CN109134419A - 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109134419A CN109134419A CN201710451067.0A CN201710451067A CN109134419A CN 109134419 A CN109134419 A CN 109134419A CN 201710451067 A CN201710451067 A CN 201710451067A CN 109134419 A CN109134419 A CN 109134419A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- dimethyl
- carboxamide
- dioxolane
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical class CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 claims description 138
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 18
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 11
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 10
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 10
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 10
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 9
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000020061 Hand, Foot and Mouth Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025713 Hand-foot-and-mouth disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- PDTRBCTYOYMYKK-RFIDALOWSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;(2r,3r)-2,3-diethyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC.CC[C@](O)(C(O)=O)[C@](O)(CC)C(O)=O PDTRBCTYOYMYKK-RFIDALOWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 66
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 41
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 36
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 27
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 27
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 23
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 16
- FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 4
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 241001529459 Enterovirus A71 Species 0.000 description 3
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- MCNKHXZIPATURB-HTQZYQBOSA-N diethyl (4r,5r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)O[C@H]1C(=O)OCC MCNKHXZIPATURB-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- QDCLIEXYHDLWGC-RFZPGFLSSA-N (4r,5r)-5-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)O[C@H]1C(O)=O QDCLIEXYHDLWGC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPUKTJEFOXMJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2(CC2)CO)C=CC=1 FJPUKTJEFOXMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000710124 Human rhinovirus A2 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108010056119 protease So Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，含有该化合物的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种2，2-二甲基-1，3-二氧戊环类衍生物、其制备 方法、含有它们的药用组合物及其在制备预防和/或治疗多种病毒引起的病毒性疾病药物中的 用途。
背景技术
RNA病毒缺乏DNA错误修正能力，具有较高变异性，在环境和进化压力作用下通常会很 快产生变异，因此是新发突发病毒性疾病的主要病原。小RNA病毒和冠状病毒属于单正链RNA 病毒。小RNA病毒家族主要包括肠道病毒属〔柯萨基病毒(Coxsackie virus，CV)、脊髓 灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)等〕、人类鼻病毒属(Human rhinovirus，HRV)和甲型肝炎病毒属(Hepatitis A virus，HAV)等。小 RNA病毒可导致手足口病、人类病毒性心肌炎、普通感冒等多种影响人类生命健康的疾病。 冠状病毒家族主要包括严重急性呼吸综合征(severe acute respiratoty syndromes，SARS)病毒、中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS)病毒，CoV-229E病毒和CoV-OC43病毒等。冠状病毒通常导致呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。2003年，严重的上呼吸道疾病(SARS-CoV)暴发，全世界约8000人感染，死亡率 高达10％。2014年，MERS-CoV在全世界多个国家暴发，死亡率比SARS-CoV更高，约达40％。 这些疾病的感染严重影响了人们的健康以及经济的发展。而降低这种新发突发性疾病危害最佳的选择，是发展广谱性的抗病毒药物。
在病毒复制过程中，小RNA病毒首先编码一个大的多聚前体蛋白，之后该多聚蛋白水解 产生结构和功能蛋白，水解过程主要由3C蛋白酶完成。冠状病毒则首先编码2个多聚蛋白 (ppla和pplab)，之后该多聚蛋白同样水解产生结构和功能蛋白，水解过程主要由3CL蛋白 酶完成。大部分单正链RNA病毒前体蛋白只有在3C或3CL蛋白酶水解后形成结构和功能蛋 白，才能进行后续的复制、封装，因此3C和3CL蛋白酶是单正链RNA病毒前体多聚蛋白水 解的核心蛋白酶，在单正链RNA病毒复制过程中起着至关重要的作用。研究表明，人体中没 有发现与其相似的蛋白酶，抑制其催化功能可有效抑制病毒前体蛋白的切割，阻断病毒复制， 是单正链RNA类病毒药物治疗研究的重要靶点。
尽管单正链RNA病毒基因具有多样性，但3C和3CL蛋白酶底物结合位点高度保守且具有 相似的催化机制，是单正链RNA病毒中高度相似的蛋白酶。因此以3C和3CL蛋白酶为靶点的 广谱抗单正链RNA病毒抑制剂研究获得了广泛的关注。
本发明的目的在于合成新型3C和/或3CL蛋白酶抑制剂，以用于制备预防和/或治疗多种 病毒引起的病毒性疾病的广谱抗病毒药物。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发3C和/或3CL蛋白酶抑制剂，通过抑制3C和/或3CL蛋白酶 的活性，阻断病毒的复制，从而预防和/或治疗多种病毒感染引起的疾病。
本发明人经过研究发现，具有下面通式I的化合物具有抑制3C和/或3CL蛋白酶的活性， 能够阻断病毒的复制。因此，3C和/或3CL蛋白酶抑制剂可以用于预防和/或治疗多种感染引 起的疾病。
本发明的第一方面涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、 溶剂合物、水合物，
其中，
n为0、1或2
R1芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环、双环或三环，杂 环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被选自 下面的一个或多个相同或不同的R5取代，R5各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R2为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环或双环，杂环包 括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环环未被取代，或被任选下 面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、 硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R3、R4各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R3、R4均为亚甲基且以C-C键相连构成环；
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ia所示化合物，
其中，
R1芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环、双环或三环，杂 环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被选自 下面的一个或多个相同或不同的R5取代，R5各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R2为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环或双环，杂环包 括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环环未被取代，或被任选下 面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、 硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R3、R4各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R3、R4均为亚甲基且以C-C键相连构成环；
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构 体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ib所示化合物，
其中，
R1芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环、双环或三环，杂 环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被选自 下面的一个或多个相同或不同的R5取代，R5各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R2为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环或双环，杂环包 括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环环未被取代，或被任选下 面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、 硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R3、R-各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R3、R-均为亚甲基且以C-C键相连构成环；
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个原子构成，环的数目为双环或三环，杂环包括1-2个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被选自下面的一个或多个相同或不同的R5取代，R5各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、 苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个原子构成，环的数目为双环或三环，杂环包括1-2个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代；
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R2为芳香碳环或杂环，由5-6个原子构成，环的数目为单环，杂环包括1-2个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所 述的芳香碳环或杂环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、 氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R2为苯环或六元芳香杂 环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环或六元芳香杂环未被取代，或被任选下面的一 个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R2为苯环或六元芳香杂 环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或 不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、 烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元芳香杂环未 被取代；
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R2为苯环或六元芳香杂 环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或 不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元 芳香杂环未被取代；
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R2为苯环或六元芳香杂 环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或 不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元 芳香杂环未被取代；
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R2为苯环或六元芳香杂 环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或 不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、硝基、羧基、氰基、丙氧基、甲氧基、乙氧基、 苯基、三氟甲基，其中所述的六元芳香杂环未被取代；
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、消旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：
(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物1)
(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物2)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物3)
(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物4)
(4R，5R)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基) -4-甲酰胺(化合物5)
(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物6)
(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基) -4-甲酰胺(化合物7)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物8)
(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基--1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物9)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-苯氧基苯基)-4-甲酰胺(化合物10)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-([1，1′- 联苯]-4-基)-4-甲酰胺(化合物11)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(5-苯基噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物12)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲酰胺(化合物13)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(喹啉-6-基甲基)-4-甲酰胺(化合物14)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-((1H-吲哚-2-基)甲基))-4-甲酰胺(化合物15)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-4-甲酰胺(化合物16)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基))-4-甲酰胺(化合物17)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)-4-甲酰胺(化合物18)
