OCT)测得的中央子域厚度(CST)的平均变化。
[图5]图5示出了在联合(西罗莫司+抗VEGF)治疗组和单一疗法(仅抗VEGF)治疗组的受试者中通过测量最佳校正视敏度(BCVA)(作为实施例2的试验的一部分)确定的视敏度的平均变化。
[图6]图6示出了在联合(西罗莫司+抗VEGF)治疗组和单一疗法(仅抗VEGF)治疗组的受试者中通过光学相干断层扫描(OCT)(作为实施例2的试验的一部分)测得的中央子域厚度(CST)的平均变化。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗患有渗出性年龄相关性黄斑变性的患者的持续性水肿的方法。具体而言，本发明涉及在对于先前的利用玻璃体内抗血管内皮生长因子剂的治疗的应答不充分的受试者中利用玻璃体内西罗莫司对患有湿性年龄相关性黄斑变性进行的治疗。如实施例1中所述，当利用玻璃体内西罗莫司(雷帕霉素)对尽管经过先前的抗VEGF治疗但仍然具有持续性水肿的受试者进行治疗时，存在可测量的解剖学改善。此外，如实施例2中所述，当利用玻璃体内西罗莫司(雷帕霉素)和玻璃体内抗VEGF剂两者对尽管经过先前的抗VEGF治疗但仍然具有持续性水肿的受试者进行治疗时，在视敏度方面存在改善。
具体而言，本公开文本提供治疗人类受试者的渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD或ARMD)的方法，所述方法包括：
通过玻璃体内注射向人类受试者施予有效量的液体制剂以治疗渗出性AMD，其中所述液体制剂包含约1％(w/w)至约10％的西罗莫司或其药学上可接受的盐；并且，尽管有先前的玻璃体内抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗，所述人类受试者仍然具有由渗出性AMD导致的持续性视网膜内水肿或视网膜下水肿。渗出性AMD又名新生血管性AMD、湿性AMD，其涉及活跃的脉络膜血管新生。当通过荧光素血管造影术观察到渗漏或点彩增多、以及通过光学相干断层扫描(OCT)探查到积液(水肿)时，可鉴定为CNV。在一些实施方式中，所述方法还包括：
通过玻璃体内注射向人类受试者施予有效量的抗VEGF剂以治疗渗出性AMD，其中，在施予所述液体制剂后1至5周，施予所述抗VEGF剂。
在一些实施方式中，所述液体制剂的有效量包含约200μg至约900μg西罗莫司的剂量。即，西罗莫司的有效量为：大于约(下限)200、300、400、500、600、700或800μg；并且小于约(上限)900、800、700、600、500、400、或300μg；前提是下限小于上限。
本公开文本的液体制剂包含约1％(w/w)至约10％(w/w)的西罗莫司或其药学上可接受的盐。即，液体制剂包含：大于约(下限)1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9％的西罗莫司；并且小于约(上限)10、9.5、9.0、8.5、8.0、7.5、7.0、6.5、6.0、5.5、5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5、或2.0％的西罗莫司；前提是下限小于上限。
在优选实施方式中，所述液体制剂为将西罗莫司溶解于溶剂中而成的液体溶液。示例性的溶剂为聚乙二醇(例如，PEG 400)，可还包含乙醇。在任何情况下，液体制剂是无菌的，并优选介由单次使用容器(例如，小瓶或注射器)提供。
本公开文本的方法可有效地在经治疗的眼中实现水肿自基线的减小，这种减小是可通过OCT测量的。在一些实施方式中，水肿的减小为约-15微米至约-105微米。即，水肿的减小为：大于约(下限)-15、-30、-45、-60、-75、或-90微米；并且小于约(上限)-105、-90、-75、-60、-45、或-30微米；前提是下限小于上限。在一些实施方式中，在施予有效量的包含西罗莫司的液体制剂后1周至5周对水肿的减小进行测定。在一些实施方式中，在一定期间施予多于一次(例如，n+1)剂量的液体制剂。在这些实施方式中，在施予第一次剂量、第二次剂量及/或之后的剂量(如果存在)后1周至5周对水肿的减小进行测定。在一些优选实施方式中，在施予至少一次剂量的液体制剂后3至5周对水肿的减小进行测定。