(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物19)
(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物20)
(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物21)
(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物22)
(4S，5S)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基) -4-甲酰胺(化合物23)
(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物24)
(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基) -4-甲酰胺(化合物25)
(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物26)
(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基--1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物27)
(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(萘-2-基)甲酰胺(化合物28)
(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物29)
(4S，5S)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物30)
(4R，5R)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物31)
本发明还涉及式I化合物的各种异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变 异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形 式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规 的合成方法、立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式I化合物是以药用为目的，可以 理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少 98％的纯度。
本发明的第二个方面，本发明涉及制备式I化合物或其可药用的盐、溶剂何物或水合物 的制备方法。具体地说，本发明提供了制备式I化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物的 方法。
式I化合物的制备方法如下，其中R1和R2具有如上所说的定义：
(i)将化合物1(L-或D-酒石酸二乙酯)与2，2-二甲氧基丙烷在质子酸或路易斯酸如 对甲苯磺酸的催化下，在惰性溶剂如氯仿、甲苯和四氢呋喃中加热回流，得到化合物2：
(ii)将化合物2溶于有机溶剂如无水甲醇中，搅拌下缓慢滴加一种碱的水溶液，如氢 氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物2的摩尔比为1∶1)，在0℃-室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取，得到化 合物3：
(iii)将化合物3溶于合适的溶剂如无水四氢呋喃中，在适量的1-羟基苯并三唑(HOBt) 和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)催化下，与R1NH2发生酰化反应，R1如上所定义，得到化合 物4：
(iv)将化合物4溶于有机溶剂如二氧六环中，搅拌下缓慢滴加一种碱的水溶液，如氢 氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物4的摩尔比为1∶1)，在0℃-室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取，得到化 合物5：
(v)将化合物5溶于合适的溶剂如无水四氢呋喃中，在适量的1-羟基苯并三唑(HOBt) 和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)催化下，发生酰化反应，R2、R3、R4如上所定义，得到化合 物I：
关于制备本发明式I化合物更详尽的资料参见实施例。
本发明的第三方面涉及药物组合物，其中至少包括本发明第一方面任一项所述的式I、 式Ia或式Ib所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物， 以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及如式I化合物的合适的可药用的盐、溶剂合物或水合物，其中可药用的盐 包括但不局限于式I化合物与各种无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所形 成的盐以及与各种有机酸，如乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、对甲苯磺 酸、酒石酸、甲磺酸、棕榈酸等所形成的盐。本发明的一些化合物可能用水或者各种有机溶 剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的溶剂 合物，包括水合物，也包括在低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水得化合物。
本发明的第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia或式Ib所示化合物、 消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者本发明第三方面所述的药 物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。其中所述 的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病 毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自 普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎。
本发明第五方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia或式Ib所示化合物、消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者本发明第三方面所述的药物 组合物，用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症。其中所述的病毒感染包括但不限 于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病 毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自普通感冒、手足口病、 呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎。
本发明第六方面涉及治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括 给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia或 式Ib所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物。其中所述 的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病 毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自 普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎。
本发明任一方面或该任一方面的任一子方面所具有的特征同样适用于其它任一方面或该 其它任一方面的任一子方面。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面”时，该“任一子 方面”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表 达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具 有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更 详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为 准。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其 不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有1-12个碳原子， 进一步优选具有1-10，1-8，1-6，1-4或1-3个碳原子。术语“C1-8烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-5烷基、C2-4烷基等。“烷基”的典型实例包括但不限于甲 基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基， 己基，庚基，辛基等。
如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
本文中使用的术语“硝基”意指-NO2。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文中使用的术语“羧基”意指-C(O)OH。
本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选 的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-OR”，其中R”为如本文所定义的烷基。“烷氧基” 的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔 丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。
上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤 素单或多取代。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或 病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别 是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组 合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、喉、牛、 马等。
如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的 情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体 的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
本发明中，所述的病毒感染包括但不限于其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、 肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起 的感染。
本发明中，所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自普通感冒、手足口病、呼吸道和肠 道疾病、神经系统症状、心肌炎。
在本发明的一个实施方案中，涉及预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、 脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒感染有关疾病的药物，其包括 将预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治 疗包括鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS 病毒等病毒感染有关的疾病的患者。
本发明化合物是一类新型的广谱抗病毒抑制剂，该类化合物的突出特点是既可鼻病毒、 肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起 的疾病。所述病毒引起的疾病包括但不限于：普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神 经系统症状、心肌炎等。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、 直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、 腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口 服、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗神经中枢神经体统紊乱病 症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、 胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入 润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则 通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可 加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺 激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。 该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神 经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说 明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使 用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对 于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性 成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液 体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用 的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯 芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂 形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射 溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非 挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素， 包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间， 代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg 体重/天。
具体实施方式：
通过下面的实施例和试验例可以对本发明进行进一步的描述。然而，本发明的范围并不 限于下述实施例或试验例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前 提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进 行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公 知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有 说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来 确定的。化合物熔点m.p.由YRT-3型熔点仪测定，温度计未经校正，m.p.是以℃给出。1H NMR 由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由API3000(ESI)型质谱仪测定。比旋光 度由A21201型全自动旋光仪测定，λmax＝589nm，测定温度25℃。所有反应用溶剂未注明都经 标准化预处理。
实施例1.(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物1)的合成
1.1 (4R，5R)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4，5-二羧酸二乙酯的合成
将L-(+)酒石酸二乙酯(41.2g，0.2mol)，2，2-二甲氧基丙烷(31.3g，0.3mmol)和对甲基苯磺酸(0.2g，1.0mmol)加入氯仿(186ml)中，加热回流17h。加入三乙胺1.2ml， 蒸除氯仿，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得无色油状物24g，收率48.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.78(s，2H，CH)，4.29(q，J＝7.1Hz，4H，CH2)，1.51 (s，6H，CH3)，1.32(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：247.10([M+H]+)，269.08([M +Na]+).
1.2 (4R，5R)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4，5-二羧酸单甲酯的合成
将(4R，5R)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4，5-二羧酸二乙酯(14.0g，55.2mmol)溶于无 水甲醇(140ml)中，搅拌下缓慢滴加溶有KOH(3.4g，55.2mmol)的甲醇溶液(70ml)， 继续搅拌24h，减压蒸出甲醇得白色固体，将固体溶于水(28ml)，二氯甲烷萃取三次，弃 去有机相，水层用1N盐酸调pH2-3，减压蒸出水，得白色固体，用二氯甲烷溶解，过滤，旋 干滤液得无色油状物10.2g，收率95.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：δ4.66(s， 2H，CH)，3.79(s，3H，CH3)，1.44(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：203.05([M-H]-).
1.3 (4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸甲酯的合成
将(4R，5R)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4，5-二羧酸单甲酯(6.0g，29.4mmol)溶于无水 四氢呋喃(140ml)中，加入HOBt(3.9g，29.4mmol)和DCC(6.0g，29.4mmol)，室温 搅拌30min。加入2-萘胺(3.9g，35.1mmol)，继续室温搅拌12h，过滤除去反应产生的 固体，母液减压蒸馏得油状物，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得无色油状物 6.0g，收率62.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.42(s，1H，CONH)，8.35(d， 1H，ArH)，7.93-7.80(m，3H，ArH)，7.68(dd，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，4.95(d， J＝5.6Hz，1H，CH)，4.86(d，J＝5.6Hz，1H，CH)，3.74(s，3H，CH3)，1.46(s，6H， CH3).ESI-MS(m/z)：330.15([M+H]+)，352.14([M+Na]+).
1.4 (4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸的合成
将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸甲酯(1.7g，5.1mmol) 溶于水/二氧六环(体积比1∶1，62ml)的混合溶液中，搅拌下将1N NaOH(5.1ml)缓慢 滴加。继续室温搅拌2h，用二氯甲烷萃取3次，弃去有机相，水层用1N盐酸调pH至2，析 出白色固体，过滤，得产物1.4g，收率84.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.29 (s，1H，COOH)，10.45(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，7.92-7.80(m，3H，ArH)， 7.67(dd，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，4.84(d，J＝5.8Hz，1H，CH)，4.80(d，J＝ 5.8Hz，1H，CH)，1.45(s，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：314.11([M-H]-).
1.5 (4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘 -2-基)-4-甲酰胺(化合物1)的合成
将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol) 溶于无水四氢呋喃(15ml)中，加入HOBt(0.3g，2.3mmol)和DCC(0.5g，2.3mmol)，室温搅拌30min。加入与1-(3-甲基)苄基哌嗪(0.3g，1.5mmol)，继续室温搅拌2h， 过滤除去反应产生的固体，母液减压蒸馏得油状物，将油状物溶于水(50ml)，乙酸乙酯 萃取(3×50ml)，有机层用饱和氯化钠洗。加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸馏， 硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到无色油状0.1g，收率13.0％，比旋光度[α] D 25＝-1.2°(10mg/ml，CH3OH)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H，CONH)，8.35(d， 1H，ArH)，7.90-7.79(m，3H，ArH)，7.70(d，1H，，ArH)，7.51-7.40(m，2H，，ArH)，7.20 (t，1H，ArH)，7.08(m，3H，ArH)，5.13(q，2H，CH)，3.61-3.41(d，6H，CH2)，2.37(s，4H，CH2)， 2.28(s，3H，CH3)，1.44(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：488.25([M+H]+).
实施例2.(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物2)的合成
将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.4g，1.3mmol) 与1-苯基哌嗪(0.3g，1.8mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.3g，收 率46.6％，比旋光度[α]D 25＝8.1°(10mg/ml，CH3COOC2H5)。Mp：143.6-144.8℃；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，7.85(dd，3H，ArH)，7.72(dd，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，7.26-7.20(m，2H，，ArH)，6.96(d，2H，ArH)，6.81 (t，1H，ArH)，5.24(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.73(d，4H，CH2)， 3.17(m，4H，CH2)，1.47(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：460.21([M+H]+)，482.19([M+Na]+).
实施例3.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物3)的合成
将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0mmol) 与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固 体0.1g，收率23.9％，比旋光度[α]D 25＝-6.1°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：76.2℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H，CONH)，8.37(s，1H，ArH)，7.90-7.82(dd，3H，ArH)， 7.75-7.70(m，2H，ArH)，7.63-7.58(m，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，7.16(m，2H，ArH)， 5.26(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，3.77(d，4H，CH2)，3.17 (d，4H，CH2)，1.48(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：485.21([M+H]+)，507.19([M+Na]+).