<定义>
除非另有明确说明，本文和所附权利要求中所用的单数形式“一(a)”“一个/种(an)”和“该(the)”包括复数指称。例如“一种”赋形剂包括一种或多种赋形剂。
本文中所用的用语“包含”是开放式的，表明这样的实施方式可包括附加的要素。相反，用语“组成”是封闭式的，表明这样的实施方式不包括附加的要素(痕量杂质除外)。用语“基本由……组成”是部分封闭式的，表明这样的实施方式可还包含不会实质上改变所述实施方式的基本特征的要素。本文中表述为“包含”的方面和实施方式应理解为包括“组成”和“基本由……组成”的实施方式。
本文中所用的用语“约”是指对于某值而言，涵盖了该值的90％至110％(例如，约20μl液体制剂是指值为18μl至22μl的液体制剂)。
本文中所用的用语“个体”和“受试者”是指哺乳动物，优选人。
用语“抗VEGF剂”是指能够阻断VEGF的生物活性的化合物。在一些实施方式中，抗VEGF剂为抗VEGF单克隆抗体，例如贝伐单抗(由Genentech,Inc.,South San Francisco，CA以AVASTIN(商标)贩售)或雷珠单抗(由Genentech,Inc.,South San Francisco，CA以LUCENTIS(商标)贩售)。在一些实施方式中，抗VEGF剂为聚乙二醇化抗VEGF适体，例如哌加他尼(由Eyetech Inc.,Palm Beach Gardens，FL以MACUGEN(商标)贩售)。在一些实施方式中，抗VEGF剂为重组VEGF受体，例如阿柏西普(由Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown，NJ以EYLEA(商标)贩售)。
用语“玻璃体内VEGF治疗”是指为了降低某种眼部疾病(例如，渗出性年龄相关性黄斑变性)的病征或症状而向受试者眼睛的玻璃体施予VEGF抑制剂。可通过玻璃体内注射施予的VEGF抑制剂包括但不限于雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼、贝伐西尼、siRNA-027和ALN-VPS02(参见例如Amadio等，Pharm Res，103：253,269，2016)。
本文中公开的药剂(例如，西罗莫司)的“有效量”是足以完成某一具体目标的量。“有效量”可以针对具体目标依经验而确定。药剂的“有效量”或“足够量”是足以起到所期望的生物效果、例如有益结果(包括有益的临床结果)的量。针对治疗方法的用语“有效量”是指有效地“治疗”受试者(例如人等哺乳动物)的疾病或障碍的药剂的量。药剂的“有效量”或“足够量”可以以一次或多次的剂量进行施予。
疾病的“进行治疗”或“治疗”的表述是指为了缓和疾病的病征或症状而执行某一方案，所述方案可包括向个体(人或其他哺乳动物)施予一种或多种药物。因此，“进行治疗”或“治疗”不要求病征或症状的完全缓和，不要求治愈，并且尤其包括仅对个体具有姑息性效果的方案。如本文中所用、以及如本领域中所熟知的，“治疗”是用以获得有利或所期望的结果(包括临床结果)的途径。有利或所期望的临床结果包括但不限于一种或多种症状的可检测或不可检测的缓和或改善、疾病程度的降低、疾病的稳定状态(即没有恶化)、防止疾病扩散、延迟或减缓病程进展、疾病状态的改善或减轻、及缓解(部分或总体缓解)。疾病或障碍的“减轻”的含义是，较之预期的未治疗结果而言，疾病或障碍的程度及/或不良的临床表现减小，及/或疾病或障碍的进展的时间过程得到减缓。此外，减轻和治疗并非一定通过施予一次剂量发生，而是通常通过施予一系列的剂量而发生。
如本文中所用，用语“经治疗的眼的视敏度保持稳定”的表述是指到施予液体制剂后约1个月(±周)为止，视敏度保持基线值(治疗前)±2个BCVA ETDRS字母。如本文中所用，用语“经治疗的眼的视敏度改善”是指到施予液体制剂后约1个月(±周)为止，视敏度自基线值(治疗前)提高大于2个BCVA ETDRS字母。
<实施例>
缩写：AMD(年龄相关性黄斑变性)；BCVA(最佳校正视敏度)；BL(基线)；CNV(脉络膜血管新生)；CST(中央子域加厚)；ETDRS(早期糖尿病视网膜病变治疗研究)；EYL(用于玻璃体内注射的阿柏西普，由Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown，NY以EYLEA(商标)销售)；IOP(眼内压)；IVT(玻璃体内)；OCT(光学相干断层扫描)；SRL(西罗莫司)；Tx(治疗)和VEGF(血管内皮生长因子)。
尽管前述公开文本已经出于清楚和理解的目的而通过图示和例示进行了详细说明，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以实施特定的改变和修改。因此，说明和例示不应被解释为对公开范围的限制。
<实施例1>
用于治疗渗出性AMD的西罗莫司与抗VEGF的比较
本试验旨在判定对患有渗出性AMD、且经过先前的玻璃体内抗VEGF治疗而仍然具有持续性视网膜内水肿或视网膜下水肿的受试者进行西罗莫司(雷帕霉素)玻璃体内注射的安全性和有效性。本试验是单中心、随机且对受试者施盲的试验，在6个月期间进行了8次预定访问。
试验群体。根据以下的入选和排除标准，召集30名50岁以上的处于基线的患者。若两只眼均满足所有入选/排除标准，则选择基线BCVA更差的眼作为试验眼。若两只眼均满足所有入选/排除标准且两只眼的BCVA值一致，则选择右眼作为试验眼。
入选眼标准：
(i)试验眼中，BCVA为5～65(20/800-20/50)，包括端点值；
(ii)存在AMD继发脉络膜新生血管；
(iii)尽管经过去5个月内的至少3次先前的玻璃体内抗VEGF注射，仍然具有持续性水肿；
(iv)推迟注射抗VEGF至少4周而不出现禁忌；和
(v)眼介质清澈透明，瞳孔扩张足以实现品质良好的摄影成像。
排除眼标准：
(i)试验眼中，通过OCT测得的中央子域厚度自上次玻璃体内抗VEGF注射减小了大于100微米；
(ii)无晶状体；
(iii)试验眼有玻璃体切除手术史；
(iv)试验眼在过去3个月内有重大眼科手术史，及试验眼在过去30天内经过任何眼科手术；
(v)眼部重大疾病或除渗出性AMD以外的可混淆结果的病况的病史；
(vi)不能控制的青光眼(尽管有基础的降眼压治疗，眼内压仍然>21mm Hg)；
(vii)不存在活动性眼部感染或眼周感染，或者恶性肿瘤；以及(viii)存在明显的视网膜前膜。
治疗。禁用全身抗VEGF药物。可在任何时间对非试验眼进行治疗。
试验治疗(组1)。在基线、第2个月和第4个月玻璃体内注射440μg西罗莫司(SantenInc.,Emeryville，CA)。简而言之，供给20μl液体溶液，其含有2％(w/w)的西罗莫司、94％(w/w)的聚乙二醇400、和4％(w/w)的乙醇。在第1个月、第3个月和第5个月施以假性(sham)玻璃体内注射。
比较治疗(组2)。在基线及之后的每个月，根据临床标准对每个患者施以抗VEGF玻璃体内注射/研究者选择(哌加他尼、阿柏西普、贝伐单抗或雷珠单抗)。当在第1个月或任何之后的访问不满足再次治疗标准时，施以假性玻璃体内注射。
施予。允许注射前的抗生素滴眼剂。推荐颞侧下玻璃体内注射位点，其可由医师来决定。注射针应以眼球中心为目标，从角膜缘后方插入3.5～4.0mm，同时避开水平经线以避免注入视轴。每次后续注射应采用不同的虹膜位点。若实施假性注射，则应将注射器尖端(没有针或药物)轻轻按压至结膜上。监控眼内压和视神经头部灌流，并在注射后适当进行管理。允许注射后的抗生素滴眼剂。
表1-1对眼科程序的日程进行了设置。每次对受试者的月度访问的时间窗设为±1周。除非另有说明，则对治疗眼和未治疗眼均执行这些程序。
表1-1眼科程序日程
a.组1在基线、第2个月和第4个月接受了西罗莫司注射
组1在第1个月、第3个月和第5个月接受了假性实验
b.组2在基线接受了抗VEGF，并在满足临床再次治疗标准时每月接受抗VEGF
组2在任一月度访问不满足临床再次治疗标准时，接受假性注射
再次治疗标准。只要存在持续的视网膜下水肿、视网膜内水肿或活跃的CNV，则两个治疗组的受试者均在每月接受再次治疗。
基线访问。执行以下程序：
标准BCVA，在验光(refrection)后使用ETDRS方法；
完整的眼科检查，其包括裂隙灯活组织显微镜检查、间接分光检眼镜检查和IOP；
海德堡OCT成像：
扩瞳彩色眼底照相；
海德堡自体荧光成像；
海德堡荧光素血管造影术；和
实施指定的玻璃体内注射。
第1周的访问包括询问不良事件、药物变更和医疗程序。执行以下程序：
标准BCVA，在验光后使用ETDRS方法；