实施例4.(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物4)的合成
将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0mmol) 与(H2-吡啶基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到浅黄色固体0.2 g，收率37.2％，比旋光度[α]D 25＝9.4°(10mg/ml，CH3COOC2H5)。Mp：74.7℃；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6).δ10.34(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，8.13(dd，1H，ArH)，7.85 (dd，3H，ArH)，7.72(dd，1H，ArH)，7.60-7.40(m，3H，ArH)，6.86(d，1H，ArH)，6.67(m， 1H，ArH)，5.26-5.17(m，2H，CH)，3.82-3.45(m，8H，CH2)，1.47(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)： 461.22([M+H]+)，483.21([M+Na]+).
实施例5.(4R，5R)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物5)的合成
将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-苄基哌嗪(0.3g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到浅黄色固体0.3g，收率：41.7％，比旋光度[α]D 25＝-12.2°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：64.1℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H，CONH)，8.01(d，1H，ArH)，7.78(d，1H，ArH)，7.46 (m，1H，ArH)，7.41-7.18(m，6H，ArH)，5.26(d，J＝5.0Hz，1H，CH)，5.19(d，J＝5.1 Hz，1H，CH)，3.72-3.43(m，6H，CH2)，2.39(m，4H，CH2)，1.41(d，6H，CH3).ESI-MS (m/z)：481.18([M+H]+)，503.16([M+Na]+).
实施例6.(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物6)的合成
将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，0.9 mmol)与1-(3-甲基)苄基哌嗪(0.3g，1.4mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到 黄色油状0.09g，收率17.0％，比旋光度[α]D 25＝-10.2°(10mg/ml，CH3OH)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.78(d，1H，ArH)，7.46 (m，1H，ArH)，7.37-7.30(m，1H，ArH)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.08(dd，3H，ArH)， 5.26(d，J＝5.0Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.66-3.41(m，6H，CH2)， 2.48-2.31(m，4H，CH2)，2.29(s，3H，CH3)，1.41(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)： 495.21([M+H]+)，517.19([M+Na]+).
实施例7.(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物7)的合成
将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-苯基哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.1g， 收率20.0％，比旋光度[α]D 25＝-1.2°(10mg/ml，CH3COOC2H5)。Mp：133.2℃；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.78(d，J＝8.0 Hz，1H，ArH)，7.49-7.43(m，1H，ArH)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.26-7.19 (m，2H，ArH)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.81(t，1H，ArH)，5.33-5.26(m，2H，CH)，3.71(d，4H)，CH2，3.25-3.09(m，4H，CH2)，1.43(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)： 467.16([M+H]+)，489.14([M+Na]+).
实施例8.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物8)的合成
将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到 白色固体0.5g，收率66.7％，比旋光度[α]D 25＝-13.9°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：86.1-87.1℃ ；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.82 -7.71(m，2H，ArH)，7.65-7.58(m，1H，ArH)，7.50-7.42(m，1H，ArH)，7.34(t， J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.21-7.10(m，2H，ArH)，5.30(q，2H，CH)，3.76(d，4H，CH2)，3.17 (dd，4H，CH2)，1.45(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：492.16([M+H]+)，514.14([M+Na]+).
实施例9.(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物9)的合成
将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0 mmol)与(H2-吡啶基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.2g，收率37.4％，比旋光度[α]D 25＝-24.5°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：79.2-81.8℃； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H，CONH)，8.13(dd，1H，ArH)，8.01(d，J＝7.7 Hz，1H，ArH)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.60-7.51(m，1H，ArH)，7.46(t，J＝ 8.2Hz，1H，ArH)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.87(d，1H，ArH)，6.71-6.64(m， 1H，ArH)，5.34-5.26(m，2H，CH)，3.78-3.42(m，8H，CH2)，1.44(d，6H，CH3).ESI-MS (m/z)：468.17([M+H]+).
实施例10.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-苯氧基苯基)-4-甲酰胺(化合物10)的制备
将(4R，5R)-5-((4-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方 法反应，得到白色固体0.25g，收率：31.6％。Mp：70.2℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.14(s，1H，CONH)，7.68(m，3H，ArH)，7.62-7.55(m，1H，ArH)，7.36-7.30(m， 2H，ArH)，7.17-7.04(m，3H，ArH)，6.99-6.91(m，4H，ArH)，5.17(d，J＝5.2Hz， 1H，CH)，5.08(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.81-3.60(m，4H，CH2)，3.13(d，4H，CH2)，1.41 (d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：527.23([M+H]+)，549.22([M+Na]+).
实施例11.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-([1，1′-联苯]-4-基)-4-甲酰胺(化合物11)的制备
将(4R，5R)-5-([1，1′-联苯]-4-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的 方法反应，得到白色固体0.34g，收率：44.2％。Mp：161.9-164.6℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ10.21(s，1H，CONH)，7.81-7.68(m，3H，ArH)，7.66-7.52(m，5H，ArH)，7.41 (m，2H，ArH)，7.33-7.26(m，1H，ArH)，7.18-7.04(m，2H，ArH)，5.19(d，J＝5.2 Hz，1H，CH)，5.11(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.82-3.63(m，4H，CH2)，3.23-3.03(m， 4H)，CH2，1.42(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：511.23([M+H]+)，523.22([M+Na]+).
实施例12.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(5-苯基噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物12)的制备
将(4R，5R)-5-((5-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1 的方法反应，得到白色固体0.35g，收率：45.4％。Mp：96.6℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ12.51(s，1H，CONH)，7.93(s，1H)，7.79-7.57(m，4H，ArH)，7.46-7.11(m， 5H)，ArH，5.30-5.23(m，2H，CH)，3.86-3.62(m，4H，CH2)，3.20(dd，J＝9.8，4.8 Hz，4H，CH2)，1.44(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：518.19([M+H]+)，540.17([M+Na]+).
实施例13.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲酰胺(化合物13)的制备
将(4R，5R)-5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧 戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成 化合物1的方法反应，得到白色固体0.28g，收率：37.3％。Mp：86.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ10.32(s，1H，CONH)，8.29-8.15(m，1H，ArH)，7.90-7.56(m，7H，ArH)，7.23 -7.04(m，3H，ArH)，5.24(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，5.16(d，J＝5.1Hz，1H，CH)， 3.77(m，4H，CH2)，3.28-3.07(m，4H，CH2)，1.46(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)： 501.21([M+H]+)，523.19([M+Na]+).
实施例14.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(喹啉-6-基甲基)-4-甲酰胺(化合物14)的制备
将(4R，5R)-5-((喹啉-6-基甲基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的 方法反应，得到白色固体0.37g，收率：46.8％。Mp：71.4℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.93-8.79(m，2H，CONH/ArH)，8.34(m，1H，ArH)，7.98(m，1H，ArH)，7.84-7.48 (m，5H，ArH)，7.22-7.09(m，2H，ArH)，5.13-5.04(m，2H，CH)，4.52(d，2H，CH2)， 3.87-3.59(m，4H，CH2)，3.14(m，4H，CH2)，1.41(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)： 500.23([M+H]+)，522.21([M+Na]+).
实施例15.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-((1H-吲哚-2-基)甲基))-4-甲酰胺(化合物15)的制备
将(4R，5R)-5-((1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环 -4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合 物1的方法反应，得到浅黄色固体0.19g，收率：26.0％。Mp：79.3℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ10.89(s，1H，CONH)，8.58(m，1H，ArH)，7.80-7.56(m，2H，ArH)，7.47-7.30 (m，2H，ArH)，7.17-6.92(m，4H，ArH)，6.24(s，1H，NH)，5.08(d，J＝5.2Hz，1H， CH)，5.04(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，4.56-4.40(m，2H，CH2)，3.87-3.63(m，4H， CH2)，3.13(m，4H，CH2)，1.41(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：488.24([M+H]+)，510.23([M +Na]+).
实施例16.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-4-甲酰胺(化合物16)的制备
将(4R，5R)-5-(苯并[d]噻唑-5-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸 (0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方 法反应，得到白色固体0.30g，收率：40.5％。Mp：86.8℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43 (s，1H，CONH)，9.30(s，1H，ArH)，8.59(m，1H，ArH)，8.04(m，1H，ArH)，7.79-7.57 (m，3H，ArH)，7.22-7.10(m，2H，ArH)，5.25(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝ 5.1Hz，1H，CH)，3.85-3.66(m，4H，CH2)，3.26-3.11(m，4H，CH2)，1.47(d，J＝ 20.8Hz，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：492.18([M+H]+)，514.16([M+Na]+).
实施例17.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基))-4-甲酰胺(化合物17)的制备
将(4R，5R)-5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合 物1的方法反应，得到白色固体0.27g，收率：38.0％。Mp：150.8℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ11.99(s，1H，CONH)，7.74(m，1H，ArH)，7.61(m，1H，ArH)，7.44(m，2H，ArH)，7.21 -7.07(m，4H，ArH，5.26-5.18(m，2H，CH)，3.86-3.66(m，4H，CH2)，3.27-3.09 (m，4H，CH2)，1.46(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：475.19([M+H]+).
实施例18.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)-4-甲酰胺(化合物18)的制备
将(4R，5R)-5-(二苯并[b，d]呋喃-2-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4- 甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1 的方法反应，得到白色固体0.25g，收率：31.6％。Mp：78.6C；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.48(s，1H，CONH)，8.24-8.04(m，3H，ArH)，7.77-7.35(m，6H，ArH)，7.23- 7.10(m，2H，ArH)，5.28(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.20(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.91 -3.64(m，4H，CH2)，3.29-3.07(m，4H，CH2)，1.48(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)： 525.21([M+H]+)，547.19([M+Na]+).
实施例19.(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物19)的合成
将(4S，5S)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol) 与1-(3-甲基)苄基哌嗪(0.3g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到黄色油 状0.1g，收率13.0％，比旋光度[α]D 25＝2.5°(10mg/ml，CH3OH)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H，CONH)，8.35(s，1H，ArH)，7.89-7.81(m，2H，ArH)，7.70(dd，1H，ArH)， 7.51-7.39(m，2H，ArH)，7.20(t，1H，ArH)，7.08(dd，3H，ArH)，5.14(q，2H，CH)，3.56 (d，4H，CH2)，3.44(s，2H，CH2)，2.37(s，4H，CH2)，2.29(s，3H，CH3)，1.44(d，6H，CH3). ESI-MS(m/z)：488.25([M+H]+)，510.23([M+Na]+).
实施例20.(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物20)的合成
将(4S，5S)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.4g，1.3mmol) 与1-苯基哌嗪(0.3g，1.8mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.3g，收 率46.6％，比旋光度[α]D 25＝-5.0°(10mg/ml，CH3COOC2H5)。Mp：67.8-69.9℃；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，7.90-7.79(m，3H，ArH)，7.71(d，1H，ArH)，7.45(m，2H，ArH)，7.22(t，2H，ArH)，6.96(d，2H，ArH)，6.81(t，1H，ArH)，5.24(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.17(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，3.71(d，4H，CH2)，3.16(d，4H，CH2)， 1.46(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：460.21([M+H]+)，482.19([M+Na]+).
实施例21.(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物21)的合成
将(4S，5S)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0mmol) 与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固 体0.1g，收率23.9％，比旋光度[α]D 25＝3.0°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：71.9-73.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，7.85(dd，3H，ArH)， 7.76-7.70(m，2H，ArH)，7.64-7.58(m，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，7.20-7.10 (m，2H，ArH)，5.26(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，3.77(d，4H，CH2)， 3.17(d，4H，CH2)，1.48(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：485.21([M+H]+)，507.19([M+Na]+).
实施例22.(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物22)的合成
将(4S，5S)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0mmol) 与(H2-吡啶基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.2g， 收率37.2％，比旋光度[α]D 25＝-5.9°(10mg/ml，CH3COOC2H5)。Mp：74.4-74.8℃；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，8.16-8.10(m，1H，ArH)，7.85(dd，3H，ArH)，7.71(dd，1H，ArH)，7.59-7.40(m，3H，ArH)，6.86(d，1H，ArH)，6.67 (dd，1H，ArH)，5.25(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，5.19(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.78-3.46 (m，8H，CH2)，1.47(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：461.23([M+H]+)，483.21([M+Na]+).