完整的眼科检查，其包括裂隙灯活组织显微镜检查、间接分光检眼镜检查和IOP；
海德堡OCT成像；
第1、2、3、4、5个月的访问包括询问不良事件、药物变更和医疗程序。执行以下程序：
标准BCVA，在验光后使用ETDRS方法；
完整的眼科检查，其包括裂隙灯活组织显微镜检查、间接分光检眼镜检查和IOP；
海德堡OCT成像；和
针对每个方案实施指定的玻璃体内注射(或假性实验)。
第6个月(退出)的访问包括询问不良事件、药物变更和医疗程序。执行以下程序：
标准BCVA，在验光后使用ETDRS方法；
完整的眼科检查，其包括裂隙灯活组织显微镜检查、间接分光检眼镜检查和IOP；
海德堡OCT成像；
扩瞳彩色眼底照相；
海德堡自体荧光成像；和
海德堡荧光素血管造影术。
主要疗效终点包括从基线到第6个月的、通过海德堡OCT示出的CST测得的水肿的变化。
次要疗效终点包括：
从基线到第6个月的BCVA变化；
从基线到第6个月的视网膜内水肿和视网膜下水肿的变化；
CNV瘢痕成分变化，包括视网膜下高反射性视网膜物质(SRHM)和浆液性色素上皮脱离(PED)厚度；
组1中被救援(rescue)至护理治疗标准的受试者数量；和
控制CNV外渗(基于视网膜下积液体积)所需要的注射数量。
数据分析。当全部受试者已经完成了第6个月的访问、或提早退出试验时，对来自试验的数据进行分析。进行了单变量分析和多变量分析。
通过平均值和标准偏差、以及中位值(带最小值和最大值)描述连续变量，并通过频数和百分比描述分类变量。采用标准参数和统计检验以求出主要终点和次要终点。具体而言，测量：CST平均变化、在第6个月(及其他时间点)对于各组中视网膜下积液和视网膜内积液的存在的人工判定、BCVA在基线和第6个月之间的变化、各组所需要的抗VEGF注射数量。
结果。如图2和图4所示，该试验成功地在组1的受试者(在经过先前的玻璃体内抗VEGF的治疗后被施以玻璃体内西罗莫司治疗)中获得了主要终点、即从基线到第6个月的水肿减小。具体而言，对于完成了6个月试验的组1的受试者而言，从基线至第3～6个月(2次西罗莫司治疗)，水肿平均减小约-30至-40。相反，对于完成了6个月试验的组2的受试者而言，从基线至第3～6个月(最多为4、5、或6次抗VEGF治疗)，水肿平均增多约0至约+20。此外，如图1和图3所示，组1的受试者的从基线至第3～6个月的视敏度平均变化与组2相当。因此，患有渗出性AMD、且经过先前的玻璃体内抗VEGF治疗仍然具有由新生血管性AMD导致的持续性视网膜内水肿或视网膜下水肿的受试者明显从利用玻璃体内西罗莫司的治疗中获益。
<实施例2>
用于治疗渗出性AMD的西罗莫司+抗VEGF与仅用抗VEGF的对比
本试验旨在判定西罗莫司(雷帕霉素)附加抗VEGF的玻璃体内注射、和仅抗VEGF治疗对于具有由新生血管性AMD导致的持续性水肿的受试者的安全性和有效性。本试验是单中心、随机且对受试者施盲的试验，在6个月期间进行了11次预定访问。
试验群体。根据以下的入选和排除标准，召集20名50岁以上的处于基线的患者。若两只眼均满足所有入选/排除标准，则选择具有最佳基线视力改善潜力(BCVA更差)的眼作为试验眼。若两只眼均满足所有入选/排除标准且两只眼的BCVA值一致，则选择右眼作为试验眼。
入选眼标准：
(i)试验眼中，BCVA为5～75(20/800-20/30)，包括端点值；
(ii)存在AMD继发脉络膜新生血管；
(iii)过去5个月内至少有3次先前的玻璃体内抗VEGF注射；
(iv)推迟注射抗VEGF至少4周而不出现禁忌；和
(v)眼介质清澈透明，瞳孔扩张足以实现品质良好的摄影成像。
排除眼标准：
(i)通过OCT测得的中央子域厚度自上次标准护理访问减小了大于100微米；
(ii)无晶状体；
(iii)试验眼有玻璃体切除手术史；
(iv)试验眼在过去3个月内有重大眼科手术史，及试验眼在过去30天内经过任何眼科手术；
(v)眼部重大疾病或除渗出性AMD以外的可混淆结果的病况的病史；
(vi)不能控制的青光眼(尽管有基础的降眼压治疗，眼内压仍然>21mm Hg)；
(vii)不存在活动性眼部感染或眼周感染，或者恶性肿瘤；以及(viii)存在明显的视网膜前膜。
治疗。禁用全身抗VEGF药物。可在任何时间对非试验眼进行治疗。