实施例23.(4S，5S)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并 噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物23)的合成
将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-苄基哌嗪(0.3g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.3g，收率41.7％，比旋光度[α]D 25＝11.5°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：67.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H，CONH)，8.01(d，1H，ArH)，7.78(d，1H，ArH)，7.46(m，1H，ArH)， 7.36-7.24(m，6H，ArH)，5.26(d，J＝5.0Hz，1H，CH)，5.19(d，J＝5.1Hz，1H，CH)， 3.62-3.48(m，6H，CH2)，2.41-2.28(m，4H，CH2)，1.41(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)： 481.18([M+H]+)，503.16([M+Na]+).
实施例24.(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物24)的合成
将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，0.9 mmol)与1-(3-甲基)苄基哌嗪(0.3g，1.4mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到 白色固体0.09g，收率17.0％，比旋光度[α]D 25＝10.8°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：66.9-67.8℃ ；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.78 (d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.49-7.43(m，1H，ArH)，7.41-7.29(m，1H，ArH)，7.20 (t，1H，ArH)，7.08(dd，3H，ArH)，5.26(d，J＝5.0Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.68-3.42(m，6H，CH2)，2.46-2.29(m，4H，CH2)，2.29(s，3H，CH3)，1.41 (d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：495.21([M+H]+)，517.19([M+Na]+).
实施例25.(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并 噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物25)的合成
将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-苯基哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.1g， 收率20.0％，比旋光度[α]D 25＝1.0°(10mg/ml，CH3COOC2H5)。Mp：132.3℃；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.60(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.50-7.43(m，1H，ArH)，7.37-7.30(m，1H，ArH)，7.23(dd，2H，ArH)，6.96 (d，2H，ArH)，6.81(t，1H，ArH)，5.33-5.25(m，2H，CH)，3.77-3.62(m，4H，CH2)，3.25 -3.07(m，4H，CH2)，1.43(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：467.16([M+H]+)，489.14([M+Na]+).
实施例26.(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物26)的合成
将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到 白色固体0.5g，收率66.7％，比旋光度[α]D 25＝11.6°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：96.7-97.6℃ ；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H，CONH)，8.01(m，1H，ArH)，7.82-7.71 (m，2H，ArH)，7.64-7.59(m，1H，ArH)，7.49-7.43(m，1H，ArH)，7.37-7.31(m， 1H，ArH)，7.21-7.11(m，2H，ArH)，5.30(q，2H，CH)，3.76(m，4H，CH2)，3.26-3.12 (m，4H，CH2)，1.45(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：492.16([M+H]+)，514.14([M+Na]+).
实施例27.(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基--1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物27)的合成
将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0 mmol)与(H2-吡啶基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.2g，收率37.4％，比旋光度[α]D 25＝16.4°(10mg/ml，CH3OH)。Mp：79.0℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H，CONH)，8.16-8.10(m，1H，ArH)，8.01(m，1H，ArH)， 7.78(m，1H，ArH)，7.56(m，1H，ArH)，7.45(m，1H，ArH)，7.36-7.30(m，1H，ArH)，6.86 (m，1H，ArH)，6.67(m，1H，ArH)，5.36-5.23(m，2H，CH)，3.81-3.41(m，8H，CH2)，1.43 (d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：468.18([M+H]+)，490.16([M+Na]+).
实施例28.(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二 甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(萘-2-基)甲酰胺(化合物28)的合成
将(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-甲酸(0.4g，1.0mmol)与2-氨基萘(0.25g，1.3mmol)按照合成化合物1 的方法反应，得到无色油状液体0.5g，收率：71.4％。比旋光度[α]D 25＝46.0(10 mg/mL，CH3OH)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H，CONH)，8.32(d，2H，CONH，ArH)， 7.92-7.82(m，3H，ArH)，7.67(dd，1H，ArH)，7.51-7.42(m，2H，ArH)，7.05-6.99 (m，1H，ArH)，6.56(d，J＝7.4Hz，2H，ArH)，6.39(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，4.75-4.70 (m，2H，CH)，3.31(s，6H，CH2)，2.22(s，3H，CH3)，1.48(d，6H，CH3)，1.07(t，3H，CH3).ESI-MS (m/z)：476.26([M+H]+).
实施例29.(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二 甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物29)的合成
将(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-甲酸(0.4g，1.0mmol)与2-氨基苯并噻唑萘(0.30g，1.5mmol)按照合成 化合物1的方法反应，得到白色粉末状固体0.2g，收率：27.8％。比旋光度[α]D 25＝59.3° (10mg/mL，CH3OH)；Mp：59.5-61.4℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(s，1H，CONH)， 8.37(s，1H，CONH)，8.03(d，1H，ArH)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.53-7.42(m， 1H，ArH)，7.35(t，1H，ArH)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.56(d，J＝7.1Hz，2H，ArH)， 6.39(d，J＝7.3Hz，1H，ArH)，4.81(d，J＝6.9Hz，1H，CH)，4.75(d，J＝6.9Hz，1H，CH)， 3.33(d，J＝7.0Hz，6H，CH2)，2.22(s，3H，CH3)，1.47(d，6H，CH3)，1.07(t，3H，CH3).ESI-MS (m/z)：483.21([M+H]+).
实施例30.(4S，5S)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2- 二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物30)的合成
将(4S，5S)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]- 二氧戊环-4-甲酸(0.35g，1.0mmol)与2-氨基苯并噻唑萘(0.30g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到黄色油状液体0.06g，收率：8.6％。比旋光度[α]D 25＝45.2°(10mg/mL，CH3OH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H，CONH)，8.33(d，1H，ArH)，8.02 (d，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.47(m，1H，ArH)，7.35(td， J＝7.7，1.1Hz，1H，ArH)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.22-6.10(m，3H，ArH)， 5.72(s，1H，ArH)，4.83(d，J＝6.8Hz，1H)，4.76(d，J＝6.7Hz，1H)，3.67(s，3H，CH3)， 3.31(d，2H，CH2)，3.12(s，2H，CH2)，1.46(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：471.16([M+H]+)， 493.14([M+Na]+).
实施例31.(4R，5R)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2- 二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物31)的合成
将(4R，5R)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]- 二氧戊环-4-甲酸(0.35g，1.0mmol)与2-氨基苯并噻唑萘(0.30g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到黄色油状液体0.06g，收率：8.6％。比旋光度[α]D 25＝-45.3°(10mg/ml，CH3OH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H，CONH)，8.33(s，1H，CONH)， 8.02(d，1H，ArH)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.47(m，1H，ArH)，7.35(td，1H，ArH)， 6.96(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.21-6.09(m，3H，ArH)，5.72(s，1H，ArH)，4.83(d， J＝6.8Hz，1H，CH)，4.76(d，J＝6.7Hz，1H，CH)，3.67(s，3H，CH3)，3.33-3.28(m， 2H，CH2)，3.15-3.08(m，2H，CH2)，1.46(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)： 471.16([M+H]+)，493.14 ([M+Na]+).
表一 实施例1-31制备的化合物1-31的化学名称及结构式如下表所示。
实施例32本发明化合物抑制3C及3Cl蛋白酶活性
测试原理：根据RNA病毒蛋白酶催化底物的特异性具有保守性的特点，设计多肽酶活性 检测底物，用反相-HPLC法对半胱氨酸蛋白酶水解活性进行检测
1.试剂：HRV 3C蛋白酶、SARS 3Cl蛋白酶、MERS 3Cl蛋白酶和10×Buffer缓冲液(1.5M NaCl，0.5M Tris-Hcl，PH 7.5)购于北京义翘神州科技有限公司；HRV 3C蛋白酶底物(LEVLFQGPSK)、SARS 3Cl蛋白酶底物(VNSTLQSGLRKM)、MERS 3Cl蛋白酶底物(KTSAVLQSGFRKME)由吉尔生化(上海)有限公司合成，其他试剂均为国药试剂有限公司。
2.样品处理：化合物1-31样品溶于DMSO或稀释液配成母液，母液-20℃保存，临用前缓 冲液液配成适宜初始浓度。
3.测试方法：实验组：用1×Buffer稀释10mM DMSO溶解好的小分子化合物至待测浓 度，加入96孔板中，每孔82ul。相应的蛋白酶用1×Buffer稀释至0.1U/ul，每孔加入10 μl。阳性对照：加入82ul 1×Buffer和10μl 3C蛋白酶(0.1U/ul)。空白对照：加入 92ul 1×Buffer。封膜后30℃孵育15min。用1×Buffer将底物稀释至2.5μg/ul，加入 96孔板中，每孔8μl。封膜后30℃反应40min。反应结束后加入100μl 0.1％三氟醋 酸于-80℃冰箱保存，反应产物用反相-HPLC进行检测，根据底物的水解程度测定化合物的抑 制率。
表二 实施例中化合物1-31的抗HRV 3C蛋白酶水解活性评价结果：
注：表中(1)IC50：药物对蛋白酶半数抑制浓度；(2)“-”表示没有测定样品；
表三 实施例中化合物1-31抗SARS 3Cl蛋白酶水解活性评价结果：
注：表中(1)IC50：药物对蛋白酶半数抑制浓度；(2)“-”表示没有测定样品；
表四 实施例中化合物1-31抗MERS 3Cl蛋白酶水解活性评价结果：
注：表中(1)IC50：药物对蛋白酶半数抑制浓度；(2)“-”表示没有测定样品；
实施例33本发明化合物抗HRV感染活性评价
1.材料与试剂
(1)病毒株：鼻病毒HRV-1059和HRV-2，本实验室保存。
(2)细胞：人宫颈癌细胞(H1 Hela)，本室保存。
(3)主要试剂：DMEM培养基和胎牛血清为Gibco公司产品；CellTiter-化学发光细胞 活力检测试剂为Promega公司产品；H1 Hela细胞生长液为含10％胎牛血 清的DMEM培养基；病毒生长液为含2％胎牛血清的DMEM培养基。
2.实验方法
②利用病毒生长液将待测化合物稀释至400μM浓度，之后以3倍为稀释梯度将待测化 合物进行倍比稀释，共10个浓度；
③将H1 Hela细胞按照1*104/ml浓度接种白壁底透96孔板，置入CO2孵箱，37℃培养24h。
④96孔板弃去培养液。
⑤将稀释好的化合物加入96孔板细胞，每孔50μl。细胞对照组及病毒对照组均加入等 体积的病毒生长液。
⑥将毒种从-80℃取出，平衡至室温。
⑦利用病毒生长液将毒种稀释至100TCID50，加入上述96孔板细胞中，每孔50μl。细胞对照组加入等体积的病毒生长液。最终每孔体积为100μl，药物终浓度为预处理浓 度的0.5倍。
⑧37℃培养72h。
⑨将CellTiter-化学发光细胞活力检测试剂的Buffer和底物避光混合，配制为工 作液。
⑩弃去96孔板中培养液，并将板子轻轻拍干后，每孔加入100μl检测试剂，利用轨道 振荡器将96孔板震荡4min，以诱导细胞裂解。避光稳定信号15min后，测定化学发 光单位，读板程序为CellTiter-Glo预设程序。
(4)数据分析
按照以下公式计算阳性药物各稀释度的抑制率：
利用origin8.0软件对抑制率-浓度进行S型曲线拟合，计算待测化合物的IC50值。
表五 化合物抗HRV病毒感染活性评价结果
| 实施例化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) | 实施例化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | ＞200 | 17 | 26.63±3.32 |
| 2 | ＞200 | 18 | ＞200 |
| 3 | ＞200 | 19 | ＞200 |
| 4 | ＞200 | 20 | ＞200 |
| 5 | 6.22±1.02 | 21 | ＞200 |
| 6 | 2.59±0.32 | 22 | ＞200 |
| 7 | ＞200 | 23 | ＞200 |
| 8 | ＞200 | 24 | 18.95±2.04 |
| 9 | 8.37±1.86 | 25 | ＞200 |
| 10 | 16.76±2.21 | 26 | ＞200 |
| 11 | ＞200 | 27 | ＞200 |
| 12 | ＞200 | 28 | ＞200 |
| 13 | ＞200 | 29 | 19.32±2.63 |
| 14 | ＞200 | 30 | ＞200 |
| 15 | 26.38±3.65 | 31 | 23.33±3.47 |
| 16 | ＞200 |
Claims (12)
1.式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
n为0、1或2
R1芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环、双环或三环，杂环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被选自下面的一个或多个相同或不同的R5取代，R5各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R2为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环或双环，杂环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R3、R4各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R3、R4均为亚甲基且以C-C键相连构成环。
2.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ia或式Ib所示化合物，
其中，
R1芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环、双环或三环，杂环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被选自下面的一个或多个相同或不同的R5取代，R5各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R2为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环或双环，杂环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；
R3、R4各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R3、R4均为亚甲基且以C-C键相连构成环。
3.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R1为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个原子构成，环的数目为双环或三环，杂环包括1-2个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代。
4.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R2为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个原子构成，环的数目为单环，杂环包括1-2个N原子，其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代烷氧基。
5.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R2为苯环或六元芳香杂环，六元芳香杂环包括1-2个N原子，其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元芳香杂环未被取代。
6.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R2为苯环或六元芳香杂环，其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R6取代，R6各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、C1-4烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元芳香杂环未被取代。
7.权利要求1-6任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：
(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物1)
(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物2)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物3)
(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物4)
(4R，5R)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物5)
(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物6)
(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物7)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物8)