试验治疗(组1)。在基线、第4、12、30、28周施以玻璃体内注射SRL(西罗莫司)。在第1、8、16、24和32周施以玻璃体内注射EYL(阿柏西普)。在第24、32周，如果自上次访问后视敏度评分没有降低多于5个字母、且OCT CST没有增加多于50微米，则推迟EYL注射。
比较治疗(组2)。在基线、第8、16、24和32周施以玻璃体内注射EYL(阿柏西普)。为了对指定治疗的患者进行施盲，在第1、4、12、20和28周施以假性玻璃体内注射。
SRL注射液：20μl液体溶液，其含有2％(w/w)的西罗莫司、94％(w/w)的聚乙二醇400、和4％(w/w)的乙醇。每1次剂量含有440μg西罗莫司。西罗莫司溶液自Santen Inc.(Emeryville，CA)获得。
EYL注射液：50μl液体溶液，其含有阿柏西普(40mg/ml)、10mM磷酸钠、40mM氯化钠、0.03％聚山梨醇酯20、和5％蔗糖。每1次剂量含有2mg阿柏西普。阿柏西普溶液自RegeneronPharmaceuticals，Inc.(Tarrytown，NY)获得。
施予。允许注射前的抗生素滴眼剂。推荐颞侧下玻璃体内注射位点，其可由医师来决定。注射针应以眼球中心为目标，从角膜缘后方插入3.5～4.0mm，同时避开水平经线以避免注入视轴。每次后续注射应采用不同的虹膜位点。若实施假性注射，则应将注射器尖端(没有针或药物)轻轻按压至结膜上。监控眼内压和视神经头部灌流，并在注射后适当进行管理。允许注射后的抗生素滴眼剂。
表2-1对眼科程序的日程进行了设置。每次对受试者的月度访问的时间窗设为±1周。缩写：*(仅试验眼)；sh(假性注射)。
表2-1眼科程序日程
再次治疗标准：只要存在持续的视网膜下水肿、视网膜内水肿或活跃的CNV，则两个治疗组的受试者均在每次预定访问时接受再次治疗(或假性实验)。
救援标准：
(i)试验组中的受试者在两次连续的访问中减小10个字母、或在任意的访问中减小15个字母，超出护理标准；
(ii)中央子域厚度增加50微米以上，同时减小5个字母，超出护理标准；和
(iii)存在新的出血、出血加重、新的额外中央凹积液、或研究者判定其超出护理标准。
基线访问。执行以下程序：
标准BCVA，在验光后使用ETDRS方法；
完整的眼科检查，其包括裂隙灯活组织显微镜检查、间接分光检眼镜检查和IOP；
海德堡OCT成像：
扩瞳彩色眼底照相；
海德堡荧光素血管造影术；和
实施指定的玻璃体内注射。
第1周的访问包括询问不良事件、药物变更和医疗程序。执行以下程序：
标准BCVA，在验光后使用ETDRS方法；
完整的眼科检查，其包括裂隙灯活组织显微镜检查、间接分光检眼镜检查和IOP；
海德堡OCT成像；和
实施指定的玻璃体内注射或假性实验。
第4、8、12、16、20、24、28和32周的访问包括询问不良事件、药物变更和医疗程序。执行以下程序：
标准BCVA，在验光后使用ETDRS方法；
完整的眼科检查，其包括裂隙灯活组织显微镜检查、间接分光检眼镜检查和IOP；
海德堡OCT成像；和
针对每个方案实施指定的玻璃体内注射(或假性实验)。
第36周(退出)的访问包括询问不良事件、药物变更和医疗程序。执行以下程序：
标准BCVA，在验光后使用ETDRS方法；
完整的眼科检查，其包括裂隙灯活组织显微镜检查、间接分光检眼镜检查和IOP；
海德堡OCT成像；
扩瞳彩色眼底照相；和
海德堡荧光素血管造影术。
主要疗效终点包括：
从基线到第36周的、通过海德堡OCT示出的CST测得的水肿的变化。
次要疗效终点包括：
从基线到第36周的BCVA变化；和
从基线到第36周的视网膜内水肿和视网膜下水肿的变化；
CNV瘢痕成分变化：视网膜下高反射性视网膜物质、色素上皮脱离厚度；和
控制脉络膜血管新生(基于视网膜下积液体积)所需要的注射数量。
数据分析。当全部受试者已经完成了第6周的访问、或提早退出试验时，对来自试验的数据进行分析。进行了单变量分析和多变量分析。
表2-2试验患者统计
特征 联合(SRL+EYL) 单一疗法(EYL)
性别 男性4人+女性6人 男性2人+女性8人
平均年龄 71 77
平均渗出性AMD病期(月) 64 68
平均研究前抗VEGF Tx 43 34
距上次IVT Tx的平均时间(周) 4.8 6.3
基线BCVA 62.6 61
基线OCT CST 393 446
结果。联合治疗组的10名患者中的2名在第24周接受了假性注射，联合治疗组的10名患者中的4名在第32周接受了假性注射。因此，在联合治疗组40％的受试者中，SRL的施予降低了用以控制与渗出性AMD相关的水肿而对抗VEGF治疗的需求。此外，如图5中所示，联合治疗组中的视敏度(+2.5个字母)以比单一疗法组(+0.8个字母)更高的程度得到改善。此外，如图6中所示，较之单一疗法组而言，在联合治疗组中，在第4周和第12周观察到水肿的大幅度减小。但是，在后期的时间点，联合治疗组中观察到的水肿减小与单一疗法组中观察到的水肿减小并没有显著不同。单一疗法组的10名患者中的1人具有极高的基线OCT CST值(646微米)，在20名试验受试者中改善潜力最大。可以认为，单一疗法组中的这一异常值、以及联合治疗组中在第24周和第32周推迟EYL注射的决定使得联合治疗组在整个试验过程中、尤其是后几周缺乏优越性。

Claims (44)

1.治疗人类受试者的渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括：
通过玻璃体内注射向人类受试者施予有效量的液体制剂以治疗渗出性AMD，其中
所述液体制剂包含约1％(w/w)至约10％的西罗莫司或其药学上可接受的盐；并且
尽管有先前的玻璃体内抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗，所述人类受试者仍然具有由渗出性AMD导致的持续性视网膜内水肿或视网膜下水肿。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述液体制剂的有效量包含200至900μg西罗莫司。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述液体制剂的有效量包含400至480μg西罗莫司。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述先前的玻璃体内抗VEGF治疗包括在过去3至7个月内的至少3次先前的注射。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述抗VEGF治疗包括利用抗VEGF单克隆抗体或其VEGF结合性片段的治疗。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述抗VEGF单克隆抗体为人抗体或人源化抗体。
7.如权利要求4所述的方法，其中，所述抗VEGF治疗包括贝伐单抗。
8.如权利要求4所述的方法，其中，所述抗VEGF治疗包括雷珠单抗。
9.如权利要求4所述的方法，其中，所述抗VEGF治疗包括阿柏西普。
10.如权利要求4所述的方法，其中，所述抗VEGF治疗包括哌加他尼。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述受试者为50岁以上。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述受试者为50至64岁。
13.如权利要求11所述的方法，其中，所述受试者为65至74岁。
14.如权利要求11所述的方法，其中，所述受试者为75岁以上。
15.如权利要求1所述的方法，其中，在施予所述液体制剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-15微米的水肿的减小。
16.如权利要求1所述的方法，其中，所述施予进行至少2个月、每2个月1次，并且，在第二次施予所述液体制剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-30微米的水肿的减小。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述施予进行至少4个月、每2个月1次，并且，在第三次施予所述液体制剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-40微米的水肿的减小。
18.如权利要求15所述的方法，其中，在施予所述液体制剂后约1个月(±周)，所述经治疗的眼的视敏度保持稳定或改善。
19.如权利要求1所述的方法，其中，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了视网膜下高反射性视网膜物质的降低。
20.如权利要求1所述的方法，其中，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了浆液性色素上皮脱离厚度的减小。
21.如权利要求1所述的方法，其中，所述液体制剂包含约2％(w/w)的西罗莫司或其药学上可接受的盐、约94％(w/w)的聚乙二醇400、和约4％(w/w)的乙醇，并且，所述液体制剂的有效量包含约440μg西罗莫司。
22.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括：
通过玻璃体内注射向人类受试者施予有效量的抗VEGF剂以治疗渗出性AMD，其中
在施予所述液体制剂后1至5周，施予所述抗VEGF剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述液体制剂的有效量包含200至900μg西罗莫司。
24.如权利要求22所述的方法，其中，所述液体制剂的有效量包含400至480μg西罗莫司。
25.如权利要求22所述的方法，其中，先前的玻璃体内抗VEGF治疗包括在过去3至7个月内的至少3次先前的注射。
26.如权利要求22所述的方法，其中，所述抗VEGF剂包含抗VEGF单克隆抗体或其VEGF结合性片段。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述抗VEGF单克隆抗体为人抗体或人源化抗体。
28.如权利要求22所述的方法，其中，所述抗VEGF剂包含贝伐单抗。
29.如权利要求22所述的方法，其中，所述抗VEGF剂包含雷珠单抗。
30.如权利要求22所述的方法，其中，所述抗VEGF剂包含阿柏西普。
31.如权利要求22所述的方法，其中，所述抗VEGF剂包含哌加他尼。
32.如权利要求22所述的方法，其中，所述受试者为50岁以上。
33.如权利要求32的方法，其中，所述受试者为50至64岁。
34.如权利要求32的方法，其中，所述受试者为65至74岁。
35.如权利要求32的方法，其中，所述受试者为75岁以上。
36.如权利要求22所述的方法，其中，在施予所述液体制剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-15微米的水肿的减小。
37.如权利要求22所述的方法，其中，在施予所述抗VEGF剂后约1个月(±周)，通过光学相干断层扫描测量，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了中央子域厚度至少约-45微米的水肿的减小。
38.如权利要求22所述的方法，其中，在施予所述液体制剂后约1个月(±周)，经治疗的眼的视敏度保持稳定或改善。
39.如权利要求22所述的方法，其中，在施予抗VEGF剂后约1个月(±周)，经治疗的眼的视敏度保持稳定或改善。
40.如权利要求22所述的方法，其中，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了视网膜下高反射性视网膜物质的降低。
41.如权利要求22所述的方法，其中，渗出性AMD的治疗在经治疗的眼中实现了浆液性色素上皮脱离厚度的减小。
42.如权利要求22所述的方法，其中，所述液体制剂包含约2％(w/w)的西罗莫司或其药学上可接受的盐、约94％(w/w)的聚乙二醇400、和约4％(w/w)的乙醇，并且，所述液体制剂的有效量包含约440μg西罗莫司。
43.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括：
通过玻璃体内注射向人类受试者施予有效量的抗VEGF剂以治疗渗出性AMD，其中
所述液体制剂和所述抗VEGF剂均施予至少2次，
每7至9周施予所述抗VEGF剂，并且
在施予所述抗VEGF剂后每3至5周，施予所述液体制剂。
44.如权利要求43所述的方法，其中，所述液体制剂和所述抗VEGF剂均施予至少3次。
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