(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物9)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-苯氧基苯基)-4-甲酰胺(化合物10)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-([1，1′-联苯]-4-基)-4-甲酰胺(化合物11)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(5-苯基噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物12)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲酰胺(化合物13)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(喹啉-6-基甲基)-4-甲酰胺(化合物14)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-((1H-吲哚-2-基)甲基))-4-甲酰胺(化合物15)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-4-甲酰胺(化合物16)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基))-4-甲酰胺(化合物17)
(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)-4-甲酰胺(化合物18)
(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物19)
(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物20)
(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物21)
(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物22)
(4S，5S)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物23)
(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物24)
(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物25)
(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物26)
(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基--1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物27)
(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(萘-2-基)甲酰胺(化合物28)
(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物29)
(4S，5S)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物30)
(4R，5R)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物31) 。
8.权利要求1式I的制备方法，对于其中n、R1和R2所定义通式而言，其包括以下步骤：
(i)将化合物1(L-或D-酒石酸二乙酯)与2，2-二甲氧基丙烷在质子酸或路易斯酸如对甲苯磺酸的催化下，在惰性溶剂如氯仿、甲苯和四氢呋喃中加热回流，得到化合物2：
(ii)将化合物2溶于有机溶剂如无水甲醇中，搅拌下缓慢滴加一种碱的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物2的摩尔比为1∶1)，在0℃-室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取，得到化合物3：
(iii)将化合物3溶于合适的溶剂如无水四氢呋喃中，在适量的1-羟基苯并三唑(HOBt)和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)催化下，与R1NH2发生酰化反应，R1如上所定义，得到化合物4：
(iv)将化合物4溶于有机溶剂如二氧六环中，搅拌下缓慢滴加一种碱的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物4的摩尔比为1∶1)，在0℃-室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取，得到化合物5：
(v)将化合物5溶于合适的溶剂如无水四氢呋喃中，在适量的1-羟基苯并三唑(HOBt)和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)催化下，R2、R3、R4如上所定义，得到化合物I：
。
9.药物组合物，其中至少包括一种权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的感染。
12.权利要求10的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎等。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710451067.0A CN109134419A (zh) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710451067.0A CN109134419A (zh) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109134419A true CN109134419A (zh) | 2019-01-04 |
Family
ID=64829698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710451067.0A Pending CN109134419A (zh) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109134419A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117209555A (zh) * | 2021-09-30 | 2023-12-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类氰基化合物、其制备方法及用途 |
-
2017
- 2017-06-15 CN CN201710451067.0A patent/CN109134419A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| QIYAN ZHANG等: "Design, synthesis and evaluation of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane derivatives as human rhinovirus 3C protease inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117209555A (zh) * | 2021-09-30 | 2023-12-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类氰基化合物、其制备方法及用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100866820B1 (ko) | 지질 풍부 플라크 퇴축제 | |
| CA2998803A1 (en) | Hepatitis b core protein modulators | |
| US20050020634A1 (en) | Coumarin derivatives, process for their production and use thereof | |
| JPH02290841A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP6088639B2 (ja) | 抗マラリア薬 | |
| CN113197895A (zh) | 一种酮酰胺类化合物的药物用途 | |
| JP5404607B2 (ja) | 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体 | |
| JP6401249B2 (ja) | ２，３−ブタンジアミドエポキシド化合物ならびにその調製方法及び使用 | |
| EP2650292B1 (en) | Thiazolamine derivative and use thereof as anti-picornaviral infection medicament | |
| CN109134419A (zh) | 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 | |
| KR101630243B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US10266489B2 (en) | Pyrrolic amide compound and preparation method and application thereof | |
| AU2021260048B2 (en) | Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds | |
| EP1844775B1 (en) | Therapeutic agent for the treatment of herpes progenitalis after development of lesions | |
| CN114957383A (zh) | 一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN107311933A (zh) | 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途 | |
| WO2003095435A1 (fr) | Derives d'amides | |
| CN118176202B (zh) | 一种含氰基取代的多肽类化合物的晶型及其制备方法 | |
| JP5886853B2 (ja) | ピリダジン誘導体、及びマイクロｒｎａウイルス感染を治療するための医薬としてのこれらの使用。 | |
| WO2007003077A1 (fr) | Dérivés de pyridazinylamine, emploi desdits dérivés dans l'élaboration d'inhibiteurs des picornavirus | |
| CN114426537A (zh) | 2-甲基-2h-四唑类化合物及医药用途 | |
| WO2024237331A1 (ja) | フェナントリジノン誘導体のコリン塩 | |
| EA001154B1 (ru) | (4r,5s,6s,7r)-гексагидро-1-[5-(3-аминоиндазол)метил]-3-бутил-5,6-дигидрокси-4,7-бис[фенилметил]-2н-1,3-диазепин-2-он и его применение в качестве ингибитора вич-протеазы | |
| CN113402414A (zh) | 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途 | |
| JP2004026818A (ja) | アミド誘導体又はその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190104 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |